Perspectiva

pubs.acs.org/joc Translated and posted with permission from J. Org. Chem., 2012, 77, 4861-4884.

Copyright 2012 American Chemical Society

En busca del tesoro en la tierra de la estereoquímica: un camino marcado por la curiosidad, la obstinación y la casualidad1

Eusebio Juaristi*

RESUMEN: En los últimos 40 años, he desarrollado gran parte de mi investigación en torno a diversos temas de análisis conformacional y síntesis asimétrica. En esta reseña se describen algunas de mis contribuciones más destacadas en ocho diferentes áreas de la estereoquímica orgánica, tales como: (1) análisis conformacional de anillos de seis miembros, (2) evaluaciones de interacciones estereoelectrónicas en constantes de acoplamiento a un enlace 1JC−H en anillos de seis miembros, (3) conformación eclipsada en cis-2-ter-butil-5-(ter-butilsulfonilo)-1,3-dioxano, (4) determinación de contribuciones entálpicas y entrópicas a ΔGº(CH2Ph) y ΔGº(t-Bu), (5) estudio del «efecto gaucheatractivo» en segmentos O-C-C-O, (6) examinación de los efectos de la sal en equilibrios conformacionales, (7) síntesis asimétrica de β-aminoácidos y (8) organocatálisis asimétrica y química «verde». Se podrá apreciar que en todos nuestros proyectos ha sido esencial contar con nociones básicas de los principios de la fisicoquímica orgánica. Así mismo, es importante mencionar que la curiosidad, el entusiasmo, la obstinación y la atención a observaciones inesperadas darán pie a que surjan nuevos hallazgos en el área de la (estereo)química.

1. MI TRAVESíA (ESTÉREO)QUÍMICA

Tendría unos diez años cuando el personaje central de una película de Walt Disney2 -un joven que realizaba experimentos en el laboratorio ubicado en el sótano de su casa- despertó en mí la vocaciónpor explorar e inventar cosas. Al terminar la preparatoria, y gracias a una beca del Club Rotariogestionada por uno de sus miembros, mi abuelo, Gregorio Juaristi, decidí estudiar Química en el InstitutoTecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey (ITESM). La mayor parte de mis amigos ycompañeros del «Tec» estudiaban Ingeniería Química, por lo que consideré seriamente cambiar decarrera, pero el profesor Xorge A. Domínguez, jefe del Departamento de Química (Figura 1), me hizo ver la belleza, el atractivo intelectual y el gran potencial de la química orgánica, a través de sus enseñanzasdel curso de Química Orgánica básica. En conversaciones subsecuentes, hizo que renaciera mivocación por la investigación científica, así que continué en la LCQ.

Figura 1. Dr. Xorge A. Domínguez (fotografía tomada en mayo de 1980).

Dos eventos marcaron mi camino en 1970, cuando cursaba el tercer año de la licenciatura: el primero, que gracias a la recomendación del profesor Domínguez, durantes las vacaciones de verano fuiaceptado como becario en los laboratorios Syntex de la Ciudad de México. Dicha experiencia me dio laoportunidad de relacionarme con químicos brillantes como Pierre Crabbé, Paul Ortiz de Montellano yEsperanza Velarde, quienes me introdujeron al maravilloso mundo de la síntesis de compuestos conactividad biológica valiosa. Además, Miguel ángel Vera, quien fuera uno de mis compañeros del Tec deMonterrey y quien también trabajó en Syntex durante el verano, me introdujo a las propuestas recientesde Woodward y Hoffmann acerca de la relevancia de la simetría de los orbitales para dictar la viabilidady las consecuencias estereoquímicas de las reacciones concertadas. El segundo evento fue cuando en diciembre de 1970 asistí a un curso corto de estereoquímica y análisis conformacional impartido por losprofesores Ernest Eliel, Pedro Lehmann y Xorge Domínguez en la Universidad Autónoma deGuadalajara. Quedé fascinado por la materia y, de hecho, se convirtió en el tema central de mi trabajoulterior (de mis tesis de licenciatura y posgrado, y de investigaciones independientes en el Centro deInvestigación y de Estudios Avanzados [CINVESTAV, véase más adelante]). En particular, momentos después de la ceremonia de clausura del curso de estereoquímica, y gracias a que fui recomendado unavez más por el profesor Domínguez, recibí la aceptación del profesor Eliel para realizar estudios dedoctorado en sus laboratorios en la Universidad de Notre Dame una vez que terminara la licenciatura(Figura 2).4

Figura 2. Diciembre de 1970, momento exacto en el que el Dr. Xorge A. Domínguez (izquierda) me recomendó con el Dr. Ernest L. Eliel (centro) para poder trabajar en su grupo de investigación como

parte de mis estudios doctorales

Mientras tanto, en agosto de 1972, el profesor Eliel se transfirió a la Universidad de Carolina del Norteen Chapel Hill (UNC-CH), por lo que decidí unirme a él y a su grupo durante el verano. Mi tesis doctoralconsistió en cuatro proyectos: dos relacionados con el desarrollo de nuevas reaccionesestereoselectivas de compuestos organometálicos y dos con al análisis conformacional de moléculas heterocíclicas con contenido de azufre. En dos ocasiones inolvidables, tuve la oportunidad de presentaren público los resultados de mi tesis: durante el congreso de otoño de la American Chemical Society,que se llevó a cabo en San Francisco, CA (Imagen 3) en 1976, y durante mi examen de doctorado en laUniversidad de Carolina del Norte, en marzo de 1977.

Figura 3: Mi padre (Eusebio Juaristi Milanesio, 1926-1983) viajó a San Francisco para acompañarme durante mi primera presentación en un congreso de la American Chemical Society (agosto de 1976).

Durante el desarrollo de mi trabajo de tesis doctoral, consulté varias veces los artículos publicados por elprofesor Andrew Streitwieser y el profesor Dieter Seebach, cuya labor siempre he admirado. No es puessorprendente que en 1977-1978 haya realizado una estancia posdoctoral con Andy Streitwieser en laUniversidad de California - Berkeley. Años más tarde, realicé dos recesos sabáticos (1985 a 1986 y 1992 a 1993) en el E.T.H. de Zurich, Suiza, con Seebach, y uno más (1999 a 2000) con Streitwieser,mientras impartía el curso de fisicoquímica orgánica avanzada que él solía impartir. (Las notas yreferencias que Carolyn Bertozzi me prestó fueron sumamente útiles).

En 1979, durante una segunda estancia posdoctoral en una compañía farmacéutica, la división dediagnósticos de Syntex, Palo Alto, California, recibí una invitación para visitar el Departamento deQuímica del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (CINVESTAV) del Instituto PolitécnicoNacional de la Ciudad de México. Para ese entonces, ya estaba convencido de que quería conformar mipropio grupo de investigación para así llevar a cabo investigaciones independientes. También había llegado a la conclusión de que podría contribuir mucho más como profesor e investigador en México queen Estados Unidos, por lo que estaba dispuesto a buscar un puesto académico en mi tierra natal.

Desde que comencé mi propio trabajo de investigación, he tenido la fortuna de contar con la ayuda demuchos estudiantes capaces y entusiastas, actualmente alrededor de 200, entre estudiantes delicenciatura, maestría, doctorado y posdoctorado. Asimismo, aunque siempre hemos tenido que serbastante cuidadosos con los recursos materiales y económicos disponibles, puedo decir queprácticamente ningún proyecto de investigación se ha abandonado por falta de recursos. En Méxicodecimos «Dios aprieta, pero no ahorca».

Cuando me incorporé al CINVESTAV en septiembre de 1979, tuve la enorme suerte de tener como jefeal Dr. Fernando Walls (Figura 4). Fernando era el jefe del Departamento de Química y me brindóvaliosos consejos y apoyo administrativo para poder instalar un laboratorio y poder recibir a los primeros estudiantes. Fernando Walls también me distinguió con una amistad cercana, que crecería con los añosy que atesoraré siempre.7

Figura 4. Dr. Fernando Walls (fotografía tomada en 1994).

En mayo de 1980, con el respaldo de Fernando Walls y Saúl Villa, uno de mis colegas del CINVESTAVa cargo del programa de vinculación académica del instituto, obtuve recursos económicos de laSecretaría de Educación Pública para organizar un curso corto de estereoquímica en la ciudad de Guanajuato. En este curso tuve la oportunidad de convertirme en instructor junto con mis maestros de1970: Domínguez, Eliel y Lenhmann. Además, con el material impartido en este curso se escribió unlibro intitulado Tópicos Modernos de Esteroquimica,8 que con el paso del tiempo se volvió el primero deuna serie de libros de texto sobre estereoquímica, tanto en español como en inglés9 (Figura 5). Considero que estos libros, así como la importante cantidad de cursos de estereoquímica impartidos entodo el mundo,10 han dado un impulso significativo al estudio y la aplicación de la estereoquímica envarios niveles.

Figura 5. (Izquierda) «Tópicos Modernos de Estereoquímica» (la imagen aparece con autorización de LIMUSA, México, 1983). (Centro) «Introducción a la Estereoquímica y al Análisis Conformacional» (la imagen aparece con autorización de Minal, México, 1989). (Derecha) «Introduction to Stereochemistry

and Conformational Analysis» (la imagen aparece con autorización de Wiley, Nueva York, 1991; segunda edición del 2000).

2. UN CAMINO MARCADO POR LA CURIOSIDAD, LA OBSTINACIÓN Y LA CASUALIDAD.

2.1. El análisis conformacional de los anillos de seis miembros. Antes de describir algunas de las investigaciones que hemos realizado, quiero mencionar que algunas observaciones inesperadas hanconducido al desarrollo de nuestras contribuciones más importantes. Un ejemplo de lo anterior es lo quedescubrimos accidentalmente en uno de los primeros proyectos que abordamos. La idea era crear unnuevo reactivo tipo Wittig al combinar el anillo de 1,3 ditianilo con el sustituyente de difenilfosfinoílo demodo que el compuesto 1 se pudiera utilizar para la homologación de sustratos carbonílicos. (Esquema1).

Esquema 1. Homologación de compuestos carbonílicos mediante el heterociclo 1.

Independientemente de que esta idea tuvo éxito,11 la asignación del espectro de RMN de protón delcompuesto 1 arrojó evidencia de una diferencia en el desplazamiento químico muy grande (ca. 1.2 ppm)entre los protones axiales y ecuatoriales en C(4,6) (a manera de comparación, Δδax/ec para H(4,6) en 2-ter-butilo-1,3-ditiano es menor a 0.1 ppm). Dichas observaciones espectroscópicas sugirieron unamanifestación de un efecto de desapantallamiento en los protones H(4,6) syn-axiales por el grupo fosforilado en una orientación predominantemente axial del grupo difenilfosfinoílo (Esquema 2).

Esquema 2. Predominio de la conformación axial en el equilibrio conformacional de 112

Por consiguiente, se tenía evidencia de una interacción anomérica fuerte sin precedentes entre loselementos azufre y fósforo, que se encuentran en la segunda fila. En vista del gran tamaño estérico del

sustituyente de difenilfosfinoílo, su orientación axial parecía increíble (y varios colegas escépticos me lo hicieron saber). Sin embargo, se obtuvieron evidencias definitivas de la estereoestructura de 1 mediante la difracción de rayos X (Figura 6).

Figura 6. Vista en perspectiva de la estructura molecular de 1, donde se confirma la orientación axial del

grupo difenilfosfinoílo.12

Fue interesante observar que al comparar datos estructurales precisos de 1-axial y el análogo 2-ecuatorial conformacionalmente rígido (Esquema 3), estos no concordaban con el acortamiento del enlace de S−C(2) y el alargamiento del enlace de C(2)−P en 1-axial anticipados (en términos de una interacción esteroelectrónica nS → σ*C−P). Esto se refiere a que los datos estructurales no resultaron serlo que esperábamos en cuanto a la hiperconjugación de nS → σ * como interacción estabilizante del 1-axial.12

Esquema 3. Equilibración química de los modelos anancoméricos (conformacionalmente rígidos)

2 y 3 para axial y ecuatorial 1.

Con el fin de cuantificar este efecto conformacional, se prepararon los derivados anancoméricos 2 y 3(Esquema 3) y sus espectros de RMN de protón se compararon con el de 1. Resultó muy interesanteque la constante de acoplamiento de H(2) con fósforo en 1-3 varió considerablemente: 6, 15 y 4.2 Hz, respectivamente. Si se asume que 2JH(2)/P en el ditiano móvil (1) corresponde al peso promedio de aquellos de los diastereómeros modelo 2 y 3, entonces K = (Jax − Jmóvil)/ (Jmóvil − Jec) = 5.0, que a partir de la ecuación de Gibbs permite ΔGº = +1.0 kcal/mol, para la diferencia de energía libre en favor de 1-ax sobre 1-ec.

La diferencia de energía libre conformacional aproximada para el equilibrio axial-ecuatorial del heterociclo 1, ΔGº = +1.0 kcal/mol, se pudo confirmar por medio de la equilibración química delanancomérico 2 (modelo ecuatorial) y 3 (modelo axial) sometida a catálisis en medio básico (Esquema 3).

Por lo general, 13 la magnitud del efecto anomérico se define como la diferencia de las diferencias deenergía libre (ΔΔGº) para el equilibrio que se está analizando (Esquema 1) y la energía conformacionaldel mismo sustituyente en el ciclohexano (valor A) (ecuación 1).

Efecto anomérico = ΔΔGº + valor A (1)

Por consiguiente, para poder cuantificar la magnitud del efecto anomérico en el equilibrio conformacionalmostrado en la Figura 1 (1-axial 1-ecuatorial), se calculó la preferencia conformacional del grupo

difenilfosfinoilo en el ciclohexano (el valor A). Para este fin, se sintetizaron los modelos anancoméricos 4y 5, y su comportamiento espectroscópico se comparó con el que presentó el modeloconformacionalmente móvil 6 (Esquema 4).

Esquema 4. Modelos anancoméricos (conformacionalmente rígidos) 4 y 5, y

difenilfosfinoílociclohexanos 6-8 móviles

Al final, resultó que la comparación espectroscópica de 6 con los modelos anancoméricos 4 y 5mediante la ecuación de Eliel (ec. 2) indicaba que el equilibrio 6-axial 6-ecuatorial estaba muy sesgado,

con un gran predominio del confórmero ecuatorial.

K = (δec − δmóvil)/(δm óvil − δax) (2)

Sin embargo, se observaron constantes de equilibrio más cercanas a la unidad para los modelos 7 y 8, que incorporan sustituyentes de «contrapeso» y permitieron un cálculo más preciso del valor A del grupo difenilfosfinoílo, ΔGº[P(O)Ph2] = 2.74 kcal/mol.15 La comparación de este valor con la diferencia deenergía libre conformacional correspondiente en 2-difenilfosfinoílo-1,3-ditiano (1, Esquema 1) permite estimar un efecto anomérico para el segmento S-C-P en el heterociclo con un valor de mucho mayor de3.0 kcal/mol, efecto anomérico = ΔGº + valor A = +1.0 + 2.74 = 3.74 kcal/mol.

