CLÍNICA VETERINARIADE PEQUEÑOS ANIMALESVolumen 13Número 4Octubre/Diciembre 1993

Artículos de revisión.

E.M. Martínez de MerloA. Rodríguez ÁlvaroJ.A. Morrtoya Alonso

Opto. Patología Animal Il.Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense. 28040 Madrid.

El síndrome de caquexiatumoral.

3

RESUMEN.

En este trabajo realizamos una revisión de losmecanismos patogénicos que intervienen en eldesarrollo de la caquexia tumoral, así comode sus consecuencias clínicas y de las medidasterapéuticas que podemos establecer para sutratamiento.

PALABRAS CLAVE.

Caquexia tumoral; Metabolismo; Perro.

ABSTRACr.

This paper is a reuieui of the pathogenesis oftumoral cacbexia. Also, we present themain clinical signs of this syndrome and thetherapeutic protocols to treat it.

KEY WORDS.

Tumoral cacbexia; MetaboHrm; Dog.

201

E.M. Marrínez de MerloA. Rodríguez ÁlvaroJA. Monroya Alonso

INTRODUCCIÓN.4

La caquexia tumoral (Fig. 1) constituye un sín-drome paraneoplásico caracterizado por un estadosevero de desnutrición con disminución de peso,a pesar de que pueda existir un consumo adecua-do de nutrientes'?- 10).

El síndrome de caquexia tumoral, que según al-gunos autores llega a afectar a un 50 % de los pa-cientes oncológicos, constituye un factor de granimportancia desde el punto de vista del pronósti-co, ya que supone una disminución de la calidadde vida del animal y de su tiempo de superviven-cia(9.10). Por otra parte, puede producir una bajarespuesta al tratamiento, ya que conduce a im-portantes alteraciones en el metabolismo de losfármacos quirnioterápicost'". Por tanto, el conoci-miento de los mecanismos patogénicos que in-tervienen en el desarrollo de la caquexia tumoralpuede permitir establecer unas medidas terapéu-ticas que mejoren el estado de nutrición del pa-ciente y con ello, facilitar el manejo del procesotumoral.

fig. l. c.;,Ufllex/(] tu mora/ en el curso de un helliangluj'an;:o7Iul espléni-co.

El desarrollo de la caquexia tumoral viene de-terminado por dos factores fundamcntales't>':1. Alteraciones metabólicas complejas desenca-

denadas por el crecimiento tumoral.2. Efectos primarios ejercidos por el tumor o,

incluso, por su terapia.El efecto final de ambos factores es un balance

nitrogenado y energético negativo que desencade-na, a su vez, nuevas alteraciones metabólicas cons-

202

El síndrome de caquexia tumoral.

riruyendo, de esta forma, un círculo vicioso'<". Engeneral, el paciente con caquexia tumoral se ca-racteriza por poseer un índice metabólico basal in-crementado con un déficit calóricof".En este trabajo vamos a realizar una revisión de

los mecanismos que intervienen en la patogeniade la caquexia tumoral (Fig. 2), así como de susconsecuencias clínicas y de las pautas terapéuticasque se pueden establecer para evitar su desarro-llo.

ICRECIMIENTO I~--. TUMORAL' IANOREXIA I/-----~~r;;-===;:;::-¡ EFECTOS PRIMARIOSDEL TUMOR

- GLlCÓUSISANAEROBIA

+-AUMENTO •DEGRADACION

- DISMINUCiÓNSfNTESIS

+-AUMENTOLACTATO

-GLUCONEOGEN.

+

-UPÓLlSIS

-DISMINUCiÓNLIPOGÉNESIS

+BALANCE

NITROGENADONEGATIVO

DEPLECCION DEGRASA

Fig. 2. fltlecani,J1ltuJ pat ogérucos l1ltj.J/it.:"duJ e» el ac sarrot/o de la ca-quexia tumoral:

ALTERACIONES METABÓLICASEN LA CAQUEXIA TUMORAL.

El tumor y el hospedador poseen diferentes re-querimientos nutritivos. El tumor se comportacomo un parásito obligado que compite con el hos-pedador en la obtención de nutrientest'>'. Estasnecesidades conducen a una alteración metabóli-ca general que afecta a los hidratos de carbono,a las proteínas y a los lípidos.

A) Alteraciones en el metabolismode los hidratos de carbono.

Las alteraciones en el metabolismo de los hidra-tos de carbono conducen a una ganancia de ener-gía por el tumor a costa de una pérdida de energíapor parte del hospedador'?'.

