INMUNOGENETICA DE LA ENFERMEDAD CELIACA

ENFERMEDAD CELIACA La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad

sistémica que se produce como consecuencia de unaenteropatía autoinmune que tiene componentesgenéticos, ambientales e inmunológicos. La respuestainmune esta mediada por células T, que sedesencadena por la ingestión del gluten de trigo yproteínas relacionadas de centeno y cebada enindividuos genéticamente susceptibles, ya que estáestrechamente asociada con los genes que codificanpara antígenos de leucocitos humanos DQ2 y DQ8.

ANTECEDENTES

En el siglo II d. C Areteo de Capadocia, un médicoGriego, hizo referencia por primera vez en la historia aindividuos desnutridos con deposiciones abundantes ymalolientes que empeoran cuando ingieren trigo.

El nombre de la enfermedad fue acuñado hasta 1888,por Samuel Gee, publicó por primera vez unadescripción clínica moderna totalmente detallada deuna enteropatía provocada por trastornos en laalimentación, el cual debía ser tratado mediante untratamiento dietético.

En el año 1950, William Dicke, describió y demostró porprimera vez, la relación entre la ingesta de determinadoscereales y la presentación de la enfermedad, en individuospredispuestos a la harinas de trigo y centeno.

Tres años más tarde, el mismo Dicke, junto con Weijers yVan de Kamer, demostraron que la acción tóxica de la harinaestaba ligada a la fracción proteica de los cereales, el gluten ymás concretamente a la gliadina.

En 1955 se comenzaron a realizar por primera vez biopsias deintestino delgado, lo que permitió conocer las alteracionesmorfológica, aportando al mismo tiempo un método dediagnóstico.

FACTOR AMBIENTAL EN LA ENFERMEDAD CELÍACA: EL GLUTEN

El gluten es un conjunto de proteínas individuales que sepueden clasificar en dos grupos: prolaminas (solubles enetanol 40-70%) y gluteninas (insolubles).

EC está causada principalmente por la intolerancia a lasprolaminas del gluten: la gliadina presente en el trigo, asícomo a las proteínas análogas en el centeno (secalina), lacebada (hordeína) y la avena (avenina).

TIPOS DE PROLAMINAS Y PRESENCIA EN LOS CEREALES

Valencia, 2010.

SISTEMA HLA El sistema HLA está integrado por un conjunto de

genes denominados genes de histocompatibilidad y se localiza en la región cromosómica 6p21.31- 6p21.32.

Los genes del sistema HLA se clasifican en tres regiones, denominadas clase I, II y III.

Las moléculas de la clase I y II representan entidades estructurales diferente pero intervienen en procesos de activación y restricción de la respuesta de los linfocitos T.

Características del sistema HLA :

Codominancia y fenotipo: El sistema HLA se comporta de forma dialélica, autosómica y codominante.

Haplotipos y segregación: la proximidad física de estos genes hace que éstos se transmitan juntos.

Desequilibrio de ligamiento (DL): ciertas combinaciones de variantes alélicas se dan con mayor frecuencia que la que sería de esperar si la asociación fuera al azar.

Altamente polimórfico: cada uno de los genes contiene un gran número de alelos. La diversidad de variantes genera una gran cantidad de combinaciones en un mismo cromosoma. La variabilidad está concentrada en determinadas posiciones, las cuales están implicadas directa o indirectamente en la región de unión al péptido antigénico.

Sistema HLA en la Enfermedad Celíaca La EC está principalmente asociada a los genes HLA de clase II. La región que

abarcan se ha denominado como CELIAC1 y se agrupan en la HLA-D.

Valencia, 2010.

La importancia inmunopatogénica de esta asociación , es porque en el intestino delgado, la molécula DQ2 es la principal presentadora del gluten.

Ser portador en homocigoto del haplotipo DQ2.5 o ser heterocigoto compuesto DQ2.5/DQ2.2, confiere una susceptibilidad significativamente superior de ser celiaco que ser portador de uno de éstos en heterocigoto.