Nuestro grupo16−19 y otros20 dedicamos más de una década a explicar la naturaleza y el alcance delefecto anomérico en el segmento molecular S-C-P. Por ejemplo, fue en 1986 cuando observamos que lapreferencia axial del grupo difenilfosfinoílo en 1 (Esquema 1) disminuye de forma sustancial en ácidotrifluoroacético, utilizado como disolvente. Dicha observación se explicó en términos de protonación deloxígeno del fosforilo, que aparentemente neutraliza la interacción electrostática atractiva entre el oxígeno del fosforilo y los hidrógenos axiales H(4,6ax) en 1-ax (Esquema 5).12c

Esquema 5. La protonación del oxígeno del fosforilo en condiciones acídicas fuertes (parte superior) probablemente elimine parte de la interacción atractiva electrostática de 1-ax (parte inferior)12c.

De hecho, G. Cuevas hace poco dio a conocer un análisis teórico del efecto anomérico de las unidadesde S-C-P. Por tanto, mediante recursos computacionales y 2-dimetilfosfinoílo-1,3-ditiano como sistema modelo, se sostiene que la naturaleza polar del enlace P-O promueve una concentración de carga alta en el átomo de oxígeno, que después puede interactuar con los átomos de hidrógeno 1,3-syn-diaxial, lo que tiene como resultado una contribución estabilizante.21 No obstante, una interpretación basada únicamente en el enlace de hidrógeno no puede ser correcta, ya que por ejemplo se ha encontrado unefecto anomérico significativo con valor de por lo menos 2.2 kcal/mol en el trimetilfosfonio análogo 9,19

que debido a la naturaleza de el segmento de fósforo no podría participar en una interacción enlazantede hidrógeno con los hidrógenos syn-diaxiales en H(4,6) (Esquema 6).

Esquema 6. Una preferencia por la conformación axial 9-ax, ΔGº = +0.36 kcal/mol refleja un efecto

anomérico S-C-+PMe3 sustancial en este sistema, con valor de por lo menos 2.2 kcal/mol19

2.2. Manifestación de las interacciones estereoelectrónicas en las constantes de acoplamiento aun enlace 1JC-H en los anillos de 6 miembros. Una de las razones por las que los efectosestereoelectrónicos no han sido completamente aceptados como un concepto «comprobado» es la naturaleza indirecta de la evidencia que por lo general se utiliza para sustentar su importancia. Sinembargo, en los últimos 20 años se han realizado varios estudios que han arrojado evidencias sólidasde que el análisis empírico y teórico de las constantes de acoplamiento a un enlace C-H es una herramienta poderosa para la identificación de interacciones estereoelectrónicas. En particular, lastendencias de acoplamiento se pueden racionalizar en términos de interacciones estereoespecíficas en las que intervenga la deslocalización electrónica σ → σ*, σ → π* y n → σ* . Más aún, la magnitud relativa de las constantes de acoplamiento por lo general se correlaciona también con parámetrosestructurales, como la longitud del enlace y su reactividad.22

En este sentido, hace cuatro décadas, Perlin y Casu23 observaron que la magnitud de la constante deacoplamiento a un enlace para un enlace C-H axial adyacente al oxígeno o nitrógeno en un anillo de seismiembros es menor por 8-10 Hz que 1JC-H para un enlace C-H ecuatorial (es decir, 1JC-Hec > 1JC-Hax). Este descubrimiento ha sido interpretado en términos de una interacción nX → σ*C-Happ entre un par de

electrones libre en el oxígeno o nitrógeno y el enlace C-H adyacente (antiperiplanar) axial. Esto quieredecir que la resonancia de doble enlace-ningún enlace debilita el enlace C-Hax y atenúa la constante deacoplamiento a un enlace 13C-1H (Esquema 7).

Esquema 7. Interpretación estereoelectrónica del 1JC-H más pequeño en el enlace C-H axial adyacente

al oxígeno

En contraste con la situación de cis-4,6-dimetil-1,3-dioxano, en la que 1JC(2)-Hax < 1JC(2)-Hec, Bailey et al.24

comunicaron en 1988 que el análogo de ditiano presenta un comportamiento opuesto: 1J = 154.1 Hz >

C(2)-Hax1J = 144.9 Hz. Wolfe et al.C(2)-Hec

25 explicaron esta inversión de las magnitudes relativas de lasconstantes de acoplamiento en C(2) en los dioxanos y ditianos, como resultado de interacciones σ → σ* o σ → σ* (en lugar de n → σ* ) dominantes en el ditiano (Esquema 8).

C-S

C-Hec C-Hec C-S S C-Hax

Esquema 8. Interpretación estereoelectrónica del 1JC-H más pequeño en el enlace C-H ecuatorial adyacente al azufre

Todos los enlaces C-H ecuatoriales en 1,3-ditiano (10) son antiperiplanares (app) a los enlaces C-S del anillo. Por consiguiente, si las interacciones estereoelectrónicas σC-S → σ*C-Hec o σC-Hec → σ*C-S

predominan sobre las interacciones nS → σ*C-Hax, se esperaría que 1JC(2)-Hax > 1JC(2)-Hec para todos los acoplamientos a un enlace C-H en 1,3-ditiano. De hecho, los valores de las constantes de acoplamiento1JC-H, determinados a partir de los espectros de RMN de 13C acoplados a protón, muestran que este es el caso: todos los protones H(2) axiales en 10 presentan la constante de acoplamiento 1JC-H más grande (Esquema 9).26 Este hallazgo concuerda con una interacción hiperconjugativa dominante de σC-S → σ*C-

Hec o σC-Hec → σ*C-S que debilita el enlace C-H ecuatorial.26 Esto se refiere a que en 1,3-ditiano 10 la capacidad donadora del orbital C-S sigma hacia el orbital antienlazante σ* C-Hec evidentemente sobrepasa la interacción nS → σ* C-Hax de tipo anomérico que debilita el enlace C(2)-Hax axial.

Las constantes de acoplamiento a un enlace C-H, 1JC-H, permiten una computación precisa. Y en particular, los cálculos ab initio que consideran la correlación electrónica resultan convenientes para elestudio de los efectos estereoelectrónicos. El ciclohexano (11) y los heterociclos de seis miembros que

contienen oxígeno, azufre o nitrógeno 12-15 (Esquema 10) se analizaron teóricamente.

Esquema 9. Todos los enlaces ecuatoriales C-H en 1,3-ditiano están relacionadas con constantes de acoplamiento 1JC-H más pequeñas como consecuencia de interacciones estereoelectrónicas σC-S → σ*C-

Hec o σC-Hec → σ*C-S dominantes26

Esquema 10. Contantes de acoplamiento 13C-1H a un enlace calculadas para el ciclohexano (11) y los monoheterociclohexanos 12-1527

Gracias a la Teoría del funcional de la densidad [B3LYP/6-31G (d,p)] fue posible reproducir la estructura (sobre todo, las distancias del enlace C-H). Los resultados confirmaron la importancia de lahiperconjugación nX → σ*C-Happ (donde X = O, N), σS-C → σ*C-Happ, σC-S → σ*C-Happ, β-nO → σ*C-H, y σC-H

→ σ*C-Happ.

El ciclohexano 11 sirvió como compuesto base de referencia, mientras que con los heterociclos 12 a 15se obtuvo la información fundamental de las consecuencias de remplazar un grupo de metileno en un ciclohexano con oxígeno (11 → 12), azufre (11 → 13), el enlace ecuatorial, N-H (11 → 14) y el enlace axial N-H (11 → 15). En específico, todas las longitudes del enlace C-H en 12-15 se compararon con laslongitudes de referencia de los enlaces C-Hax y C-Hec del ciclohexano: cualquier alargamiento del enlaceC-H observado en 12-15 podría reflejar interacciones estereoelectrónicas, donde σ*C-H es el orbital aceptor. (Sin embargo, las interacciones en las que σC-H es un orbital donador, como la hiperconjugación σC-Hax → σ*C-Hax, también deben producir un alargamiento del enlace C-H, ya que la densidad electrónica se elimina de un orbital enlazante). Además de esto, se espera que los enlaces C-H débiles se relacionen con constantes de acoplamiento 1JC-H más pequeñas.

En cuanto a la molécula del ciclohexano (11) de referencia, los cálculos reproducen la magnitud relativade las constantes de acoplamiento C-Hax y C-Hec, es decir el «efecto Perlin» normal observado en elciclohexano, así como los valores absolutos, dentro de límites razonables (±2-3 Hz). De hecho, los valores calculados de 1JC-Hax= 120.5 Hz y 1JC-Hec = 124.1 Hz pueden compararse con los valoresexperimentales correspondientes, 122.4 y 126.4 Hz, respectivamente.28

Existen tres diferentes pares metilénicos de enlaces C-H en oxano 12. Tal como se esperaba, la hiperconjugación nO → σ*C-Happ debilita los enlaces C-H axiales en C(2,6), de modo que 1JC(2,6)-Hax = 129.5 Hz es significativamente más pequeño que 1JC(2,6)-Hec = 140.7 Hz, por lo que Δ1Jax/ec calculada es 11.2 Hz. De manera radicalmente opuesta, 1JC(3,5)-Hax = 122.7 Hz > 1JC(3,5)-Hec = 122.1 Hz y Δ1Jax/ec = -0.6 Hz. Esta correlación inversa de los valores de 1J en relación con el ciclohexano es concordante con la interacción estereoelectrónica β-nO → σ*C(5)-Hec que fue propuesta por Alabugin29 (Figura 7).

Figura 7. (a) Constantes de acoplamiento a un enlace en 1,3-dioxano, obtenidas experimentalmente.26 (b) Interacción hiperconjugativa a través del espacio entre un par no compartido tipo p en el β-oxígeno y

el lóbulo posterior del orbital C(5)-Hec antienlazante.29

Por último, las constantes de acoplamiento calculadas para los enlaces C-H metilénicos en C(4) [1JC(4)-

Hax = 119.0 Hz < 1JC(4)-Hec = 126.2 Hz; Δ1Jax/ec = 7.2 Hz] son las esperadas para un segmento metilénicosimilar al ciclohexano.

Las constantes de acoplamiento a un enlace C-H calculadas para tiano 13 revelaron dos efectos: Elprimero en C(2), donde la hiperconjugación de nS → σ*C(2)-Hax no es importante, la interacción de σC(3)-H

→ σ*C(2)-Hax se compensa con un efecto estereoelectrónico σC(6)-S → σ*C(2)-Hec dominante; y el segundoen C(3), 1JC-Hec < 1JC-Hax (121.0 y 123.6 Hz, respectivamente). Esta observación se puede interpretarmejor a partir de la transferencia de electrones de σS-C(2) → σ*C(3)-Hec, que aparantemente tiene más importancia que dos interacciones hiperconjugativas σC-H → σ*C(3)-Hax y dos σC(3)-Hax → σ*C-H. Otras interacciones que debilitan el enlace C(3)-H ecuatorial son σC(3)-Hec → σ*S-C(2), σC(3)-Hec → σ*C(4)-C(5), y σC(4)-C(5) → σ*C(3)-Hec, aunque se espera que estas contribuciones no sean tan importantes debido a lacapacidad aceptora inferior de los orbitales σ*S-C y σ*C-C, así como a la capacidad donadora deficientedel orbital σC-C.30

El análisis de las constantes de acoplamiento 1JC-H en los azanos 14 y 15 resulta particularmenteinteresante, debido a las posibles consecuencias de la orientación pseudoaxial y pseudoecuatorial delpar no compartido del nitrógeno en dichos modelos. De hecho, en el azano 14 (N-H ecuatorial), se aprecia un efecto Perlin sustancial en C(2): 1JC-Hax = 121.0 Hz < 1JC-Hec = 130.8 Hz; Δ1Jax/ec = 9.8 Hz. En contraste, en el azano 15, donde el par no compartido de nitrógeno es gauche a ambos enlaces C(2)-H, se puede encontrar un efecto Perlin normal muy disminuido: ΔJax/ec = 3.4 Hz. De manera importante, en el azano 14 1JC(3)-Hax ≈ 1JC(3)-Hec = 122.5 Hz, a diferencia del azano 15 epimérico, en el que se observa la tendencia normal: 1JC(3)-Hax = 119.5 Hz < 1JC(3)-Hec = 121.8 Hz. Este resultado concuerda con lo esperadoen términos de la hiperconjugación β-nNax→ σ*C(3)-Hec (cf. Figura 7b). Por último, también se observan efectos Perlin normales (1JC-Hax < 1JC-Hec) en C(4), tanto en 14 como en 15.

Se puede apreciar que las manifestaciones espectroscópicas de las interacciones estereoelectrónicasson huellas experimentales particularmente útiles de estos efectos y pueden ser utilizadas para evaluar modelos moleculares. Las observaciones empíricas, junto con las interpretaciones teóricas, delciclohexano y los heterociclos de seis miembros confirman la importancia de las interaccionesestereoelectrónicas de dos electrones y dos orbitales σC-Hax → σ*C-Hax, nX → σ*C-Hax (X = O o N), σC-S → σ*C-Hec, β-nO → σ*C-Hec, σC2-Hax → π*C=Y (Y = O,S, CH2) y σC2-Hax → σ*S-O que debilitan los enlaces C-H aceptores (o donadores) y atenuan la contribución de Fermi a las constantes de acoplamiento a unenlace 13C-1H.31,32

2.3. En búsqueda de una conformación eclipsada en cis-2-ter-butil-5-(ter-butilsulfonilo)-1,3 dioxano. También fue de manera inesperada que se descubrió un raro ejemplo de una conformacióneclipsada en el compuesto base. Por supuesto se anticipaba la presencia de conformaciones alternadasen lugar de eclipsadas en las moléculas orgánicas (Esquema 11a). No obstante, al medir (encolaboración con Richard Glass de la Universidad de Arizona) los potenciales electroquímicos de oxidación de varios 1,3-dioxanos 5-sustituidos, se pudo sintetizar el derivado del cis-2-ter-butil-5-(ter-butilsulfonilo)-1,3-dioxano: cis-16, que se esperaba adoptara alguna de las conformaciones rotaméricasA o B (Esquema 11b). El rotámero A, que presenta un grupo sulfonilo axial con el sustituyente alquilo(ter-butilo) dentro del anillo, debería provocar una congestión estérica significativa, mientras que unrotámero con el grupo ter butilo volteado hacia fuera (estructura B en el Esquema 11b) coloca los oxígenos del anillo negativo cerca del oxígeno sulfonilo (con carga negativa), lo que provoca unainteracción electrostática desfavorable.

Esquema 11. (a) Conformación alternada preferida en el etano. (b) Rotámeros alternados esperados en cis-16. (c) Estructura de estado sólido y conformación del heterociclo cis-1633

La evidencia definitiva de la estructura de cis-16 en estado sólido se obtuvo mediante la difracción derayos X. En el Esquema 11c se puede observar una vista en perspectiva. Para nuestra sorpresa, losdatos cristalográficos (Esquema 11c) no corresponden con la estructura A o B: el grupo sulfonilo ter-butilo se encuentra fuera del anillo en una conformación casi eclipsada (los ángulos de torsión promedio O-S-C-C y C-S-C-H son 8.25º y 7.6º, respectivamente). De esta manera, esto constituyó la observaciónsin precedentes de una molécula con tres pares de enlaces vecinos eclipsados: dos pares de enlacesvecinos eclipsados S-O/C-C y uno S-C/C-H.33

A fin de identificar los efectos responsables de la inusual estabilidad de la conformación eclipsada encis-16, se realizó el análisis cristalográfico por rayos X del ciclohexano análogo cis-17.34 Como se puede apreciar en la Figura 8, el grupo sulfonilo resultó ser casi eclipsado, lo que indica que los oxígenos delanillo presentes en cis-16 no son esenciales para el eclipsamiento observado.

