ENFERMEDADES ERITROCITICAS HEREDITARIAS: DREPANOCITOSIS,

ESFEROCITOSIS Y TALASEMIA

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA La EH, también llamada anemia hemolítica congénita e ictericia acolúrica familiar.

Patología mas común de los defectos hereditarios de la membrana eritrocitaria

Es autosómica dominante Incidencia 1/2000 Se expresa como anemia hemolítica----defecto de Espectrina o de proteínas que participan en el anclaje de Espectrina en la membrana----reducción de la superficie del glóbulo rojo----secuestro selectivo por el bazo y menor vida media eritrocitaria

Responde a la esplenectomia

MEMBRANA Bicapa lipídica Colesterol Fosfolípidos

Proteínas integrales de membrana Citoesqueleto eritrocitario Espectrina Ankirina Actina Proteína 4.1

Interrupción de las interacciones verticales Defectos mas frecuentes Déficit de anquirina/espectrina (35%-65%) Déficit de band 3/proteína 4,2 (15%-30%) Déficit aislado de proteína 4,2

GENÉTICA Mutaciones en el gen SPTA1 (α Espectrina) Patrón de herencia recesiva

Mutaciones en el gen SPTB (β Espectrina) Patrón de herencia dominante Novo (mutaciones muy leves homocigotas o dobles heterocigotas)

Mutaciones en el gen ANK1 (Ankirina 1) Junto con las mutaciones del gen SLC4A1 (Banda 3) son las mas frecuentes reportadas en la EH Novo (mutaciones muy leves homocigotas o dobles heterocigotas) Por SDS-PAGE (técnica por densilometria)

Deficiencia combinada de Ankirina y Espectrina Deficit de protreina 4,2

Mutaciones en el gen SLC4A 1(Banda 3) Patrón de herencia dominante La forma heterocigoto se asocia a las mutaciones en el gen ANK1 Se presentan tanto en el dominio citoplasmático como de transmembrana En SDS-PAGE

Banda 3 disminuida en un 20%-30%. Asociada a un déficit secundario de Proteína 4,2 En el lado opuesto la reducción de Banda 3 es mínima Su ausencia o reducción es viable Spherocitosis with low temperature leak (sphLTL) con mutación documentada en el exón 17 del gen SLC4A1, que codifica aminoácidos que forman parte del dominio de transporte iónico

Presentan un reducción en el transporte de cationes monovalentes ( Na/K), algunos de los cuales pueden causar pseudohiperkalemia

Mutaciones en el gen EPB42 (Proteína 4,2) Rara Patrón de herencia recesiva Cuadro clínico generalmente moderado 7 mutaciones en relación a dicho gen Su ausencia resulta de la disminución de CD47, miembro del complejo Rh

DREPANOCITOSIS Anemia falciforme Forma mas frecuente de hemoglobinopatía estructural Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva Raza negra La anomalía se sitúa en la cadena beta, cuyo acido glutámico es sustituido por valina

Células en forma de hoz o media luna

La HbS es el resultado de la sustitución de la base timina por adenina en el codón 6 del codón β de la globina con consecuente sustitución del acido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena β

FORMACIÓN DEL POLIMERO Formación de tetrámeros de HbS agregados o gelificados, en equilibrio con tetrámeros de solución

La transición de sol a gel de la HbS +viscosidad de la sangre Distorsión del glóbulo rojo INFARTO DE LOS ORGANOS - flujo circulatorio Oclusión vascular

Alteraciones O Ph Fuerza iónica AFECTAN FORMACION DEL GEL Temperatura 2,3-difosfoglicerato Concentración de HbS

Contactos intermoleculares: A lo largo de un filamento Entre filamentos del mismo par Entre filamentos de pares diferentes

DEFORMACIÓN DEL HEMATÍE Desoxigenación y polimeracion de la HbS

Alteraciones en la estructura y función de la membrana y la deformación del hematíe que adopta diferentes formas según la velocidad en la que la desoxigenación se produce

INTERACCIÓN DE LA HSB CON LA HBA Y LA HBF Efecto sobre el tiempo de demora que depende de su concentración dentro del hematíe

El efecto de los tetrámeros de HbF es mucho mayor que de la HbA La HbA puede formar parte del polímero de HbS, pero la HbF es siempre excluida

Por esta razón la S persistencia de la HbF es asintomática

CAUSAS DE LA OCLUSIÓN VASCULAR Deshidratación del glóbulo rojo Alteraciones de la membrana Aumento de la adhesión al endotelio Alteraciones intrínsecas de las células del endotelio

FACTORES GENÉTICOS Genes no ligados al locus de la globina b: pleiotropicos o efectores secundarios Velocidad de destrucción de los hematíes Formación de células densas adherencia al endotelio vascular Fisiopatología

Genes epistaticos o modificadores Mutación 158 C-T en el gen γ

Aumento de la HbF αTalasemia

Disminuye la CHCM Disminuye las células densas Disminuye la intensidad de la hemolisis

TRATAMIENTO Acido fólico Penicilna Transfusión Trasplante de medula ósea Hidroxiurea: aumente HbF Terapia quelante Inmunizaciones

TALASEMIAS grupo heterogéneo de alteraciones de la hemoglobina en las cuales la producción de hemoglobina normal está parcial o completamente suprimida como resultado de la síntesis defectuosa de una o más cadenas de globina.

Se describieron y nombraron varios tipos de talasemia de acuerdo con la cadena de globina afectada, siendo los tipos de importancia clínica más comunes las ß, ßd y a talasemia.

Transmisión hereditaria autosómica dominante/recesiva

Β TALASEMIA

Heterogeneidad fenotípica Portadores heterocigotos

Baja hemoglobina corpuscular media MCH Bajo volumen corpuscular medio MCV Leves alteraciones morfológicas es sus eritrocitos Aumento en el nivel de HbA2 Índice de biosíntesis bajo en las cadenas de globina β/α

Dos genes defectuosos Dependencia de la transfusión (talasemia mayor) Anemia leve o moderada (talasemia menor)

VARIANTES ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA BETA RELEVANTES AL MANEJO DE LA TALASEMIA Alteración de la hemoglobina E Resulta de la mutación (G-A) en el codón 26 del gen de globina b que causa la sustitución de lisina por acido glutámico

Dando como resultado la producción reducida de HbE Es la variante mas común en el sudeste asiático Manifestaciones son de severidad variable Talasemia intermedia Talasemia mayor

Α TALASEMIA

Reduccion o supresión de la producción de las cadenas de globina a Se localizan en la terinal telomerica del brazo corto del cromosoma 16

Ausencia de grandes segmentos de ADN que involucran uno o ambos genes de globina a

Estado de portador silente: presencia de una sola dilecion en un gen de globina a

HBH se produce cuando solamente un gen de la cadena alfa funciona, al nacer están presentes tanto la Hb fetal como la Hb Bart´s este síndrome esta relacionado con anemia hemolítica crónica moderadamente grave.