7/30/2019 Enfermedad de Alzheimer JANO 22-28 OCTUBRE 2004

1/3

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una entidad clinicopato-lgica, definida por un cuadro de demencia lentamente pro-gresivo que comienza con frecuencia en la sptima dcada de la vi-da, y por la presencia de un sustrato anatomopatlogico cerebralcaracterstico: prdida neuronal, placas amiloideas y ovillos neuro-fibrilares.

Una de las caractersticas de la EA es su heterogeneidad, tanto

etiolgica como clnica. Asimismo, al no existir pruebas biolgicasespecficas para efectuar el diagnstico, ste se basa en la aplica-cin de criterios clnicos. Los ms utilizados son los elaborados porel grupo de trabajo del National Institute of Neurological andCommunicative Disorders ans Stroke -Alzheimers Disease andRelated Disorders Association (NINCDS-ADRDA), que se resu-men en la tabla I1. En estos criterios, el diagnstico definido re-quiere la confirmacin histopatolgica, mientras que el diagnsticode EA probable puede realizarse si existe una demencia de inicioinsidioso, con progresin en ausencia de otras enfermedades sist-micas o cerebrales que puedan explicar el trastorno cognitivo. Siexisten otras enfermedades que pueden explicar el deterioro (co-mo, por ejemplo, sfilis, infartos cerebrales, etc.), pero la EA se

considera la principal responsable, entonces el diagnstico ser deEA posible.

Existen otros criterios diagnsticos clnicos definidos por otrosgrupos SEN, CIE-10 y DSM-IV.

EPIDEMIOLOGA Y FACTORES DE RIESGO

Se han publicado diferentes estudios epidemiolgicos sobre las de-mencias en Europa y coinciden en que la prevalencia de la EA in-crementa con la edad, y vara entre el 0,6 y el 1% en la franja de65-69 aos y del 22,2-32,2% en edades iguales o superiores a90 aos segn los estudios2. La incidencia tambin aumenta con laedad hasta los 85 aos, a partir de esta edad slo aumenta en mu-jeres. Estos datos se traducen en unos 40.000 afectados en Espaa.El estudio EUROMODEM3 seala diferencias geogrficas regio-nales en Europa, con ndices ms altos en los pases del noroeste.

La EA se considera una enfermedad de causa multifactorial y,en este sentido, se han identificado diferentes factores de riesgo.Sin duda, el factor de riesgo ms importante es la edad. Los estu-dios de incidencia han demostrado que sta es mayor en mujeres,lo que podra explicarse por el dficit estrognico que padecen enel ltimo tercio de su vida, diferencias en el metabolismo lipdicoentre sexos o diferencias entre el estatus Apo E-e4.

Se discute si la historia familiar de sndrome de Down o las ma-

dres de estos sujetos tienen ms riesgo de EA. Se han obtenido re-sultados contradictorios para establecer el antecedente de trauma-tismo craneoenceflico como factor de riesgo. Hay diferentes estu-dios que demuestran que el coeficiente intelectual, la capacidadlingstica y la escolarizacin podran actuar como factores protec-tores de esta enfermedad, lo que puede estar relacionado con un

Enfermedad de Alzheimer

A. Villara, J.L. Molinuevo Guixay T. Gmez-Islaba

Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas, seccin Memoria-Alzheimer. Institut Clnic Malalties Sistema Nervis. Hospital Clnic. Barcelona..bHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Espaa.

estilo de vida ms saludable y unos mejores cuidados sociosanita-rios, que hacen que sus cerebros sean ms sanos, especialmente enlo que respecta a lesiones de pequeo vaso4. Por lo que respecta a

T E M A M O N O G R F I C ODEMENCIA: UNA EPIDEMIA EN EL SIGLOXXI

Criterios NINCDS-ADRDA para el diagnstico de la enfermedadde Alzheimer

Criterios para el diagnstico clnico de enfermedad de Alzheimer probableDemencia, diagnosticada mediante examen clnico y documentada con el

Miniexamen Mental de Folstein, la escala de demencia de Blessed uotras similares, y confirmada con tests neuropsicolgicos