CLÍNICA VETERINARIADE PEQUEÑOS ANIMALESVolumen 13Número 4Octubre/Diciembre 1993

Aunque las células tumorales poseen todas lasenzimas necesarias para llevar a cabo el metabo-lismo de la glucosa a través de la vía aerobia delciclo de Krebsv?', emplean una forma embrionariade la enzima piruvato-quinasa que actúa, básica-mente, en la glicólisis anaerobia't". La glicólisisanaerobia conduce a un metabolismo incomple-to de la glucoa, por lo que la célula tumoral re-quiere un mayor aporte de este nutriente para cubrirsus necesidades, privando del mismo a las célulasnormales'?'. Además, el metabolismo anaerobiode la glucosa produce lactato, que debe transfor-marse de nuevo en glucosa, con el consiguienteconsumo de eriergfa'?'. Como resultado final elmetabolismo de los hidratos de carbono del hos-pedador se desvía desde patrones glicolíticos pro-ductores de energía a patrones gluconeogénicosque requieren energía.El déficit de glucosa que experimenta el hos-

pedador conduce a una pérdida rápida de lasreservas hepáticas de glucógeno, por lo que el or-ganismo debe emplear, inicialmente, sus reservasproteicas y, posteriormente, sus reservas grasascomo precursores para la gluconeogénesis provo-cando un estado de inaniciónv",La intolerancia a la glucosa es un signo precoz

presente en pacientes tumorales que se manifies-ta, incluso, antes de que aparezca caquexia'ê U).El patrón de intolerancia a la glucosa es semejanteal que se describe en la diabetes rnellitus!". Estarespuesta baja a la glucosa se produce por dos ra-zones: en primer lugar, existe una disminución dela sensibilidad de las células beta-pancreáticas ala glucosa'P? y, en segundo lugar, porque se pro-duce un estado de resistencia relativa.a la insuli-na(U). Ambos factores (la disminución de la pro-ducción y de la sensibilidad de la insulina) favo-recen el patrón gluconeogênicot". La resistencia ala insulina puede tener su origen en defectos a ni-vel de receptor o en alteraciones del procesado dela señal que se generan como consecuencia de launión de la insulina al receptor'P: U), tal y comose describe en ellinfosarcoma canino. Estudios enperros con linfosarcoma demuestran que estos ani-males presentan un estado de hiperinsulinernia ehiperlactarernia que se mantienen, incluso, des-pués de la remisión del tumor con un protocoloquirnioterápico eficazv",Como consecuencia de estas alteraciones del me-

El síndrome de caquexia tumoral.

tabolismo hidrocarbonado, se deduce que la ad-ministración intravenosa de fluidos con lactato pro-voca efectos negativos sobre la calidad de vida, res-puesta al tratamiento y tiempo de supervivenciade animales deshidratados y caquécticos con cán-cer(14),ya que empeora el estado de hiperlacrare-mia e hiperinsulinernia. Asimismo, la administra-ción de dietas ricas en carbohidratos simples comoprincipal fuente calórica puede favorecer el esta-do de caquexia, ya que el paciente tiende a des-viar toda la glucosa consumida hacia lactato"!'.

5

B) Alteraciones en el metabolismo de las proteínas.

En el paciente oncológico las necesidades pro-teicas del tumor y del hospedador producen unincremento de la degradación de proteínas, quesupera su síntesis, lo que conduce a un balancenegativo de nitrógenov" 10. 15). Este aumento delcatabolismo proteico es consecuencia de las nece-sidades de aminoácidos del tumor, tanto para laobtención de energía mediante gluconeogénesis,como para su propia síntesis proteica'": 10. 15). Enperros con linfosarcoma se ha demostrado que seproduce una disminución significativa de los ni-veles de los aminoácidos que actúan como sustra-to en la gluconeogénesis (glutamina, glicina, va-Iina, cistina, arginina), mientras que aumentan losque no pueden emplearse en esta ruta (isoleuci-na, fenilalaninajv 12), al igual que ocurre en pa-cientes humanos y en animales de laboratorio'<ê'.También se han observado modificaciones de losaminoácidos plasmáticos en función del tipo detumor, lo que sugiere que el tumor emplea ami-noácidos específicos para su síntesis proteicav".El hospedador intenta compensar el déficit pro-

teico, aumentando la síntesis proteica en el hepa-tocito, de forma proporcional al tamaño tumoral,pero aun así se mantiene un balance nitrogenadonegativo"? .

C) Alteraciones en el metabolismo de los lípidos.

