““ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: DIFERENTES OPCIONES EN LA ERA DE LA DIFERENTES OPCIONES EN LA ERA DE LA

TERAPIA BIOLÓGICA”TERAPIA BIOLÓGICA”

““ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: DIFERENTES OPCIONES EN LA ERA DE LA DIFERENTES OPCIONES EN LA ERA DE LA

TERAPIA BIOLÓGICA”TERAPIA BIOLÓGICA”

12 MARZO 201012 MARZO 2010

FISIOPATOLOGÍA

1.1. IDENTIFICAR LOS MECANISMOS IDENTIFICAR LOS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS EN FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS EN COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE CROHNCROHN

2.2. RECONOCER LOS FACTORES DE RIESGO RECONOCER LOS FACTORES DE RIESGO PARA DISPLASIA-CANCERPARA DISPLASIA-CANCER

1.1. IDENTIFICAR LOS MECANISMOS IDENTIFICAR LOS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS EN FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS EN COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE CROHNCROHN

2.2. RECONOCER LOS FACTORES DE RIESGO RECONOCER LOS FACTORES DE RIESGO PARA DISPLASIA-CANCERPARA DISPLASIA-CANCER

OBJETIVOSOBJETIVOS

INCIDENCIA/PREVALENCIAINCIDENCIA/PREVALENCIA• MAYOR EN EL NORTE EUROPA Y NORTEAMERICAMAYOR EN EL NORTE EUROPA Y NORTEAMERICA• EC: 4-5 CASOS/100.000 H/AEC: 4-5 CASOS/100.000 H/AÑÑO CU:6,5-8 CASOS/100.000 O CU:6,5-8 CASOS/100.000

H/AH/AÑÑOO• AUMENTO EN EL SUR DE EUROPAAUMENTO EN EL SUR DE EUROPA

SEXOSEXO:: FRECUENCIA SIMILAR PARA EC Y MAYOR EN LA FRECUENCIA SIMILAR PARA EC Y MAYOR EN LA

MUJER PARA CU.MUJER PARA CU.

EDADEDAD: : CURVA BIMODAL (15-30 A) Y (55-80 A)CURVA BIMODAL (15-30 A) Y (55-80 A)

ESPERANZA DE VIDA NORMALESPERANZA DE VIDA NORMAL

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA:ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA:

I. FACTORES GENETICOSI. FACTORES GENETICOS

GEN: NAD 2 (CARD 15) EN MACROFAGOSGEN: NAD 2 (CARD 15) EN MACROFAGOS

RECEPTOR PARA 1PS BACTERIANOSRECEPTOR PARA 1PS BACTERIANOS

NF – KBNF – KB

PARIENTES DE 1° GRADO = 4 – 20 VECES RIESGO.PARIENTES DE 1° GRADO = 4 – 20 VECES RIESGO.

FISIOPATOLOGÍA DE LA EIIFISIOPATOLOGÍA DE LA EII

INTERACCIÓN MICRORG-HUESPED INTERACCIÓN MICRORG-HUESPED

ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA:ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA:

II. PRECIPITANTES AMBIENTALESII. PRECIPITANTES AMBIENTALES

AINESAINES

APENDICECTOMIA TEMPRANAAPENDICECTOMIA TEMPRANA

HABITO TABAQUICOHABITO TABAQUICO

FLORA LUMINAL FLORA LUMINAL

GENETICA:GENETICA:

GENES HLA CLASE IIGENES HLA CLASE II

CROHN: DR1/DQW5 DRB3* 0301 CROHN: DR1/DQW5 DRB3* 0301

C.U: HLA – DR2C.U: HLA – DR2

MARCADORES SUBCLINICOS: pANCA MARCADORES SUBCLINICOS: pANCA

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS

1.-Infección persistente

2.-Defectos en la barrera mucosa o restitución epitelial.

3.-Respuesta inmune anormal a las proteinas nativas.