Figura 8. Estructura de estado sólido y conformación de cis-4-ter-butil-1-(ter-butilsulfonilo)ciclohexano

(cis-17).34

A fin de determinar si el impedimento estérico entre t-Bu y los metilenos endocíclicos gauche es suficientemente relevante para justificar el eclipsamiento observado, se realizaron cálculos del campo defuerza MMP2 para cis-16 y cis-17.34 En el caso del dioxano cis-16, los cálculos del campo de fuerza predijeron mínimos de energía en el ángulo de torsión C-S-C-H = 20-30º (en un punto intermedio entre alternada y eclipsada), lo que indica que la repulsión estérica de ter-butilo es responsable, por lo menos en parte, del fenómeno de eclipsamiento.35 La diferencia entre el rotámero estable calculado y elobservado de forma experimental (τ = 8.25º) puede sugerir la intervención de un efecto mecánicocuántico adicional responsable de la estabilización de la conformación casi eclipsada que se observó.36

2.4. Contribuciones entálpicas y entrópicas a ΔGº(CH2Ph) y ΔGº(t-Bu). Las diferencias energéticas entre las conformaciones ecuatoriales y axiales de los ciclohexanos monosustituidos (valor A) son muy interesantes para los químicos orgánicos debido a que sirven como modelos de moléculas mucho máscomplicadas. Los grupos alquilo prefieren la orientación ecuatorial a la axial para evitar las interaccionesrepulsivas estéricas con los hidrógenos axiales en C (3,5). Por lo general se observa que entre másvoluminoso es el grupo alquilo, mayor es la preferencia por esta orientación ecuatorial.37 A este respecto, los valores A aceptados para el metilo, etilo e isopropilo son los siguientes: 1.74, 1.8 y 2.15kcal/mol, respectivamente, que se incrementa a medida que aumenta su tamaño. Sin embargo, losprimeros cálculos de campo de fuerza indicaron que las contribuciones entálpicas a la preferencia ecuatorial en realidad disminuían a lo largo de la serie.38. Los datos experimentales por RMNconcordaron con los resultados teóricos y arrojaron lo siguiente en kcal/mol, -ΔHº(Me) = 1.75, -ΔHº(Et) = 1.6, y -ΔHº(i-Pr) = 1.52.39

El estudio conformacional del bencil ciclohexano fue de gran importancia en este contexto debido a queel análisis de las interacciones gauche presentes en las conformaciones axiales y ecuatoriales(Esquema 12) sugiere que la diferencia entálpica total debe ser menor que las dos interacciones gauchede butano que se encuentran en el metil ciclohexano axial; esto es, -ΔHº(CH2Ph) debe ser menor que -ΔHº(Me) = 1.75 kcal/mol. Por otra parte, tres rotámeros poblados en el bencil ciclohexano ecuatorialfrente a dos rotámeros en forma axial suponen que la entropía de mezclado es positiva y debería haceruna contribución importante a la diferencia de energía libre, ΔGº(CH2Ph).

Esquema 12. Interacciones repulsivas gauche presentes en los confórmeros axiales y ecuatoriales del

bencil ciclohexanoa

aEl fenilo que apunte hacia dentro del anillo ciclohexano en el bencilciclohexano axial tiene una energía

de casi 3 kcal/mol y puede descartarse.

El equilibrio conformacional del bencil ciclohexano está muy inclinado hacia el isómero ecuatorial. Por lo tanto, se usaron los cis-1-bencil-4-metilciclohexano y trans-1-bencil-4-metilciclohexano para los estudios de RMN requeridos. Por debajo de la temperatura de coalescencia, el equilibrio conformacional de cis-18 (Ecuación 3) se desplaza hacia la izquierda con ΔGº202K = +0.08 kcal/mol; es decir, el confórmero con los grupos metilo ecuatorial y bencilo axial se ve favorecido a pesar de que el tamaño de este último esmayor.

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Aun más interesante, la aplicación de la ecuación de Eliel14 [K =(δec - δmóvil)/(δmóvil - δax)] en los datos de la RMN de C dio el siguiente resultado: ΔGº298K = -0.04 kcal/mol. Es decir, a temperatura ambiente, elequilibrio en la Ecuación 3 se desplaza hacia la derecha, de modo que ahora el sustituyente más grandedel bencilo predomina sobre el grupo metilo en la posición ecuatorial. Es claro que el comportamientocontraste como función de la temperatura de contraste (ΔGº positivo a 202 K, ΔGº negativo a 298 K) refleja un efecto entrópico importante. De hecho, a partir de las diferencias de energía libreconformacional a temperatura ambiente (298 K) y a 202 K, se obtiene lo siguiente: ΔSº = +1.17 cal/K.mol y ΔHº = +0.31 kcal/mol. Por lo tanto, a baja temperatura, es decir, de 170 a 200 K, el valor de ΔGº para la Ecuación 3 se ve dominado por el término entálpico y la preferencia por la orientación ecuatorial sigueel orden CH3 > CH2Ph. Por otro lado, a temperatura ambiente o a mayor temperatura, los valores de ΔGº están dominados por el término entrópico TΔSº, por lo que garantizan que la preferencia por unaorientación ecuatorial siga el orden «esperado» CH2Ph > CH3.

Estos datos termodinámicos fueron confirmados por medio de gráficos lineales de In K vs. 1/T que permitieron una derivación de ΔHº y ΔS.40 Los valores promedio resultantes de seis experimentos parael equilibrio mostrado en la Ecuación 3 son los siguientes: ΔHº = +0.23 kcal/mol y ΔSº +0.90 cal/K.mol. Si se toman en cuenta los valores de ΔHº(Me) = -1.75 kcal/mol y ΔSº(Me) =-0.03 cal/K.mol, podemosobtener los siguientes resultados: ΔHº(CH2Ph) = -1.52 kcal/mol y ΔSº(CH2Ph) = +0.81 cal/K•mol.41

Los resultados experimentales fueron muy bien reproducidos mediante cálculos de mecánica molecular. Además, la determinación de la entropía de mezclado al utilizar las poblaciones fraccionariascorrespondientes en el bencil ciclohexano axial y ecuatorial (Figuras 9 y 10) dio el siguiente resultado:ΔSº = +0.63 cal/K•mol, que coincide con el estimado experimental.41

Figura 9. Mapa energético conformacional (los signos + corresponden a los máximos de energía y los signos – corresponden a los mínimos de energía) y poblaciones de Boltzmann en un bencilciclohexano

ecuatorial.41

Figura 10. Mapa energético conformacional (los signos + corresponden a los máximos de energía y los signos – corresponden a los mínimos de energía) y poblaciones de Boltzmann en el bencilciclohexano

axial.41

En contraste con el metil, etil e isopropil ciclohexano, el isómero axial del ter-butil ciclohexano necesariamente orienta a un grupo metilo en el interior del anillo. De hecho, la preferencia conformacional del ter-butilo por la orientación ecuatorial en el ciclohexano es tan grande (ΔGº = 4.9 kcal/mol42) que este grupo es usado eficazmente como un sustituyente de anclaje en muchoscompuestos de referencia. El estimado inicial38 ΔSº = 0 para el 19-axial 19-ecuatorial que se muestra

en la Ecuación 4 parece ser verosímil si se toman en cuenta tres confórmeros alternados isoenergéticostanto en 19-axial, como en 19-ecuatorial.

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Al considerar la importancia fundamental del grupo ter-butilo en la química, nos motivó para llevar a cabouna reevaluación teórica de las contribuciones entálpicas y entrópicas a la preferencia conformacionaldel grupo ter-butilo en el ciclohexano.43 Se usaron los campos de fuerza MM244a y MM3(92)44b para evaluar la energética intramolecular. La Figura 11 presenta los perfiles de energía de MM2 para larotación alrededor del enlace C-C(CH3)3 en el grupo ter-butilciclohexano axial y ecuatorial (19, Ecuación 4), así como la distribución de la población correspondiente de los rotámeros. Una característicainteresante de estos gráficos es la presencia de dos mínimos para cada disposición alternada en 19-axial, y sólo uno para cada rotámero alternado en 19-ecuatorial. Los confórmeros de energía mínima en el ter-butil ciclohexano axial se encontraron en ángulos diedros τ desviados a 19.8º desde el rotámero perfectamente alternado, el cual tiene 0.50 kcal/mol más en energía.

La mayor energía asociada con los rotámeros perfectamente alternados en 19-axial se origina principalmente de las interacciones estéricas no enlazadas, que se minimizan a τ = 19.8º. De esta forma,tal como se muestra en la Figura 12, un fenómeno de libración (de "péndulo") produce el doble deestados conformacionales disponibles para el ter-butilciclohexano que los disponibles para el isómeroecuatorial. Lo anterior se refleja en un aumento del contenido entrópico del 19-axial, tal como lo confirmael cálculo Sºaxial - Sºecuatorial = ΔSºax/ec = -0.44 cal/K•mol.43,45

2.5. Estudio del «efecto gauche atractivo» en los segmentos O-C- C-O. Los equilibrios conformacionales en los etanos 1,2-disustituidos implican, como se muestra en las ecuaciones 5 y 6,una interconversión gauche anti de los segmentos de 1,4-heterobutano presentes en las moléculas.

Las interacciones repulsivas estéricas y polares por lo general vuelven a la conformación gauche mucho menos estable en comparación con la conformación anti. Sin embargo, hay casos en los que se prefierela conformación gauche en vez de la anticipada anti, cuando se toman en cuenta las interaccionesestéricas y polares. Estos casos han sido tratados como un «efecto gauche atractivo» especial.46

Figura 11. Gráficos de energía (arriba, escala izquierda) y gráficos de población (abajo, escala derecha)

para la rotación del grupo ter-butilo en el ciclohexano.

Figura 12. Superficies de población para la rotación de ter-butilo axial (arriba) y ecuatorial (abajo) en el

ter-butilciclohexano.

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Dicho efecto puede interpretarse como un efecto hiperconjugativo, en especial como interacciones entreorbitales enlazantes y anti-enlazantes.47 De esta manera, por ejemplo, en la conformación gauche de 1,2-difluoroetano, los enlaces C-H sirven como donadores a los enlaces C-F antiperiplanares (aceptores) (Ecuación 7).

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El equilibrio (cis trans) de 20-23 1,3-dioxanos 2,5-disustituidos diastereoméricos se llevó a cabo

fácilmente por medio de BF3.48 Las diferencias de energía libre correspondientes están resumidas en laTabla 1, que incluye, con fines comparativos, la preferencia conformacional de los sustituyentes metoxi, mesilato, tosilato y nosilato en el ciclohexano.

Tabla 1. Equilibrios conformacionales (kcal/mol) y magnitud del efecto gauche atractivo en 1,3-dioxanos

2,5-disustituidos 20-23.

X ΔGºexpd ΔGºcyclohexano

a ΔGºestérico ΔΔGº (efecto gauche)b 20, OMe -0.24 -0.55 -0.29 0.05 21, OTs -0.01 -0.52 -0.26 0.25 22, ONs +0.34 C -0.26 0.60 23, OMs +0.48 0.56 -0.26 0.74

aReferencia 37. bΔΔGº = ΔGºexpd - ΔGºestérico. cSe desconoce.

La cuantificación del efecto gauche atractivo en 20-23 no se debe directamente a los diferentesrequisitos estéricos de un sustituyente a C(5) en el 1,3-dioxano y en el ciclohexano. Por ejemplo, lapreferencia ecuatorial normal de los sustituyentes en el ciclohexano se debe en gran parte a las interacciones repulsivas estéricas con los hidrógenos axiales en las posiciones 3- y 5-. Dicha interacción repulsiva no se encuentra presente en el análogo 1,3-dioxano 5-sustituido y, por ello, la magnitud del efecto gauche atractivo tiende a sobreestimarse. El uso de un factor de corrección α basado en los ambientes estéricos relativos de los anillos de seis miembros (Ecuación 8)48 arrojó valores del efectogauche presente en 20-23 (ecuación 9 y quinta columna de la Tabla 1).

ΔGºestérico = αΔGºciclohexano (8)

efecto gauche = ΔΔGº = ΔGºheterociclo - ΔGºestérico (9)

En el caso de 20, la sustracción de la preferencia ecuatorial observada de -0.24 kcal/mol de la ecuaciónΔGºestérico para el grupo 5-metoxi [(0.55 × 0.52) - 0.24] indica un efecto gauche atractivo más bien pequeño, de 0.05 kcal/mol. En contraste, podemos encontrar «efectos gauche atractivos» significativosen los sustituyentes tosilato, nosilato y mesilato (Tabla 1).48

En cuanto a una interpretación verosímil de los efectos gauche observados en 20-23, se encontró una buena correlación entre ΔΔGº y los desplazamientos químicos de RMN de protón para H (4,6ax) en 20-23 (Figura 13).

Figura 13. ΔΔGº en dioxanos 20-23 versus los desplazamientos químicos en 1H NMR para H(4,6ax) en

los isómeros cis de 20-23.48

Esta excelente correlación entre la magnitud del efecto gauche y los desplazamientos químicos en los hidrógenos antiperiplanares en cis-20-23 ofrece soporte para un mecanismo hiperconjugativo σC-H → σ*C-OR responsable de la estabilización del isómero axial; es decir, el «efecto gauche atractivo» (Ecuación 10).

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2.6. Los efectos de la sal en el equilibrio conformacional. Es bien sabido que el curso de una reacción química puede estar influenciado por el medio que la rodea. Por ejemplo, el disolvente puedealterar las velocidades y el rendimiento de la reacción, la estereoquímica del producto y la posición delos equilibrios químicos.49 Además, estos cambios también pueden originarse al añadir sales«químicamente inertes» al medio de la reacción.50 A pesar de que los efectos de los disolventes en elequilibrio conformacional han recibido mucha atención, hay muy pocos datos termodinámicos acerca delos efectos de la sal.51 Tomando esto en cuenta, se llevó a cabo el equilibrio químico de una serie de 24-32 1,3-dioxanos 5-sustituidos anancoméricos, en presencia y ausencia de bromuro de litio (Esquema 13).52

Esquema 13. Equilibrio químico de 2-fenil-1,3-dioxanos 5-sustituidos.52

El equilibrio de 24-32 cis- y trans-1,3-dioxanos diastereoméricos 24-32 se llevó a cabo por medio deBF3. Las diferencias en energía libre correspondientes se resumen en la Tabla 2, que incluye los valoresde ΔGº que son de interés, en presencia de 0.0, 1.0 y 10 equivalentes de LiBr. Los efectos de la salobservados revelaron tres tendencias posteriores a la adición de sal: (1) aumento de la preferencia axialcuando la sal está presente en el equilibrio de los dioxanos 24-27; (2) aumento de la preferencia ecuatorial posterior a la adición de sal, en especial en 32; y (3) ningún efecto importante como resultadode la presencia de la sal en el equilibrio conformacional de 28-31 (Tabla 2).

