Endotelio en La Hemostasia

8/13/2019 Endotelio en La Hemostasia

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INTRODUCCIN

El endotelio hace referencia a una capa unicelular de clulas endoteliales (CEs) querecubre vasos sanguneos (arteriales y venosos), vasos linfticos, cavidades cardiacas,cuerpos cavernosos y cmara anterior del ojo !as CEs se orientan en el sentido del flujosanguneo El endotelio constituye una estructura "nica en el organismo humano que hace

veinte a#os se consideraba como un recubrimiento pasivo que permita el paso de clulas ymolculas al interior de los tejidos vecinos El endotelio se encuentra comprometido en lavida y muerte del organismo animal $nterviene en procesos de embriognesis,histognesis, organognesis, cicatri%aci&n, angiognesis, oncognesis y metstasis Elendotelio cumple una funci&n vital de defensa del husped e interviene en la organi%aci&nde trece barreras (algunas de ellas con caractersticas de santuarios inmunol&gicos)'alvolocapilar, placentaria, heptica, glomerular, hematoenceflica, hematonerviosa,hematolquido cefalorraqudeo, hematooculares (hematoretiniana y hematoacuosa),hematotesticular, hematoesplnica, hematotmica y hematohematopoyticaEl endotelio es la piel interior del organismo animal e le considera una paraneuronaperteneciente al sistema neuroendocrino difuso !a CE juega papel importante en laregulaci&n de la permeabilidad capilar, metabolismo de las lipoprotenas y envejecimientotisular *na de las caractersticas ms sorprendentes del recubrimiento endotelial es sucapacidad de mantener la sangre en estado lquido a"n en contacto prolongado con lapared vascular El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad del endotelio normalest dado por la e+presi&n de trombomodulina, activadores del plasmin&geno yglucosaminoglucanos de tipo heparn sulfato que pueden interactuar con la antitrombina$$$, todos producidos por el endotelio ero al mismo tiempo el endotelio es capa% desinteti%ar molculas estabili%adoras del cogulo sanguneo y producir trombosis al sinteti%arinhibidor del activador del plasmin&geno (-$ . /), factor tisular, interleuquina /, factor denecrosis tumoral . alfa, de nuevo, todas estas citoquinas sinteti%adas por el endotelio Elrecubrimiento endotelial tiene funciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras,procoagulantes y anticoagulantes, proinflamatorias y antiinflamatorias, promueve elcrecimiento celular, lo inhibe y detiene el proceso de angiognesis -dems, el endoteliopresta el escenario y participa activamente en la respuesta inflamatoria y en el fen&menoinmunol&gico El endotelio interviene activamente en reacciones inmunol&gicas (lupuseritematoso sistmico, escleroderma, fen&meno de 0aynaud, psoriasis, preeclampsia,enfermedad de 1a2asa3i, evento asmtico), respuesta inflamatoria (artritis reumatoidea),crecimiento tumoral y proceso metastsicoEs evidente que el &rgano endotelial interviene en todos los procesos fisiol&gicos ypatol&gicos del organismo animal ara lograrlo, es capa% de sinteti%ar una catarata infinitade molculas que cumplen funciones vasoactivas y hormonales -dems sinteti%aneuropptidos, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, molculas deadherencia y receptores de membrana 4ambin e+presa funciones autocrinas, paracrinasy endocrinas El endotelio, con comportamiento circadiano, temprano en la ma#ana es mspegajoso, aumenta la sntesis de -$ . / y disminuye su actividad fibrinoltica, lo cualcoincide con aumento en la actividad del simptico y aumento en la agregabilidadplaquetaria or tanto, se sospecha que sta es la ra%&n por la cual los accidentescardiovasculares y cerebrovasculares son ms frecuentes temprano en la ma#ana


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DESARROLLO

En el humano el endotelio vascular es la estructura inmunol&gica ms grande de todo elorganismo, pesa ms que el hgado, y es el &rgano ms importante en peso de laeconoma humana regulando el trnsito de 5677 lts diarios de sangre permitiendo la salidade un 7789 de lquidos hacia los tejidos vecinos !a CE por tapi%ar el compartimiento

vascular debe considerarse como una clula sanguneaEl endotelio por su locali%aci&n estratgica y su funcionamiento complejo y multifactico seconsidera actualmente como un &rgano vital para el organismo animal $nterviene enprocesos de salud y enfermedad !a clula endotelial sinteti%a, almacena y libera diferentesmolculas que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas El recubrimientoendotelial ostenta diferentes receptores que le permiten captar se#ales fsicas, qumicas,hormonales e inmunol&gicas que lo integran en el complejo psiconeuroinmunoendocrinodel humanoEl endotelio participa as en la' Regulacin del tono vascularsinteti%ando y liberando sustancias vasodilatadorascomo &+ido ntrico or otra parte sinteti%an tambin compuestos vasocontrictores como

endotelina /, trombo+ano -6, prostaglandina :6 alfa y ani&n super&+ido ;e all suimportancia actual en la patogenia de la ateroesclerosis, la hipertensi&n arteria< y lostrastornos hemodinmicos de la sepsis Esta funci&n determina aspectos como lareacci&n de los vasos sanguneos ante las variaciones del flujo y el control de laresistencia vascular, por lo que es uno de los contribuyentes principales en elmantenimiento de la tensi&n arterial Fisiologa y fisiopatologa de la inmunidad y la citotoxicidad ;e la relaci&n de lasclulas endoteliales con las clulas inmunitarias, polimorfonucleares y macr&fagos,surge la e+plicaci&n a patologas sistmicas como las enfermedades del tejido conectivo,las vasculitis y la sepsis El endotelio participa en la funci&n de defensa del organismoayudando a que los neutr&filos y los macr&fagos lo traspasen respondiendo a la fuente

quimiotctica tisular El traspaso se hace por diapdesis Fisiologa y fisiopatologa de la coagulacin y fibrinlisis !a relaci&n de plaquetas,endotelio y factores de coagulaci&n tiende a mantener la fluide% de la sangre a travs delequilibrio homeosttico que conocemos como =emostasia El desequilibrio en uno u otrosentido producir hemorragia o trombosis

PROPIEDADES FUNCIONALES DEL ENDOTELIOEl endotelio es un tejido de gran versatilidad funcional que go%a de muchas propiedadessintticas y metab&licas1.-ct"a como una membrana semipermeable controlando el paso de peque#as y grandesmolculas al interior de la pared arterial y a travs de los capilares y las vnulas2. >antienen libre de trombogenesis a la interfase sangretejido, regulando la trombosis, latrombolisis y la adhesi&n plaquetaria3. >odulan el tono vascular y el riego sanguneo4. >etaboli%an ciertas hormonas5. 0egulan reacciones inmunitarias e inflamatorias, controlando en gran parte lasinteracciones de los leucocitos con la pared vascular6. >odifican las lipoprotenas de la pared arterial7. 0egulan el crecimiento de otras clulas (fibras musculares)


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*na propiedad fundamental de la superficie endotelial del vaso sanguneo es la demantener la sangre en estado lquido a"n minutos despus del cese de las funciones delorganismo animalEl mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad sorprendente del endotelio normal, sedebe a la e+presi&n de la trombomodulina, el activador del plasmin&geno tisular (t-) y los?-?s que pueden interactuar con la antitrombina $$$

CARACTERSTICAS CELULARES DEL ENDOTELIO!as organelas de la CE estn representadas por un Citoesqueleto, mitocondrias de n"merovariable (abundantes en la @=E y en el miocardio y escasas en el endotelio endocrdico),Cuerpos de Aeibelalade (von Aillebrand, el factor B$$$ antihemoflico, la selectina y la$!) 0etculo endoplsmico, ribosomas, lisosomas y ?olgi !a CE ostenta unavesiculaci&n especial, que recibe el nombre de trfico pinocit&sico y que es abundante enciertos endotelios (cord&n umbilical) y muy escaso, casi nulo, en la @=EEs posible reconocer la CE por'1. $dentificaci&n con microscopa electr&nica de los cuerpos de Aeibelalade2. resencia de la protena de Bon Aillebrand identificada con marcadores de

inmunopero+idasa e inmunoflorescencia en el rea perinuclear3. $dentificaci&n por mtodos inmunol&gicos de la en%ima convertidora de angiotensina(EC-)4. $dentificaci&n de la captaci&n de !;!5. $ncorporaci&n de la lectina *le+ europaeus!a lectina *le+ europaeus se une con gran afinidad a la superficie de la CE que ostentaresiduos de la !fucosil de las glicoprotenas presentes en su glicocli%El endotelio con comportamiento circadiano, temprano en la ma#ana es ms pegajoso,aumenta la sntesis del -$/ y disminuye su actividad fibrinoltica, lo cual coincide con unaumento en la actividad del simptico, en la agregaci&n plaquetariaor tanto, se sospecha que esta es la ra%&n por la cual los eventos cardiovasculares y

cerebrovasculares son ms frecuentes temprano en la ma#ana !a no+a tiene cuatro vasde posible agresi&n antignica al husped' el recubrimiento mucocutneo, la mucosagastrointestinal, el pulm&n y el recubrimiento endotelial

