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Endocrinología molecular

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ENDOCRINOLOGA MOLECULARMediante la presencia de las enzimas responsables de la generacin de esteroides a partir del colesterol en alguna parte del SNC, se puede sugerir que se trata de una zona esteroidognica. Adems se necesitara probar la actividad enzimtica mediante un diseo experimental en el que se involucrara tejidos vivos de distintas regiones del cerebro en donde se busque cuantificar la actividad enzimtica especfica de las protenas especficas de la ruta de esteroidognesis agregando colesterol como sustrato a transformar.Para la discriminacin entre los esteroides sintetizados en rganos esteroidognicos clsicos respecto de los generados en SNC, se debera reconocer las variantes que presentan estos ltimos en su estructura y/o en su mecanismo de accin, as como las enzimas que posibilitaran tales variantes.Se ha visto que los esteroides producidos de novo afectan las funciones neuronales y cerebrales a travs de mecanismos genmicos y no genmicos, dependiendo su estructura molecular. Algunos metabolitos a partir de la hidroxilacin en 3-alfa reduccin en 5-alfa de progesterona y desoxicorticosterona, son moduladores alostricos positivos de la accin del cido gamma aminobutrico (GABA) sobre sus receptores (GABAA). En roedores, la reduccin en la concentracin endgena de esteroides en cerebro disminuye rpidamente la potencia de GABA en la obtencin de corrientes postsinpticas inhibitorias mediadas por su receptor. Efecto relacionado con comportamiento ansioso, incremento en la agresin y sensiblidad reducida a la prdida del reflejo de enderezamiento inducido por el agonista del receptor de GABAA o por moduladores positivos. Por el otro lado, el aumento en los neurocorticoides mencionados en cerebro da como resultado, trmino de la ansiedad, efectos de sedacin /hipnosis, anticonvulsivos y accin anestsica. As se ha visto que distintas clases de drogas psicotrficas, como antidepresores, ciertos antipsicticos, etanol y el cido gamma hidroxibutrico, incrementan las concentraciones de neuroesteroides en cerebro.Si en mujeres que llegan a la menopausia, la disminucin de estrgenos se relaciona directamente con el aumento de grasa corporal en algunas zonas, adems del aumento del riesgo a padecer arterioesclerosis (una de cuyas principales causas son los altos niveles de colesterol), y al administrar estrgenos eso se revierte, debe existir un mecanismo por el que se active una va genmica o no genmica para la degradacin de colesterol. Pero puede ocurrir otra alternativa en la que mediante la circulacin de lipoprotenas con gran contenido en colesterol como LDLs, HDLs e IDLs, eventualmente al estar en circulacin los estrgenos (los que no estn unidos a glbuloprotena transpotadora de hormonas sexuales), estos se unan a las lipoprotenas y posibiliten su direccionamiento hacia tejidos y rganos donde se puedan descomponer como el hgado donde podr sufrir modificaciones (degradacin y/o solubilizacin) para poder ser excretado. Una manera de probar tal hiptesis es mediante el reconocimiento y cuantificacin de la presencia de lipoprotenas unidas a estrgenos en circulacin mediante la toma de muestras en grupos de individuos cuyos perfiles de estrgenos sean distintos, mujeres pre-menopusicas (altos niveles de estrgenos), hombres en edad similar a mujeres en edad peri-menopusicas (bajo nivel de estrgenos) y mujeres en menopausia o post-menopausia (muy bajo nivel de estrgenos). Posteriormente se relaciona un dato con el otro, es decir, perfil de estrgenos en circulacin colesterol en circulacin y estrgenos unidos a lipoprotenas, y se sacan conclusiones.Si el mecanismo de accin del receptor GPCR30 es caracterstico de un receptor membranal de estrgenos, entonces su accin es no genmica.Para comprobar ello se podra llevar a cabo en un modelo celular, la administracin del frmaco ICI 182,780 para inhibir la actividad de los receptores nucleares de estrgenos y al administrar los estrgenos, cuantificar las protenas (segundos mensajeros, cinasas, etc) que resultaran activadas directamente por la administracin de estos. Estos resultados se compararan con un testigo en el que no se aplicara el frmaco, permitiendo que ocurra la va mediada por receptores nucleares; y con un tercer grupo en el que adems de frmaco para inhibir receptores nucleares, se inhiba la sntesis mediante Knock out gnico de las GPCR30. Con los datos obtenidos de la comparacin de concentracin proteica entre grupos, mediante Western Blot, se podr inferir la va de transduccin de seales involucrada.Para la accin no genmica se esperara que se activara cAMP / PKA y PI3K / Akt vas relacionadas cannicamente como de RTKs; MAPK, PI3K y PKC para fosforilar eventualmente a CREB que regulara a la alta genes de sobrevivencia neuronal como la antiapopttica Bcl-2

REFERENCIASBadeau RM, Metso J, Kovanen PT, Lee-Rueckert M, Tikkanen MJ, Jauhiainen M. (2013) The impact of gender and serum estradiol levels on HDL-mediated reverse cholesterol transport. European Journal of clinical investigation. 43(4):317-23.Barbaccia ML (2004) Neurosteroidogenesis: relevance to neurosteroid actions in brain and modulation by psychotropic drugs. Critical reviews in neurobiology. 16(1-2):67-74.Rettberg JR, Yao J, Brinton RD. (2014) Estrogen: a master regulator of bioenergetic systems in the brain and body. Frontiers in neuroendocrinology. 35(1):8-30.