ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL El … Hepato...Enfermedad Intestinal Inflamatoria like (EII...

Dr. Matías Oleastro

Jefe Clínica Médica en InmunologíaServicio de Inmunología y Reumatología

Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P Garrahan”

Buenos Aires, Argentina

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

El punto de vista del Inmunólogo

ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAGeneralidades

TEMARIO

EII: Generalidades – Fisiopatogenia – Aspectos inmunológicos

EII como enfermedad monogénica

DefiniciónEnfermedad inflamatoria crónica, inmuno-mediada, de curso fluctuanteEpidemiología: 20 – 30 años

Incidencia en aumento Entidades Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa Colitis indeterminada / no clasificable


Clasificaciones

Dificultades – Desafíos

Fisiopatogénicos Diagnósticos Terapéuticos

HOMEOSTASISINTESTINAL

Integridad epitelialRecambio epitelial

Capa mucosaMicrovellosidad

Regulaciónrespuesta Inmune

FLORA MICROBIANAINTESTINAL

Comensal(Microbiota)

SISTEMA INMUNE

• Células dendríticas• Macrófagos• Linfocitos T• Linfocitos B• Linfocitos NK• Linfocitos NKT

G A L T

CONDICIÓN NORMALHOMEOSTASIS INTESTINAL

EpitelioIntestinal

Capa mucosaInmunoglobulina A

secretoria

Mejora la Rta inmunea Patógenos


Simbiosis

ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAHomeostasis




CÉLULA DENDRÍTICA

FLORA MICROBIANAINTESTINAL

Linfocito Th0

ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAHomeostasis

Regulaciónrespuesta Inmune

ATP

IL-10RIL-10R

TOLERANCIA




ENFERMEDADMULTIFACTORIAL

MULTIGÉNICA

ENFERMEDADUNIFACTORIALMONOGÉNICA

ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIAFisiopatogenia

Inflamación intestinal (lesión)

FACTORES AMBIENTALES

Pérdida de la tolerancia

Dieta Drogas Tabaquismo

Excesiva respuesta inmune

Enfermedad multifactorial - multigénica

Variantes de secuencias genómicas (SNPs)Mas de 160 loci

• ATG16LI• IRGM• NOD2• TLR4• IL23R• DLG5• OCTN1 – 2• IL12β• IL18RAP• …..

PREDISPOSICIÓNGENÉTICA

Flora microbiana Intestinal

Disbiosis - Pathobionts


Enfermedad multifactorial - multigénicaHOMEOSTASISINTESTINAL


Capa mucosaMicrovellosidad Excesiva

respuesta Inmune

Pérdida de la tolerancia


1. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS (IDC)

2. IDC ASOCIADAS A SÍNDROMES

3. DEFICIENCIAS PREDOMINANTES DE ANTICUERPOS

4. ENFERMEDADES POR DESREGULACIÓN INMUNE

5. DEFICIENCIAS CONGÉNITAS DEL FAGOCITO

6. DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA

7. DESÓRDENES AUTOINFLAMATORIOS

8. DEFICIENCIAS DEL SISTEMA COMPLEMENTO

9. FENOCOPIAS DE IDP

ENFERMEDADES QUE RESULTAN DE DEFECTOS PRIMARIOS DEL

SISTEMA INMUNE

Más de 250 entidades bien definidas

La gran mayoría enfermedades hereditarias - monogénicas

Frecuencia 1 : 3.000 a 5.000 nacidos vivos

Deficiencia en uno o mas de los componentes del SI:

① Sistema Fagocítico② Sistema Comlemento③ Linfocitos NK④ Linfocitos B⑤ Linfocitos T

Enfermedad monogénicaSistema Inmune - IDP



5 – 50 % de IDP presentan manifestaciones gastrointestinales

Manifestación inicial (primeros años de vida) Manifestación evolutiva

Patrones fenotípicos (no infecciosos, no maligno, no malformativo,….)