REGULACION DEL TONO VASCULAR!a regulaci&n del tono vascular, se reali%a mediante la producci&n de numerosassustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras

SUSTANCIAS VASODILATADORAS;entro de las vasodilatadoras se encuentra el xid !"#$i% (D) es la molcula

antiaterognica ms importante sinteti%ada por el endotelio, con propiedades capaces deregular la vasodilataci&n y con efectos antiproliferativos, antinflamatorios y antitromb&ticosEs elaborado por el endotelio en respuesta a m"ltiples estmulos, pero esencialmente poractivaci&n de receptores de superficie al influjo del Fshear stressF o fuer%a de ro%amientotangencial Con niveles normales de shear stress de /7 a G7 dinasHcm 6 el nivel de sntesises tambin normalI con valores J/7 dinasHcm 6 o hiposhear stress se favorecenmecanismos de crecimiento de la placa y, con valores KG7 dinasHcm 6 o hipershear stressse benefician mecanismos que favorecen la ruptura de las placas activas Entre otrasmolculas que act"an provocando vasodilataci&n, sobresalen la &$'#()*(!di!( +PG12, al


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activar el -> cclico, y el factor -i&$&*($i/(!# d$i0(d d* !d#*i+EDF,, quefavorecen la migraci&n del 1, activando su canal voltaje dependienteDtras sustancias vasodilatadoras dependientes del endotelio son' la bradiquinina, latrombina, la sustancia , la histamina, la acetilcolina, a travs de receptores muscarnicos>/, el -; y el roce tangencial de la sangre sobre el endotelio, son factores que estnntimamente relacionados aunque en menor potencia con la vasodilataci&n mediada por el

endotelio Cobran importancia en estados patol&gicos cuando e+iste hiperproducci&n ymagnificaci&n de la vasodilataci&n secundaria

NOe sinteti%a en la clula endotelial a partir de la acci&n de la DC (&+ido ntrico

sintetasa constitutiva), sobre el aminocido !-rginina se transforma en formas inactivascomo el nitrito y el nitrato, siendo la o+ihemoglobina y los radicales libres del 76 lasprincipales molculas que catali%an esta reacci&n Esta es la ra%&n por la que l D, nopuede actuar a distancia y solo lo hace a nivel local (acci&n paracrina) - su ve% act"asobre la propia clula endotelial generadora, limitando su formaci&n (acci&n autocrina) enun tpico mecanismo autoregulador de feedbac3 negativo -l ser muy lipofilico ejerce su

acci&n sobre el m"sculo liso adyacente, aumentando el ?> cclico y produciendorelajaci&n !as principales acciones en la hemostasia del D son vasodilatadorasdependientes' a) vasodilataci&n al relajar el m"sculo liso vascular, b) antiagreganteplaquetario

EDF esta sustancia es importante en los vasos de peque#o calibre -"n no est

identificada qumicamente, pero se sabe que act"a hiperpolari%ando la membrana delm"sculo liso vascular, produciendo vasorelajaci&n a travs de la apertura de los canales depotasio

PG12-ct"a a travs del aumento del ->C en sinergia con el D, a nivel del musculoliso vascular y plaquetas

El Fshear stressF (stress de estiramiento parietal), las catecolaminas, la Basopresina yDcitocina, la =istamina y la @radiquinina, la sustancia y los neuropeptidos, la 4rombina yproductos plaquetarios vasoactivosI todos act"an a travs de la liberaci&n de las sustanciasvasodilatadoras dependientes del endotelio, antes mencionadasero el tono y la estructura del sistema vascular dependen tambin de sustanciasvasoconstrictoras sinteti%adas por el mismo endotelio, manteniendo un delicado equilibriocon las sustancias vasodilatadoras !os representantes ms interesantes, si bien no los"nicos, son la Endotelina y la -4 $l (-ngiotensina // )

SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORASEl 0- (istema 0enina -ngiotensina) aparece como un mediador importante en lahomeostasis vascular !a (!)i#!'i!( II (-4 //), como principal agente vasoconstrictor yel D+ido itrico como principal agente vasodilatador, mantienen un dinmico equilibrio;entro de las sustancias vasoconstrictoras, la (!)i#!'i!( II (- $$), que es la principalmolcula proaterognica, se sinteti%a en el L79 en el endotelio !a presencia en ste dela !/i( %!0$#id$( (EC- tisular) le permite cumplir m"ltiples funciones'vasoconstricci&n, favorece la proliferaci&n de clulas musculares lisas, produce radicaleslibres con generaci&n de estrs o+idativo e inflamaci&n y, propicia enlaces protromb&ticosDtra molcula vasoconstrictora es la !d#*i!( 1, con potencia muy superior a la - $$, y


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que participa en m"ltiples mecanismos aterognicos 4ambin la &$'#()*(!di!( 2 yel %id ($(id!i%, son potentes molculas vasoconstrictoras!as clulas endoteliales producen sustancias principales con acci&n vasoconstrictoras Endotelina (E4) :actor activador de las plaquetas (:-)

ET Es un importante factor en la regulaci&n del tono vascular y participa en laremodelaci&n vascular Estos efectos son mediados a travs de dos tipos de receptores,E4- y E4@ !a E4./ ejerce una acci&n vasoconstrictora y proliferativa sobre las clulas dem"sculo liso vascular romueve la producci&n de fibroblastos, modula la sntesis de lamatri% e+tracelular, causa hipertrofia de las clulas de m"sculo liso vascular, afecta lapermeabilidad vascular, interviene en la inflamaci&n y es estimulante del sistema nerviososimptico FAPuede ser producido por una gran variedad de clulas, incluyendo plaquetas,bas&filos, eosin&filos y neutr&filos $nicialmente se describi& como un potente estimuladorde la agregaci&n plaquetaria

ACTIVIDAD ANTICOAGULANTE DEL ENDOTELIO VASCULAR

A!#i%()*(!# 0('%*($ A!#i%()*(!# d* 'i'#( x#$"!'% T$d*i!( P$#"!( S G*i%'(i!)*i%(!'

ANTICOAGULANTE VASCULAREs una protena recientemente e+trada del endotelio vascular con una potente acci&nanticoagulante, cuya estructura proteica revela una cierta homologa con la familia de laslipocortinas, que son inhibidoras de la fosfolipasa -6

-ct"an inhibiendo competitivamente la uni&n del factor Ma a los fosfolpidos cargadosnegativamente dificultando de esta manera la formaci&n del complejo de la protrombinasay por tanto inhibiendo la activaci&n de la protrombinaEste anticoagulante solamente se libera cuando la clula endotelial se activa, participandode esta manera en la modulaci&n de la hemostasia en estas circunstanciasANTICOAGULANTE DEL SISTE8A E9TRNSECOEl inhibidor de la va e+trnseca de la coagulaci&n ($BE) es una lipoprotena que circula enel plasma, producida por el endotelio y es secretada hacia la pared del vaso e encuentraen el plasma fundamentalmente asociado y regulado por las lipoprotenas de bajadensidad (!;!), pero no con las de alta densidad 4ambin se halla presente en lasplaquetas, producto de la sntesis en el megacariocito y sera el responsable de laliberaci&n en el sitio de lesi&nEl tratamiento con inhibores de la =>?Co- reductasa disminuye la concentraci&nplasmtica de la !;! y tambin del $BE!a actividad inhibitoria ocurre en 6 pasos'/ :Mase une al $BE (por su uni&n arg) en una reacci&n independiente de calcio6 El complejo $BE:Mase une al complejo :4:B$$aen una reacci&n dependiente de calcioen el sitio de uni&n !ys perteneciente al $BE