Aproximadamente y dependiendo de la población de estudio, el 95% de los afectados por la EC son portadores de los haplotipos DQ2.5 o DQ2.2, el resto son portadores del haplotipo denominado DQ8 (DQA1*03:01-DQB1*03:02).

Cerca de un 30% de la población sana y de origen caucásico es portadora de uno de estos haplotipos de riesgo. Este hecho ha dado lugar a un modelo de patogénesis de la enfermedad en el que el genotipo DQ es necesario pero no suficiente para desencadenar la enfermedad.

Variantes HLA-DQ asociados a EC

Valencia, 2010.

Regiones CELIAC Clásicas

CELIAC1: se localiza en la región cromosómica6p21.31- 6p21.32 y ésta fue la primera región descrita.Alberga los genes del sistema HLA clase II.

CELIAC2: Localizado en la región cromosómica 5q31-5q33. Contiene genes implicados en la activación ydiferenciación de los linfocitos T y genes que codificaninterleuquinas asociadas a la respuesta Th2. Tambiénse ha asociado con otras enfermedades de carácterautoinmune o inflamatorio.

CELIAC3: Esta ubicado en el cromosoma 2q33.Contiene los genes CD28, CTLA4 (C e ICOS, quecodifican moléculas coestimuladoras y estabilizadorasde señal en los linfocitos T y por tanto son reguladoresde su actividad. Dentro de esta región, lospolimorfismos asociados implicarían una menorproducción de CTLA4 y por tanto, una menorcapacidad de control de respuesta por parte dellinfocito T.

CELIAC 4: Está implicada en el movimiento delcitoesqueleto mediante la remodelación de los filamentosde actina y las uniones intercelulares. Se sigueconsiderándose una región potencial ya que en ella existenmás de 140 genes que de una u otra forma podrían estarimplicados en la EC dada la función de las proteínas quecodifican ya sean estructurales o inmunoreguladoras.

Nuevas Regiones CELIAC Propuestas: Han sido muchas las regiones que han dado resultados positivos en análisis de ligamiento a lo largo del genoma. Se han llegado a sugerir hasta 9 regiones CELIAC nuevas que contienen genes cuya función es totalmente coherente con las teorías patogénicas de la enfermedad

Principales Regiones cromosómicas relacionadas con la EC

Valencia, 2010.

Afinidad del Epítopo de Gliadina por la Molécula DQ2

Gluten-gliadina-desaminación x TGt (TG2)= unión del péptido a la molécula DQ2

Sollid. L y Lundi. K, Enero, 2009.

PATOGENIAFragmentos inmunogénicos

Lumen intestinal

CXCR3

Uniones estrechasValencia, 2010.

•Alaedini. A, Narrative Review: Celiac Disease: Understanding a Complex Autoimmune Disorder, Ann Intern Med ;142:289-298, 2005.

EPIDEMIOLOGIA Prevalencia de la enfermedad se aproxima a 1:206

individuos de la población general y que dichasituación se repite en distintas partes del mundo,incluidos Medio Oriente, India y el norte de África.

La EC afecta tanto a niños como a adultos y la relaciónmujer/varón es de 2:1.

En distintos estudios se había descrito que laprevalencia de la EC clínicamente diagnosticada era0,05-0,27%.

La prevalencia mundial de la EC ha aumentadosignificativamente en los últimos 30 a 40. Se cree queeste incremento no solo puede atribuirse a la eficaciadel método de detección, sino también a los factoresambientales. Las condiciones socioeconómicas,parecen influir en la prevalencia de la EC donde la peorcondición económica y el menor nivel de educaciónestán asociados a una menor grado.

En la actualidad se estima que la prevalencia de la ECentre los familiares en primer y segundo grado essuperior al 5%, a la vez hasta el 50% de los pacientesdetectados en estudios familiares suele cursar laenfermedad en forma asintomática.

