Enfermedades Monogénicas Enfermedades Monogénicas Dra. Irene GómezDra. Irene Gómez

Agosto 2006Agosto 2006

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN

Departamento de patología clínica

IntroducciònIntroducciòn

IntroducciònIntroducciòn

Fenotipo: se refiere a las Fenotipo: se refiere a las características que se pueden ver o características que se pueden ver o medir sin ser la constituciòn genèticamedir sin ser la constituciòn genètica

IntroducciónIntroducción

Genotipo: Constitución genética de Genotipo: Constitución genética de un una característica de un individuoun una característica de un individuo

Gen dominante: Letras mayúsculasGen dominante: Letras mayúsculas Gen recesivo: Letras minúsculasGen recesivo: Letras minúsculas Genotipo:AA, Aa, aaGenotipo:AA, Aa, aa

Genoma: todo el material genético Genoma: todo el material genético de un individuo o especie.de un individuo o especie.

IntroducciònIntroducciòn Genotipo del cruce de ♂albino X ♀sin albinismo:Genotipo del cruce de ♂albino X ♀sin albinismo:

♂♂aa X ♀AA aa X ♀AA

♂♂aa X ♀Aaaa X ♀Aa

Humanos30,000 genes

GENOMA

Chimpancé30,000 genes

A. thaliana25,000 genes

Ratón30,000 genes

C. elegans19,000 genes

D. melanogaster13,000 genes

98% idéntico

70% idéntico

20% idéntico

60% idéntico

De 289 geneshumanos implicados enenfermedades,hay 177cercanamentesimilares a los genes deDrosophila.

El genoma humano es 10 veces mas pequeño que el genoma de la salamandra Bolitoglossa subpalmata y 200 veces menor que el de la Ameba

Entre una persona y otra el ADN solo difiere en 0.2%

El Proyecto Genoma Humano se inició a mediados de los años 80, previsto para el 2007, se presentó en Junio de 2000, el 90% del borrador con la secuenciación de unos 30,000 genes y 3 mil millones de pares de bases (pb).

Cómo estudiar Cómo estudiar las las

enfermedades enfermedades MonogénicasMonogénicas

AlteraciónAlteración Naturaleza del defecto molecularNaturaleza del defecto molecular

Autosómica Autosómica dominantedominanteDéficit de antitrombina IIIDéficit de antitrombina III Deleciones, mutaciones puntuales, Deleciones, mutaciones puntuales,

insercionesinserciones

Hipercolestreolemia familiarHipercolestreolemia familiar Deleciones, mutaciones puntuales, Deleciones, mutaciones puntuales, duplicación inserción (Alu repeat)duplicación inserción (Alu repeat)

Enfermedad de hungtinton Enfermedad de hungtinton CAGCAG

Expansión repetida del tripleteExpansión repetida del triplete

Distrofia mitoticaDistrofia mitotica CTG CTG Expanción repetida del tripleteExpanción repetida del triplete

Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosis tipo I (enfermedad de von (enfermedad de von Recklinghausen)Recklinghausen)

Deleciones (repeticiones Alu), Deleciones (repeticiones Alu), mutaciones puntulaes, insercionesmutaciones puntulaes, inserciones

Osteogènesis imperfectaOsteogènesis imperfecta Deleciones, mutaciones puntualesDeleciones, mutaciones puntuales

Alteraciones genéticas en humanos y sus bases moleculares

Genètica Mèdica Emery`s 10 ediciòn 2001

AlteraciónAlteración Naturaleza del defecto molecularNaturaleza del defecto molecular

Autosomica recesivaAutosomica recesiva

Déficit aDéficit a11-antitripsina-antitripsina Mutaciones puntuales, deleciones, Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones, duplicacionesinserciones, duplicaciones

Hiperplasia adrenal Hiperplasia adrenal congénita por déficit de congénita por déficit de 21-hidroxilasa21-hidroxilasa

Mutaciones puntuales, delecionesMutaciones puntuales, deleciones

Fibrosis quísticaFibrosis quística Deleciones, mutaciones puntuales, Deleciones, mutaciones puntuales, insercionesinserciones

Déficit de hormona de Déficit de hormona de crecimineto (forma familiar crecimineto (forma familiar rara)rara)

DelecionesDeleciones

FenilcetonuriaFenilcetonuria Mutaciones puntuales, deleciones, Mutaciones puntuales, deleciones, insercionesinserciones

Enfermedad de Tay-SachsEnfermedad de Tay-Sachs Deleciones, mutaciones puntualesDeleciones, mutaciones puntuales

Alteraciones genéticas en humanos y sus bases moleculares

Genètica Mèdica Emery`s 10 ediciòn 2001

Árbol genealógico

I

II

III

IV

CLASIFICACIÓCLASIFICACIÓN N

ClasificaciónClasificación

Trastornos Autosómicos: Trastornos Autosómicos: Dominantes Dominantes RecesivosRecesivos

Trastornos Ligados a X Trastornos Ligados a X DominantesDominantes RecesivosRecesivos

Autosómica dominanteAutosómica dominanteAcondroplasia: AA, AaAcondroplasia: AA, Aa

Disminución de la talla.Disminución de la talla. Inteligencia normal.Inteligencia normal. Extremidades cortasExtremidades cortas Cabeza grandeCabeza grande Nariz en silla de montarNariz en silla de montar Mutación en el cromosoma Mutación en el cromosoma

4 receptor factor 4 receptor factor crecimiento fibroblasto.crecimiento fibroblasto.