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TRO8:O8ODULINA +T8,!a 4> es el principal receptor de la trombina en la superficie de la clula endotelial y semanifiesta sin la activaci&n endotelial, por lo que es un modulador de la actividad de latrombina en condiciones fisiol&gicas!a 4> en la superficie endotelial forma un complejo equimolar en una reacci&n

dependiente de calcio y fosfolpidos, el cual es un potente activador de la protena CEl complejo 4>trombina provoca alteraci&n en la conformaci&n de la trombina y modificasus funciones biol&gicas, de modo que la trombina se transforma de una poderosa en%imacoagulante en anticoagulante, es decir, la 4> inhibe la capacidad de la trombina decoagular al fibrin&geno y activar a los cofactores B y B$$$ y la adhesi&n y agregaci&nplaquetaria, a la ve% que aumenta unas 67 777 veces la velocidad de interacci&n de latrombina en activar a la protena C e inhibir la degradaci&n proteoltica de la protena !as acciones anteriormente mencionadas son reversibles por disociaci&n del complejotrombina4>or otra parte la 4> puede formar complejo con el factor M a, inhibiendo su acci&n en laactivaci&n de la a6globulina presente en el plasma (protrombina)

En lo que a su distribuci&n se refiere dentro del sistema vascular, son los tejidospulmonares y placentarios los que muestran una mayor concentraci&n, en cambio estausente en el cerebroPROTENA SEs el cofactor de la protena C activada 4iene un peso molecular de 57 777 daltons !aprotena se une a la superficie negativa de los fosfolpidos empleando el calcio comopuente *na ve% sobre la superficie act"a como receptor de la protena C activada y formaun complejo estequiomtrico /'/ que se potencia en presencia de calcio ;e esta manerael complejo protena Hprotena Cadegrada proteolticamente a los factores Bay B$$$ade lacoagulaci&n!a protena adems de ser sinteti%ada por el endotelio vascular tambin puede serlo por

el hgado, los megacariocitos y las clulas intersticiales de !eyding u vida media es deapro+imadamente 87 h y circula en el plasma en 6 formas' una libre que es lafuncionalmente activa y otra unida al CN@ (protena de uni&n a la fracci&n C Np delcomplemento)!a CN@ aumenta en las infecciones y cuando esto ocurre aumenta la protena unida ydisminuye la forma libre, lo que puede predisponer a fen&menos tromb&ticosGLICOSA8INOGLICANOS!os proteoglicanos son glicoprotenas de alto >, formados por una cadena de polmerosde carbohidratos (glicosaminoglicanos) covalentemente unidos a una protenaEntre los glicosaminoglicanos se encuentran los condroitn sulfatos, cido hialur&nico,queratn sulfatos, heparn y dermatn sulfatos, pero solamente los 6 "ltimos muestran

acci&n anticoagulante:uncionalmente son moduladores de la hemostasia por su acci&n anticoagulante Estaacci&n la desarrollan por su capacidad de uni&n a la trombina y la antitrombina $$$ Elheparn sulfato, un glicosaminoglicano de la pared vascular, act"a de forma muy parecidaa la heparina, ya que potencia la inactividad de la trombina del factor M ay del factor M$aporla antitrombina $$$ -dems de la mencionada acci&n el heparn sulfato, al igual que la 4>,puede actuar como receptor endotelial de la trombina, lo que favorece su inactivaci&n atravs de la formaci&n de complejos inactivosEl dermatn sulfato activa "nicamente al cofactor $$ de la heparina y s&lo act"a sobre latrombina y no sobre los factores May M$a


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ACTIVIDAD ANTIPLA;UETARIA DEL ENDOTELIO VASCULAR

rostaciclina Ocido /8 =idro+ieicosatetraenoico (/8 =E4E) Ocido /G =idro+ioctadecadienoico (/G =D;E) P+ido ntrico

PROSTACICLINA +PGI2,En general, las prostaglandinas son un grupo de cidos grasos de 67 carbonos,poliinsaturados, o+igenados, que contienen un anillo ciclopentano!a prostaciclina se diferencia de las otras prostaglandinas en que posee un segundo anillociclopentano :ue descubierta en /L5Q por >oncada y colaboradores y representa lasustancia ms importante derivada del cido araquid&nico en el tejido vascular!a biosntesis de ?$6(figura 6) se inicia por una doble va' mediante la transferencia, a

travs de la membrana de endoper&+idos proveniente de las plaquetas, o mediante lageneraci&n intracelular de cido araquid&nico liberado de los fosfolpidos endoteliales demembrana por la acci&n de la en%ima fosfolipasa -6 *na ve% liberado, el cidoaraquid&nico es rpidamente o+igenado por la cicloo+igenasa dando los endoper&+idoscclicos ??6y ?=6 4ambin pueden formarse peque#as cantidades de prostaglandinasestables sin intervenci&n en%imtica !a conversi&n de ??6H ?=6 en ?$6 por lasintetasa de prostaciclina es la va principal !a ?$ 6es hidroli%ada en forma no en%imticadando Q ceto ?:/a estable pero inactivo, o bien en%imticamente dando cierto n"mero deotros productos!a ?$6es una sustancia vasodilatadora potente e inhibidora de la agregaci&n plaquetariaus acciones vienen mediadas por la estimulaci&n de la adenilatociclasa, en%ima que

produce un aumento de los niveles de adenosnmonofosfato cclico (->c) en lasplaquetas y en la musculatura lisa vascularEl incremento de ->c favorece la proliferaci&n, permeabilidad y contractilidad de lasclulas endoteliales !a ?$6tambin promueve la citoprotecci&n, aumenta la fibrin&lisis yestimula el metabolismo del colesterol!a ?$6inhibe la movili%aci&n de los sitios de uni&n de fibrin&genos en plaquetas, acci&nque puede limitar la e+tensi&n de las interacciones entre el fibrin&geno y las plaquetas

-dems la ?$6aumenta la actividad fibrinoltica, proceso que puede ayudar en la terapiade enfermedades circulatorias obstructivas cr&nicas*n estado fisiopatol&gico en que se encuentra alterado el equilibrio entre prostaciclina ytrombo+ano -6 es la hipertensi&n inducida en la denominada to+emia gravdica !os

niveles de ?$6 que suelen aumentar durante la gestaci&n, estn marcadamentedisminuidos en sangre y orina de pacientes to+micas y tambin su producci&n vascular ypor el contrario aparece una mayor sntesis de trombo+ano - 6en relaci&n con lo observadoen las grvidas normales Esta enfermedad se caracteri%a por vasoespasmo, hipertensi&ny disminuida resistencia al efecto presor de la angiotensina $$I el desequilibrio mencionadoanteriormente e+plicara los sntomas clnicos15 ETEEl cido araquid&nico liberado de los fosfolpidos de la clula endotelial tras suestimulaci&n es metaboli%ado a 6 metabolitos principales' la ?$ 6generada por va de las


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cicloo+igenasas de la membrana celular y el /8 =E4E sinteti%ado en el citoplasma por lava de las lipoo+igenasas (figura G)El /8 =E4E es quimiotactivo para leucocitos y tiene un peque#o efecto inhibidor de laadhesividad plaquetaria al endotelio vascular activado, aunque en realidad su funci&nbiol&gica no est bien definida13 ODE

El /G =D;E (figura N) es un cido graso poliinsaturado, derivado del cido linoleicoprocedente de triglicridos endoteliales e genera en la clula endotelial no estimulada ydisminuye drsticamente su liberaci&n tras estimularlaI es pues un protector endotelial encondiciones basales y no muestra efecto si se a#ade e+&genamente, por lo que su acci&nantiadhesiva se ejerce desde el interior de la clula endotelial9IDO NTRICO +Noncada y colaboradores compararon las propiedades farmacol&gicas de amboscompuestos y concluyeron que el :0;E es D y que se libera de las clulas endotelialesen forma de D, el cual no halla dificultad en cru%ar las membranas celulares, ya que nonecesita de ning"n transportador para su liberaci&n o acci&nEl mecanismo fisiol&gico de la liberaci&n de D y su regulaci&n del tono vascular see+plica a continuaci&n (figura 8)Estmulos mecnicos como el flujo pulstil y la tensi&n de ro%amiento que ste provoca enla clula endotelial, unidos a un rgido control de los niveles de ion calcio en el lquidoe+tracelular constituyen los factores reguladores de la sntesis y liberaci&n de &+ido ntricoen el endotelio El CaRRactiva a la sintetasa de D, que transforma la !arginina en !citrulina y D Este "ltimo se difunde al m"sculo liso vascular y activa a la guanilato ciclasasoluble y aumenta los niveles de ?>c, lo que provoca relajaci&n del tejido muscular!as plaquetas son estructuras que tambin liberan D y se ha demostrado que ste inhibela agregaci&n plaquetaria, as como que se opone a la adhesi&n de plaquetas a fibras decolgeno y otras protenas adhesivasEl importante aumento de la presi&n arterial que se obtiene despus de inhibir a lasintetasa de D con monometil !arginina (!>>-) confirma la tesis de que estasustancia es el nitrovasodilatador end&geno y sugiere que la reducci&n en la sntesis deD puede contribuir al mecanismo fisiopatol&gico de la hipertensi&n, de modo que laliberaci&n basal de D desempe#a un papel fundamental en la regulaci&n de la presi&narterial4anto D como la ?$6presentan caractersticas citoprotectoras y posiblemente como enla agregaci&n plaquetaria act"an de forma sinrgica