El estado de caquexia tumoral provoca una de-plección de los depósitos corporales de grasa conincremento de la Iipólisis y disminución de la li-pogênesis'P: 15). Ambos factores condicionan' unincremento de los niveles de ácidos grasos libres,triglicéridos y lipoproteínas plasmáticas, en espe-

203

E.M. Martínez de MerloA. Rodríguez ÁlvaroJ.A. Monroya Alonso

6cial de las lipoproreínas de muy baja densidad. Lacuantificación y cualificación del aumento de lasIipoprorefnas puede emplearse desde el punto devista diagnóstico y prorióstico'<". Los Iípidos sonempleados, fundamentalmente, en la producciónde energía por parte de las células normales, yaque las células tumorales tienen dificultades paramerabolizarlos-" 11, 15)

Todas las alteraciones del metabolismo de loshidratos de carbono, las proteínas y los Iípidos pro-vocan que los pacientes con caquexia tumoral pre-senten un índice metabólico basal y un gasto deenergía en reposo superiores al de los animales nor-males!'!'.La evaluación del gasto de energía es, por lo

tanto, un factor importante a la hora de monito-rizar al paciente tumoral, tanto desde el punto devista clínico como en lo que se refiere a la respuestaal tratamiento. En general, el paciente tumoralpuede incluirse en una de estas tres categorías'!":- Estadio preclínico: en el que aparecen las pri-

meras alteraciones metabólicas, aunque sin reper-cusión clínica en el paciente.- Estadio hipermerabólico: en el que se ma-

nifiestan todas las consecuencias de las alteracionesmetabólicas consecuentes a la caquexia tumoral.- Estadio hipornetabólico terminal: en el que

el paciente ha agotado sus reservas y es incapaz demantener un metabolismo adecuado a sus necesi-dades.

EFECTOS PRIMARIOS EJERCIDOSPOR EL TUMOR.

El propio tumor puede favorecer el estado decaquexia tumoral, independientemente de las al-teraciones metabólicas que provoca. En este aspec-to, pueden distinguirse efectos tumorales directosy efectos tumorales indirectos.El ejemplo más obvio del efecto tumoral direc-

to lo constituyen los tumores gastrointestinales queimpiden la absorción y asimilación adecuada delos alimentos consum idosí'?'. También puedenincluirse en este grupo los tumores hiporalárnicosque afectan directamente al centro de apetitov''".Indirectamente, el crecimiento tumoral favore-

ce el estado de caquexia mediante la liberación dediferentes factores solubles. Las principales sustan-

204

El síndrome de caquexia tumoral.

cias, liberadas por células monocitarias en respuestaa endotoxinas y neoplasias, pertenecen al grupo delas cito quinas e incluyen al interferón y al factorde necrosis tumoral (FNT). Se ha demostrado queel FNT promueve la movilización Iipídica, dismi-nuyendo su capacidad de almacenarniento'": 10).Además, favorecen la protcólisis'>'. Otros factoressolubles, liberados por el tumor, de carácter hor-monal, como sustancias ACTH-like y TSH-like,contribuyen a la resistencia a la insulina, ya queinterrumpen las señales normales insulina-receptor,a pesar de existir un número normal de recepto-res(15).

ANOREXIA EN LA CAQUEXIA TUMORAL.

Aunque puede aparecer un estado de caquexiaen pacientes tumorales con un consumo adecua-do de nutrientes, el estado de inanición se acen-túa en estados de anorexia.La anorexia en el paciente tumoral está pro-

ducida por diversos factores, entre los que desta-can: alteraciones del gusto, incremento de agentesanoréxicos como el lactato, cetonas o productos tu-rnoralesv", efectos directos de tumores hipotalá-micos sobre el centro del apetito y emisión deseñales tempranas de saciedad, tanto a nivel de re-ceptores periféricos como de centros cerebralesí'O.Asimismo, la propia terapia antiturnoral puedeprovocar a.norexia'P! y contribuir al desarrollo dela caquexia tumoral.

CONSECUENCIAS CLÍNICASDE LA CAQUEXIA TUMORAL.

Las manifestaciones clínicas del síndrome de ca-quexia tumoral son consecuencia, fundamental-mente, de la pérdida de las reservas proteicas ylipídicas del organismo provocadas por las gravesalteraciones metabólicas inducidas por el desarro-llo del tumor'P 10). Estos síntomas incluyen:- Disminución de peso, aun en los casos en que

existe un consumo adecuado de nutrientes.- Atrofia de los músculos esqueléticos.- Hipoalbuminemia.- Incremento de las infecciones como conse-

cuencia del deterioro de la función inmune, tan-to celular como humoral.