Una explicación verosímil del aumento de la preferencia axial en la presencia de sal de litio en losdioxanos 24-27 es que la adición de LiBr produce un efecto salino general; es decir, imita un cambio aun dieléctrico superior en el disolvente. El aumento en la polaridad del disolvente se refleja en una mayorestabilidad de los isómeros axiales más polares.

Una interpretación alternativa del incremento de la población axial de 5-X-1,3-dioxanos con X= CO2H, CO2CH3 y CONHCH3 en la presencia de LiBr puede ser que el catión de litio interactúa con los átomosdel oxígeno endocíclico y el oxígeno carbonilo, lo que provoca la estabilización de la forma cis (axial).53

Tabla 2. Equilibrios conformacionales en 2-fenil-1,3-dioxanos 5-sustituidos 24-32 con ausencia o

presencia de LiBr a 25ºC

comp X 0.0 equiv ΔGº (kcal/m l) o

1.0 e uivq b 10.0 equivc

24 CO2H -0.77 -0.41 -0.17 25 CO2CH3 -0.50 -0.15 -0.43 26 CONHCH3 -0.76 -0.67 -0.60 27 CH2OH -0.20 -0.04 +0.22 28 OH -0.38 -0.35 -0.43 29 OCOCH3 +0.47 +0.45 +0.43 30 OCOCH2OAra +0.56 +0.89 +0.43 31 NO2 +0.73 +0.52 +0.57 32 NHCOCH3 +0.94 +0.44 -0.13

aAr = 2-CH3OC6H4. bConcentración, 8 × 10-2 M. cConcentración, 0.8 M.

Un caso bien definido es el sustituyente NHAc (dioxano 32), en donde la adición de sal de Li produce un cambio completo en la preferencia conformacional, que pasa de una fuerte predominancia axial enausencia de sal (ΔGº = +0.94 kcal/mol) a una clara preferencia por la orientación ecuatorial en presenciade 10 equivalentes de LiBr (ΔGº = -0.13 kcal/mol). El hecho de que el isómero cis presente un enlace dehidrógeno intramolecular entre el hidrógeno de amida y el anillo de átomos de oxígeno (Ecuación 11)

puede establecerse por medio de una espectroscopía infrarroja. Tras la adición de sal, el ion de litio seune al oxígeno carbonilo, y al mismo tiempo el anión de bromuro se une con el hidrógeno de amida, detal forma que el enlace de hidrógeno se rompe y el equilibrio se desplaza hacia el isómero ecuatorial(Ecuación 12).52, 54

(11)

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Como consecuencia de la importancia fundamental de los péptidos y proteínas en los eventosfisiológicos, en años recientes ha aumentado el interés por la caracterización estructural de los péptidos. En particular, es muy importante conocer la naturaleza de las interacciones que hacen posible elreconocimiento supramolecular entre la estructura secundaria de los péptidos y los sustratospotenciales, debido a que dicho conocimiento sentaría las bases para un desarrollo potencial depeptidomiméticos que tendrían relevancia en el área farmacológica.55

La unión de iones metálicos con ciertos grupos funcionales en una cadena péptida puede inducir laformación de una hélice estable o cambiar las conformaciones.56 Además, los péptidos son capaces de transportar los metales a través de las paredes celulares.57 Por lo tanto, la evaluación de la afinidad peptídica hacia los iones metálicos es esencial para la comprensión de los procesos catalíticos en las proteínas.

Las propiedades de unión de los iones metálicos alcalinos, alcalinotérreos y de transición con 34 α,β tetrapéptidos (α/β-tP) se evaluaron con ayuda de métodos de espectrometría de masas con ionizaciónde electrospray (ESI-MS, por sus siglas en inglés). Estos α,β-tetrapéptidos fueron seleccionados como representantes de péptidos que presentan residuos del β-aminoácido en diferentes posiciones de α/β-tP. Se utilizaron sales de cloruro de los siguientes metales: Li+, Na+, K+ (metales alcalinos), Mg2+, Ca2+

(metales alcalinotérreos) y Cu2+, Zn2+ (metales de transición).58

En el caso de α/β-tP β3-hPhg-α-Ile-α-Phe-α-Phe (33, un tetrapéptido representativo que se muestraparticularmente fácil para interpretar espectros de masa), donde el β-aminoácido se localiza en el extremo N-terminal, se observa que la afinidad relativa entre la mezcla de metales alcalinos es de Na+ > K+ > Li+, mientras que la abundancia relativa de aductos producida en la presencia de metales alcalinotérreos fue de Mg2+ > Ca2+. Por otra parte, en lo que respecta a los metales de transición Cu2+ y Zn2+, el α,β-tetrapéptido 33 mostró una afinidad similar.58

Los datos computacionales se consideraron relevantes para interpretar las observaciones experimentales y el α,β-tetrapeptido 33 fue seleccionado como un sistema representativo. En estesentido, se optimizó la estructura de casi 40 conformaciones de baja energía obtenidos por medio delmétodo de Montecarlo de mecánica molecular MMFF con la ayuda de métodos Hartree-Fock ab initio al nivel 3-21G. Después, las tres estructuras con energía más baja obtenidas a este nivel fueronreoptimizadas al nivel teórico DFT B3LYP 6-31G antes realizar cálculos de punto único en el nivelB3LYP 6-311++G por medio del paquete de software Gaussian 03. La Figura 14 muestra laconformación más baja de energía.

Figura 14. Conformación de la energía más baja para el α/β-tetrapéptido 33 (B3LYP 6-311++G//nivel

DFT B3LYP 6-31G). Se quitaron los átomos de hidrógeno en el residuo α-Ile para tener mayor claridad

Puede observarse en la Figura 14 que la conformación más baja de energía para α/β-tP 33 es una conformación «lineal», en donde la repulsión estérica entre los sustituyentes es mínima. Por otra parte,la disposición adoptada por el residuo β-aminoácido β3-hPhg (en el extremo derecho de la Figura 14)permite que se forme un enlace de hidrógeno entre el extremo terminal del grupo del amino y el grupocarboxilico en el mismo aminoácido. Finalmente, la conformación de energía más baja de α/β-tP 33mostrada en la Figura 14 permite que haya una interacción del tipo π−π entre los grupos aromáticos delos segmentos de fenilalanina.

Se pueden observar diferencias conformacionales significativas entre los complejos de α/β-tP 33 y los metales estudiados. Por ejemplo, con el Li+ (pequeño y duro) se predice una especie tricoordinada en donde el ión metálico induce una conformación plegada por medio de una asociación con el segmento α-Phe-α-Ile-β3-hPhg (Figura 15). Entonces es evidente que el radio iónico del metal es determinante; porejemplo, los iones más grandes de Na+ y K+ (102 y 138 pm, respectivamente) se unen con más facilidadal extremo terminal del residuo del β-aminoácido y sólo producen pequeños cambios en la conformaciónpeptídica, mientras que la estabilización electrostática producida por el ión de Li+, más duro y pequeño (76 pm de radio), al momento de la coordinación de los tres carbonilos del segmento α-Phe-α-Ile-β3-hPhg compensa el aumento de energía del péptido plegado

Figura 15. Conformación optimizada y estructura molecular del complejo α/β-tP 33•Li+ (B3LYP 6-

311++G//nivel B3LYP 6-31G).

Curiosamente, la complejación de Li+ sí provoca un plegamiento importante en la conformación «lineal»original del péptido libre (véase Figuras 14 y 15). Sin embargo, los estudios experimentales de afinidadde metales ESI−MS antes mencionados indican que la complejación del catión de litio no es muyfavorable en términos energéticos. Es decir, la coordinación del catión de sodio provoca pocos cambiosconformacionales en el péptido original y el complejo que resulta de dicho proceso parece ser más

estable en comparación con aquellos en donde la coordinación de metales afecta la conformación nativadel péptido receptor. Esta observación puede ser relevante en el estudio de fenómenos relacionados conel sustrato-receptor, como en la actividad enzimática en donde los cambios conformacionales de laestructura proteínica nativa probablemente dieron como resultado estructuras modificadas en losaductos activos.59

Por esta misma razón, los iones compactos de Mg2+ (con radio iónico de 72 pm) producen un aducto pentacoordinado con tetrapéptido 33. En particular, el Mg2+ se une a los cuatro grupos carbonilos disponibles, así como al grupo amino en el residuo del β aminoácido, β3-hPhg. Esta coordinación dalugar a un drástico plegamiento en la conformación (Figura 16).58

Figura 16. Conformación optimizada y estructura molecular del complejo α/β-tP 33•Mg2+ (B3LYP 6-

311++G//nivel B3LYP 6 31G).

2.7. Síntesis asimétrica de β-aminoácidos. Cuando se lleva a cabo una investigación científica, es muy importante mantenerse bien informado acerca de los avances de las investigaciones, publicadospor otros colegas. Así, además de leer revistas científicas especializadas y asistir a charlas yconferencias, las estancias con otros grupos de investigación puede ser de gran utilidad.60 En mi caso, el año sabático (de agosto de 1985 a julio de 1986) que pasé con el grupo de investigación del ProfesorDieter Seebach del E.T.H en Zurich (Figura 17) resultó ser decisivo para el rumbo que tomarían más adelante algunos de mis proyectos científicos. De hecho, durante ese año sabático tuve la oportunidadde trabajar en el área de síntesis enantioselectiva de α-aminoácidos, un tema que, en ese entonces, yaún hoy, es vanguardista. En el método particular desarrollado por Seebach en el que participé, laglicina (un α-aminoácido barato y aquiral) se convirtió en α-aminoácidos quirales y enantioméricamente puros por medio de la secuencia de reacciones que se muestran el Esquema 14.61

A mi regreso a México, tuve una idea relativamente simple, aunque suficientemente diferente ynovedosa, que me permitiría aprovechar la experiencia adquirida con la síntesis asimétrica de α-aminoácidos: ¿sería posible llevar a cabo una síntesis enantioselectiva de β-aminoácidos a partir del β-aminoácido aquiral β-alanina (ácido β-aminopropiónico) por medio de una pirimidinona 34 quiral (Esquema 15)?

La idea planteada en el Esquema 15 no era necesariamente buena, ya que el centro de quiralidadinductor en el heterociclo de seis miembros 34 se encuentra bastante alejado del segmento moleculardonde se generaría el nuevo centro de quiralidad (marcado con un asterisco en el producto final). Sinembargo, el proyecto resultaba atractivo porque al final de la década de los 80 los informes científicos relacionados con la síntesis enantioselectiva de β-aminoácidos se contaban con los dedos de una mano;además, ninguno era eficiente, a pesar de que los β-aminoácidos son compuestos relevantes debido aque son la materia prima fundamental para la preparación de β-lactamas de importancia farmacológica, pues están presentes en antibióticos como la penicilina y la cefalosporina. Asimismo, existen variosproductos naturales que incorporan β-aminoácidos en su estructura; tenemos por ejemplo al paclitaxel,

un agente antitumoral muy útil. Por último, hay una pregunta más fundamental que uno podría hacerse:¿por qué la Naturaleza escogió a los α-aminoácidos (y no los β-) como los componentes de las biomoléculas?

De esta forma, el equipo se embarcó en la síntesis de la pirimidinona 34, cuya estructura cristalográfica en rayos X (Figura 18) mostraba una conformación inesperada, ya que el voluminoso grupo terbutilopresentaba una orientación axial en vez de ecuatorial. Este inesperado descubrimiento resultó ser muyafortunado porque el sustituyente axial, voluminoso en términos estéricos, permitiría las reacciones dealta estereoselectividad requeridas.

En efecto, la adición de electrófilos al enolato derivado de 34 ocurre con una gran selectividad por la cara opuesta al grupo terbutilo para generar principalmente productos de configuración trans- (Esquema 16).62 Una vez más, si bien más adelante se descubriría que la causa de la orientación preferida (axial)del grupo terbutilo se debe a la tensión alílica63 A1,3, este primer descubrimiento inesperado muestra cómo la casualidad puede desempeñar un papel determinante en el resultado final de un proyecto deinvestigación.

A pesar de que los resultados antes mencionados sentaron las bases para el desarrollo de unametodología asimétrica novedosa para la síntesis enantioselectiva de β-aminoácidos, se necesitaba un procedimiento para la preparación efectiva de pirimidinona 34 enantioméricamente pura. Por consiguiente, se condensó (S)-asparagina con pivalaldehído, siguiendo el procedimiento descrito porKonopelski y sus colaboradores.64 para producir heterociclo cis-35, el cual fue descarboxilado, N-metilado e hidrogenado para llegar al estado enantiopuro (S)-34 (Esquema 17).65,66

Figura 17. Albert Beck (izquierda), Dieter Seebach (al centro) y yo, en Zurich. Fotografía tomada en

1992 (Derechos reservados de Rolf Haefliger).

Esquema 14. Síntesis enantioselectiva de α-aminoácidos quirales a partir de la glicina, un α-aminoácido aquiral barato61

Esquema 15. Estrategia propuesta para la preparación de β-aminoácidos -sustituidos a partir de ácido β-aminopropiónico aquiral62

La pirimidinona (S)-34 enantiopura fue utilizada con éxito como un sustrato conveniente para la síntesisenantioselectiva de β-aminoácidos α-sustituidos. Para ello, se le añadieron varios electrófilos al enolato(S)-34-Li para generar los productos trans-alquilados (2S,5R)-36 con una diastereoselectividad alta y buenos rendimientos (Tabla 3).67

El último paso de la conversión general de β-alanina en β-aminoácidos α-sustituidos enantiopuros (β2-aminoácidos), concretamente la hidrólisis de las pirimidinonas alquiladas, se consiguió por medio de unahidrólisis ácida (6 N HCl, 90−100 ºC) seguida por una purificación en la columna de intercambio de iones(Tabla 4).67

Como se puede observar en las Tablas 3 y 4, a partir del heterociclo (S)-34 se obtiene β-aminoácidos α-sustituidos de configuración (R). Los productos enantioméricos se obtuvieron mediante epimerización delos derivados trans a los derivados cis alquilados. Por lo tanto, la hidrólisis final dio como resultado β-aminoácidos de configuración (S) (Esquema 18).

Figura 18. Estructura en estado sólido y conformación del heterociclo 34, en la que se muestra la

orientación axial del sustituyente terbutilo.62

Esquema 16. Estereoselectividad en la reacción de los electrófilos con el enolato de litio del heterociclo 34, seguido por una hidrólisis ácida de los productos correspondientes para generar los β-aminoácidos

α-sustituidos de interés62

Esquema 17.Síntesis de (S)-34 enantiopuro a partir de (S)-asparagina65,66

Tabla 3. Diastereoselectividad de las alquilaciones del enolato (S)-34−Li.