Deficiencias en 2 o ms reas cognitivasEmpeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivasNo alteracin del nivel de concienciaComienzo entre los 40 y los 90 aos, con mayor frecuencia despus de los

65 aosAusencia de alteraciones sistmicas u otras enfermedades cerebrales que

pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y delas otras funciones cognitivas

Apoyan el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probableDeterioro progresivo de alguna funcin cognitiva especfica (afasia, apraxia,

agnosia)Alteraciones conductuales y en la realizacin de las actividades diarias

habitualesAntecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo

confirmacin anatomopatolgicaPruebas complementarias

Lquido cefalorraqudeo normal, en las determinaciones estndarEEG normal, o con alteraciones inespecficas, como incremento de laactividad de ondas lentasAtrofia cerebral en TAC, se objetiva su progresin en observacin

seriadaAspectos clnicos compatibles con el diagnstico de enfermedad de

Alzheimer probable, tras excluir otras causas de demenciaMesetas en la progresin de la enfermedadSntomas asociados de depresin, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,

ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, fsicos o verbales,alteraciones de la conducta sexual, prdida de peso

Otras alteraciones neurolgicas en algunos pacientes, especialmente en losque se hallan en fase avanzada, como hipertona, mioclonas o alteracinde la marcha

Convulsiones, en fase avanzada de la enfermedadTAC cerebral normal para la edad del paciente

Aspectos que convierten el diagnstico de enfermedad de Alzheimerprobable en incierto o improbable

Instauracin brusca o muy rpidaManifestaciones neurolgicas focales como hemiparesia, alteracin de la

sensibilidad o de los campos visuales, o incoordinacin en fasestempranas de la evolucinConvulsiones o alteraciones de la marcha al inicio o en fases muy iniciales

de la enfermedad

Diagnstico clnico de enfermedad de Alzheimer posibleDemencia, con ausencia de otras alteraciones sistmicas, psiquitricas y

neurolgicas que puedan causar esa demencia, pero con unainstauracin, manifestaciones o patrn evolutivo que difieren de loexpuesto para el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable

Presencia de una segunda alteracin, cerebral o sistmica, que podraproducir demencia pero que no es considerada por el clnico como lacausa de esta demencia

En investigacin, cuando se produce deterioro gradual e intenso de unanica funcin cognitiva, en ausencia de otra causa identificable

Criterios para el diagnstico de enfermedad de Alzheimer definitivaCriterios clnicos de enfermedad de Alzheimer probableComprobacin histopatolgica, obtenida a travs de biopsia o autopsia

EEG: electroencefalograma; TAC: tomografa axial computarizada.

TABLA I

28 JANO 22-28 OCTUBRE 2004. VOL. LXVII N. 1.537 (1318)

7/30/2019 Enfermedad de Alzheimer JANO 22-28 OCTUBRE 2004

2/3

los factores de riesgo cardiovascular, dado que cada vez parecems demostrada la influencia de la enfermedad cerebrovascular enla EA, su control es beneficioso. En concreto, cada vez hay mstrabajos en los que se muestra como el tratamiento de la presinarterial reduce la aparicin de deterioro cognitivo y el riesgo de de-mencia5. La hipercolesterolemia parece ser tambin un factor de

riesgo independiente para deterioro cognitivo ligero.Los valores bajos de folatos y vitamina B12, as como los de hi-perhomocisteinemia, forman un factor de riesgo para padecer de-mencia en general y EA, en particular, por lo que es convenientevigilarlos en las personas mayores y tratarlos en caso necesario paraprevenir esta afeccin6. El uso crnico de antiinflamatorios no es-teroideos y estatinas parece que podran tener efectos beneficiosen el sentido de retrasar el inicio y/o la progresin de la enferme-dad, pero no est admitido su uso a tal efecto7,8.

GENTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La mayora de casos de EA son espordicos, pero un 30% de pa-cientes tiene una historia familiar positiva (al menos, un familiar deprimer grado afectado) y en menos de un 5% de los pacientes sepresenta precozmente, con un patrn de herencia autosmico do-minante9; lo que indica que la gentica desempea su papel.