ACTIVACIN DE COAGULACIN 8EDIADA POR EL ENDOTELIO = LA VA DELA PROTENA C REACTIVA

!a coagulaci&n es iniciada por el :actor 4isular y otros factores de la coagulaci&ncomplejos en la superficie celular endotelial y monocitos El factor de activaci&n M requierede los factoresB y B$$$ para producir trombina, esta "ltima forma un complejo con la trombomodulina!a protena C 0eactiva act"a sobre el complejo 4rombomodulina4rombina y sobre elreceptor de la roteina C endotelial !a protena C 0eactiva junto con su cofactor, laprotena , inactiva los factores B y B$$$, proveyendo esta va mediada por C0 unmecanismo de retroalimentaci&n negativa sobre la generaci&n de trombina


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El complejo / se al 4issue :actor y a los factores $M, M y cofactor B$$$I el complejo G se uneal factorM, protrombina y factor B

RECLUTA8IENTO DE 8ONOCITOS ACIA LESIN ENDOTELIAL 8EDIADAPOR ACU8ULACIN DE LPIDOS

!os monocitos circulantes de sangre se unen al endotelio vascular e ingresan al espaciosubendotelial, donde se acumulan lpidos y all se diferencian en macr&fagos y clulasespumosasEl movimiento de partculas es de baja densidad (!;! colesterol) a travs del endotelio y elatrapamiento del colesterol !;! o+idado por macr&fagos y clulas espumosasEl frenado de los monolitos es mediado por la quemioquina CMGC!/ y la e+presi&n de laquemioquinas CMC!/ por clulas endoteliales !os monocitos son tambin frenadosmediante la uni&n de la integrina N / con la molcula de adhesi&n vascular BC->/

EFECTOS DEL 9IDO NTRICO SO:RE LOS LEUCOCITOS = PROCESOS

INFLA8ATORIOSeg"n 1ubes y u%u3i, el D afecta las interacciones entre los leucocitospolimorfonucleares y las clulas endoteliales Esto se produce por adhesi&n de neutr&filosa las paredes de las vnulas poscapilares;e esta manera se evidenci& que el &+ido ntrico est relacionado con la regulaci&n de laadhesi&n de los gl&bulos blancos a las clulas endoteliales, fen&meno que es moduladopor los mastocitos or tanto, el D rige la adhesi&n de polimorfonucleares y contribuyemantenimiento de la integridad de la barrera microvascular, a la ve% que disminuye lapermeabilidad vascular, la inflamaci&n y la formaci&n de edema

-lgunos receptores de linfocitos 4 para antgenos virales pueden originar reaccionescru%adas con componentes de la membrana celular y producir activaci&n de citocinas u

otros mediadores inflamatorios como el D, el cual 1ato y Soruns3i consideran el mayormediador de las funciones inmunes y des&rdenes autoinmunes >acr&fagos y linfocitosactivados ocasionan altos niveles de D durante largos perodos por acci&n de la $D!o anterior se reafirma en trabajos de @o et al, @oulleme et al y 1olb et al, que observaronniveles elevados de &+ido ntrico en diferentes enfermedades autoinmunes como laesclerosis m"ltiple, el lupus eritematoso sistmico y la artritis reumatoidea !a posibleactividad adversa o de citoto+icidad del D, autores como @oulleme et al, Ban ;er @erg yBan !ent la e+plican a travs de procesos qumicos como la reacci&n con intermediariosreactivos del o+geno (0D$) y la formaci&n de pero+initritos (DDD )En las enfermedades inflamatorias los macr&fagos activados secretan 0D$ y D, lo cualpuede resultar en la producci&n de pero+initritos yHo radicales de D= En esta reacci&n de

D con el grupo hemo en sitios catalticos de las mitocondrias, en%imas citoplasmticas ynucleares, pueden formar uniones covalentes irreversibles En la artritis reumatoidea laproducci&n aumentada de &+ido ntrico se evidencia por el incremento de los niveles denitritos en el lquido sinovial de dichos pacientesComo se observa el &+ido ntrico desempe#a una importante funci&n en la modulaci&n dela respuesta inmune, posiblemente a travs de la regulaci&n diferencial de la sntesis decitocinas >acr&fagos y otros tipos celulares que pueden inducir la formaci&n de interferongamma, factor de necrosis tumoral y lipopolisacrido bacteriano, producen &+ido ntrico ElD regula molculas propias del organismo que previenen efectos de deterioro potencial


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como son la sepsis y el choque (la inhibici&n de su producci&n puede ser beneficiosa parael tratamiento del choque spticoSEAR STRESS = ONEl estmulo fsico de mayor envergadura para la liberaci&n de D es la presi&n dero%amiento o fuer%a tangencial sobre la pared vascular, que se genera por el aumento delflujo dentro de la arteria y que conduce a una vasodilataci&n cuya magnitud es

directamente proporcional a la cantidad de D liberado por el endotelio ;epende de laintegridad del endotelio en individuos normales Este mecanismo se hallara alterado enpacientes hipertensos e hipercolesterolmicos debido a una disminuci&n de la bioactividadde D disminuyendo la respuesta al incremento del flujo sanguneo, desarrollando yHomanteniendo resistencia vascular perifrica elevada en los hipertensos - pesar deactividad disminuda de D, se preserva la dilataci&n por shear stress en loshipercolesterolemicos, atribuible a otros factores vasoactivos endotelialesN@use et al, en otros estudios, sugieren que al nivel de los vasos sanguneos e+iste unfactor fsico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo lasntesis de D por las clulas endoteliales a partir de la eD ;emostraron adems queel &+ido ntrico liberado podra actuar de forma local en el m"sculo liso subyacente, conuna vida media de pocos segundos en soluciones biol&gicas!o e+presado anteriormente indica que al aumentar la presi&n arterial el roce de lacorriente sangunea sobre el endotelio vascular se incrementa y, por tanto, la liberaci&n deD, que coincide con lo planteado por avarro et al, en cuanto a que a altas presiones deperfusi&n el &+ido ntrico principal en la autorregulaci&n local modulando la contractilidadmi&gena de la pared vascular e considera lo anterior como el principal factor que influyeen la dilataci&n de los vasos sanguneos mediante el control continuo del tono lisomuscular, inducido por la sntesis y liberaci&n de &+ido ntricoOTROS EFECTOS SO:RE EL ORGANIS8O

-ctualmente numerosos autores estudian la participaci&n del D en m"ltiples procesosbiol&gicos en el organismo (fisiol&gicos y patol&gicos) como'

>ediar el aprendi%aje y la memoria 0egulaci&n del sue#o En la reproducci&n rogresi&n de lesiones ateromatosas puede estar asociado con trastornos

patol&gicos de la enfermdad de -l%heimer En el asma bronquial posee acci&n vasodilatadora y act"a como neurotrasmisor y

mediador de la inflamaci&n ;isfunci&n de clulas @ de los islotes pancreticos en la diabetes mellitus

insulinodependiente, que causa inhibici&n de la secreci&n de insulina

ALTERACIONES FUNCIONALES = ACTIVACIN DEL ENDOTELIO

R'&'#(' $0$'i*' $&id(' duran minutos, son independientes de la sntesis denuevas protenas=istamina, er&tina, mediadores vasoactivos que producen el aumento de la permeabilidadvascular, inhiben la liberaci&n de o+ido ntrico por las clulas endoteliales y redistribuyen laglucoproteina de adhesi&n selectina bajo el estmulo de la trombina o la histaminaR'&'#(' T($d"(' llamadas de activaci&n endotelial, reflejan una alteraci&n en lae+presi&n de los genes y la sntesis de protenas, y pueden tardar horas e incluso das enaparecerF(%#$' I!d%#$' d (%#i0(%i! E!d#*i(*


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T !as citoquinas y las sustancias de origen bacteriano, responsables de las lesionesinflamatorias y el shoc3 spticoT El stress hemodinmicoT !os lpidos que son esenciales en la patogenia de la ateroesclerosisT !os productos finales de la glucosilaci&n avan%ada (diabetes)T Efectos de los virus, los factores del complemento y la hipo+ia