1.-INFECCIÓN PERSISTENTE

Crohn: Mycobacterium paratuberculosis, Listeria,

Sarampion

Colitis ulcerativa

(Alteraciones funcionales de las bacterias luminales )

E. Coli productora de toxinas

E. Coli Enteroadherente

Bacteroides y Enterobacterias (Mucoliticos)

Bacterias reductoras de sulfato

INFLUENCIA DE LAS BACTERIAS ANAEROBICAS INTESTINALES EN EL

METABOLISMO DE LAS CÉLULAS EPITELIALES COLONICAS

CARBOHIDRATOS NO ABSORBIBLES

Anaerobios

Acidos GrasosCadenas Cortas

Butirato>propionato>acetatoButirato>propionato>acetato

H S2

Sulfuro Hidrogeno

Reductores sulfato

PRODUCCIÓN FECAL DE SULFURO DE HIDROGENO EN PACIENTES CON

COLITIS ULCERATIVA

H2S ( 5 Horas )

H2S ( 24 Horas )

Controles Colitis Ulcerativa

0,018 0,086*

0,044 0,180**

P=0,04 * P=0,003** vs controles

J. Levine, et al., GASTRO 110:A949 ; 1996

2.-DEFECTOS BARRERA MUCOSA/RESTITUCIÓN EPITELIAL

Moco anormal Disfunción uniones estrechas Deficiencia en el factor intestinal

“trefoil”. Restitución epitelial defectuosa

(TGF- dependiente)

3.-RESPUESTA INMUNE ALTERADA FRENTE A ANTIGENOS NATIVOS

CROHN: Bacterias anaerobias

COLITIS ULCERATIVA: Bacterias luminales

Autoantigenos ? (Tropomiosina 5, Histona H1)

CLASIFICACION DE TRUELOVE AND CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVAWITTS PARA COLITIS ULCERATIVA::

LEVE.LEVE. LEVE DIARREA: MENOR DE CUATRO LEVE DIARREA: MENOR DE CUATRO

MOVIMIENTOS POR DÍA, CON SANGRE EN POCA MOVIMIENTOS POR DÍA, CON SANGRE EN POCA CANTIDAD.CANTIDAD.

NO FIEBRE.NO FIEBRE. NO TAQUICARDIA.NO TAQUICARDIA. ANEMIA LEVE.ANEMIA LEVE. V.S.G: MENOR DE 30 mm/H.V.S.G: MENOR DE 30 mm/H.

MODERADAMENTE SEVERA.MODERADAMENTE SEVERA. INTERMEDIO ENTRE LEVE Y SEVERA.INTERMEDIO ENTRE LEVE Y SEVERA.

CLASIFICACION DE TRUELOVE AND CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA:WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA:

CLASIFICACIÓN DE LA SEVERIDAD:CLASIFICACIÓN DE LA SEVERIDAD:

SEVERA.SEVERA. DIARREA: SEIS O MAS MOVIMIENTOS DIARREA: SEIS O MAS MOVIMIENTOS

INTESTINALES AL DÍA, CON SANGRE.INTESTINALES AL DÍA, CON SANGRE. FIEBRE: TEMPERATURA PROMEDIO DE 37.5 °C.FIEBRE: TEMPERATURA PROMEDIO DE 37.5 °C. ANEMIA: HEMOGLOBINA DE 7.5 g/dL. O MENOS ANEMIA: HEMOGLOBINA DE 7.5 g/dL. O MENOS V.S.G: MAYOR DE 30 mm/h.V.S.G: MAYOR DE 30 mm/h. TAQUICARDIA: F.C. MAYOR DE 90 LATIDOS/MIN.TAQUICARDIA: F.C. MAYOR DE 90 LATIDOS/MIN.

ALEX J. DI MAMBRO , ANA TERLEVICH, CHRISPROBERT. CLINICAL DILEMMAS IN IBD 2007 ALEX J. DI MAMBRO , ANA TERLEVICH, CHRISPROBERT. CLINICAL DILEMMAS IN IBD 2007

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALESMANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES

COLITIS ULCERATIVACOLITIS ULCERATIVA

COLITIS ULCERATIVACOLITIS ULCERATIVA

INCIDENCIA DE CANCER COLORECTAL: 5.5 – 13%INCIDENCIA DE CANCER COLORECTAL: 5.5 – 13%

↑ ↑ RIESGO A LOS 8 – 10 AÑOS.RIESGO A LOS 8 – 10 AÑOS.

