Enfermedad avanzadaNuevas Estrategias en QuimioterapiaNuevas Estrategias en Quimioterapia

J.M. López VegaJ.M. López Vega

Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)

Miércoles, Jueves, SábadoQT del Cáncer de Mama Diseminado

Datos en Sesiones Educativas

Simposios

Comunicaciones orales

Carteles

ViernesPrograma Científico

Células circulantes y micrometástasis Técnicas de biopsia Marcadores tumorales Modelos animales Mecanismos de resistencia farmacológica (1)Mecanismos de resistencia farmacológica (1) Perfiles genómicos Mecanismos moleculares de invasión y metástasis Biomarcadores predictivos Aspectos étnicos Comunicación, aspectos psicosociales y paliación Consejo genético y prevención Tratamiento adyuvante con agentes anti-HER2 Nuevas dianas y estrategias (10/80 relacionados con quimioterapia)Nuevas dianas y estrategias (10/80 relacionados con quimioterapia)

DomingoPrograma Científico

Mecanismos moleculares Estudios poblacionales Coste-efectividad Quimioterapia de la enfermedad avanzada: unas 15 contribuciones Hormonoterapia paliativa Quimioterapia adyuvante Manejo de distintas toxicidades Factores predictivos

Antimetabolitos Antimetabolitos • MTX, 5-FU• Capecitabina• Gemcitabina• Pemetrexed

Alquilantes Alquilantes (clásicos y (clásicos y platinos)platinos)

Topo II Topo II AntraciclinasAntraciclinas

AntimicrotúbulosAntimicrotúbulos • Taxol, Taxotere• Vinorelbina

Y YYY

PP

PP

Anti-HER2Anti-HER2• Trastuzumab• Lapatinib

Antiangiogénicos

Datos sobre QT de interés relativo

• 405: Carboplatino + Everolimus en mutaciones de p53 (in vitro)

• 406: Vinorelbina + Trastuzumab + Everolimus en resistencias a trastuzumab

903, 1027, 1030, 1035: Datos adicionales sobre Taxotere + Bevacizumab 6121: Capecitabina + Bevacizumab 6122: Epirrubicina + Taxol y papel del VEGF

3137: Ixabepilona + Trastuzumab 3149 y 3156: Myocet + Taxotere + Trastuzumab 3151: Vinorelbina oral + Xeloda + Trastuzumab 6118: Carboplatino + Caelyx + Trastuzumab 3145: Taxol + Lapatinib en 1ª línea

Otros detalles poco relevantes sobre QT

• 2128: Farmacocinética de Myocet y Caelyx

• 2157: Taxotere + Myocet

• 4093: Guantes congelados para combatir toxicidad ungueal por Taxotere

• 6107 y 6108: Estudios farmacoeconómicos con Xeloda

• 6119: Carmustina y MTX en metástasis cerebrales

Enfermedad avanzadaAlgunas ideas sobre QuimioterapiaAlgunas ideas sobre Quimioterapia

Una reflexión clínica…Una reflexión clínica…

……al margen de HER2 y de Avastinal margen de HER2 y de Avastin

Comorbilidades:Comorbilidades: DM, cardiopatía, DM, cardiopatía, hepatopatía, HTAhepatopatía, HTA

Comorbilidades:Comorbilidades: DM, cardiopatía, DM, cardiopatía, hepatopatía, HTAhepatopatía, HTA Contexto social:Contexto social:

Distancia hospitalDistancia hospitalApoyo familiarApoyo familiarFinanciaciónFinanciación

Contexto social:Contexto social: Distancia hospitalDistancia hospital

Apoyo familiarApoyo familiarFinanciaciónFinanciación

EdadEdadEdadEdadPerformance Performance statusstatus

Performance Performance statusstatus

Preferencia Preferencia de la pacientede la pacientePreferencia Preferencia

de la pacientede la paciente

SíntomasSíntomasSíntomasSíntomasEstilo de vidaEstilo de vidaEstilo de vidaEstilo de vida

SitiosSitiosmetástasismetástasis

SitiosSitiosmetástasismetástasis

AgresividadAgresividadAgresividadAgresividad

Carga tumoralCarga tumoralCarga tumoralCarga tumoral

¿Qué QT?¿Qué QT?