!as clulas endoteliales elaboran a su ve% molculas de adhesi&n, citoquinas yquemioquinas, factores de crecimientoEl comportamiento biol&gico de la CE de la microvasculatura, es diferente al de lamacrovasculaturaI por ejemplo, la e+presi&n y activaci&n de numerosos antgenos desuperficie celular, tales como molculas de adherencia, es diferenteEs fundamentalmente en la microvasculatura, donde ocurren los fen&menos iniciales deactivaron leucocitaria, (rolling, activaci&n, adherencia y e+travasaci&n)!as diferentes Chemo3inas son secretados en los sitios de la inflamaci&n yHo infecci&n oa"n las %onas bajo shear .stress, por las clulas del tejido residente endotelial y por losleucocitos!os !eucocitos comien%an a rodar sobre el endotelio y sus molculas de adhesi&n seencuentran sobree+presadas, la selectina cumple un rol fundamental en la interacci&n conel endotelio!a secreci&n de quimiocinas se ha detectado en una amplia variedad de situaciones, y esprobable que estas quimiocinas causen la acumulaci&n y activaci&n de los leucocitos en lostejidos!a capacidad de controlar con precisi&n el movimiento de las clulas inflamatorias y suactivaci&n sera el objetivo central de futuras intervenciones teraputicas

EFECTOS DE OTRAS SUSTANCIAS EN EL ENDOTELIOChesebro y :uster se#alan que hay sustancias cuya acci&n vasodilatadora es dependienteo no de la integridad endotelial ;entro de las dependientes del endotelio estn la

acetilcolina, el -;, la serotonina, la vasopresina y la trombina !as no dependientes son'PAPAVERINA!a papaverina es un compuesto bencilisoquin&lico que difiere de los alcaloides del opio delgrupo de los m&rficos tanto desde el punto de vista qumico como del farmacol&gico no esnarc&tica ni produce to+icomanas su principal efecto farmacol&gico consiste en larelajaci&n del m"sculo liso!os principales efectos de la apaverina se observan en el m"sculo cardaco y en elm"sculo liso -l igual que la quinidina, la papaverina act"a directamente en el m"sculo delcora%&n deprimiendo la conducci&n y prolongando el perodo de refractariedad apaverinarelaja la musculatura lisa de los vasos sanguneos mayores, especialmente el coronario, elsistmico perifrico y las arterias pulmonares Uui%s por su acci&n vasodilatadora directa

en los vasos sanguneos cerebrales, la apaverina aumenta el flujo sanguneo cerebral ydisminuye la resistencia vascular cerebral en sujetos normalesI el consumo de o+genopermanece inalterado Estos efectos pueden e+plicar el beneficio de la droga reportado enla encefalopata vascular cerebralNITROPRUSIATO SDICOBasodilatador perifrico que act"a sobre el m"sculo liso de los territorios venoso y arterial,el mecanismo de acci&n de esta droga es por reacci&n con la cistena para formarnitrocistena Esta "ltima activa la guanylato cyclasa la cual, a su ve%, estimula la formaci&nde ?> cclico (c?>) que relaja el m"sculo liso El efecto es ms manifiesto enhipertensos que en normotensos or su doble acci&n produce disminuci&n del retorno


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venoso con disminuci&n de la precarga y vasodilataci&n arteriolar disminuyendo lapostcarga En pacientes hipertensos produce un leve incremento de la frecuencia cardacacon disminuci&n del gasto cardaco En los pacientes con insuficiencia cardaca mejora elrendimiento ventricular aumentando el ndice cardaco y el volumen sist&lico ydisminuyendo el consumo de o+geno miocrdico roduce vasodilataci&n renal Elcomien%o de acci&n de esta droga es de segundos, con una duraci&n de acci&n de uno a

dos minutos y una vida media en plasma de tres a cuatro minutos us efectos no soninactivados por bloqueantes adrenrgicos o vagotomaADENOSINA

-ctiva receptores purnicos (receptores adenosina -/, -6 de superficie celular),produciendo relajaci&n de musculatura lisa por inhibici&n del flujo lento de entrada de Ca yactivaci&n de adenilciclasa mediada por receptores -6 en clulas de musculatura lisaEn medicina, la adenosina es utili%a para revertir la taquicardia supraventricular paro+sticaal bloquear el n&dulo auriculoventricular del cora%&n -dministrada por va endovenosadeprime la actividad del nodo sinusaly se utili%a para la conversi&n rpida a ritmo sinusalde las arritmias supraventriculares de reentrada !a adenosina act"a como unneuroprotector al inhibir la transmisi&n e+citatoria de receptores -/ Este nucle&sido p"ricoend&geno cuando estimula sus receptores -/ cardacos activa una corriente de salida deiones de potasio 1R sensible a acetilcolina en la aurcula, nodo sinusal, n&duloauriculoventricular, lo que da como resultado un acortamiento de la duraci&n del potencialde acci&n, hiperpolari%aci&n y torna lenta la automaticidad normalNITROGLICERINA!a nitroglicerina distiende la musculatura lisa en todo el cuerpo En el sistema vascularact"a principalmente sobre las venas sistmicas y las grandes arterias coronarias,surtiendo efectos predominantes en las primeras En el mbito de la circulaci&n arterialcoronaria, la nitroglicerina dilata los vasos de conductancia e+tramural y los vasos de pocaresistencia arece que este frmaco origina una redistribuci&n del flujo coronario alsubendocardio isqumico al dilatar selectivamente los grandes vasos epicardios !anitroglicerina ejerce adems un efecto dilatador sobre el lecho vascular arteriolar, aconsecuencia de los cual decrecen la resistencia vascular sistmica (poscarga) y la tensi&nparietal sist&lica en el ventrculo i%quierdo, dando lugar a que disminuya el consumo deo+igeno por parte del miocardioPROSTACICLINA +PGI2,!a prostaciclina (?$6) es una prostaglandina cuya f&rmula qumica es C67=G6D8,miembro de la familia de los lpidos llamados eicosanoides - la prostaciclina sinttica, quese utili%a como medicamento, tambin se le llama epoprostenol !a prostaciclina seproduce en las clulas del endotelio por la acci&n de la en%ima prostaciclina sintasa sobrela prostaglandina =6 !a principal acci&n de la prostaciclina es evitar la agregaci&n deplaquetas 4ambin es un vasodilatador efica% 4iene efectos opuestos al trombo+ano, loque sugiere un mecanismo homeosttico entre estas dos hormonas en respuesta a lalesi&n de un vaso sanguneoINFLA8ACIN!a ?$6, junto con la ?E6, est implicada en la inflamaci&n -umenta la hincha%&n detejidos y el flujo sanguneo (con enrojecimiento asociado), y refuer%a el dolor (algo quetambin causan otras sustancias inflamatorias como la bradiquinina o la histamina) en lasterminaciones nerviosas nociceptivas !os receptores $ sensibles de las neuronasaumentan la actividad de la adenilatociclasa y las fosfolipasas -, modulando la actividad delos canales i&nicos y la liberaci&n de neurotransmisores mediante la activaci&n de unaen%ima quinasa - y una quinasa CSISTE8A CARDIOVASCULAR
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!a sntesis de prostaciclina es importante para el equilibrio normal del flujo sanguneo$nhibe la agregaci&n de plaquetas, act"a como vasodilatador y disminuye la presi&n arterial

DISFUNCION ENDOTELIAL!a Di'>!%i! !d#*i(* est asociada con diversas manifestaciones de la patologacardiovascular $nterviene en la gnesis de la =4-, la insuficiencia cardaca y la

enfermedad coronaria, lo que convierte al endotelio en un objetivo estratgico para eltratamiento de la enfermedad cardiovascular!a hipercolesterolemiaes un factor de riesgo de aterosclerosis coronaria en cuyo sustratofisiopatol&gico probablemente subyace la o+idaci&n de las !;! en el endotelio vascular!as partculas densas de !;! o+idadas provocan disfunci&n endotelial, disminuyen lacaptaci&n de !arginina por las plaquetas y reducen la e+presi&n de &+ido ntricosintetasa,aumenta la e+presi&n de molculas de adhesi&n endotelial, agregaci&n y adhesi&nplaquetaria, vasoconstricci&n, estimula la inflamaci&n vascular y ruptura de placa a travsdel aumento de metaloprotenasas, llevando a una placa inestable !a hipercolesterolemiainterferira en la producci&n del factor de relajaci&n derivado del endotelial (E;0:) u xidontrico.