↑ ↑ 0.5 % ANUAL: 10 – 20 AÑOS.0.5 % ANUAL: 10 – 20 AÑOS.

↑ ↑ 1.% ANUAL: 20 – 30 AÑOS.1.% ANUAL: 20 – 30 AÑOS.

↑ ↑ 1.5% ANUAL: > 30 AÑOS.1.5% ANUAL: > 30 AÑOS.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA INCIDENCIA C.C.R INCIDENCIA C.C.R

INCIDENCIA DE CANCER COLORECTAL: 5.5 – 13%INCIDENCIA DE CANCER COLORECTAL: 5.5 – 13%

↑ ↑ RIESGO A LOS 8 – 10 AÑOS.RIESGO A LOS 8 – 10 AÑOS.

↑ ↑ 0.5 % ANUAL: 10 – 20 AÑOS.0.5 % ANUAL: 10 – 20 AÑOS.

↑ ↑ 1.% ANUAL: 20 – 30 AÑOS.1.% ANUAL: 20 – 30 AÑOS.

↑ ↑ 1.5% ANUAL: > 30 AÑOS.1.5% ANUAL: > 30 AÑOS.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA INCIDENCIA C.C.R INCIDENCIA C.C.R

COLITIS ULCERATIVA Y CANCERCOLITIS ULCERATIVA Y CANCERCOLITIS ULCERATIVA Y CANCERCOLITIS ULCERATIVA Y CANCER

Provenzale. J. Clin. Gastroenterology 2001.Provenzale. J. Clin. Gastroenterology 2001. Greenson Semin. Diagn. Pathol 2002Greenson Semin. Diagn. Pathol 2002

RISK OF COLORECTAL CANCER

Ulcerative colitis

Control

SECUENCIA DISPLASIA - CANCERSECUENCIA DISPLASIA - CANCER

MUTACIONES P53 MAS COMUNES MUTACIONES P53 MAS COMUNES ASOCIADOS AASOCIADOS A

MSIMSI

FACTORES GENETICOS, AMBIENTALES E FACTORES GENETICOS, AMBIENTALES E INMUNOLOGICOS. INMUNOLOGICOS.

COLITIS ULCERATIVA Y CANCERCOLITIS ULCERATIVA Y CANCER

DISPLASIA DE BAJO GRADO EN COLITIS DISPLASIA DE BAJO GRADO EN COLITIS ULCERATIVAULCERATIVA

DISPLASIA DE ALTO GRADO EN DISPLASIA DE ALTO GRADO EN COLITIS ULCERATIVACOLITIS ULCERATIVA

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA

Cancér vegetante en ciego ( colon derecho)

Pólipo pediculado en colon transverso del mismo paciente.

AJG Vol 98, No. 9, 2003.AJG Vol 98, No. 9, 2003.

AJG Vol 98, No. 9, 2003.AJG Vol 98, No. 9, 2003.

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA

AJG Vol 98, No. 9, 2003.AJG Vol 98, No. 9, 2003.

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA

• ANEUPLOIDIAS ANEUPLOIDIAS A MAYOR ANEUPLOIDIAS > DISPLASIAA MAYOR ANEUPLOIDIAS > DISPLASIA

• ANORMALIDADES GENETICASANORMALIDADES GENETICAS p p 5353 Ca-19-9Ca-19-9 TAG-72 TAG-72

Ki-rasKi-ras Ca 50 APCCa 50 APC lectina lectina en epitelioen epitelio CEACEA p16-p27 p16-p27

MARCADORES PARA COMPLEMENTAR MARCADORES PARA COMPLEMENTAR DISPLASIA:DISPLASIA:

MARCADORES PARA COMPLEMENTAR MARCADORES PARA COMPLEMENTAR DISPLASIA:DISPLASIA:

Provenzale. J. Clin. Gastroenterology 2001. Provenzale. J. Clin. Gastroenterology 2001. Greenson. Semin.Diag. Pathol 2002. Greenson. Semin.Diag. Pathol 2002.

