EL PROYECTO LASTy los nuevos marcadores

moleculares en la patología por HPV del TGI

GMV

Dr. Luis SerranoUnidad de Patología del TGI

LAST PROJECTLAST

owernogenitalquamouserminology

Normalización de la terminología de las

neoplasias asociadas a HPV

Darragh T, Wilbur D et al: The LAST Consensus Conference, San Francisco, March 2012

“The beginning of wisdom is to call things by their proper

name”

Confucio

OBJETIVOSComprender las nuevas terminologías revisadas de las lesiones causadas por HPV en todas las localizaciones del tracto genital inferior (cérvix, vulva, vagina, pene, escroto, cana anal y periano)

Comprender cómo se pueden usar los nuevos biomarcadores para mejorar la consistencia y exactitud del diagnóstico de la terminología revisada.

Definir la utilidad de dichos biomarcadores en el diagnóstico de las lesiones por HPV de las localizaciones mencionadas

¿Porqué Bethesda?

Terminología Común A Nivel Mundial

Aplicación de Últimos Conocimientos sobre HPV

Ajuste a la Realidad y Necesidad Clínica

LAST PROJECTPanel Multidiscipinario de más de 50 expertos

y líderes de opinión en sus respectivas disciplinas

Especialistas en citología y patología ginecológica, dermatológica y digestiva

Clínicos especialistas en Dermatología, Ginecología y Oncología ginecológica, Cirugía, Oncología, Medicina Interna, Enfermedades Infecciosas, Epidemiología y

Salud Pública

LAST PROJECTTeresa Darragh & David Wilbur

WG1: Revisión Histórica

WG2: Lesiones Intraepiteliales

WG3: SISCC

WG4: Biomarcadores

WG5: Implicaciones e implementación

Premisas de Base1. Todas las neoplasias escamosas por HPV tienen un

comportamiento biológico único

2. Nuestro objetivo es diagnosticar el estado biológico real de la enfermedad, o sea, el riesgo de cáncer.

3. Cada muestra es sólo una representación estadística del riesgo y cuantas más muestras y más datos se analicen, más nos acercamos a la determinación del riesgo real.

4. El término “-IN-2” es como el ASCUS: una entidad etérea y pobremente definida

Premisas de BasePODEMOS MEJORAR LA SENSIBILIDAD

DIAGNÓSTICA MEDIANTE:

2 El empleo de marcadores moleculares

1. La limitación del número de graduaciones: Bajo y Alto Grado.

Premisas Consideradas Falsas

1. La biopsia es una representación perfecta del proceso y contiene todo lo que debemos saber para el manejo del mismo.

2. Todos los patólogos dan el mismo diagnóstico cuando ven la misma biopsia.

3. El “-IN-2” es una categoría biológica y clínica perfectamente definida.

4. La variación interobservador es algo que puede solucionarse mediante el entrenamiento y las consignas de interpretación

Pero, ¿tiene el HPV un mismo comportamiento biológico siempre?

Condiloma Perianal. Varón.

Condiloma Cervical. Mujer.

Pero, ¿tiene el HPV un mismo comportamiento biológico siempre?

PEIN3. Varón.

VIN. Mujer.

-IN2El “-IN2” es escasamente reproducible

ALTS:Sólo un 46% de los CIN2 se confirmaron como tales

Un 27% pasaron a CIN3

Un 27% pasaron a CIN1 o Negativos

Tiene la peor variabilidad interobservador de todos los diagnósticos (Kappa<0.20)

Robertson AJ et al: J Clin Pathol 1989

¿QUÉ ES EL CIN2?

¿UN ESTADIO BIOLOGICO BIEN DEFINIDO?

¿UN CIN1 CON MAL ASPECTO?¿UN CIN3 NO TAN FEO?¿EL ASCUS DEL CIN?

¿EL REFLEJO DE UNA BIOPSIA INCOMPLETA?