!os factores de riesgo para aterosclerosis causan disfunci&n endotelial y sta puede estarpresente mucho antes que las lesiones ateroscler&ticas !a angiografa no es un buenmtodo para detectar estados tempranos de aterosclerosis y se ha sugerido que la infusi&nselectiva de acetilcolina intracoronaria es un mtodo adecuado para evaluar vasomotilidady disfunci&n endotelial aun antes de ser evidente angiogrficamente ya que la acetilcolinaestimula la liberaci&n endotelial de D provocando vasodilataci&n dependiente deendotelio !a hipercolesterolemia interfiere con la formaci&n intracelular de D, nomodificando el dimetro de las arterias epicrdicas cuando se compara con el grupo controlo la respuesta puede ser vasoconstricci&n importante y la intensidad de vasoconstricci&n secorrelacionar con los niveles basales de colesterol *na ve% reducida y mantenernormali%ada la hipercolesterolemia, mejora la respuesta a acetilcolina, sugiriendo el

restablecimiento de la funci&n endotelial

!a relaci&n entre niveles de colesterol y mortalidad fue establecida desde el :ramingham=eart tudy, el cual mostr& que los niveles de colesterol en personas menores de 87 a#osse correlacionaba directamente con una sobrevida de G7 a#os El >ultiple 0is3 :actor$ntervention 4rial (>0:$4) mostr& una fuerte relaci&n entre niveles de colesterol y muertespor enfermedad coronaria' niveles de colesterol K 677 mgHdl constituye un factor de riesgopara desarrollar enfermedad coronaria y aumenta la tasa de mortalidad Esta evidenciae+ige reali%ar &$0!%i! &$i($i(en aquellos sin evidencia de enfermedad coronaria conel objetivo de disminuir el riesgo de desarrollar futuros eventos cardacos y &$0!%i!'%!d($i(de eventos cardacos mayores en pacientes con enfermedad establecida

i bien edad, se+o y ra%a son reconocidos en la bibliografa como factores de riesgo nomodificables de enfermedad cardiovascular, la tarea mdica debe abocarse a prevenir yHocorregir los factores de riesgo modificables como obesidad, sedentarismo, alcoholismo,tabaquismo, hipertensi&n arterial (=4-), dislipidemia y diabetes, a travs de la educaci&nsanitaria, nutrici&n, la actividad fsica y farmacoterapiaR* d* !d#*i ! * '"!d$ #(*i%El Sindrome Metablicose define actualmente por la coe+istencia de obesidad visceral ytrastornos metab&licos' la triada lipdica, resistencia a la $nsulina, =4- y estadoprotromb&tico, siendo ms frecuente con la edad avan%ada y se+o masculino


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!a Triada lipdicao perfil lipdico aterognico comprende' 4riglicridos elevados, artculas peque#as de !;! elevadas y =;! bajoCada uno de los G componentes act"a como factores de riesgo independiente deenfermedad coronaria

!as lipoprotenas ricas en triglicridos (quilomicrones y B!;!) parcialmente cataboli%adas ymodificadas se llaman VremanentesV que se vuelven aterognicas al cambiar sucomposici&n y tama#o por acci&n de lipoproteinlipasa y alteraciones genticas de la -po E,resultando en enlentecimiento de su turnover adquiriendo menor tama#o, ms colesterol y

-po @ , llamndose @B!;! Cuando el contenido de -po -$$, -po C$ y -po C$$$ estelevado en las lipoprotenas que contienen -po @ se altera la habilidad de lipoproteinlipasapara hidroli%ar los triglicridos en las partculas y reduce la afinidad por los receptoresinvolucrados en el metabolismo lipoproteico!as formas genticas de hipertrigliceridemia y la disbetalipoprotenemia familiar tambinpredisponen a enfermedad coronaria prematura, implicando el fuerte potencial aterognicode los remanentes de lipoprotenas ricas en triglicridos !a hipertrigliceridemia adems

induce un estado procoagulante elevando el riesgo de enfermedad coronaria!as partculas peque#as de !;! filtran ms rpido por la pared arterial, son mssusceptibles a la retenci&n en la matri% e+tracelular y a la o+idaci&n, refor%ando suaterogenicidad!a disminuci&n aislada de =;! per se promueve aterognesis ya que pacientes con ciertadeficiencia congnita de =;! cursa con enfermedad coronaria prematura !as causasmodificables de disminuci&n de =;! son la obesidad ya que por cada unidad de descensodel @>$ aumento 7 mgHdl el colesterol =;!I el consumo de grasas ?#$(!'@(poliinsaturadashidrogenadas, muy aterognicas y trombognicas)I ejercicioI tabaquismo que disminuye 8L mgHdl el =;!

EFECTO CARDIOPROTECTOR DEL COLESTEROL DL- medida que el colesterol libre de los tejidos perifricos es aceptado por partculaspeque#as pobres en colesterol llamadas =;! G siendo esterificado y movili%ado al centrode la partcula se forma una partcula ms grande menos densa llamada =;! 6 quetransfieren colesterol esterificado a la -polipoprotena @ /77 o directamente al hgadoEl =;! tendra la habilidad de remover el colesterol de los macr&fagos y prevenir laformaci&n de clulas espumosas' previniendo la o+idaci&n de !;! y la adhesi&n demonocitos, prolongando la vida media de prostaciclina y preservando su efectovasodilatador Esto se conoce como Wtransporte reverso de colesterolV!a Hipertensin Arterialest com"nmente asociada a factores de riesgo lipdicos y nolipdicos del sndrome metab&lico y est bien establecido que aumenta el riesgo de

enfermedad coronaria e halla ligada causalmente a la insulinorresistencia, que semanifiesta en obesos en quienes tambin aumenta la prevalencia de =4-, cuando e+istepredisposici&n gentica!os trabajos que confirman esta asociaci&n son el ational =eart,!ung and @lood $nstitute (=-E $$$), =ealth rofessional :ollo2 up tudy y urse =ealthtudy donde la prevalencia de =4- aumenta claramente a medida que se eleva el $ndicede >asa Corporal ($>C) y el riesgo relativo de =4- es N veces superior con $>C KG73gHm6 !as concentraciones de angiotensina $$ elevadas tambin contribuyen con laaterognesis estimulando el crecimiento del m"sculo liso vascular e une a receptoresespecficos del m"sculo liso y activa la fosfolipasa C que aumenta la concentraci&n de CaRR, provoca contracci&n, sntesis proteica y consecuente hipertrofia !a =4- tambin tiene


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acciones proinflamatorias aumentando la formaci&n de ani&n supero+ido y radicales libresque reducen la formaci&n de D por el endotelio, aumentando la adhesi&n leucocitaria y laresistencia perifrica, median algunos efectos tanto de la =4- como de lahipercolesterolemia!a resistencia a la Insulina se origina en un disbalance en el metabolismo de loscarbohidratos y los lpidos, altos niveles de cidos grasos libres circulantes ocurren por una

falla de la insulina en suprimir la liberaci&n de cidos grasos desde el tejido adiposoalterando varios procesos metab&licos' estimulando a nivel heptico la sntesis delipoprotenas aterognicas, triglicridolipasa y aumentando la gluconeognesis - nivel dem"sculo esqueltico disminuyen la sensibilidad a $nsulina En las clulas beta del ncreasestimulan la producci&n en e+ceso de $nsulina !a hiperinsulinemia promueve laaterognesis a travs de la proliferaci&n celular de la pared arterial !a capacidad secretorade $nsulina disminuye a largo pla%o desarrollando hiperglucemia, que predispone a;iabetes no insulinodependiente -dems e+iste una fuerte relaci&n entre obesidadabdominal y grado de insulinorresistencia, independiente del peso corporal total y estoconfiere mayor riesgo de enfermedades asociadas !a diabetes mellitus tipo $$ es unaenfermedad que aumenta en forma alarmante e estima que el n"mero de diabticos seduplicar en /8 a#os !a obesidad es un factor de riesgo que, de acuerdo con el grado deobesidad, aumenta las posibilidades de desarrollo de diabetes entre 6 y /7 veces ms inembargo, el papel del tejido adiposo en el desarrollo de la diabetes sigue sin aclararsetotalmente ;os artculos recientes, contribuyen a aclarar el panorama en este sentido Elprimero de ellos, de -bel y cols aclara el papel del transporte de glucosa en los adipocitosen relaci&n al desarrollo de diabetes tipo $$, y se#ala la importancia de la comunicaci&nentre el tejido adiposo y los diferentes tejidos para la regulaci&n de la glicemia !osresultados de este estudio sugieren que ciertos factores producidos por los adipocitos enrespuesta al transporte de glucosa mediados por el transportador de glucosa N (?!*4N)son determinantes para la sensibilidad a la insulina del tejido muscular e hgado Elsegundo artculo identifica un factor producido por los adipocitos, llamado resistina cuyae+presi&n aumenta con la obesidad Este factor disminuye el transporte de glucosa en eladipocito, generando intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina !a regulaci&n dela glucosa es un proceso complejo en el que participan distintos &rganos y tejidosormalmente, la glucosa aportada por los alimentos da lugar a un aumento en la secreci&nde insulina, la que favorece el metabolismo y captaci&n de la glucosa por los tejidos !ainsulina promueve la entrada y utili%aci&n de la glucosa va transportador ?!*4N en eltejido muscular, por otro lado, la insulina disminuye la producci&n heptica de glucosa ypromueve las vas de captaci&n y sntesis de gluc&geno heptico En el tejido adiposo lainsulina tambin favorece la entrada de glucosa a travs de ?!*4N, y promueve elalmacenamiento de lpidos -lteraciones en esta regulaci&n dan origen a la diabetes tipo $$,sin embargo previo al establecimiento de la enfermedad, se producen alteraciones de losefectos de la insulina que dan origen a un estado conocido como resistencia a la insulinaara compensar las deficiencias en este proceso regulatorio, las clulas beta aumentan lasecreci&n de insulina for%ando a los tejidos perifricos a captar glucosa Cuando elaumento de secreci&n de insulina ya no logra compensar los efectos de la resistencia a lainsulina, se eleva anormalmente la glucosa plasmtica, desencadenndose la enfermedad!os artculos citados reevaluan las funciones del tejido adiposo e identifican un rolimportante para ste en la regulaci&n de la homeostasis de la glucosa En el estudio de