RX [α]28D mp (ºC) ds (%) rendimiento (%)

CH3I +39.5 121−122 >95 77 n-C4H9I +26.7 80−81 95 75 n-C6H13I +31.2 70−71 95 80 PhCH2Br −64.0 173−174 >95 80

Tabla 4. Hidrólisis y aislamiento de β-aminoácidos (R)-α-sustituidos (β2-aminoácidos)67

R [α]28

D mp (ºC) rendimiento (%) a, CH3 −11.8 185−186 80

b, n-C4H9 +5.3 170−171 80 c, n-C6H13 +6.6 219−220 80 d, PhCH2 +11.3 225−226 85

La preparación de β-aminoácidos α,α-dialquilados enantiopuros es de gran importancia debido a lautilidad de las propiedades químicas y biológicas que presentan estos compuestos. Además, los β-péptidos que contienen β-aminoácidos α,α-dialquilados son resistentes a la hidrólisis enzimática, lo quelos vuelve atractivos para la preparación de medicamentos con un efecto más duradero en el cuerpo delpaciente. Como se muestra en el Esquema 19, la alquilación de trans-36d se realiza con muchadiastereoselectividad para obtener los derivados 37 dialquilados. La hidrólisis subsecuente produce los β-aminoácidos 38 deseados en la forma enantiopura.68,69

Como ya se mencionó en los párrafos anteriores, el paclitaxel es un producto natural valioso en la luchacontra ciertos tipos de cáncer. La molécula de paclitaxel tiene incorporada en su estructura una cadenalateral formada por un α-hidroxi-β-aminoácido esencial para las actividades biológicas útiles. El Esquema20 presenta el camino que siguió nuestro laboratorio para sintetizar el ester metílico del diastereómerodel aminoácido de interés.70

Más recientemente, se ha desarrollado un procedimiento one-pot conveniente para la síntesis de 1-benzoil-2 (S)-sustituido-5-yodo-2, 3 dihidro-4(H)-pirimidin-4-onas (39) por medio de descarboxilación tándem-β-yodación de las 6-carboxiperhidropirimidin-4-onas correspondientes. Posteriormente, el acoplamiento de Sonogashira de las enonas heterocíclicas halogenadas con varios alquinos terminalesprodujo 1-benzoil-2(S)-isopropil-5-alquinilo-2,3-dihidro-4(H)-pirimidina-4-onas, con buenos rendimientos. La hidrogenación de las mitades C-C insaturadas en los productos de Sonogashira seguida por unahidrólisis ácida produjo β aminoácidos α-sustituidos altamente enantioenriquecidos (Esquema 21).71,72

El trabajo antes mencionado (esquematizado en la Imagen 1973,74) atrajo la atención de un gran número de químicos y biólogos, quienes contribuyeron al desarrollo de varios protocolos novedosos para lasíntesis asimétrica de β-aminoácidos y a su aplicación en proyectos biológicos.

En 1993, recibí una invitación para escribir un artículo de revisión acerca del tema para la revistaAldrichimica Acta,75 y en 1996 recibí una invitación de la editorial Wiley para escribir o editar unamonografía más extensa.76 Estos artículos han tenido un impacto extraordinario que se puede comprobar en el hecho de que otros investigadores las han citado más 1500 veces. Asimismo, antes de1990 no existían estrategias eficientes para llevar a cabo la síntesis asimétrica de β-aminoácidos, pero para el año 2011 ya había más de 700 artículos publicados. Esta sorprendente actividad justifica lapreparación de una segunda y nueva edición del libro Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids.77,78

El enorme crecimiento del campo se debe en gran medida a la importancia de los β-aminoácidos en la medicina79 y también a que han sido utilizados como precursores en la síntesis de péptidos y proteínasno naturales que presentan propiedades útiles e interesantes. En especial, muchos β-análogos y α-péptidos presentan una mayor resistencia a la hidrólisis enzimática,55,80 la cual permite el desarrollo de fármacos con un efecto más duradero; también podrían llegar a utilizarse en el control de plagastransmitidas por insectos como los moscos o las pulgas.81

Esquema 18. Preparación de β-aminoácidos α-sustituidos (β2-aminoácidos) con configuración (S) por

medio de epimerización trans → cis seguida por hidrólisis67

Esquema 19. Preparación enantioselectiva de β-aminoácidos α,α-dialquilados68,69

Esquema 20. Síntesis enantioselectiva del diastereómero like del α-hidroxi-β-aminoácido presente en paclitaxel70

Esquema 21. Acoplamiento de Sonogashira de 1-benzoil-5-yodo-2,3-dihidro-4(H)-pirimidin-4-ona 2(S)-sustituida (R)-39 en la preparación de β-aminoácidos α-sustituidos altamente enantioenriquecidos71,72

Figura 19. La pirimidinona (S)-34 se muestra como un sustrato conveniente para la síntesis

enantioselectiva de β-aminoácidos, β-lactamas y ciclo-β-dipéptidos.73,74

2.8. Incursiones recientes en organocatálisis asimétrica y química «verde» Los estudios en cursoque realiza nuestro grupo acerca de la síntesis enantioselectiva de aminoácidos descrita en la secciónanterior han dirigido nuestra atención a las reacciones de aminación electrofílica enantioselectivaorganocatalítica de α-cianoacetatos α-sustituidos y β-cetoésteres α-sustituidos con azodicarboxilatos.82

De hecho, los productos α-aminados que se forman tienen el potencial de ser convertidos tanto en β-aminoácidos, como en α-aminoácidos.

La aplicación de productos naturales (acervo quiral) como organocatalizadores constituye un conceptorelevante en el campo de la organocatálisis enantioselectiva.83 No obstante, la organocatálisis con productos naturales puede presentar dificultades por la complejidad de su estructura, su peso moleculary en algunos casos con el alto costo de su aislamiento. Dado que uno de los retos que presenta lacatálisis asimétrica es el desarrollo de una reacción con gran enantioselectivad bajo condicionesconvenientes al utilizar un sistema catalizador simple que sea lo menos costoso posible, es un objetivodeseable lograr el desarrollo de moléculas orgánicas sintéticas con estructuras más simples para la organocatálisis. Asimismo, las ventajas principales de estas moléculas sintéticas en comparación con lasnaturales son que los enantiómeros son fáciles de obtener y su estructura puede modificarse confacilidad.

Con el propósito de encontrar organocatalizadores prácticos y simples para promover la aminación enantioselectiva de α-fenil-α-cianoacetato de etilo racémico con di-terbutilo azodicarboxilato, se procedió a explorar el uso de varios derivados de α-feniletilamina de bajo costo84 como organocatalizadoresquirales para la reacción.85 Durante esta búsqueda, se descubrió que varios derivados quirales podíancatalizar el proceso de aminación enantioselectivo deseado, ya que el producto (40) que se formaba era un precursor de aminoácidos con una enantioselectividad de hasta un 84% de ee, con muy excelentes rendimientos. En este estudio, la aminación podía llevarse a cabo sin una pérdida significativa deenantioselectividad con cargas de catalizador tan bajas como 1 mol % (Tabla 5).

Por otra parte, la reducción asimétrica de las cetonas con caras enantiotópicas es una metodología muyimportante para la síntesis de alcoholes secundarios quirales, y en los últimos años han surgido muchostrabajos que describen una investigación de la reducción enantioselectiva de las cetonas. En particular, se ha documentado extensamente el uso de varios agentes reductores quirales basados en borano.86

Atraídos por informes pioneros acerca del uso de pirrolidinas (S)-2-(aminometil N-sustituido) 41-45 en la síntesis asimétrica,87 el grupo de investigación manifestó interés, dada la ausencia de informes previosal respecto y su posición altamente obstaculizada, en el potencial de las diaminas (S)-1,1-difenil-N-(pirrolidin-2-ilmetil) metanamina ((S)-46), (S)-(1-bencilpirrolidin-2-il) metil difenil amina ((S)-47), y (S)-(pirrolidin-2-il) metil difenil amina ((S)-48) (Figura 20) en la reducción enantioselectiva de cetonas concaras heterotópicas mediadas con borano.88

Las diaminas novedosas (S)-47 y (S)-48 se prepararon de acuerdo con el Esquema 22 y los derivados de diazaborolidina deseados se obtuvieron por medio de irradiación de microondas,89 como se puede constatar en la diferencia entre los desplazamientos químicos de 11B NMR en el reactivo de partida sulfuro de borano-dimetilo, -20.1 ppm y la señal correspondiente de la diazaborolidina, 28,3 ppm.Además, el espectro infrarrojo en tolueno presentó una banda de tensión B-H característica en 2404 cm-

1, así como en una tensión N-H en 3584 cm-1, de acuerdo con las observaciones de Corey acerca de los análogos de oxazaborolidina.90

La Tabla 6 recoge los resultados de la reducción asimétrica de la acetofenona con diazaborolidinasderivadas de diaminas (S,R)-41,(S,S)-42, y (S)-43-48 en la presencia de un equivalente adicional deborano-sulfuro de dimetilo. Es notable que los mejores resultados se obtuvieron con los catalizadoresderivados de diaminas quirales (S,R)-41 y la novedosa diamina quiral (S)-48. De hecho, la reducciónprodujo (R)-1-feniletanol, (R)-49, con un 99% de rendimiento y 96% de ee y 84% de ee, respectivamente (ver ensayos 2 y 16 en la Tabla 6).88

Tabla 5. Aminas quirales que contienen el grupo α-feniletilamino y que son organocatalizadores

eficientes para la aminación enantioselectiva de etil (±)-α-fenil-α-cianoacetato84

Tolueno/Hexano (1:1), -78 ºC

30 min 91% rendimiento

84% ee (R)

60 min 92% rendimiento

56% ee (R)

60 min

95% rendimiento 74% ee (R)

120 min 96% rendimiento

76% ee (R)

Figura 20. Diaminas quirales (S,R)-41, (S,S)-42, y (S)-43-48 derivadas de (S)-prolina.

Esquema 22a

aReactivos y condiciones: (a) SOCl , MeOH, 0 ºC, 1 h, 100%; (b) BnBr, 12 h, 97%; (d) 57% H SO -HCl , NaN , 0 ºC, 12 h, 96%; (e) LiAlH , Et N, CH Cl , 25º C, 8 h, 95%; (c) bromobenceno, Mg, THF,

25 ºC, THF, reflujo, 8 h, 95%; (f) H /Pd-C, MeOH, 60 psi, 25 ºC, 99%.

2 2 4

C 3 3 4 3 2 2

2

Tabla 6. Reducción enantioselectiva de acetofenona con diaminas quirales 41-48 en la preparación del

catalizador diazaborolidina88

ensayo organocatalizador ee (%) ensayo organocatalizador ee (%) 1 (S,R)-41 70 9 (S)-45 40 2 (S,R)-41 96 10 (S)-45 55 3 (S,S)-42 52 11 (S)-46 48 4 (S,S)-42 71 12 (S)-46 63 5 (S)-43 40 13 (S)-47 22 6 (S)-43 46 14 (S)-47 30 7 (S)-44 66 15 (S)-48 64 8 (S)-44 72 16 (S)-48 84

El Esquema 23 muestra un mecanismo verosímil para el proceso catalítico basado en la propuesta deCorey y sus colaboradores para los catalizadores de la oxazaborolidina correspondiente.90 De acuerdo con esta propuesta, el primer paso consiste en la coordinación de una segunda molécula de borano alnitrógeno pirrolidinico endocíclico en el catalizador D para producir la especie E reactiva. El oxígeno básico en el sustrato de cetona se coordina al boro (ácido de Lewis) en E para producir el complejo F, donde el sustituyente fenil está orientado lejos del heterociclo; de esta forma la cara Si del sustratocarbonilo queda expuesta al grupo reductor N-BH3, lo que produce carbonilo (R)-49 por medio del intermediario G y boronato H (Esquema 23).

En la última década, el interés por la química verde ha aumentado y ahora abarca grandes áreas de laquímica. De especial interés son los desarrollos que tienen un impacto potencial en la industria y loslaboratorios de investigación como un medio para continuar el desarrollo químico en una forma más sustentable.91 De hecho, Noyori ha declarado que el futuro de los químicos y el de la humanidaddepende de nuestra habilidad para fabricar compuestos útiles de una manera económica, eficaz entérminos energéticos, que cuide los recursos y que sea buena para el ambiente.92

En este contexto, la técnica de molido de minerales de alta velocidad (HSBM, por sus siglas en inglés)representa una técnica mecanoquímica sustentable que ha sido utilizada comúnmente para molerminerales en partículas finas, así como en la síntesis y modificación de sólidos inorgánicos y materialesorganometálicos. Además, esta técnica ha sido utilizada con éxito en el área de la química orgánicasintética para promover varias reacciones libres de disolvente.93

Recientemente, Lamaty y sus colaboradores describieron una estrategia novedosa para la síntesis de α-péptidos bajo condiciones libres de disolvente por medio de la activación de molido de minerales.94 La metodología de Lamaty y sus colaboradores no requiere del uso de disolvente y está basada en la molienda mecanoquímica de los aminoácidos de partida; de esta forma se cumplen con los principiosantes mencionados para la síntesis verde. Como resultado de nuestro interés actual por la química de β-aminoácidos y β-péptidos (ver Sección 2.7), el equipo de investigación consideró interesante aplicar laestrategia de Lamaty a la síntesis de α,β-dipéptidos y β,β-dipéptidos. Este proceso requería del acoplamiento de los derivados de uretano-protegido β-aminoácido N-carboxianhídrido (UNCA) conclorhidratos derivados de ésteres de β- y α-aminoácidos (Esquema 24).95

Esquema 23. Mecanismo para la reducción enantioselectiva de acetofenona con diazaborolidina D a

partir de diamina (S)-48 y sulfuro dimetil borano

Esquema 24. Síntesis de α,β- y β,β-dipéptidos en condiciones libres de disolvente95

Después de la preparación de los β-UNCA requeridos, se llevó a cabo la reacción de acoplamiento entre50a y los clorhidratos de α-amino ester 51a-f en presencia de NaHCO3 (1.5 equivalente); se utilizó el proceso de molido de minerales de alta energía. La cápsula que contenía la mezcla de sustratos sólidosse agitó a una frecuencia de 3800 rpm. Se registraron los cambios en la masa de la cápsula durante laagitación hasta que la diferencia registrada en la masa fue constante. Esto indicó que la reacción habíaconcluido, es decir, ya no liberaba CO2. Por lo general, el tiempo de reacción requerido fue de 2 horas.La mezcla de la reacción se extrajo de la cápsula, se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secópara obtener los α,β-dipéptidos deseados como sólidos incoloros, a excepción del 52f (que es un aceite) con buenos rendimientos (Tabla 7).

Aunque no existen muchos ejemplos de α,β-dipéptidos en la naturaleza, la L-carnosina, un dipéptidopresente en los tejidos musculares y el cerebro de los mamíferos compuesto de los aminoácidos, β-alanina y L-histidina, es un ejemplo sobresaliente (Figura 21).

Debido a la importancia de la L-carnosina como agente para la disminución de la glicación y a suspropiedades antioxidantes y de eliminación de radicales hidroxilo96, y con el propósito de demostrar la aplicabilidad del procedimiento sintético para la preparación de α,β-dipéptidos en condiciones libres de disolvente, se consideró de interés sintetizar el dipéptido Boc-β-Ala-L-His-OMe 53 como acercamiento hacia la arquitectura de la L-carnosina (Esquema 25).