Éxito y toxicidad Éxito y toxicidad de la previade la previa

Éxito y toxicidad Éxito y toxicidad de la previade la previa

Dosis acumulada Dosis acumulada antraciclinasantraciclinas

Dosis acumulada Dosis acumulada antraciclinasantraciclinas

Accesos venososAccesos venososAccesos venososAccesos venosos

¿Mono o poliQT?¿Mono o poliQT?¿Mono o poliQT?¿Mono o poliQT?

Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia

Mono o poliquimioterapia

Opciones más allá de los taxanos

Quimioterapia oral

Nuevos fármacos

Mono o poliquimioterapiaMono o poliquimioterapiaDatos GEICAM según El Álamo I y IIDatos GEICAM según El Álamo I y IILluch A, et al. # 2121Lluch A, et al. # 2121

4668 pacientes con enfermedad metastásica (1990-97)• 778 (17%) al diagnóstico• 3890 (83%) como forma de recurrencia

QT de primera líneaQT de primera línea

N (%)

No 1623 (35)

Sí 3045 (65)

CombinacionesAntraciclinas (FAC)

Antraciclinas + Taxanos

Taxanos + Otros

Otras

2515 (83)1337 (53)

476 (19)

265 (11)

260 (10)

147 (6)

MonoterapiaTaxano

Otra

482 (16)321 (68)

161 (32)

¿Qué factores gobiernan la decisión?¿Qué factores gobiernan la decisión?

1. Terapia adyuvante: uso y tipo (antraciclinas vs CMF)2. Enfermedad hepática

Edad, RE, grado y nº de sitios metastásicos NO fueron relevantes

¿Qué factores gobiernan la decisión?¿Qué factores gobiernan la decisión?

1. Terapia adyuvante: uso y tipo (antraciclinas vs CMF)2. Enfermedad hepática

Edad, RE, grado y nº de sitios metastásicos NO fueron relevantes

Mono o poliquimioterapiaMono o poliquimioterapiaDatos GEICAM según El Álamo I y IIDatos GEICAM según El Álamo I y IILluch A, et al. # 2121Lluch A, et al. # 2121

Mono o poliquimioterapiaMono o poliquimioterapiaDatos GEICAM según El Álamo I y IIDatos GEICAM según El Álamo I y IILluch A, et al. # 2121Lluch A, et al. # 2121

Sólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneasSólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneas

La edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisiónLa edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisión

La supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamenteLa supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamente

Sólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneasSólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneas

La edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisiónLa edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisión

La supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamenteLa supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamente

MonoterapiaMonoterapiaTaxol en pacientes añosasTaxol en pacientes añosasLichtman SM, et al. # 6112Lichtman SM, et al. # 6112

Datos combinados CALGB 9840 (Taxol 80 mg/m2 /s vs 175 mg/m2 /3 s)

y CALGB 9342 (Taxol c/3 sem a dosis de 175, 210 ó 250 mg/m2) 599 pacientes 1ª línea (9-10-ciclos) y 449 en 2ª línea (6-7 ciclos) 3 cohortes: < 55 a. (45%), 55-65 a. (29%) y > 65 a. (26%)

La respuesta es igual: sólo depende de la línea terapéutica y del IK La supervivencia también; depende de la línea, del IK, del RE y del nº

de metástasis

Pero la toxicidad g.3 aumenta linealmente con la edad, en leuco-Pero la toxicidad g.3 aumenta linealmente con la edad, en leuco-

trombopenia, anorexia y neurotoxicidad; ésta es más precoz en > 65 a.trombopenia, anorexia y neurotoxicidad; ésta es más precoz en > 65 a.