-bel y cols se encontr& que en ratones transgnicos con una e+presi&n del transportador?!*4N suprimida a nivel de tejido adiposo, se ven aumentadas las condiciones fisiol&gicascaractersticas de la resistencia insulnica - pesar de que ?!*4N se e+presa de maneranormal en el tejido muscular de los ratones transgnicos, stos presentan in vivo una


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reducci&n en la captaci&n de glucosa por el tejido muscular, que se refleja adems en unadisminuci&n de la glic&lisis y sntesis de gluc&geno !a cada en el transporte de glucosaobservada in vivo, no ocurre en condiciones in vitro, lo que sugiere que el defecto deltransporte en el m"sculo es un defecto secundario a alteraciones en la liberaci&n defactores circulantes producidos en el tejido adiposo, a su ve% dependientes de la captaci&nde glucosa En el trabajo citado se descarta que estn involucrados en este efecto la

leptina, el factor de necrosis tumoral alfa o los cidos grasos, factores que tambin sonsecretados por los adipocitos y que tienen efecto sobre la sensibilidad a la insulina Dtrohalla%go importante del estudio fue la supresi&n de la producci&n heptica de glucosa,funci&n clave en la regulaci&n de la glicemia El hecho de que la ausencia de transporte deglucosa en el adipocito mediada por ?!*4N, produ%ca resistencia a la insulina en elm"sculo es sugerente de que el tejido adiposo juega un papel importante como sensor deglucosa sangunea pudiendo determinar el metabolismo de sta en otros tejidos Estosdescubrimientos hacen a"n ms complejo el mecanismo regulador de la homeostasis de laglucosa, aportando tambin datos aclaratorios acerca del rol del transporatdor ?!*4N en eldesarrollo de la diabetes tipo $$ !os datos aportados por -bel y Cols permiten revalorar elpapel del ?!*4N en el desarrollo de la diabetes Coincidiendo con los halla%gos de -bel,que sugieren la e+istencia de factores no identificados producidos por el adipocito,causantes de la resistencia a la insulina, teffan y Cols identifican un factor proteicoformado por //N aminocidos llamado resistina que se encuentra aumentado en laobesidad, y que es capa% de disminuir el transporte de glucosa en los adipocitos Estetrabajo adems, ofrece una e+plicaci&n para la acci&n de las 4ia%olidinedionas (4S;), unnuevo grupo de frmacos para el tratamiento de la diabetes tipo $$ que aumentan lasensibilidad a la insulina Estos medicamentos act"an mediante uni&n a receptoresactivadores de la proliferaci&n de pero+isomas (-0)!os estudios de teppan y Cols muestran que los niveles circulantes de resistinadisminuyen con la administraci&n de rosiglita%ona, lo que sugiere que este factor seraproducto de uno de los genes regulados por la interacci&n de 4S;H-0 que media losefectos de estas drogas En la "ltima dcada se han identificado una serie de factoresproducidos por los adipocitos que act"an a distancia sobre diferentes &rganos, regulandofunciones relacionadas con la ingesta y el metabolismo de nutrientes !a leptina, el factorde necrosis tumoral alfa y la adipsina son ejemplo de estas molculas i bien todos estosfactores tienen como denominador com"n la disminuci&n de la acci&n de la insulina, no seha demostrado que ninguno sea el vnculo determinante entre la obesidad y la resistencia ala insulina !os estudios mencionados contribuyen sin duda a aclarar el entendimiento delos mecanismos por los cuales la obesidad es un factor de riesgo en el desarrollo de ladiabetes tipo $$El estado protrombticoque se evidencia en el sndrome metab&lico se debera a laestimulaci&n de la sntesis heptica de factores de la coagulaci&n y la inhibici&n de lafibrin&lisis por el inhibidor del activador de plasmin&geno -$ / en pacientes coninsulinorresistencia y cidos grasos libres en la circulaci&n;esde la biologa molecular, encontramos una familia de citoquinas' factores decrecimiento del endotelio vascular (BE?:) y receptores (BE?:0), reguladores de lavasculognesis durante la embriognesis y en condiciones patol&gicas estimulan laangiognesis por upregulation de los receptores desencadenado por hipo+ia, por ejemploen tumores s&lidos, aterosclerosis, $->, -CB isqumicoI en los primeros casos causaefectos deletereos y en los "ltimos el efecto deseado es la revasculari%aci&n por colateralese identificaron varias sustancias hom&logas (l?:, BE?:@, BE?:C, BE?:;, y BE?:E que tienen diferentes funciones sobre el endotelio y otros tejidos dependiendo delreceptor tirosino 3inasa al que se unan' BE?:0/ (:lt/), BE?:06 (:l3/H1;0), y BE?:0


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G (:ltN) !os receptores / y 6 estn principalmente en endotelio vascular y su porci&ne+tracelular que semeja a inmunoglobulina es suficiente para controlar la proliferaci&nendotelial e descubrieron adems coreceptores llamados neuropilinas / y 6 que noemiten se#ales directas pero su e+presi&n en las clulas endoteliales favorece la uni&n deBE?: a su receptor BE?:06 or autofosforilaci&n de las subunidades del receptor entres, estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formaci&n de inositol trifosfato y diacilglicerol,

aumentando la concentraci&n intracelular de calcio, el diacilglicerol junto con el Ca

RR

estimulan a la protein3inasa C involucrada en los efectos de BE?: de migraci&n ypermeabilidad vascular ;ependen tambin de la generaci&n de radicales libres por la Dsintetasa Esto e+plicara el da#o que provocara la e+presi&n de estas citoquinas en eldesarrollo de aterosclerosisEl BE?: est involucrado en la hemostasis, se une a su receptor BE?:/ estimulando laliberaci&n y activaci&n en el endotelio del activador plasmin&geno urinario (u-) y el -$ /,induce la formaci&n de factor tisular en clulas endoteliales y monocitos que formantrombina y activa plaquetas que liberan ms BE?: por producci&n local, la trombinatambin es un factor de crecimiento vascular que puede estimular angiognesis $nduce lae+posici&n en la membrana apical de las clulas endoteliales receptores de adhesi&n parareclutar leucocitosEn los monocitos, el BE?: no solo induce migraci&n y activaci&n sino que tambin bloqueala diferenciaci&n a clulas dendrticas por ?>C: e $!N, que contribuira con una bajainmunogenicidad de los tumores evitando que los macr&fagos presenten antgenosespecficos tumorales/L