El clorhidrato de aminoéster 51i se preparó a partir de L-histidina comercial. Al moler 50a, 51i y NaHCO3

por 2 horas se produjo el dipéptido 53 con un excelente rendimiento.

La reacción aldólica es una de las estrategias más poderosas dentro de la química orgánica sintética, yaque permite la formación de nuevos enlaces C-C; es decir, facilita la construcción de moléculas más grandes a partir de moléculas más pequeñas. El desarrollo de versiones enantioselectivas de reaccionesaldólicas se basó durante mucho tiempo en el uso de enolatos preformados, que se añaden a lossustratos carbonílicos que presentan caras enantiotópicas con la activación mediante catalizadoresquirales metálicos.97 Sin embargo, la capacidad de la (S)-prolina para actuar como catalizador orgánicoen reacciones aldólicas asimétricas intramoleculares recientemente ha motivado la búsqueda de otros catalizadores orgánicos quirales que puedan servir como organocatalizadores eficientes.99 Algunos ejemplos sobresalientes incluyen a los α,α-dipéptidos que contienen (S)-prolina.100 En particular, se ha mostrado que el dipéptido (S) prolina-(S)-fenilalanina [(S, S)-54, Figura 22] retiene las propiedades catalíticas de la (S)-prolina. Con excepción del trabajo publicado por Lei et al.,100d la investigación descrita arriba se realizó con un disolvente orgánico como medio de reacción.

Como parte del interés actual del grupo de investigación en el molido de minerales de alta velocidad(HSBM) (ver arriba), se decidió preparar el estermetilo de (S)-prolina-(S)-fenilalanina [(S,S)-55, Figura 22] y evaluar su actividad organocatalítica en condiciones libres de disolvente y en reacciones «verdes».Existe el precedente de que la (S)-prolina (10 mol %) cataliza la reacción aldólica entre la acetona y 4-nitrobenzaldehído bajo condiciones libres de disolvente en un molino de minerales.101 A pesar de que ya se ha usado el molido de minerales a alta velocidad en el área de la química orgánica sintética parapromover varias reacciones libres de disolvente,102 sólo unas cuantas reacciones asimétricasorganocatalizadas han sido exploradas bajo condiciones de HSBM. Así, el estudio de reaccionesenantioselectivas organocatalizadas bajo condiciones libres de disolvente fue de gran utilidad en la búsqueda de alternativas a las metodologías organocatalíticas tradicionales en la fase de solución.

Por lo tanto, se procedió a llevar a cabo la reacción aldólica de la acetona con 4-nitrobenzaldehido mediante HSBM con el fin de comparar al dipéptido (S,S)-55 con la (S)-prolina como organocatalizadores quirales (en ambos casos, bajo condiciones de HSBM). También se comparó laeficiencia del dipéptido (S,S)-55 como organocatalizador en condiciones libres de disolvente en relación con las condiciones tradicionales en solución. La reacción aldólica se realizó a -20 ºC por 4 horas en unmolino mecánico a 2760 rpm, con 7 mol% de (S,S)-55. El producto esperado, (R)-4-hidroxi-4-(4-nitrofenil)-2-butan-2-ona 56, se obtuvo en 82% de rendimiento con 69% de ee (entrada 3, Tabla 8).

Tabla 7. α,β- y β,β-dipéptidos preparados en condiciones libres de disolvente como parte de este

trabajo95

ensayo N-Boc-β-NCA Hidrocloruro de éster

metilamino dipéptido N-Boc-aa-aa-

OMe rendimiento

(%) 1 β-ala Ala β-ala-Ala (52a) 88 2 β-ala Val β-ala-Val (52b) 82 3 β-ala Leu β-ala-Leu (52c) 87 4 β-ala Phe β-ala-Phe (52d) 83 5 β-ala Ile β-ala-Ile (52e) 80 6 β-ala Gly β-ala-Gly (52f) 88 7 β-ala β-ala β-ala-β-ala (52g) 96 8 β-ala (S)-β3-hPhg β-ala-(S)-β3-hPhg (52h) 91 9 (S)-β3-hPhg β-ala (S)-β3-hPhg-β-ala (52i) 93

10 (S)-β3-hPhg (S)-β3-hPhg (S)-β3-hPhg-(S)-β3-hPhg

(52j) 94

11 (S)-β3-chg-(CO2CH3)

Ala (S)-β3-chg(CO2CH3)-Ala

(52k) 79

12 (S)-β3-chg-(CO2CH3)

β-ala (S)-β3-chg(CO2CH3)-β-ala

(52l) 91

Figura 21. Producto natural L-carnosina

Esquema 25. Síntesis del dipéptido Boc-β-Ala-L-His-OMe (53) en condiciones libres de disolvente95

Figura 22. Estructura de los dipéptidos (S,S)-54 y (S,S)-55

Tabla 8. Excesos enantioméricos y rendimientos del producto aldólico 56 observados en la reacción

aldólica de la acetona con el 4-nitrobenzaldehído ensayo catalizador (mol %) Ref ArCHO (equiv) tiempo (h) rendimiento (%) ee (R) (%)

1 (S)-Prolina(10)a 101a 2.0 19 73 56 2 (S,S)-55 (20)b 101b >27 24-48 88 28 3 (S,S)-55 (7)a 103 2.0 4 82 69c

aBajo condiciones de molido mecánico. bLa reacción se realizó en acetona pura con una concentraciónde 0.5 M de aldehído. cDeterminado mediante HPLC con fase quiral.

Se puede observar que con una metodología libre de disolvente, el dipéptido (S,S)-55 mostró una actividad catalítica superior en lo que respecta al tiempo de reacción y a la enantioselectividad, encomparación con la (S)-prolina como organocatalizador (ver ensayos 1 y 3 en la Tabla 8). Además, eldipéptido (S,S)-55 fue un organocatalizador más eficiente en condiciones de HSBM libres de disolvente,en comparación con las condiciones de solución tradicionales (ver ensayos 2 y 3 de la Tabla 8).103

Se realizó una evaluación del efecto que tenían la cantidad de catalizador, la temperatura, y el tiempo de reacción y la frecuencia de molido en la reacción del ciclohexanona con 4-nitrobenzaldehído (relación de cetona y aldehído de 1.1:1) en presencia del catalizador (S,S)-55. En un principio, la cantidad de catalizador utilizada fue de 22 mol % y los reactivos fueron molidos a 2760 rpm. Después de 4 horas a30 ºC, se obtuvo el producto aldólico con alto rendimiento, en una proporción diastereomérica de 2:1 afavor del producto anti-diasteomérico. No obstante, la cantidad de ee anti observado fue baja, de 33% (ensayo 1 en la Tabla 9). Para aumentar la enantioselectividad de la reacción, se decidió llevar a cabo lareacción a una temperatura más baja. Después de 4 horas a -20 ºC, el producto anti-diastereomérico que se obtuvo presentó un buen rendimiento (99%) y alta diastereoselectividad (80% ds) yenantioselectividad (72% de ee, ensayo 2 en la Tabla 9). Posteriormente se examinó la reacción usandotiempos de reacción más cortos. Esto favoreció la enantioselectividad considerablemente: después de 2horas se obtuvo un 84% de ee y después de 1 hora, 92% de ee, aunque los rendimientos fueron másbajos (ver ensayos 2-4 en la Tabla 9).

Tal como se ha propuesto en otros casos donde la catálisis por dipéptidos99b,104 y prolinamidas105 se lleva a cabo, es probable que el dipéptido (S,S)-55 cataliza la reacción aldólica por medio del estado detransición que aparece en la Figura 23. Se sugiere que un enlace de hidrógeno entre el grupo amida y elaldehído es la interacción esencial de control. En la solución, esta interacción se ve aparentemente debilitada por la solvatación y por consiguiente la enantioinducción es menos efectiva. Estudiosrecientes adicionales apoyan este estado de transición.106

En resumen, se pudo demostrar que el dipéptido (S,S)-55 es un organocatalizador más eficiente en la reacción aldólica asimétrica bajo condiciones libres de disolvente, en comparación con la reacción en lasolución. En particular, se demostró que la técnica de molido de minerales activa la reacción aldólicaentre la ciclohexanona y varios aldehídos aromáticos. La reacción procede eficientemente y se producenlos productos antialdólicos anti con buena enantioselectividad y diastereoselectividad. Además, por logeneral los productos aldólicos se obtuvieron en tiempos de reacción cortos y con unaestereoselectividad más alta al usar 7 mol % del dipéptido (S,S)-55.

Tabla 9. Adición aldólica enantioselectiva entre ciclohexanona y 4-nitrobenzaldehído, catalizada por el

dipéptido (S,S)-55 con molido y en condiciones libres de disolvente103

ensayoa cat.mol. % tiempo (h) temperatura (ºC) rendimientob (%) anti:sync ee[d] (%) 1 22 4 30 96 67:33 33 2 22 4 -20 99 80:20 72 3 22 2 -20 86 83:17 84 4 22 1 -20 66 80:20 92 5 15 4 -20 90 78:22 93 6 7 4 -20 92 90:10 95 7 4 4 -20 56 91:9 90 8 1 4 -20 46 80:20 88

aCondiciones de reacción: cetona (0.22 mmol), aldehído (0.20 mmol), dipéptido (S,S)-55 (1−22 mol %). bRendimiento combinado de los diastereómeros aislados. cDeterminado por el análisis espectroscópico

1H RMN. [d]Determinado mediante análisis HPLC con fase quiral del antiisómero

Figura 23. Modelo propuesto del estado de transición de la reacción aldólica, catalizada mediante (S,S)-

55.

3. COMENTARIOS FINALES

Durante más de tres décadas de trabajo de investigación en el Centro de Investigación y de EstudiosAvanzados del Instituto Politécnico Nacional en la Ciudad de México, he tenido la oportunidad de desarrollar varios proyectos importantes en el área de estereoquímica: desde el análisis conformacionalde los compuestos heterocíclicos hasta la síntesis asimétrica mediante el uso de productos naturales(«acervo quiral») como materia prima para producir auxiliares quirales, ligandos quirales yorganocatalizadores quirales. Dentro de los productos quirales que se han sintetizado, varios β-aminoácidos y péptidos no naturales son importantes debido a que tienen el potencial de ser utilizados en la medicina y en el control de plagas.

Alrededor de 200 personas, entre estudiantes y colaboradores de posdoctorado, participaron en elresumen presentado aquí y en otros estudios realizados en mis laboratorios (Figura 24). Muchas deesas personas ahora son investigadores académicos independientes y contribuyen al avance de laquímica en México. Haber trabajado con ellos ha sido de lo más gratificante y enriquecedor.

La tierra de la estereoquímica sigue siendo un lugar maravilloso y desafiante. De hecho, en lo que va del siglo XXI hemos sido testigos del interés renovado y focalizado que se le ha dado al análisisconformacional. Por ejemplo, la naturaleza del «efecto anomérico» sigue siendo un tema controversial107

y es interesante destacar que esta desafiante situación ha llamado la atención de químicos y físicos pormás de medio siglo. Se ha demostrado que los factores estéricos, electrostáticos y estereoelectrónicosson todas fuerzas importantes que ejercen influencia en el efecto anomérico y, por consiguiente, en la disposición conformacional y la reactividad de los heterociclos. Es evidente que una mayor investigaciónacerca de este efecto tan importante, con el uso de nuevos compuestos modelo y la aplicación deestrategias novedosas, experimentales y computacionales, nos llevarán a tener un mejor entendimientode la naturaleza fundamental del efecto anomérico.

En este mismo orden de ideas, recientemente se ha descubierto que el efecto gauche dicta la preferencia conformacional de moléculas grandes y biológicamente relevantes como la 4-fluoroprolina, 4 azidoprolina y 9,10-difluor ácido esteárico.108 El efecto gauche también ha sido utilizado recientemente para controlar conformaciones de reactivos sin añadir la tensión en los primeros ejemplos de las ciclizaciones 5-endo-dig de radicales centrados en el carbono.109,110

Desde luego, la catálisis asimétrica (biocatálisis, catálisis heterogénea y homogénea, organocatáisisquiral, los materiales catalíticos quirales y los catalizadores quirales, etc.) será uno de los campos másactivos de la química en el siglo XXI ya que tiene un impacto inmediato en el desarrollo de nuevastecnologías energéticas, al aumentar la eficiencia de la energía y reducir las emisiones en la conversiónde combustibles fósiles (química «verde»).111

Así, la curiosidad, el entusiasmo, la determinación, la dedicación y la atención a observacionesinesperadas conducirán a muchos nuevos descubrimientos (estéreo)químicos.

Figura 24. Fotografía reciente (2012) de mi grupo de investigación. Primera fila, de izquierda a derecha:Omar Sánchez Antonio, Yamir Bandala, Carlos A. Cruz Hernández, Alberto Vega Peñaloza y CarlosGonzález Barragán. Segunda fila: Eusebio Juaristi, Gloria Reyes Rangel, Margarita Escudero Casao, Elizabeth Machuca Delapaz, Erika Jiménez González y Diego Fernando Montaño. Tercera fila: C.Gabriela ávila Ortiz, José G. Hernández, Noemí Munguía Delgado y Jorge Vargas Caporali.

INFORMACIÓN DEL AUTOR

Correspondencia *Correo electrónico: juaristi@relaq.mx

Biografía

Eusebio Juaristi nació en Querétaro, México, y estudió la Licenciatura en Química en el InstitutoTecnológico de Monterrey y el Doctorado en Química en la Universidad de Carolina del Norte en ChapelHill. Después de una estancia posdoctoral en la Universidad de California Berkeley, regresó a México en1979 como Profesor de Química del CINVESTAV-IPN. También ha sido Profesor Invitado en el ETH en Zurich y en la UC Berkeley. En 1998, recibió la Medalla Presidencial a la Ciencia, en México y, en 2006,se convirtió en miembro de El Colegio Nacional, la más alta distinción académica en México.

AGRADECIMIENTOS

Estoy agradecido con el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (México) por su continuo apoyofinanciero a través de 19 Proyectos de investigación. También estoy agradecido con el Centro deInvestigación y de Estudios Avanzados (México) y otras agencias como el Consejo del Sistema Nacional de Educación Tecnológica (México), la National Science Foundation (EE. UU.), la Fundación Ricardo J.Zevada (México), el Centre National de la Recherche Scientifique and ECOS (Francia), la ScienceFoundation of the Finnish Academy (Finlandia), Merck, Sharp & Dohme (México), SchweizerischerNationalfonds zur Forderung der Wissenschaftlichen Forschung (Suiza), Syntex (México), IndustrialOrgánica (México), la Comunidad Europea, Sinbiotik (México), la Organización de Estados Americanos (EE. UU.), el Ministerio de Educación y Ciencia de España (España), el Instituto Politécnico Nacional(México), Syntex-Roche (México), la Academia Mexicana de Ciencias (México), Texas A & M (EE. UU.),Ben Gurion University (Israel) y la Secretaría de Educación Pública (México) por su apoyo adicional.Estoy de lo más agradecido con mis entusiastas y capaces estudiantes y colaboradores, cuyo esfuerzo,ideas y comentarios han sido fundamentales para el progreso de nuestras contribuciones. Por último, quiero expresar mi agradecimiento al editor en jefe Dale Poulter y los revisores, por sus múltiples y útilescomentarios durante la preparación de este trabajo.