En este sentido, podemos decir que los factores genticos queintervienen en la EA se pueden dividir en genes de susceptibili-dad, que actuaran como factores de riesgo, y genes determinan-tes, que cuando estn presentes determinan, casi al 100%, la pre-sencia de enfermedad. De entre los primeros se han implicado va-rios, pero el ms consistente es el gen de la apoprotena E (Apo E)en el cromosoma 19. La Apo E es una protena asociada a lipopro-tenas plasmticas implicada en varios procesos neuronales; su gen

posee 3 alelos e2, e3 y e4, de los que el e4 se ha sugerido comofactor de riesgo y el e2 como factor protector para EA en diferen-tes estudios.

Hasta ahora, se han descubierto 3 genes implicados en la EAautosmica dominante de inicio temprano (antes de los 60 aos),que explicaran el 50% de estos casos: el gen de la protena precur-sora de amiloide (APP) en el cromosoma 21, el de la presenilina 1en el cromosoma 14 y el de la presenilina 2 en el cromosoma 1(protenas directamente relacionadas con la fisiopatologa de lasplacas amiloideas). Se ha descrito un gran nmero de mutacionesen estos genes, y cada uno de ellos posee ciertas peculiaridades cl-nicas en cuanto a la frecuencia y la edad de inicio de la demencia.

ANATOMA PATOLGICA

Macroscpicamente, el cerebro presenta una disminucin de sutamao a consecuencia de la prdida progresiva de terminacionessinpticas y neuronas que componen la sustancia gris. Esto produ-ce atrofia cortical que es ms pronunciada y temprana en el crtextemporal medial (hipocampo) y posteriormente en el resto del ce-rebro.

Microscpicamente, se observa una extensa prdida neuronal, y2 lesiones caractersticas las placas amiloideas y los ovillos neurofi-brilares. Las primeras son placas extracelulares, presentes tambin

en ancianos sin EA, formadas por depsitos del fragmento protei-co amiloide beta 1-42, asociados a dendritas y axones dismrficos,astrocitos reactivos y microgla activada. Este pptido es insolubley procede de la protelisis de la APP, una glucoprotena de mem-brana, cuya funcin fundamentalin vivo se desconoce. Su dominioextracitoplasmtico est sujeto a protelisis por accin de las secre-

tasas, lo ms frecuente es que acten la alfa y, posteriormente, lagamma secretasa, y den unos fragmentos solubles. Pero si actanla beta y la gamma secretasa, dan lugar al fragmento alfa-beta, quees insoluble, y por tanto se agrega formando placas. La gammase-cretasa est muy relacionada con las protenas presenilina 1 y pre-senilina 2 (de las que diversas mutaciones de sus genes determinan

la EA, como hemos visto).Los ovillos neurofibrilares (ONF) son algunos de los marcado-res ms importantes de la EA. Las clulas que los contienen pier-den sus funciones fisiolgicas y, con el paso del tiempo, se producela muerte neuronal10. Su distribucin en el cerebro se relacionacon la evolucin de la enfermedad: en las fases iniciales de la EAse encuentran en la corteza entorrinal y el hipocampo (reas impli-cadas en la memoria y el aprendizaje), y a medida que la enferme-dad avanza y el dficit cognitivo empeora, se encuentran ONF encortezas asociativas y reas subcorticales. El nmero de ONF estestrechamente relacionado con el grado de demencia, lo que indi-ca una relacin directa entre su formacin y el grado de disfuncinneuronal. Estructuralmente, los ONF en el cerebro de pacientes

con EA consisten en filamentos helicoidales pareados, formadospor formas hiperfosforiladas de la protena Tau.

CLNICA

Los sntomas de la EA son variables y se pueden agrupar en 3 es-feras: cognitiva, conductual y funcional. Los dficit cognitivos y lasalteraciones conductuales deben conllevar una alteracin en las ac-tividades de la vida diaria del paciente para que pueda establecerseel diagnstico de demencia.