¿2/3 DE UN HSIL O 1/3 MÁS QUE UN LSIL?

¿UNA ESPECIE DE RED DE SEGURIDAD PARA CLÍNICO Y PATÓLOGO?

TODO ESTO ESTÁ MUY BIEN PERO…

¿QUÉ PENSAMOS LOS CLÍNICOS?

LLEVAMOS AÑOS USANDO UN SISTEMA DE DOS NIVELES EN CITOLOGÍA (BETHESDA)

DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICO, DE MANEJO, SIEMPRE HEMOS USADO UN

SISTEMA DE DOS NIVELES: SEGUIMIENTO O TRATAMIENTO.

PROBLEMA: HEMOS CONSIDERADO EL CIN2 COMO LESION DE ALTO GRADO, SUSCEPTIBLE DE SER TRATADA…

¿HEMOS ESTADO SOBRETRATANDO CASI 1/3+ DE LOS CIN 2?

NOS APOYAMOS EN LA COLPOS/BX

PERO…PREDICE EXACTAMENTE EL RESULTADO DE UNA

CONIZACIÓN EN MENOS DEL 42%

La Bx subestima el cuadro en un 21% casos

1. Se subestima el CIN3 en un 43% de los casos2. Se subestima el CIN2+ en un 26% de los casos

CONCLUSIÓN: La colpos/bx no siempre resulta diagnóstica, pero por otro lado a veces resulta curativa.

La Bx sobreestima el proceso o lo extirpa completamente en el 36% casos

• El complejo de proteínas pRB-E2F mantiene el control

sobre el ciclo celular.

• Cuando están unidas, la célula se mantiene en reposo y

no se divide.

Importancia clínica del biomarcador p16

Células del epitelio escamoso en reposo

• Cuando pRB se separa de E2F se activa el ciclo celular, y por tanto comienza la

mitosis.

• Tras la división celular, se expresa p16 (a un nivel muy bajo indetectable por técnicas

IHQ), lo que facilita que se vuelvan a unir pRB y E2F y devuelven a la célula al estado

de reposo.

Importancia clínica del biomarcador p16

Células del epitelio escamoso en reposo

• La oncoproteína viral E7 se une a pRB impidiendo a esta proteína

unirse a E2F y la célula queda en una situación permanente de

activación del ciclo celular.

• Se empieza a sobre-producir p16 para intentar parar el ciclo

celular pero E7 sigue impidiendo la union de E2F.

Importancia clínica del biomarcador p16

Células del epitelio escamoso en reposo

Importancia clínica del biomarcador p16

Células del epitelio escamoso en reposo

La sobreexpresión de p16 puede ser usada como un biomarcador para detectar lesiones cervicales

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)

1. Cuando se plantea la duda diagnóstica entre proceso

precanceroso y procesos benignos que pueden remedarlo, como metaplasia inmadura, atrofia, cambios reparativos o cortes tangenciales de la muestra

Metaplasia Inmadura de Células Transicionales

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)

2. Cuando el patólogo llega al diagnóstico de -IN 2, para clarificar la situación entre lesiones de bajo o

alto grado.

Una fuerte positividad en bloque de la tinción por P16 apunta hacia la posibilidad de lesión de alto grado, mientras que la negatividad apunta hacia

lesiones de bajo grado o no relacionadas con el HPV

P16 positivo “en bloque”

-IN2 ALTO GRAD

O

TINCIÓN P16

BAJO GRADO

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)

3. Cuando hay un desacuerdo entre dos patólogos a la hora de evaluar una biopsia del TGI

La tinción con P16 es un elemento más objetivo a la hora del diagnóstico de las lesiones precancerosas

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)