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE CANCER EN COLITIS ULCERATIVA

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE CANCER EN COLITIS ULCERATIVA

1. EXTENSION DE LA ENFERMEDAD 1. EXTENSION DE LA ENFERMEDAD ++++++++

2. DURACION2. DURACION ++++++++

3. PRESENCIA DE CEP3. PRESENCIA DE CEP ++++++

4. EDAD DE ESTABLECIMIENTO4. EDAD DE ESTABLECIMIENTO ++++

5. PRESENCIA DE ESTRICTURAS5. PRESENCIA DE ESTRICTURAS ++++

6. LOCALIZACION GEOGRAFICA6. LOCALIZACION GEOGRAFICA ++

7. SEVERIDAD DE LA INFLAMACION7. SEVERIDAD DE LA INFLAMACION ++

8. TRATAMIENTO CON AMINOSALISILATOS Y 8. TRATAMIENTO CON AMINOSALISILATOS Y SUPLEMENTOS (ACIDO FOLICO)SUPLEMENTOS (ACIDO FOLICO)

++

9. HISTORIA FAMILIAR DE CCR9. HISTORIA FAMILIAR DE CCR ++

IMPORTANCIAIMPORTANCIA

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

CEP + CU (10 AÑOS): RIESGO CCR: 9%

CEP + CU (20 AÑOS): RIESGO CCR: 31%

CEP + CU (25 AÑOS): RIESGO CCR 50%

CEP + CU (10 AÑOS): RIESGO CCR: 9%

CEP + CU (20 AÑOS): RIESGO CCR: 31%

CEP + CU (25 AÑOS): RIESGO CCR 50%

Jayne et al. Am. Journal of Gastroenterology 2000Jayne et al. Am. Journal of Gastroenterology 2000

ENFERMEDAD DE CROHN

CITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHNCITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHN

CITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHNCITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHN

ENDOSCOPIA EN ENFERMEDAD DE CROHN:ENDOSCOPIA EN ENFERMEDAD DE CROHN:

INDICACIONES:INDICACIONES:► DIAGNOSTICO TEMPRANO.DIAGNOSTICO TEMPRANO.► EXTENSION Y PRESENCIA DE EXTENSION Y PRESENCIA DE

COMPLICACIONES.COMPLICACIONES.► ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD.ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD.► EFECTIVIDAD DE TERAPIA MEDICA.EFECTIVIDAD DE TERAPIA MEDICA.► EVALUAR RECURRENCIA POST-OPERATORIA.EVALUAR RECURRENCIA POST-OPERATORIA.► DILATAR ESTRICTURAS.DILATAR ESTRICTURAS.

ENFERMEDAD DE CROHNFACTORES GENÉTICOS

Asociación con otros desórdenes genéticos:• Albinismo• Espondilitis Anquilosante• Síndrome de Turner• Fibrosis Quística

ENFERMEDAD DE CROHNFACTORES GENÉTICOS

Asociación con ciertos HLA haplotipos• HLA-B27• HLA-A2• HLA-DR4

ENFERMEDAD DE CROHNSISTEMA INMUNOLÓGICO

Antígenos HLA Clase II pueden ser el iniciador de la respuesta inmune

ENFERMEDAD DE CROHN

VIDEO CÁPSULA ENDOSCÓPICA

Gary C. Chen and Simon K. Lo Challenges in Inflammatory bowel disease 2006

AREAS DE ESTENOSIS EN COLON AREAS DE ESTENOSIS EN COLON

FÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHNFÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN

FÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE FÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHNCROHN

RESPUESTA SATISFACTORIA CON RESPUESTA SATISFACTORIA CON FACTOR ESTIMULANTE DE FACTOR ESTIMULANTE DE

GRANULOCITOS DE COLON GRANULOCITOS DE COLON

( FILGRASTIM )( FILGRASTIM )

DAVID VAUGHAN AND BRENDAN DRUMM. NEW ENGL J OF MED 1999

TERAPIA BIOLÓGICA TERAPIA BIOLÓGICA

ANTICUERPOS ANTI – TNF:ANTICUERPOS ANTI – TNF:

INFLIXIMABINFLIXIMAB

ADALIMUMABADALIMUMAB

CERTOLIZUMAB PEGOLCERTOLIZUMAB PEGOL

NATALIZUMABNATALIZUMAB

INFLIXIMAB

ANTICUERPO MONOCLONAL IgG 1

ESTUDIOS : ACT I Y ACT II