REFERENCIAS

(1) Tomado en parte de: Juaristi, E. Bol. Soc. Quím. Méx. 2010, 4, 10. (2) El extraño caso de Wilby (The Shaggy Dog), Walt Disney, 1959, http://www.disneymovieslist.com/disney-movies.asp. (3) Woodward, R. B.; Hoffmann, R. The Conservation of Orbital Symmetry; Verlag Chemie: Weinheim, 1970. (4) Tal vez sea porque Ernest Eliel se dio cuenta de lo intrigado que estaba yo con sus modelos moleculares «Fieser» (Aldrich) que me los regaló, afirmando que tenía muchos más en su oficina en Notre Dame. Han pasado cuarenta años, y aún los uso en mis conferencias. (5) (a) Juaristi, E.; Eliel, E. L. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 543. (b) Keys, B. A.; Eliel, E. L.; Juaristi, E. Isr. J. Chem. 1989, 29, 171. (6) (a) Eliel, E. L.; Juaristi, E. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6114. (b) Eliel, E. L.; Juaristi, E. Conformational Interactions in 1,4-Heterobutane Segments. En Anomeric Effect: Origin and Consequences; Szarek, W. A., Horton, D., Eds.; ACS Symposium Series No.87; American Chemical Society: Washington, DC, 1979; pp 95−106. (7) En 1988, Fernando y Carmela Walls se convirtieron en padrinos de bautizo de mi hija Carolina. (8) Juaristi, E.; Eliel, E. L.; Lehmann, P. A.; Domínguez, X. A. Tópicos Modernos de Estereoquímica; CINVESTAV: México, 1981; Minal: México, 1982; LIMUSA: México, 1983. (9) (a) Juaristi, E. Introducción a la Estereoquímica y al Análisis Conformacional; SEP: México, 1989; Minal: México, 1998; El Colegio Nacional: México, 2007. (b) Juaristi, E. Introduction to Stereochemistry and Conformational Analysis; Wiley: New York, 1991; reimpreso en 2000. (c) Juaristi, E., Ed.; Conformational Behavior of Six-Membered Rings; VCH: New York, 1995. (10) (a) CINVESTAV, D.F. México, cada año desde 1979. (b) Universidad del Estado de Morelos (1980, 1981, 1990, 1996 y 1997). (c) Universidad de Veracruz en Xalapa (1980, 1981, 1985 y 1990). (d) Universidad de Yucatán (1980 y 2004). (e) Universidad de Sinaloa (1980). (f) Instituto de Química, UNAM, Ciudad de México (1981). (g) Universidad de Guadalajara (1981). (h) Universidad de Michoacán (1981). (i) Universidad de San Luis Potosí (1987). (j) Universidad de Puebla (1989, 1995 y 1997). (k) Universidad de Tlaxcala (1991 y 1994). (l) Universidad del Estado de México en Toluca (1991). (m) FES-Zaragoza, UNAM, Ciudad de México (1992). (n) Universidad de Gerona, España (1994). (o) Universidad de Guanajuato (1996, 2001 y 2006). (p) Universidad de Nuevo León (1997). (q) Universidad del País Vasco, Bilbao, España (1999). (r) Universidad de California-Berkeley, Estados Unidos (2000). (s) Universidad de Tabasco (2000). (t) Universidad de Veracruz en Orizaba (2001). (u) Instituto Tecnológico de Monterrey, México (2001). (v) Universidad de Sao Paulo, Brasil (2003, 2005 y 2009). (w) Instituto Tecnológico de Oaxaca (2003). (x) Universidad de Sonora, México (2004). (y) Universidad Ben Gurion, Israel (2007). (z) Universidad de Montpellier, Francia (2008). (aa) Universidad de Rosario, Argentina (2009). (11) Juaristi, E.; Gordillo, B.; Valle, L. Tetrahedron 1986, 42, 1963. (12) (a) Juaristi, E.; Valle, L.; Mora-Uzeta, C.; Valenzuela, B. A.; Joseph-Nathan, P.; Fredrich, M. F. J. Org. Chem. 1982, 47, 5038. (b) Juaristi, E.; Valenzuela, B. A.; Valle, L.; McPhail, A. T. J. Org. Chem. 1984, 49, 3026. (c) Juaristi, E.; Valle, L.; Valenzuela, B. A.; Aguilar, M. A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2000. (13) (a) Kirby, A. J. The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects at Oxygen; Springer Verlag: Berlín, 1983. (b) Juaristi, E.; Cuevas, G. Tetrahedron 1992, 48, 5019. (c) Juaristi, E.; Cuevas, G. The Anomeric Effect; CRC Press: Boca Raton, 1995. (14) Eliel, E. L. Chem. Ind. (London) 1959, 568. (15) Juaristi, E.; López-Núñez, N. A.; Glass, R. S.; Petsom, A.; Hutchins, R. O.; Stercho, J. P. J. Org. Chem. 1986, 51, 1357. (16) Juaristi, E.; López-Núñez, N. A.; Valenzuela, B. A.; Valle, L.;Toscano, R. A.; Soriano-García, M. J. Org. Chem. 1987, 52, 5185. (17) Juaristi, E. Heteroatom Chem. 1990, 1, 267. (18) Juaristi, E.; Aguilar, M. A. J. Org. Chem. 1991, 56, 5919. (19) Juaristi, E.; Cuevas, G. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1313. (20) Véase, por ejemplo: (a) Mikolajczyk, M. Pure Appl. Chem. 1987, 59, 983. (b) Mikolajczyk, M.;

Graczyk, P.; Kabachnik, M. I.; Baranov, A. P. J. Org. Chem. 1989, 54, 2859. (c) Pinto, B. M.; Johnston, B. D.; Sandoval-Ramírez, J.; Sharma, R. D. J. Org. Chem. 1988, 53, 3766. (d) Tschierske, C.; Koehler, H.; Zaschke, H.; Kleinpeter, E. Tetrahedron 1989, 45, 6987. (e) Schleyer, P. v. R.; Jemmis, E. D.; Spitznagel, G. W. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6393. (f) Pericas, M. A.; Riera, A.; Guilera, J. Tetrahedron 1986, 42, 2717. (g) Anet, F. A. L.; Kopelevich, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 595. (h) Caserio, M. C.; Shih, P.; Fisher, C. L. J. Org. Chem. 1991, 56, 5517. Véase también: (i) Juaristi, E. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 357. (21) Cuevas, G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 692. (22) Puede encontrarse un análisis reciente y autoritativo en: Alabugin, I. V.; Gilmore, K. M.; Peterson, P. W. Wiley Interdisciplinary Rev.: Comp. Mol. Sci. 2011, 1, 109. (23) Perlin, A. S.; Casu, B. Tetrahedron Lett. 1969, 2921. (24) Bailey, W. F.; Rivera, A. D.; Rossi, K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5621. (25) Wolfe, S.; Pinto, B. M.; Varma, V.; Leung, R. Y. N. Can. J. Chem. 1990, 68, 1051. (26) (a) Juaristi, E.; Cuevas, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1847. (b) Juaristi, E.; Cuevas, G.; Vela, A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5796. (27) (a) Cuevas, G.; Juaristi, E. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13088. (b) Juaristi, E.; Cuevas, G. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 961. (28) Chertkov, V. A.; Sergeyev, N. M. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6750. (29) (a) Alabugin, I. V.; Manoharan, M.; Zeidan, T. A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14014. (b) Puede encontrarse un análisis previo en: Anderson, J. E.; Bloodworth, A. J.; Cai, J.; Davies, A. G.; Schiesser, C. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1993, 601. (30) Véase, por ejemplo: Cuevas, G.; Juaristi, E. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7545. (31) Para una aplicación de este enfoque empírico-teórico de la determinación de la capacidad del aceptor de los grupos carbonilo, tiocarbonilo y metilideno en relación con los enlaces donadores C-H, véase: Martínez-Mayorga, K.; Juaristi, E.; Cuevas, G. J. Org. Chem. 2004, 69, 7266. (32) Para consultar sobre la manifestación de los efectos estereoelectrónicos en las constantes de acoplamiento 1JC-H en 1,3-ditiano 1,1-dióxido, junto con evidencia que sustenta la deslocalización de σC(2,6)-Hax → σ*S-Oax, véase: Notario, R.; Roux, M. V.; Cuevas, G.; Cárdenas, J.; Leyva, V.; Juaristi, E. J. Phys. Chem. A 2006, 110, 7703. (33) Juaristi, E.; Martínez, R.; Méndez, R.; Toscano, R. A.; Soriano-García, M.; Eliel, E. L.; Petsom, A.; Glass, R. S. J. Org. Chem. 1987, 52, 3806. (34) Gordillo, B.; Juaristi, E.; Martínez, R.; Toscano, R. A.; White, P. S.; Eliel, E. L. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2157. (35) (a) Anderson, J. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 299. (b) Anderson, J. E. J. Org. Chem. 1996, 61, 3511. (c) Juaristi, E. Stable Eclipsed Conformations. En Encyclopedia of Computational Chemistry; Schleyer, P. v. R., Allinger, N. L., Eds.; Wiley: New York, 1998. (36) El estudio computacional de cis-16 está siendo reexaminado en niveles teóricos superiores: Martínez, R. Personal communication. Notario, R.; Juaristi, E. Observaciones no publicadas. (37) (a) Hirsch, J. A. Top. Stereochem. 1967, 1, 199. (b) Bushweller, C. H. Stereodynamics of Cyclohexane and Substituted Cyclohexanes. Substituent A Values. En Conformational Behavior of Six-Membered Rings; Juaristi, E., Ed.; VCH Publishers: New York, 1995; Chapter 2, pp 25−58. (38) Allinger, N. L.; Hirsch, J. A.; Miller, M. A.; Tyminski, I. J.; Van-Catledge, F. A. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1199. (39) Booth, H.; Everett, J. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1980, 255. (40) Cf. Juaristi, E.; González, E. A.; Pinto, B. M.; Johnston, B. D.; Nagelkerke, R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6745. (41) Juaristi, E.; Labastida, V.; Antúnez, S. J. Org. Chem. 1991, 56,4802. (42) Manoharan, M.; Eliel, E. L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3267. (43) Antúnez, S.; Juaristi, E. J. Org. Chem. 1996, 61, 6465. (44) (a) Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8127. (b) Allinger, N. L.; Yuh, Y. H.; Lii, J.-H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8551. (45) Para consultar estudios adicionales sobre las contribuciones entálpicas y entrópicas de los equilibrios conformacionales, véase la referencia 40 y, por ejemplo: (a) Juaristi, E.; Cuevas, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2271. (b) Juaristi, E.; Cuevas, G. Tetrahedron 1999, 55, 359. (c) Juaristi, E.;

Labastida, V.; Antúnez, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 969. (d) Muñoz-Muñiz, O.; Juaristi, E. J. Phys. Org. Chem. 2002, 15, 808. (46) (a) Wolfe, S. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 102. (b) Zefirov, N. S.; Gurvich, L. G.; Shashkov, A. S.; Krimer, M. Z.; Vorob’eva, E. A. Tetrahedron 1976, 32, 1211. (c) Juaristi, E. J. Chem. Educ. 1979, 56, 438. (47) (a) Epiotis, N. D.; Chery, W. R.; Shaik, S.; Yates, R. L.; Bernardi, F. Top. Curr. Chem. 1977, 70, 1. (b) Brunck, T. K.; Weinhold, F. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1700. (c) Dionne, P.; St-Jacques, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2616. Véase, sin embargo: (d) Freitas, M. P.; Buehl, M.; O’Hagan, D. Chem. Commun. 2012, 48, 2433. (48) Juaristi, E.; Antúnez, S. Tetrahedron 1992, 48, 5941. (49) Reichardt, C. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2nd Ed.; VCH Publishers: Weinheim, 1988. (50) Loupy, A.; Tchoubar, B. Salt Effects in Organic and Organo-metallic Chemistry; VCH Publishers: Weinheim, 1992. (51) (a) Angyal, S. J.; Davies, K. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971, 500. (b) Seebach, D.; Bossler., H. G.; Flowers, R.; Arnett, E. M. Helv. Chim. Acta 1994, 77, 291. (52) Juaristi, E.; Díaz, F.; Cuéllar, G.; Jiménez-Vázquez, H. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 4029. (53) Estas interpretaciones se basan en modelos simplificados para las sistemas similares. En particular, se sabe que se agrega bromuro de litio a las soluciones THF. Véase, por ejemplo: (a) DePue, J. S.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5524. (b) Abu-Hasanayn., F.; Streitwieser, A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8136. (c) Desjardins, S.; Flinois, K.; Oulyadi, H.; Davoust, D.; Giessner-Prettre, C.; Parisel, O.; Maddaluno, J. Organometallics 2003, 22, 4090. (d) Véase también: Streitwieser, A.; Juaristi, E.; Kim, Y.-J.; Pugh, J. K. Org. Lett. 2000, 2, 3739. (54) Para consultar acerca del estudio experimental y computacional de los efectos salinos en el comportamiento conformacional de 5-carboxi- y 5-hidroxi-1,3-dioxanos, véase: Vázquez-Hernández, M; Rosquete-Pina, G. A.; Juaristi, E. J. Org. Chem. 2004, 69, 9063. (55) (a) Venkatraman, J.; Shankaramma, S. C.; Balaram, P. Chem. Rev. 2001, 101, 3131. (b) Hruby, V. J. Nat. Rev. Drug. Discov. 2002, 1, 847. (c) Wu, Y.-D., Gellman, S. H., Eds. Acc. Chem. Res. 2008, 41, número no. 10 dedicado a los peptidomiméticos. (d) De Marco, R.; Tolomelli, A.; Campitiello, M.; Rubini, P.; Gentilucci, L. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2307. (56) Véase, por ejemplo: (a) Chothia, C.; Lesk, A. M.; Dodson, G. G.; Hodgkin, D. C. Nature 1983, 302, 500. (b) Platt, G.; Searle, M. S.; Chung, C.-W. Chem. Commun. 2001, 1162. (c) Seebach, D.; Beck, A. K; Studer, A. Modern Synthetic Methods; Vol. 7, pp 1−178, Verlag Helvetica Chimica Acta: Basel and VCH: Weinheim, 1995; pp 1−178 y las referencias del mismo. (d) Rossi, F.; Lelais, G.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2653. (57) Lippard, S. J.; Berg, J. M. Principles of Bioinorganic Chemistry; University Science Books: Mill Valley, CA, 1994. (58) Bandala, Y.; Aviña, J.; González, T.; Rivero, I. A.; Juaristi, E. J. Phys. Org. Chem. 2008, 21, 349. (59) Cf. Koshland, D. E. Jr. Angew. Chem., Int. Ed. 1994, 33, 2475. (60) Juaristi, E. Rev. Soc. Quim. Méx. 1985, 29, 37. (61) Seebach, D.; Juaristi, E.; Miller, D. D.; Schickli, C.; Weber, T. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 237 y las referencias del mismo. (62) Juaristi, E.; Quintana, D.; Lamatsch, B.; Seebach, D. J. Org. Chem. 1991, 56, 2553. (63) Seebach, D.; Lamatsch, B.; Beck, A. K.; Dobler, M.; Egli, M.; Fitzi, R.; Gautschi, M.; Herradón, B.; Hidber, P. C.; Irwin, J. J.; Locher, R.; Maestro, M.; Maetzke, T.; Mouriño, A.; Pfammatter, E.; Plattner, D. A.; Schickli, C.; Schweiser, W. B.; Seifer, P.; Stucky, G.; Petter, W.; Escalante, J; Juaristi, E.; Quintana, D.; Miravitlles, C.; Molins, E. Helv. Chim. Acta 1992, 75, 913. (64) Chu, K. S.; Negrete, G. R.; Konopelski, J. P.; Lakner, F. J.; Woo, N. T.; Olmstead, M. M. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1800. (65) Juaristi, E.; Quintana, D. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 723. (66) Se ha desarrollado un procedimiento alternativo, con rendimientos más altos, para la síntesis de 1-benzoil-2(S)-ter-butil-3-metilperhidropirimidin-4-ona, (S)-34, enantiopuro, que evita el uso de los reactivos tóxicos Pb(OAc)4 y sulfato de dimetilo: Iglesias-Arteaga, M. A.; Castellanos, E.; Juaristi, E. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 577.