CLÍNICA VETERINARIADE PEQUEÑOS ANIMALESVolumen 13Número 4Octubre/Diciembre 1993

- Alteración de la función gastrointestinal.- Disminución de la capacidad de cicatri-

zación.El estado de nutrición de los pacientes con cán-

cer condiciona el metabolismo de los fármacosantineoplásicos y, como ya hemos mencionado,constituye un factor a tener en cuenta a la horade evaluar la eficacia de un tratamiento quimio-terápico. Se ha comprobado que, clínicamente, lospacientes bien nutridos toleran mejor la quimio-terapia'!'. Por el contrario, en los estados de des-nutrición se produce un incremento de la toxici-dad de los fármacos citotóxicos. Este aumento detoxicidad se asocia a una disminución del tiempode aclaramiento plasmático de estos fármacos,como consecuencia de una falta de actividad basalde las enzimas que intervienen en la detoxica-ción'!". Por ello, cualquier medida terapéutica en-caminada a mejorar el estado de nutrición delpaciente anca lógico puede incrementar la efica-cia del tratamiento antitumoral.Es necesario evaluar el estado de nutrición del

paciente tumoral antes de establecer un protoco-lo terapéutico. En primer lugar, se establecerá siexisten síntomas clínicos de caquexia tumoral me-diante una buena anamnesis y exploración física.Asimismo, un proteinograma nos ayudará a es-tablecer si existen manifestaciones del déficit pro-teico (hipogammaglobulinemia, hipoalbumine-mia). Otras pruebas más complejas que nos pue-den ayudar a determinar el estado metabólico delpaciente son la prueba de tolerancia a la glucosay la valoración de los niveles de insulina y lactatocirculantes, así como la determinación de un per-fil lipídico completo (lípidos totales, colesteroltotal, triglicéridos totales y lipidograma). De esta.forma podremos detectar precozmente la caque-xia tumoral, antes incluso de que se manifieste clí-nicamente, y establecer las medidas necesarias paraevitar que este síndrome progrese hasta un esta-dio hipermetabólico o hipometabólico terminal.

TRATAMIENTO DE LA CAQUEXIA TUMORAL.

La forma ideal de tratar la caquexia tumoral eseliminar el proceso neoplásico, siempre que estosea posibleí'?'. No obstante, podemos establecermedidas adicionales que mejoren el estado de des-

El síndrome de caquexia tumoral.

nutrieron que caracteriza a este síndrome.El objetivo de este tratamiento es favorecer la

ganancia de peso del animal e incrementar la ca-pacidad de respuesta a cualquier medida terapéu-tica (cirugía, radioterapia y quimioterapia). Ade-más, se pretende mejorar la capacidad de respuestainmunitaria, incluyendo los niveles de inmunoglo-bulinas y complemento y la capacidad fagocitariade los leucocitosí'?'.El tratamiento sintomático de la caquexia tu-

moral está constituido, fundamentalmente, pormedidas dietéticas que contrarrestan las alteracio-nes metabólicas presentes en el paciente tumoraly en la administración de fármacos que mejorenestas funciones metabólicas.

7

A. Manejo dietético.

El paciente con caquexia tumoral requiere unadieta que proporcione entre un 30-50 % de lascalorías no proteicas en forma de grasa en vez dehidratos de carbono, para disminuir la intoleran-cia a la glucosa, la pérdida lipídica y el crecimien-to tumoral, así como para favorecer el equilibrionitrogenado y proteico'P: 10, 15).Es importante tener en cuenta el estado hiper-

metabólico y las grandes necesidades nutritivas delpaciente oncológico'!", lo que condiciona que es-tos animales tengan unos requerimientos energé-ticos entre 1,5 y 3 veces superiores a los de un ani-mal normalí'>'. Por ello, las necesidades basales de.energía (RBE) de un animal con caquexia tumo-ral deben calcularse de la siguiente forma:

RBE (kcallkg)=30 (kcal/kg)xpeso (kg)+(kcallkg)

en la que 70 representa la cantidad de kcal suple-mentarias que requiere el paciente.Siempre que sea posible, el paciente debe reci-

bir esta dieta de alta calidad oralmente'?'. En elcaso de que el animal no acepte la alimentaciónoral, sería necesario administrar el alimento a tra-vés de sondaje nasogástrico, tubo de gastrostomíao de yeyunostomía. Por último, en pacientes quesean incapaces de asimilar nutrientes a través deltracto gastrointestinal debe llevarse a cabo una ali-mentación parenteral intravenosa't'".Se ha demostrado experimentalmente que al-

gunos tipos específicos de ácidos grasos y triglicé-

205

E.M. Marrínez de MerloA. Rodríguez ÁlvaroJ .A. Momoya Alonso

8ridos (triglicêridos de cadena media, 3-hidroxi-butirato, ácidos grasos de pescado) son capaces dedisminuir el estado de caquexia tumoral y, endeterminadas circunstancias, pueden ejercer efec-tos antirumoralesv", Estas consideraciones deter-minan que el suplemento dietético con este tipode grasas pueda ser eficaz en el tratamiento delcáncer.