La mayora de pacientes con EA (60-70%) siguen un patrnevolutivo tpico. Se inicia con una prdida insidiosa de la memoria

episdica, de manera que el paciente es incapaz de recordar he-chos recientes, mientras que la memoria a largo plazo (remota) semantiene hasta estadios avanzados. Posteriormente, aparecen dfi-cit cada vez ms marcados en otros dominios cognitivos, como laorientacin, el lenguaje, las praxias, las gnosias, la funcin ejecutiva(de hecho, para el diagnstico de demencia son necesarios dficiten 2 dominios), que se traducen en dificultad para orientarse enlugares familiares, problemas con el manejo del dinero o instru-mentos cotidianos, como el telfono o la lavadora, dificultades paraleer y escribir, o para reconocer caras familiares.

El sntoma conductual ms frecuente es la apata, sin una claraafeccin del estado de nimo, lo que permite diferenciarla del sn-drome depresivo. A pesar de que estos sntomas son los ms cono-cidos, la EA cursa, con frecuencia, con otros sntomas conductua-les y afectivos, como alucinaciones visuales o auditivas e ideas deli-rantes (en el 40-70%), generalmente de robo o infidelidad. Otrosson agitacin psicomotriz, irritabilidad y desinhibicin.

Como se ha mencionado, el concepto de demencia requiereuna merma en la actividad funcional u ocupacional del individuo.En la EA, las actividades de la vida diaria se van afectando progre-sivamente. Primero, se afectan las actividades avanzadas, como lasrelaciones sociales o la actividad laboral, y posteriormente, las acti-vidades instrumentales, como el manejo de objetos domsticos ode dinero, la cocina o el cuidado del hogar. Finalmente, se alteranlas actividades bsicas de la vida diaria, como la higiene, el vestir, la

alimentacin o el control de los esfnteres. El paciente acaba evo-lucionando a un estado vegetativo y fallece por una enfermedadintercurrente.

Hasta aqu, hemos descrito la forma ms frecuente de EA, peroesta enfermedad es clnicamente muy heterognea, y su expresinclnica puede variar ampliamente, ya sea por la edad de inicio (an-

Enfermedad de AlzheimerA. Villar, J.L. Molinuevo Guix y T. Gmez-Isla

T E M A M O N O G R F I C ODEMENCIAS; UNA EPIDEMIA EN EL SIGLO XXI

(1321) JANO 22-28 OCTUBRE 2004. VOL. LXVII N. 1.537 31

7/30/2019 Enfermedad de Alzheimer JANO 22-28 OCTUBRE 2004

3/3

La RMN permite estudiar con mayor precisin el lbulo temporaly en especial el hipocampo, lo que ha impulsado la realizacin deestudios en la EA. Diversos estudios realizados mediante anlisisvolumtrico han demostrado que el tamao del hipocampo y lasestructuras temporales mediales es menor en sujetos con EA queen controles12. No obstante, el solapamiento entre pacientes y con-

troles sanos hace que su utilidad en la prctica diaria sea todavaincierta. Los estudios mediante espectroscopia por RMN han de-mostrado que en la EA se produce una reduccin del N-acetilas-partato, el principal marcador neuronal, y un aumento del mioino-sitol respecto a sujetos controles.

El tratamiento es objeto de otro artculo.

Bibliografa1. McKhann G, et al. Clinical diagnosis of Alzheimers disease: report of the

NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Healthand Human Services Task Force on Alzheimers Disease. Neurology 1984;34:939-44.

2. Roca WA. Dementia, Parkinsons disease and stroke in Europe: a commentary.Neurology 2000;54(Suppl 5):538-40.

3. Launer LJ, Fraiglioni L, Anderson K, Breteler MMB, Copeland RMJ, Darti-gues JF, et al. Regional differences in the incidence of dementia: EUROMO-DEM collaborative analysis. En: Iqbal K, Swaab DF, Winblad B, WisniewskiHM, editors. Alzheimers disease and related disorders. Etiology, pathogenesisand therapeutics. Chischester: John Wiley, 1999; p. 353-5.

4. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Functionand Aging Study (MRC CFAS). Pathological correlates of late-onset dementiain a multicenter, community based population in England and Wales. Lancet2001;357:169-75.

5. Forette F, Seux ML Steadden JA. Prevention of dementia in randomised dou-ble-blind placebo-controlled systoolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial.Lancet 1998;352:1347-51.