Autosómica dominanteAutosómica dominante

Acondroplasia: P: Aa x aaAcondroplasia: P: Aa x aa

aa

A a

a

a aa

Aa

Aa

50 % Aa, 50% aa

Autosómica dominanteAutosómica dominante

AD:AD: Dentinogènesis Dentinogènesis imperfectaimperfecta

Dientes coloraciòn parda opalecente AD Varios genes afectados Frecuencia 1:6000 Cromosoma 4 p21.3 Gen DSPP fosfoproteìna de la dentina

AD:AD: Síndrome de Apert Síndrome de Apert

15.5/1,000,000 15.5/1,000,000 Cromosoma 10Cromosoma 10 Factor crecimiento Factor crecimiento

fibroblasto FGFR2 fibroblasto FGFR2 CraneosinostosisCraneosinostosis Sindactilia oseaSindactilia osea Hipolasia de mitad Hipolasia de mitad

de la carade la cara

AD: AD: Síndrome de ApertSíndrome de Apert

AD: AD: Síndrome de ApertSíndrome de Apert

Sindactilia: adherencia congénita o accidental de dos o más dedos entre sí.

Enfermedades Enfermedades MonogénicasMonogénicasAutosómicas Autosómicas

recesivasrecesivas

Autosómica recesiva (AR)Autosómica recesiva (AR)

Albinismo Albinismo P: Aa x Aa P: Aa x Aa

Ausencia de pigmentación Ausencia de pigmentación PielPiel OjosOjos CabelloCabello Existen al menos 8 formasExisten al menos 8 formas Incidencia 1-17000Incidencia 1-17000 Genes en cromosomas 9, 10, Genes en cromosomas 9, 10,

11,13 15,X11,13 15,X deficit en la producción de deficit en la producción de

melaninamelanina

Autosómica recesivaAutosómica recesiva

Albinismo P: Aa x AaAlbinismo P: Aa x Aa

Aa

A a

A

a aa

AA

Aa

75 % Normales, 25% albino

Autosómica recesivaAutosómica recesiva

Detecciòn de ARDetecciòn de AR

CO2 + H2O

Tiroxina

Tirosina dopa P- MelaninaFenilalalninaDieta

Àcido Fenilpirùvico(excretado en orina en PKU)

Acido acetoacètico

21

3

Enfermedades Enfermedades monogénicasmonogénicas

Lig. al Lig. al cromosoma Xcromosoma X

Los cromosomas Los cromosomas sexualessexuales

XY

X Y

X

X XY

XX

XX

De acuerdo a los cromosomas:•Homogamética: ; Heterogamético:

De acuerdo a los genes:•Homocigota, heterocigota: ;Hemicigoto:

Ligadas al X recesivaLigadas al X recesiva Hemofilia clásica: def. Factor VIIIHemofilia clásica: def. Factor VIII

Afecta las propiedades de Afecta las propiedades de coagulación de la sangre.coagulación de la sangre.

Sangrados espontáneosSangrados espontáneos Sangrados al interior de Sangrados al interior de

articulaciones asociado con dolor y articulaciones asociado con dolor y edemaedema

Sangrado prolongado en Sangrado prolongado en extracciones dentales y cirugíasextracciones dentales y cirugías

Sangre en orina o en heces Sangre en orina o en heces

Hemofilia clásicaHemofilia clásica

Hijas portadoras del gen mutadoHijas portadoras del gen mutado Hijos sin gen mutadoHijos sin gen mutado

XHY

Xh Y

XH

XH XHY

XHXh

XHXh

Hemofilia clásica: P: XH XH x Xh Y

Ligadas al X recesivaLigadas al X recesiva

Ligadas al X recesivaLigadas al X recesiva

XDY

Xd Y

XD

XD XDY

XDXd

XDXd

Fenotipo: normal x daltónico

•Genotipo: XDXD x XdY

•Cruce:

F1: normal portadora ; normal

Genotipo: XDXd ; XDY

Ligadas al X recesivaLigadas al X recesiva

XDY

Xd Y

XD

Xd XdY

XDXd

XdXd

Fenotipo: normal x daltónico

•Genotipo: XDXd x XdY

•Cruce:

F1: Fenotipo: 50% normal 50% daltónica; 50% normal, 50% daltónico Genotipo: 50% XDXd portadora, 50% XdXd; 50% XDY, 50% XdY

Ligadas al X recesivaLigadas al X recesiva

http://www.appliedinspection.co.uk/images/ishplate03.jpg

Ceguera a los colores o daltonismo

Ligadas al X recesivaLigadas al X recesiva

http://www.appliedinspection.co.uk/images/ishplate03.jpg

Ceguera a los colores o daltonismo

Herencia Herencia holàndricaholàndrica

DesordenDesorden Modelos de hernciaModelos de herncia

Ataxia cerebralAtaxia cerebral

Enfremedad de Charcot-Marie-Tooth Enfremedad de Charcot-Marie-Tooth (HMSN)(HMSN)

Cataratas congenitasCataratas congenitas

Síndorme de Ehleres-DanlosSíndorme de Ehleres-Danlos

IctiosisIctiosis

MicrocefaliaMicrocefalia

Riñones poliquísticosRiñones poliquísticos

Retinitis pigmentosaRetinitis pigmentosa

Pérdida sensoneural del oídoPérdida sensoneural del oído

AD, ARAD, AR

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, ARAD, AR

AD, ARAD, AR

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LX, MAD, AR, LX, M

Desórdenes hederitarios que pueden mostrar diferentes formas de herencia

AD = autosómico dominate; AR = autosómico resecivo; LRX = resecivo ligado al sexo; M = mitocondrial

Gracias por su Gracias por su atenciónatención

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