B. Tratamiento médico.

Cualquier fármaco capaz de mejorar el índicemetabólico del paciente tumoral puede servir deapoyo al tratamiento dietético de la caquexia tu-moral, aunque su eficacia no se ha demostrado clí-nicamente. De esta forma:- El suplemento de insulina (0,5 U/kg por vía

El síndrome de caquexia rumora!.

subcutánea) puede disminuir la pérdida de lípi-dos, ya que la resistencia a esta hormona dismi-nuye la síntesis de triglicéridos y estimula la lipó-lisis'!'? .- El sulfato de hidrazida mejora la tolerancia

a la glucosav",- Fármacos como el acetato de rnegesrrol'": 15)

a dosis de 5 mg/kg por vía oral cada 8 h, yel dia-zepamv" a dosis de 1 mg/kg por vía oral cada 8h actúan como estimulantes del apetito.El reconocimiento de la existencia de un síndro-

me de caquexia tumoral modifica el manejo delpaciente tumoral. Por lo tanto, el conocimiento desus mecanismos patogénicos y de sus consecuen-cias nos permitirá mejorar la atención del animaly establecer un pronóstico y un tratamiento des-de una nueva perspectiva.

BIBLIOGRAFÍA.

1. Andersen, K.E. Influences of dier and nutrition on clinical phar-macokinecics. Clin. Pharmacokinet. 14: 325-329, 1988.

2. Brennan, M.F., Burr, M.E. Nitrogen mecabolism in cancer patienrs,Cancer Treat. Rep. 65: 675-681, 1981.

3. Heber, D., Byetley, L.O., Chlebowski, R.T. Mecabolic abnormaliciesin che cancer patient, Cancer 55: 225-229, 1985.

4. Kawamura,JK, Moldawer, L.L., Keenan, R.A. Altered aminoacidkinerics in rats wich progressive tumor growch. Cancer Res. 42: 824-829, 1982.

5. Kern, KA., Norton, JA. Cancer cachexia.]. Parenteral Entera/. Nutr:12: 286-298, 1988.

6. Kurzer, M., Mequid, M.M. Cancer and protein rnerabolism. Surg.Clin. North. Am. 66: 969-1001. 1986.

7. Morrison, W.B. Paraneoplascic syndromes of che dog.]AVMA 175:559-561. 1979.

8. Norron, JA., Maher, M., Wesley, R. Glucose intolerance in sarco-ma patienrs. Cancer 54: 3022-3027, 1985.

9. Ogilvie, G.K Paraneoplasric syndromes. En: Wichrow, S]., MacE-wen, E.G. (eds): Clinical Vecerinary Oncology,].B. Lippincotr, Phi-ladelphia, 29-40, 1989.

206

10. Ogilvie, G.K, Vail, D.M. Nutrition and cáncer. En: Couro, G.e.(ed): Clinical Management of che Cancer Parienrs, 969-985. Vet.Clin. North Am. 20: l, 1990.

11. Ogilvie, G.K, Vail, D.M. Unique mecabolic alterations associacedwich cancer cachexia in dogs. En: Currenr Vecerinary Thecapy (XI),Saunders, Philadelphia. 433-437, 1992.

12. Ogilvie, G.K., Vail, D.M., Wheeler, S.L. Alteracions in fac and pro-cein mecabolism in dogs wich cáncer. Proc. Vet. Cancer Soc. Estespark, CO. 31, 1988.

13. Vail, D.M., Ogilvie, G.K, Wheeler, S.L. Alteracions in carbo-hidra ce rnetabolisrn in canine Iymphoma.]. Vet. Int. Med. 3: 8-ll,1980.

14. Vail, D.M., Ogilvie, G.K., Ferrman, M]. Exacerbacion of hyperlac-cacemia by infusion of laccaced Ringer 's solucion in dogs withlymphoma.]. Vet. Int. Med. 4: 228-232, 1990.

15. Vail, D.M., Ogilvie, G.K., Wheeler, S.L. Mecabolic alterations inpatients wich cancer cachexia. Comp. Cons. Educ. Pract. Vet. 12:381-387, 1990.

16. Whiceley, H.E., Willard, T.R. Dogs, diet and cancer: exploring checonnections, Vet. Med., Sepr: 892-902, 1987.