6. Wang H-X, Wahlin A, Basun H, et al. Vitamin B12 and folate in relation to de-velopment of Alzheimers disease. Neurology 2001;56:1188-94.

7. Wolozin B, Kellman W, Rousseau P, et al. Decrease prevalence of Alzheimersdisease associated with 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa inhinbi-tor. Aech Neurol 2000;57:1439-43.

8. Stewatr WF, Kawas C, Corrada M, et al. Risk of Alzheimers disease and dura-tion of NAIDS use. Neurology 1997;48:626-32.

9. Rosenberg RN. The molecular and geneticsbasis of AD: the end of the begin-ning. The 2000 Watenberg lecture. Neurology 2000;54:2045-54.

10. Brion JP. The role of neurofibrillary tangles in Alzheimer disease. Acta NeurolBelg 1998;98:165-74.

11. Solomon PR, Hirschoff A, Kelly B, et al. A 7-minute neurocognitive screeningbattery highly sensitive to Alzheimers disease. Arch Neurol 1998;55:349-55.

12. Press GA, Amaral DG, Squire LR. Hippocampal abnormalities in amnesic pa-tients revealed by high-resolution magnetic resonance imaging. Nature1989;341:54-7.

tes de los 65 aos), por los sntomas iniciales o por la localizacinfocal, que da como resultado una demencia semntica, una apraxiaprogresiva o un sndrome parietal derecho.

DIAGNSTICO

Como hemos comentado, el diagnstico de EA es clnico, pero an-te la sospecha de este cuadro se realizan distintas pruebas comple-mentarias para ayudar a objetivar el deterioro cognitivo y descartarcausas potencialmente tratables.

La evaluacin neuropsicolgica es un elemento esencial en laevaluacin del paciente con demencia, y suele mostrar en el casode la EA alteracin de la memoria, trastornos del lenguaje con difi-cultad para denominar objetos, reduccin de la fluencia verbal,apraxias de tipo ideomotriz y constructiva, trastorno de la atenciny problemas visuoespaciales. En la exploracin neuropsicolgica,son un primer paso los test de cribado. Los ms utilizados son elMini-Mental State Examination (MMSE) y el Test de los 7 minu-

tos11, que nunca deben sustituir a la exploracin neuropsicolgicaamplia y detallada que determine correctamente el patrn y el gra-do de las funciones alteradas y preservadas en cada paciente.

Para la evaluacin de las demencias son necesarias pruebas cog-noscitivas, funcionales, y de la conducta. Las ms utilizadas son laGlobal Deterioration Scale (GDS), que define el grado de deterio-ro, la Clinical Dementia Rating (CDR), una medida global del gra-do de deterioro, laAlzheimers Disease Assessment Scale (ADAS),que es una escala cognitiva, la Blessed Dementia Rating Scale(BDRS), que refleja tanto transtornos funcionales como emocio-nales y del comportamiento, la Hamilton Depression Rating Scale,que valora la depresin, o el Neuropsychiatic Inventory (NPI),que evala los sntomas neuropsiquitricos ms frecuentes en la

demencia y determina su frecuencia y gravedad.En cuanto a la exploracin fsica, el examen neurolgico puede

mostrar signos, como el reflejo de succin, el reflejo mentonianovivo, elgrasping, la paratona, la rigidez o las mioclonas.

Las pruebas complementarias que deben realizarse para descar-tar otras causas de demencia se abordan en otro artculo, y se resu-men en pruebas de laboratorio y de imagen. En las unidades espe-cializadas y, segn la sospecha clnica, pueden realizarse otraspruebas, que incluyen un electroencefalograma (EEG), potencia-les evocados, una resonancia magntica nuclear (RMN) craneal yla tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT).

Enfermedad de AlzheimerA. Villar, J.L. Molinuevo Guix y T. Gmez-Isla

T E M A M O N O G R F I C ODEMENCIAS; UNA EPIDEMIA EN EL SIGLO XXI

32 JANO 22-28 OCTUBRE 2004. VOL. LXVII N. 1.537 (1322)