Monoterapia tras antraciclinasMonoterapia tras antraciclinasTaxanos semanales en pacientes añosasTaxanos semanales en pacientes añosasBeuselink B, et al. # 6115Beuselink B, et al. # 6115

70 mujeres de edad > 70 años, y además “frágiles”: fiebre neutropénica

con anterioridad, extensa radioterapia o invasión de MO Fase II aleatorizado: 33 reciben Taxol 80 mg/m2/s x 8, y 37 Taxotere 36

mg/m2/s x 8 dosisTaxolTaxol TaxotereTaxotere

Beneficio clínico (%) 82,8 64,6

Progresión (%) 17,2 35,4

THP, semanas 21,1 (15-29) 12,7 (8,4-29,3)

Supervivencia (sem.) 55,7 (28,6-79) 32 (19,4-51)

Tox. hematológica

¿Es mejor la poliquimioterapia?¿Es mejor la poliquimioterapia?Caelyx + Taxotere frente a Taxotere soloCaelyx + Taxotere frente a Taxotere soloSparano J, et al. # 80Sparano J, et al. # 80

751 pacientes que recibieron antraciclinas en adyuvancia reciben

Taxotere (75 mg/m2) o bien Caelyx 30 mg/m2 + Taxotere 60 mg/m2,

en ambos casos c/3 sem. Fase III con THP como objetivo primario

THP: pasa de 7 a 9,8 meses con la combinación (p = 0,00001) R.Obj.: pasan de 26 a 35% (p = 0,0085)

La supervivencia no se modifica y la toxicidad apenas tampoco: la

combinación causa más síndrome mano-pie y estomatitis.

N = 252 reciben VRB 30 mg/m2 IV ds. 1 y 8, o la misma dosis de VRB + N = 252 reciben VRB 30 mg/m2 IV ds. 1 y 8, o la misma dosis de VRB + GEM 1.200 mg/m2 IV los mismos días, c/ 3 sem.GEM 1.200 mg/m2 IV los mismos días, c/ 3 sem.

VRB solaVRB sola VRB + GEMVRB + GEM

SLP (mediana, meses)SLP (mediana, meses) 44 66

SGSG 16.416.4 15.915.9

TR (%)TR (%) 2626 3636

Neutropenia g.3-4 (%)Neutropenia g.3-4 (%) 4444 6161

Fiebre neutropénica (%)Fiebre neutropénica (%) 66 1111

Fase IIIFase III GEM + VRB GEM + VRB vsvs VRB sola en pacientes VRB sola en pacientes tratadas con antraciclinas y taxanostratadas con antraciclinas y taxanosMartín M, et al. Lancet Oncol 2007; 8: 219-25Martín M, et al. Lancet Oncol 2007; 8: 219-25

Poliquimioterapia sin antraciclinasPoliquimioterapia sin antraciclinasTaxotere y Carboplatino, y luego XelodaTaxotere y Carboplatino, y luego XelodaLorenzo A, et al. # 2155Lorenzo A, et al. # 2155

20 pacientes reciben JM8 (AUC = 5) + Taxotere 75 mg/m2 IV d.1 c/3

sem x 6 ciclos, y luego Xeloda a dosis habituales x 12 ciclos de 14

días cada 3 sem.

Respuesta objetiva 35%

Toxicidad g.3-4: 1ª parte: neutropenia 25%, estomatitis 5% 2ª: neutropenia 7%, síndrome mano-pie 7%

¿Qué ocurre con la dosis?¿Qué ocurre con la dosis?Metaanálisis QT intensiva con Metaanálisis QT intensiva con PBPCPBPC ó dosis usuales ó dosis usuales

Berry DA, et al. # 6113Berry DA, et al. # 6113

Metaanálisis de datos individuales n = 846 pacientes reclutadas en 6 ensayos (433 altas dosis, 413

dosis convencionales)

HR respecto de SG = 0,86 (0,73-1,0, p = 0,05) HR respecto de SLP = 0,73 (0,63-0,84, p < 0,0001)

La edad mediana es de 47 años (límite superior 65) La ganancia promedio, a 8 años vista, es de 4 meses tanto en SG

como en SLP No se identifican subgrupos peculiares

Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia

Mono o poliquimioterapia

Opciones más allá de los taxanosOpciones más allá de los taxanos

Quimioterapia oral

Nuevos fármacos

Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaRoche H, et al. # 2015Roche H, et al. # 2015

Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaRoche H, et al. # 2015Roche H, et al. # 2015

Aspectos de eficacia en pacientes resistentesAspectos de eficacia en pacientes resistentes

Estudio 046 (n=752) Estudio 048 (n=1221)

Ixa + Xel (375) Xel (375) Ixa + Xel (480) Xel (490)

SLP, meses 5,3 3,8 6,2 4,4

HR 0,78 (0,67-0,91) 0,79 (0,69-0,9)

P valor 0,0011 0.0005

R.Obj. (%) 42,1

(37-47)

22,5

(18-27)

43,3

(38-48)

28,8

(25-33)

SG, meses 12,9 11,1 16,4 15,6

HR 0,90 (0,77-1,05) 0,90 (0,78-1,08)

P valor 0,19 0,11

Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaRoche H, et al. # 2015Roche H, et al. # 2015

Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaVarias presentacionesVarias presentaciones

2015: la combinación es más activa, naturalmente también más

tóxica (la hemototoxicidad se multiplica por 5 y la neuropatía periférica

afecta al 25% de las enfermas)

6117: la SLP mejora sustancialmente en el subgrupo de 1ª línea tras

una recaída muy precoz

6114: el rendimiento (incluyendo más SG y menos toxicidad) se

incrementa si la paciente está sintomática (IK = 70-80) en comparación

con las asintomáticas (IK = 90-100)

3057: la población triple negativa apenas se beneficia de Xeloda solo

Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia

Mono o poliquimioterapia

Opciones más allá de los taxanos

Quimioterapia oralQuimioterapia oral

Nuevos fármacos

Quimioterapia oralQuimioterapia oralFase II Capecitabina + CiclofosfamidaFase II Capecitabina + CiclofosfamidaTanaka M, et al. # 6120Tanaka M, et al. # 6120

Quimioterapia oral Capecitabina + Vinorelbina (IV)Quimioterapia oral Capecitabina + Vinorelbina (IV)¿Es ventajoso emplear, además, Taxotere?¿Es ventajoso emplear, además, Taxotere?Ghosn M, et al. # 6116Ghosn M, et al. # 6116

Estudio libanés, fase II aleatorizado, en 1ª línea con HER2

negativa

n = 110, tratadas con VRB 25 mg/m2 IV ds. 1 y 8 + Xeloda 825

mg/m2 x 2 tomas PO ds. 114, c/ 3 sem x 4 ciclos; las que no

progresan se aleatorizan a 4 ciclos más iguales o a Taxotere 25

mg/m2/semana x 12 dosis

Aleatorizadas 70 (38 VinCap, 32 Taxotere)

Resultados similares, apoyando la efectividad de las QTs orales y

la no estricta necesidad de usar la vía IV

Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia

Mono o poliquimioterapia

Opciones más allá de los taxanos

Quimioterapia oral

Nuevos fármacosNuevos fármacos

Último problemaÚltimo problemaVinflunina: un nuevo citotóxico en ciernesVinflunina: un nuevo citotóxico en ciernesYardley DA, et al. # 3148Yardley DA, et al. # 3148

Se preveía tratar 48 pacientes, pero sólo han sido 31 por un

desacuerdo entre PF y BMS

Es una población heterogénea estándar

10 reciben VF sola, 21 junto con trastuzumab

El fármaco en solitario es marginalmente activo, con SLP mediana

de 3,5 meses y SG de 9 meses

Quimioterapia de la enfermedad avanzadaConclusionesConclusiones

1.1.Pocas novedades sobre QT en solitario: Pocas novedades sobre QT en solitario: tendencia a combinaciones con agentes biológicostendencia a combinaciones con agentes biológicos

2.2.Uso de mono o poliQT, así como cuestiones de Uso de mono o poliQT, así como cuestiones de posología, etc: posología, etc: De acuerdo con el CLINOMADe acuerdo con el CLINOMA

3. Existen opciones más allá de las antraciclinas 3. Existen opciones más allá de las antraciclinas y los taxanos, incluyendo un recurso muy y los taxanos, incluyendo un recurso muy

legítimo a la vía orallegítimo a la vía oral