Atrofia gástrica Atrofia vellositaria ± aumento LIES Enfermedad Intestinal Inflamatoria like (EII like) Hiperplasia Nodular Linfoidea Enteropatía apoptótica Patología intestinal asociada al eosinófilo Compromiso intestinal semejante a Injerto contra Huésped





6 pacientes con EII de comienzo temprano (<1 año)

• 1 Pte Mutación homocigota en IL-10RA

Microabscesos intramuralesInfiltración linfoplasmocitaria

FoliculitisLesión erosiva



Análisis de ligamiento para secuenciar gene candidato

• Mutaciones en IL-10RA y IL-10RB• FP: Falta de respuesta a la IL-10 con aumento de TNFα

E-C-PA: entero cutáneas perianales, R-V: Recto vaginalesTCHP: Trasplante de células hematopoyéticas progenitoras


IDP GEN(HERENCIA) FP OTRAS

MANIFESTACIONESRta Tto

ConvensionalTratamientode Elección

Defectoen

IL10R

IL10R (AR)

PérdidaHomeostasia

intestinal

FoliculitisAbscesos

Fístulas E-C-PAFíitulas R-V

RefractarioDrenajes

ColectomíaTCHP







Defectoen

IL10R

IL10R (AR)

PérdidaHomeostasia

intestinal

FoliculitisAbscesos


RefractarioDrenajes

ColectomíaTCHP

Deficiencia en

IL10

IL10(AR)

PérdidaHomeostasia

intestinal

FoliculitisAbscesos


Refractario DrenajesColectomía

TCHP


Glocker EO, Frede N, Perro M, Sebire N, Elawad M, Shah N, et al. Infant colitis - it’s in the genes. Lancet 2010;376:1272.

11-month-old girl presented to us with intractable inflammatory bowel disease; she had Crohn's-like colitis withformation of perianal and rectovaginal fistulae. Colonoscopy and histology of biopsy samples showed extensiveulceration of the ileum and focal active colitis with areas of patchy cryptitis and polymorphs entering surface epitheliumHer colitis was resistant to treatment with immunosuppressants, and she was treated surgically………….


XLP2: Síndrome Linfoproliferativo ligado al sexo 2XIAP: X linked inhibitor of apoptosis proteinNOD2: Nucleotide-binding oligomerization domain 2HLH: Hewmophogacytic Lymphohistiocytosis





Defectoen

IL10R

IL10R (AR)

PérdidaHomeostasia

intestinal

FoliculitisAbscesos


RefractarioDrenajes

ColectomíaTCHP

Deficiencia en

IL10

IL10(AR)

PérdidaHomeostasia

intestinal

FoliculitisAbscesos



TCHP

XLP 2 BIRC4(LX)

Deficiente activaciónde NOD2

HLH Hepatitis fulminate

Colangitis

Parcial conrecurrencias TCHP






Defectoen

IL10R

IL10R (AR)

PérdidaHomeostasia

intestinal

Foliculitis crónicaAbscesos


RefractarioDrenajes

ColectomíaTCHP

Deficiencia en

IL10

IL10(AR)

PérdidaHomeostasia

intestinal

FoliculitisAbscesos



TCHP

XLP 2 BIRC4(LX)

Deficiente activaciónde NOD2

HLH Hepatitis fulminate

Colangitis

Parcial conrecurrencias TCHP

EGC X CYBB(LX) Defecto en NADHPox

Infecciones bacterianas y micóticas

Abscesos perianales

Cortico-sensible TCHP


X X

X

Colitis leve

Enf. de Crohn like



EGCX: Enfermedad granulomatosa crónica ligada al sexo

• IL10R• IL10• XIAP (Síndrome Linfoproliferativo ligado al sexo tipo 2)• CYBB (Enfermedad granulomatosa crónica)• ADAM17

• FOXP3 (Síndrome IPEX)• AIRE (APECED)• WASP (Síndrome de Wiskott aldrich)• Diskeratina (Disqueratosis congénita)• Artemis (ID Combinadas)• Sistema Complemento• STX11BP2 (LHHF tipo 5)• Lyst (Síndrome de Chediak Higashi)• APB13 (Síndrome de Hermansky Pudlak)• CD18 (LAD tipo 1)• NEMO (Displasia ectodérmica anhidrótica con ID)• LRBA (ID Combinada – Ac)

• ID Común Variable

PRESENTACIÓN CLINICAINICIAL

(temprana)

MANIFESTACIÓN CLÍNICAASOCIADA

Defectos génicos




COLITIS CRÓNICA DEPRESENTACIÓN TEMPRANA


IDP

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MUCHAS GRACIAS

Dr. Matías OleastroJefe Clínica Médica en Inmunología

Servicio de Inmunología y ReumatologíaHospital Nacional de Pediatría

“Prof. Dr. Juan P Garrahan”Buenos Aires, Argentina

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