4.Se desaconseja el uso rutinario de p16 en biopsias negativas, -

IN1 o –IN3

EXCEPTO:EN CASOS DE CIN1 CON CITOLOGIAS

PREVIAS DE ALTO RIESGO: ASC-H, ASCUS-HPV16, HSIL o AGC

Diagnóstico Inicial: Normal

Diagnóstico Revisado: CIN III

SISCCSUPERFICIALLY INVASIVE

SQUAMOUS CELL CARCINOMACARCINOMA DE CÉLULAS

ESCAMOSAS MINIMAMENTE INVASIVO

El término se aplica a tumores escamosos del TGI que pueden

ser tratados de manera conservadora con excisión

simple

Adoptar esta nomenclatura basada en el pronóstico clínico tendría ventajas

indudables:

SISCC

1. Identificar pacientes susceptibles de recibir tratamiento conservador

2. Poder comparar los resultados del manejo de pacientes en el mismo estadío.

3. Eliminar confusiones al definir enfermedad minimamente invasiva (cómo ocurre por ejemplo con el concepto de ca

microinvasivo en cérvix con respecto a la clas. FIGO)

Definición SISCCCérvix

Lesión no visible macrocopicamente, que invade no más de 3 mm en profundidad ni supera los 7 mm en extensión, con bordes

de excisión libres.

Definición SISCCCanal Anal

Lesión que invade no más de 3 mm en profundidad ni supera los 7 mm en

extensión, con bordes de excisión libres.

Aún escasa experiencia en el manejo conservador de estos SISCC

Definición SISCCVulva

Tumor que no supera los 2 cms en vulva o periné y que invade no más de 1 mm el

estroma

Es la actual definición T1a de AJCC i IA de FIGO

Definición SISCCZona Perianal

(hasta 5 cms de la entrada anal)Lesión que invade no más de 3 mm en

profundidad ni supera los 7 mm en extensión, con bordes de excisión libres.

Aunque en la mujer debemos usar la definición de la vulva al ser, propiamente,

un tumo vulvar

Definición SISCCPene

Lesión que sólo invade el conjuntivo subepitelial, no tiene ILV y no es del tipo escasamente diferenciado (grados 3-4)

Definición T1a de AJCC

Definición SISCCVagina y Escroto

Dada la rareza de ambos tumores y la falta de datos concluyentes no se incluyeron en

este momento definiciones de SISCC en esas localizaciones.

LAST PROJECTConclusiones1.Debemos usar una misma nomenclatura

con un mismo grupo de términos diagnósticos para todas las lesiones

preinvasivas del TGI inducidas por HPVLas entidades neoplásicas NO

relacionadas con el HPV deben tener su propia nomenclatura, como en el caso de

la vulva y el VIN diferenciado

COMPARTEN UNA BIOLOGÍA COMÚN

Cérvix

Vulva

Perianal

LAST PROJECTConclusiones

2. Se recomienda una nomenclatura basada en dos niveles diagnósticos: bajo y alto grado, con el prefijo “-IN”

correspondienteUn sistema de dos niveles es más reproducible

El –IN2 es en realidad una mezcla de lesiones de bajo y alto grado

Se usa ya en múltiples instancias, desde la citología, hasta la última clasificación de

lesiones vulvares en las que sólo hay ya VIN y condiloma.

LAST PROJECTConclusiones

3. Se recomienda el empleo de biomarcadores (p16) en los siguientes

casos:Duda diagnóstica entre lesión precursora y

proceso benignoTras diagnóstico de –IN2 para clarificar entre

bajo y alto grado.Desacuerdo entre dos patólogos

NO SE DEBE EMPLEAR EN –IN1 SALVO EN CASOS DE DISCREPANCIA CITO-HISTOLOGICA

CON CITOLOGÏA DE RIESGO.

LAST PROJECTConclusiones

4. Se sigue trabajando en la unificación de la terminología SISCC para definir qué lesiones minimamente invasivas causadas por HPV pueden tratarse de manera conservadora a lo largo del

TGI

“Thought corrupts language, but language can also corrupt

thought”

George Orwell, 1984

Muchas Gracias

GMV

Dr. Luis SerranoUnidad de Patología del TGI