PRESENTACIONES CLINICAS

http://www.slideshare.net/lic.estefaniasuarez/enfermedad-celiaca

Enfermedad Celíaca Clásica

Suele ocurrir antes de los dos años de vida, aunque puedesuceder a cualquier edad.

La sintomatología gastrointestinal aparece típicamentedespués de un tiempo de exposición al gluten .

Presenta síntomas intestinales y extraintestinalesacompañado de marcadores serológicos positivos.

Enfermedad Celíaca Silente

Son los individuos que se demuestra daño histológicosin presencia de síntomas. La malignización de laenfermedad viene dada por la presencia mantenida degluten en la dieta, incluso en pequeñas cantidades.

Un estudio del Reino Unido basado en una granpoblación ha sugerido recientemente que más del 90%de los niños con EC silente permanece sin diagnosticary en pacientes mayores de 60 años de edad.

EC atípica o subclínica: es la forma más habitual depresentación. Los síntomas gastrointestinales sonescasos o ausentes, con predominio de las“manifestaciones extraintestinales”.

Enfermedad celíaca Latente

Son aquellos que tienen su diagnóstico confirmandopero que no recaen después de 2 o más años decontraprueba con gluten.

Crisis Celiaca: Es infrecuente y representa ladescompensación grave de la enfermedad.

TRASTORNOS ASOCIADOS A LA ENFERMEDAD CELIACA

Se ha descrito numerosas asociaciones de EC con otraspatologías como: la diabetes tipo 1, hipotiroidismo ohipertiroidismo, hepatopatías autoinmunes

También está asociado a cromosomopatías como elsíndrome de Down y de Turner.

La enfermedad celíaca cada vez se diagnostica enpacientes con manifestaciones predominantementeextra-intestinales.

DIAGNOSTICO Biopsia intestinal.

Deficiencia de IgA

Se esta utilizando marcadores serológicos (Ac. Antigliadina (AAG), Ac. Antiendomisio (AAE), Ac. Anti-tranglutaminasa(TGt)).

Estudios Genéticos.

TRATAMIENTO

Dieta libre de Gluten

Med Clin (Barc). 2006;126(4):137-42

Contaminación Cruzada Los alimentos libres de gluten puede contaminarse de

forma cruzada.

Utilizar utensilios bien limpios y no compartirlos con preparaciones de gluten.

Utilizar aceite nuevo en caso de frituras.

Se cocina primero para el que padece EC.

Problemas en la dieta Etiquetas de los alimentos.

El costo de los alimentos

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS

•Hollon et al. BMC Gastroenterology, 13:40, 2013.

CASO CLINICO Mujer de 45 se presenta al Hospital, el cual tiene

signos y sintomas que desde muchos años presentaba,como : dolor y malestar en la región alta del abdomenque había empeorado en los últimos mesesacompañado de episodios de sudoración, palidezcutánea y vómitos. Había seguido distintostratamientos para la gastritis sin mejoría.

Su peso era de 40.3 kg.

La endoscopia digestiva alta encontró gastritis edematosa en el cuerpo y el antro así como duodenitis con atrofia de la segunda y tercera porción.

Se realizó biopsia de estos segmentos intestinales y elanálisis histopatológico reveló un proceso inflamatoriocrónico con atrofia de las vellosidades y ligero aumentodel número de linfocitos intraepiteliales. Después sesolicitó un análisis de anticuerpo IgA antiendomisio yantitransglutaminasa tisular que fue positivo.

Después de tres meses de dieta sin gluten la paciente logró un aumento de peso de 5 kg.

Cuatro meses después del diagnóstico la pacientepresentó nuevos episodios de diarrea. Se realizaronnuevos análisis de anticuerpo Anti-endomisio, pruebade tolerancia a la lactosa positiva y sensitometría óseacon osteopenia L2-L4 y osteoporosis en el fémurderecho.

A los 9 meses del diagnóstico con dieta sin gluten y sinlactosa la paciente estaba asintomática.

MUCHAS GRACIAS