STRESS O9IDATIVO 9IDO NTRICO = ATEROSCLEROSISe denomina estrs o+idativo a aquella situaci&n en la que las clulas estn e+puestas aun ambiente proo+idante y los mecanismos defensivos antio+idantes son sobrepasados deforma que se llega a afectar el estado redo+ celular En los sistemas biol&gicos loselementos proo+idantes provienen en su mayora del o+geno, siendo denominadosgenricamente especies reactivas de o+geno El reconocimiento de los efectos t&+icos delo+geno sobre los seres vivos se remonta al "ltimo tercio del siglo MB$$$ osteriormente, yhasta bien avan%ado el siglo MM, una gran cantidad de estudios incrementaron elconocimiento de los efectos deletreos de las altas concentraciones de o+geno y de otrost&+icos o+idantes sobre los procesos biol&gicos que constituyen la vida in embargo, nofue hasta el a#o /LQL cuando se comprob& implcitamente la generaci&n de estoselementos como subproductos de las reacciones biol&gicas en las clulas En ese a#o,>cCord y :ridovich descubren la e+istencia en humanos de la super&+ido dismutasa(D;), en%ima que catali%a la reacci&n de ani&n super&+ido a per&+ido de hidr&geno !ae+istencia de la en%ima implicaba la presencia del radical super&+ido como elementoformado durante el metabolismo o+idativo celular ;esde entonces se ha verificado laformaci&n de diversos elementos reactivos derivados del o+geno durante el metabolismoo+idativo y su participaci&n en procesos fisiol&gicos y fisiopatol&gicos Como especiesreactivas de o+geno se incluyen a los radicales libres de o+geno y a otros compuestos deo+geno que, si bien no pueden catalogarse qumicamente como radicales libres, s queson altamente proo+idantes y capaces de generar radicales libres durante su metabolismo*n radical libre se puede definir como aquella especie qumica que posee un electr&ndesapareado Esta situaci&n le confiere una alta capacidad de reacci&n, prcticamente concualquier principio activo, lo que tambin condiciona su corta e+istencia !os radicaleslibres se pueden formar a partir de tomos o molculas por tres vas' /) por la rupturahemoltica del enlace covalente de una molcula, reteniendo cada fragmento uno del parde electrones compartidosI 6) por la prdida de un electr&nI y G) por la adici&n de unelectr&n Con e+cepci&n de circunstancias inusuales tales como altas temperaturas,


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antiateroscler&ticos de los antagonistas de receptores -4/ en forma cr&nica !a relaci&nentre estrs o+idativo y e+presi&n gnica confiere nuevas perspectivas a las implicacionesfisiopatol&gicas de las situaciones ligadas al estrs o+idativo, entre otras ra%ones porque sepodr intervenir a diferentes niveles en todos aquellos procesos que afectan al sistemacardiovascular y que pueden estar condicionados por estrs o+idativo -ctualmente, seestn reali%ando numerosos estudios en esta lnea en situaciones de alto riesgo

cardiovascular que incluyen procesos como la arteriosclerosis, el shoc3 cardiovascular, lapreeclampsia, los sndromes de isquemiareperfusi&n (trasplante de &rganos,revasculari%aciones, ciruga con circulaci&n e+tracorp&rea, etc), las complicacionescardiovasculares de la menopausia, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes,insuficiencia cardaca e hipertensi&n arterial!a lesi&n temprana de la aterosclerosis, tambin llamada estra grasa, es en realidad unalesi&n inflamatoria pura, que consiste en monocitos derivados de macr&fagos y linfocitos 4!a hip&tesis actual enfati%a en la disfunci&n endotelial ms que en la denudaci&n delendotelio o simple acumulaci&n de lpidos!as causas de disfunci&n que llevan a la aterosclerosis incluyen aumento y modificaci&n delas !;!, radicales libres causados por el cigarrillo, la =4- y la ;@4, alteraciones genticas,concentraciones plasmticas elevadas de homocisteinemia, infecciones por herpesvirus,Chlamydia pneumoniae o combinaci&n de stos!a injuria induce al endotelio a tener propiedades procoagulantes, formar molculasvasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento i la respuesta inflamatoria no seneutrali%a o la no+a no se remueve, continuar la respuesta inflamatoria que estimulamigraci&n y proliferaci&n de m"sculo liso hacia el rea de inflamaci&n que tambinengrosan la pared vascular, compensando con vasodilataci&n gradual, fen&meno conocidocomo WremodeladoV Cada paso de este proceso est mediado por monocitos derivados demacr&fagos y linfocitos 4, cuya activaci&n lleva a la liberaci&n de en%imas hidrolticas,citoquinas, factores de crecimiento que inducen mayor da#o 4arde o temprano la arteria nopuede compensar con ms dilataci&n y la lesi&n se introduce en el lumen alterando tambinel flujo sanguneo!os mediadores de inflamaci&n como 4:a, $!/, y factor estimulante de colonias demacr&fagos aumentan la uni&n de !;! al endotelio y m"sculo liso y aumenta adems latranscripci&n del gen del receptor de !;! !as !;! modificadas por o+idaci&n, glicaci&n enla diabetes o incorporaci&n a complejos inmunes son la principal causa de injuria alendotelio !as !;! o+idadas estimulan al endotelio a producir :actor Uuimiotctico de>onocitos !os monocitos entran en la ntima y se transforman en macr&fagos !osmacr&fagos producen citoquinas inflamatorias como $!/ y protena quimiotctica demonocito derivada de endotelio y reclutan as ms monocitos, tambin pueden captarmayor cantidad de partculas de !;! una ve% o+idadas convirtindose en clulasespumosas, manteniendo un crculo vicioso de inflamaci&n y modificaci&n de lipoprotenas!as molculas especficas formadas en endotelio que act"an como receptores enmonocitos y clulas 4 responsables de la adherencia son selectinas, molculas deadhesi&n intercelular, molculas de adhesi&n vasculocelular, las responsables de lamigraci&n y acumulaci&n de leucocitos a travs del endotelio son' molculas de adhesi&nplaquetaclula endotelial, protena quimiotctica de monocito / y !;! modificada!os cambios del flujo sanguneo alteran la e+presi&n de genes que tienen en sus regionespromotoras elementos que responden al shear stress Cuando el shear stress estreducido se e+presan los genes de la molcula / de adhesi&n intercelular, factor decrecimiento @ derivado de plaquetas y factor tisular procoagulante en las clulasendoteliales y leucocitos que determina que ocurra la lesi&n en ese sitio vascular


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!a activaci&n de monocitos y linfocitos 4 hace upregulation de los receptores en susuperficie de molculas tipo mucina que se unen a selectinas (stas son integrinas queunen molculas de adhesi&n de las inmunoglobulinas) y receptores que se unen amolculas quimiotcticas ($!, protena quimiotctica de monocito /, !;! modificadas)Estas interacciones ligandoreceptor activan ms monocitos, inducen proliferaci&n celularDtra clase de molculas parecidas a metaloproteinasas, son protenas transmembrana,

ricas en cistena conocidas como desintegrinas que se hallan en endotelio, m"sculo liso ymacr&fagos en situaciones de inflamaci&n cr&nica y lesiones de aterosclerosisI permiten ensu porci&n e+tracelular la interacci&n clulaclula, activando otras molculas como 4:a!a habilidad de los macr&fagos para producir citoquinas como 4:a, $!/, $!8, $!Q, $!,$!/8, $!/5, factor de crecimiento y transformaci&n @I en%imas proteolticas comometaloproteinasasI y factores de crecimiento como $!?:/, factor de crecimiento derivadode plaquetas son crticos en el da#o y reparaci&n a medida que la lesi&n avan%a!os macr&fagos e+presan =!-;0 que les permiten presentar antgenos a los linfocitos4anto los C;N como los C; se hallan presentes en todo el proceso, e+plicando larespuesta inmunol&gica mediada por clulas que ocurre en la aterognesis !os linfocitosactivados secretan interfer&n gama y pueden presentar antgenos (!;! o+idadas) a otroslinfocitos En las lesiones ateroscler&ticas se e+presan ms receptores de C;N7 enmacr&fagos, linfocitos, endotelio y m"sculo liso cuyo ligando es una molculainmunoreguladora que induce liberaci&n de $!/@ que incrementa la respuesta inflamatoria!as plaquetas se adhieren al endotelio disfuncionante, se activan y liberan grnulos concitoquinas, factores de crecimiento y trombina, inducen la formaci&n de cido araquid&nico,subsecuentemente trombo+ano -6 y leucotrienos que provocan potente vasoconstricci&n,agregaci&n plaquetaria y amplifican la respuesta inflamatoria, respectivamente ;urante laactivaci&n plaquetaria y formaci&n del trombo se e+presa en la superficie plaquetaria elreceptor de glucoprotena $$@ $$$- que tambin es una integrina implicada en la adhesi&nmolecular, lo que e+plica el beneficio de usar antagonistas de estos receptores en laprevenci&n secundaria de $->


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:I:LIOGRAFIAS

Endotelio en La Hemostasia

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