(67) Juaristi, E.; Quintana, D.; Balderas, M.; García-López, E. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2233. (68) (a) Juaristi, E.; Balderas, M.; Ramírez-Quirós, Y. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3881. (b) Juaristi, E.; Balderas, M.; López-Ruiz, H.; Jiménez-Pérez, V. M.; Kaiser-Carril-M., L.; Ramírez-Quiros, Y. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3493. (69) Esta estrategia también se usó para la síntesis asimétrica de ácidos α,β-diaminopropanóicos α-sustituidos: Castellanos, E.; Reyes-Rangel, G.; Juaristi, E. Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1016. (70) (a) Escalante, J.; Juaristi, E. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4397. Para conocer otras rutas que conducen a 2-hidroxi-3-aminoácidos like o unlike, véase, por ejemplo: (b) Gademann, K.; Haene, A.; Rueping, M.; Jaun, B.; Seebach, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1534. (c) Gessier, F.; Noti, C.; Rueping, M.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 2003, 86, 1862. (d) Yoshinari, T.; Gessier, F.; Noti, C.; Beck, A. K.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 2011, 94, 1908. (71) Díaz-Sánchez, B. R.; Iglesias-Arteaga, M. A.; Melgar-Fernández, R.; Juaristi, E. J. Org. Chem. 2007, 72, 4822. (72) Para consultar un protocolo relacionado con el Suzuki-Miyaura, véase: Stefani, H. A.; Amaral, M. F. Z. J.; Reyes-Rangel, G.; Vargas-Caporali, J.; Juaristi, E. Eur. J. Org. Chem. 2010, 6393. (73) Véase también: (a) Juaristi, E.; Escalante, J.; Lamatsch, B.; Seebach, D. J. Org. Chem. 1992, 57, 2396. (b) Juaristi, E.; Escalante, J. J. Org. Chem. 1993, 58, 2282. (c) Murer, P.; Rheiner, B.; Juaristi, E.; Seebach, D. Heterocycles 1994, 39, 319. (d) Juaristi, E.; López-Ruiz, H.; Madrigal, D.; Ramírez-Quirós, Y.; Escalante, J. J. Org. Chem. 1998, 63, 4706. (e) Escalante, J.; González-Totozin, M. A.; Aviña, J.; Muñoz-Muñiz, O.; Juaristi, E. Tetrahedron 2001, 57, 1883. (f) Juaristi, E.; Aviña, J. Pure Appl. Chem. 2005, 77, 1235. (g) Avila-Ortiz, C. G.; Reyes-Rangel, G.; Juaristi, E. Tetrahedron 2005, 61, 8372. (h) Guzmán-Mejía, R.; Reyes-Rangel, G.; Juaristi, E. Nature Protocols 2007, 2, 2759. (74) La pirimidinona (S)-34 también se incluyó en la recoplacio de paquete de Paquette sobre los reactivos quirales para la síntesis asimétrica; véase: Juaristi, E. 1-Benzoyl-2(S)-tert-butyl-3-methylperhydropyrimidin-4-one. En Handbook of Reagents for Organic Synthesis. Chiral Reagents for Asymmetric Synthesis; Paquette, L. A., Ed.; Wiley: Chichester, 2003; pp 53−56. (75) Juaristi, E.; Quintana, D.; Escalante, J. Aldrichimica Acta 1994, 27, 3. (76) Juaristi, E., Ed. Enantioselective Synthesis of -Amino Acids; Wiley: New York, 1997. (77) Juaristi, E., Soloshonok, V. A., Eds. Enantioselective Synthesis of -Amino Acids, 2nd ed.; Wiley: New York, 2005. (78) Para consultar artículos de revisión adicionales, véase: (a) Cole, D. C. Tetrahedron 1994, 50, 9517. (b) Cardillo, G.; Tomasini, C. Chem. Soc. Rev. 1996, 25, 117. (c) Juaristi, E.; López-Ruiz, H. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 983. (d) Abele, S.; Seebach, D. Eur. J. Org. Chem. 2000, 1. (e) Fülop, F. Chem. Rev. 2001, 101, 2181. (f) Liu, M.; Sibi, M. P. Tetrahedron 2002, 58, 7991. (g) Ma, J.-A. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 4290. (h) Córdova, A. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102. (i) Dondoni, A.; Massi, A. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 451. (j) Ager, D. J., Ed. Synthesis of Non-Natural Amino Acids. En Handbook of Chiral Chemicals, 2nd ed.; DSM Pharma Chemicals: Raleigh, NC, 2006. (k) Bandala, Y.; Juaristi, E. Recent Developments in the Synthesis of â-Amino Acids. En Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry; Hughes, A. B., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009; Vol. 1, pp 291−365. (l) Sleebs, B. E.; Van Nguyen, T. T.; Hughes, A. B. Org. Prep. Proc. Int. 2009, 41, 429. (m) Weiner, B.; Szymanski, W.; Janssen, D. B.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1656. (79) Kuhl, A.; Hahn, M. G.; Dumic, M.; Mittendorf, J. Amino Acids 2005, 29, 89. (80) Véase, por ejemplo: (a) Seebach, D.; Beck, A. K.; Bierbaum, D. J. Chem. Biodiversity 2004, 1, 1111. (b) Horne, W. S.; Gellman, S. H. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1399. (c) Goodman, C. M.; Choi, S.; Shandler, S.; DeGrado, W. F. Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 252. (81) (a) Zubrzak, P.; Williams, H.; Coast, G. M.; Isaac, R. E.; Reyes-Rangel, G.; Juaristi, E.; Zabrocki, J.; Nachman, R. J. Biopolymers. 2007, 88, 76. (b) Taneja-Bageshwar, S.; Strey, A.; Zubrzak, P.; Williams, H.; Reyes-Rangel, G.; Juaristi, E.; Pietrantonio, P.; Nachman, R. J. Peptides 2008, 29, 302. (c) Nachman, R. J.; Ben Aziz, O.; Davidovitch, M.; Zubrzak, P.; Isaac, R. E.; Strey, A.; Reyes-Rangel, G.; Juaristi, E.; Williams, H.; Altstein, M. Peptides 2009, 30, 608. (82) Véase, por ejemplo: (a) Marigo, M.; Juhl, K.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1367. (b) Pihko, P. M.; Pohjakallio, A. Synlett 2004, 2115. (c) Liu, X.; Li, H; Deng, L. Org. Lett. 2005, 7, 167. (d) Xu, X.; Yabata, T.; Yuam, P.; Takemoto, Y. Synlett 2006, 137. (e) Bui, T.; Borregan, M.; Barbas, C. F. J. Org. Chem. 2009, 74, 8935. (f) Kumagai, N.; Shibasaki, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50,

4760. (g) Guillena, G.; Ramón, D. J. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1465. (83) (a) Berkessel, A.; Gröger, H. Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, 2005. (b) Dalko, P. I., Ed. Enantioselective Organocatalysis. Reactions and Experimental Procedures; Wiley-VCH: Weinheim, 2007. (84) Para consultar artículos de revisión acerca del uso de (R)- y (S)-α-fenil-etilamina en síntesis asimétrica, véase: (a) Juaristi, E.; Escalante, J.; León-Romo, J. L.; Reyes, A. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 715. (b) Juaristi, E.; León-Romo, J. L.; Reyes, A.; Escalante, J. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2441. (c) Bandala, Y.; Juaristi, E. Aldrichimica Acta 2010, 43, 65. (85) Liu, Y.; Melgar, R.; Juaristi, E. J. Org. Chem. 2007, 72, 1522. (86) Cf. Itsuno, S. Org. React. 1998, 52, 395. (87) (a) Asami, M.; Ohno, H.; Kobayashi, S.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 1869. (b) Denmark, S. E.; Su, X.; Nishigaichi, Y.; Coe, D. M.; Wong, K.-T.; Winter, S. B. D.; Choi, J. Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 1958. (c) Nakadai, M.; Saito, S.; Yamamoto, H. Tetrahedron 2002, 58, 8167. (88) (a) Olivares-Romero, J. L.; Juaristi, E. Tetrahedron 2008, 64, 9992. (b) Para consultar un análisis reciente sobre el efecto benéfico del grupo diaril(oxi)metil análogo, véase: Braun, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 2550. (89) Véase, por ejemplo: Kappe, C. O. Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry; Wiley-VCH: Weinheim, 2005. (90) (a) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551. (b) Corey, E. J.; Shibata, S.; Bakshi, R. K. J. Org. Chem. 1988, 53, 2861. (91) Anastas, P.; Eghbali, N. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 301. (92) Noyori, R. Tetrahedron 2010, 66, 1028. (93) Para consultar artículos de revisión recientes, véase, por ejemplo (a) Stolle, A.; Szuppa, T.; Leonhardt, E. S.; Ondruschka, B. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2317. (b) James, S. L.; Adams, C. J.; Bolm, C.; Braga, D.; Collier, P.; Friscic, T.; Grepioni, F.; Harris, K. D. M.; Hyett, G.; Jones, W.; Krebs, A.; Mack, J.; Maini, L.; Orpen, A. G.; Parkin, I. P.; Shearouse, W. C.; Steed, J. W.; Waddell, D. C. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 413. (94) Declerck, V.; Nun, P.; Martinez, J.; Lamaty, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 9318. (95) Hernández, J. G.; Juaristi, E. J. Org. Chem. 2010, 75, 7107. (96) Véase, por ejemplo: (a) Guiotto, A.; Calderan, A; Ruzza, P.; Borin, G. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2293. (b) Heck, T.; Makam, V. S.; Lutz, J.; Blank, L. M.; Schmid, A.; Seebach, D.; Kohler, H-P. E.; Geueke, B. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 407. (97) Mahrwald, R., Ed. Modern Aldol Additions; Wiley-VCH: Weinheim, 2004. (98) (a) Eder, U.; Sauer, G.; Wiechert, R. Angew. Chem., Int. Ed. 1971, 10, 496. (b) Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615. (99) Véase, por ejemplo: (a) Torii, H.; Nakadai, M.; Ishihara, K.; Saito, S.; Yamamoto, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1983. (b) Zou, W.; Ibrahem, I.; Dziedzic, P.; Sunden, H.; Cordova, A. Chem. Commun. 2005, 4946. (c) Alza, E.; Cambeiro, X. C.; Jimeno, C.; Pericas, M. A. Org. Lett. 2007, 9, 3717. (d) Almasi, D.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2467. (100) (a) Lei, M.; Shi, L.; Li., G.; Chen, S.; Fang, W.; Ge, Z.; Cheng, T.; Li, R. Tetrahedron 2007, 63, 7892. (b) Shi, L.-X.; Qi, S.; Ge, Z.-M.; Zhu, Y.-Q.; Cheng, T.-M.; Li, R.-T. Synlett 2004, 2215. (c) Chen, Y.-H.; Sung, P.-H.; Sung, K. Amino Acids. 2010, 38, 839. (d) Lei, M.; Xia, S.; Wang, J.; Ge, Z.; Cheng, T.; Li, R. Chirality 2010, 22, 580. (101) (a) Rodríguez, B.; Bruckmann, A.; Bolm, C. Chem.-Eur. J. 2007, 13, 4710. Véase también: (b) Tang, Z.; Jiang, F.; Cui, X.; Gong, L.-Z.; Mi, A.-Q.; Jiang, Y.-Z.; Wu, Y.-D. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5755. (c) Tang, Z.; Yang, Z.-H.; Cun, L.-F.; Gong, L.-Z.; Mi, A.-Q.; Jiang, Y.-Z. Org. Lett. 2004, 6, 2285. (102) (a) Rodríguez, B.; Rantanen, T.; Bolm, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6924. (b) Bañón-Caballero, A.; Guillena, G.; Nájera, C. Green Chem. 2010, 12, 1599. (103) Hernández, J. G.; Juaristi, E. J. Org. Chem. 2011, 76, 1464. (104) Dziedzic, P.; Zou, W.; Háfren, J.; Córdova, A. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 38. (105) Fuentes de Arriba, A. L.; Simón, L.; Raposo, C.; Alcázar, V.; Sanz, F.; Muñiz, F. M.; Morán, J. R. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2979. (106) (a) Hernández, J. G.; Juaristi, E. Tetrahedron 2011, 67, 6953. (b) Hernández, J. G.; García-López,

V.; Juaristi, E. Tetrahedron 2012, 68, 92. (107) Véase, por ejemplo: (a) Cocinero, E. J.; Carcabal, P.; Vaden, T. D.; Simons, J. P.; Davis, B. G. Nature 2011, 469, 76. Véase, sin embargo: (b) Wang, C.; Ying, F.; Wu, W.; Mo, Y. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13731. (108) (a) Tavasli, M.; O’Hagan, D.; Pearson, C.; Petty, M. C. Chem. Commun. 2002, 1226. (b) DeRider, M. L.; Wilkens, S. J.; Waddell, M. J.; Bretscher, L. E.; F. Weinhold, F.; Raines, R. T.; Markley, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2497. (c) Thomas, K. M.; Naduthambi, D.; Tririya, G.; Zondlo, N. J. Org. Lett. 2005, 7, 2397. (d) Sonntag, L.-S.; Schweizer, S.; Ochsenfeld, C.; Wennemers, H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14697. (109) Alabugin, I. V.; Timokhin, V. I.; Abrams, J. N.; Manoharan, M.; Abrams, R.; Ghiviriga, I. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10984. (110) Véase también: (a) Sparr, C.; Salamanova, E.; Schweizer, W. B.; Senn, H. M.; Gilmour, R. Chem.-Eur. J. 2011, 17, 8850. (b) Zimmer, L. E.; Sparr, C.; Gilmour, R. Angew. Chem. Int., Ed. 2011, 50, 11860.(111) Goelitz, P.; Rowan, M. A. ChemCatChem 2012, 4, 3.

2012 American Chemical Society dx.doi.org/10.1021/jo300195m | J. Org.Chem.2012,77, 4861