Epigenética del tejido adiposo Muy buenos días a todos. Ayer por la tarde dimos por concluido el primer día oficial del quincuagésimo segundo congreso de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, que se celebra este año aquí, en la ciudad alemana de Múnich. Para esta primera ronda de presentaciones quise centrar mi atención en los estudios epigenéticos que se presentaron a lo largo del día, un campo muy en boga gracias al trabajo de investigadores de gran talento y prestigio internacional, como son el doctor José María Ordovás, en el campo de la nutrición, o el doctor Manel Esteller, en cáncer. Casi todos los grandes investigadores en epigenética coinciden en que la genética está bien para anticipar eventuales incidencias fisiológicas, pero que presenta un hándicap muy importante. Se trata del impacto epigenético del ambiente, en forma de modificaciones moleculares que condicionan la actividad de nuestros genes antes o durante su expresión y subsiguiente traducción a proteína.

La relevancia del dogma epigenético supera todas las expectativas al demostrarse que algunas de estas modificaciones pueden ser transmitidas también de padres a hijos. En la sala Naunyn pudimos ver ayer algunos ejemplos paradigmáticos. Es el caso de un equipo autóctono que trabajando con ratones establecía una estrecha relación entre la obesidad paterna y el riego de sobrepeso, resistencia a la insulina, hiperlipidemia y esteatosis hepática en las crías que se desarrollaban en adultos, especialmente entre los machos.

En su presentación oral, el equipo de Múnich iba un poco más allá, desglosando el perfil genómico de blastocitos recolectados de 3 a 5 días después del coito entre padres sometidos o no a dietas ricas en grasas. Importantes cambios en el transcriptoma se ponían de relieve, con especial intensidad en las crías de sexo masculino cuyo padre era obeso, un fenómeno que la ponente alemana vinculaba a los cambios epigenómicos que han detectado también en los espermatozoides de ratones con obesidad.

Para los autores del estudio, estos datos originales demostraban sobretodo la transmisión efectiva de un cambio epigenético inducido por una dieta rica en grasas de padres a hijos en fases muy tempranas durante el desarrollo. Siguiendo en esta línea de investigación, la coalición entre un grupo sueco y el grupo de Nápoles liderado por el doctor Francesco Beguinot presentaba los resultados de un trabajo centrado en la epigenética del tejido adiposo, como principal responsable de la heredabilidad de la diabetes tipo 2 entre familiares de primer grado. Su diseño experimental analizaba patrones de metilación en el ADN de pre-adipocitos aislados a partir del adiposo subcutáneo de 9 sujetos delgados con al menos un progenitor diabético, y 12 sujetos control, de la misma edad, sexo y peso, pero sin antecedentes familiares de diabetes. El estudio identificaba cerca de tres mil regiones y 1,329 genes con cambios significativos en los patrones de metilación, variaciones que apuntaban una disminución drástica del grado de metilación del ADN en las células precursoras de sujetos con padres diabéticos. Concretamente, de los genes afectados, 1,241 (un 93%) presentaban menos metilaciones que el grupo control, y coincidían con factores clave para la diferenciación del adipocito y su actividad. Según la tesis de estos autores, estas alteraciones en el patrón de metilación del ADN podrían explicar ciertos cambios

en el comportamiento del tejido adiposo, responsables de una mayor predisposición a la diabetes en hijos de padres diabéticos. Aunque realmente interesante, el salto conceptual de esta conclusión clama una validación experimental en la que muy probablemente el doctor Beguinot, con una dilatada experiencia en el campo, ya debe estar trabajando. De la mano de los mismos autores, la siguiente presentación de la sala Naunyn hablaba sobre los cambios epigenéticos que afectan la proteína zinc-finger 423 y PPARγ, factores up y downstream en la vía de señalización WNT que conduce la diferenciación de la célula adiposa. El equipo de investigadores hizo uso de dos líneas fibroblásticas de ratón, la 3T3-L1, con un comportamiento típico de línea adipocitaria ante el estímulo hormonal pertinente, y la NIH-3T3, que no diferencia a adipocito bajo estas mismas condiciones. La segunda línea presentaba respecto a la primera un importante incremento en el grado de metilación de los promotores adyacentes al gen codificante para zinc-finger 423, y una menor expresión de su RNA mensajero y de PPARγ. Curiosamente, el tratamiento con ácido azelaico reducía el secuestro de nucleosomas en las regiones promotoras, aumentaba la expresión de ambos genes y mejoraba la diferenciación de la línea NIH-3T3, con lo cual, los responsables del estudio indicaban la metilación del ADN y la remodelación de la cromatina como factores clave en el proceso adipogénico y el desarrollo de un tejido adiposo maleable y saludable. Según estos hallazgos, los procesos epigenéticos pueden ser además modulados mediante fármacos. Otros investigadores centrados en la epigenética del tejido adiposo son los del Departamento de Endocrinología y Nefrología de la Universidad de Leipzig, incluido todo un peso pesado como es el doctor Matthias Blüher, ganador el año pasado del premio Minkowski de la EASD en reconocimiento a su trayectoria profesional. En la presentación de ayer, el grupo alemán postulaba diferencias en el patrón de metilación de la región entorno al gen del sarcospan en los dos principales depósitos grasos, el subcutáneo y el visceral, para explicar la relación entre genética y cambios en la distribución de la grasa abdominal. El estudio exploraba la metilación del ADN en pares de muestras derivadas de personas delgadas y pacientes obesos e identificaba importantes diferencias entre depósitos y grupos de sujetos. Algunos de los genes afectados constituían factores relacionados con la capacidad expansiva y el metabolismo lipídico, con especial intensidad en el caso del adiposo subcutáneo y en clara asociación con trastorno metabólico.

Concluía el ponente alemán que la regulación epigenética de la región del sarcospan en el adiposo subcutáneo puede modificar el almacenamiento de grasas, con el consiguiente impacto en la fisiología de este tejido. También sobre aspectos epigenéticos relacionados con la fisiopatología del adiposo en pacientes obesos hablaban no pocos de los posters que cuelgan aún en el recinto ferial de Múnich. Destacaría tres de ellos: sendos trabajos de los grupos de Tarragona liderados por el doctor Joan Vendrell y la doctora Matilde Chacón, y otro estudio alemán, centrado en los patrones de metilación que afectan la expresión del receptor sustrato de insulina IRS1. El grupo del doctor Vendrell centraba su disertación en los resultados de un interesante estudio descriptivo y las células madre mesenquimales obtenidas a partir del adiposo subcutáneo de 6 individuos delgados y 6 pacientes obesos. Estos investigadores contrastaban los perfiles de metilación del ADN de estas células y sus descendientes diferenciadas. Los resultados que mostraba el póster subrayan notables diferencias entre la epigenética de las células madre de cada grupo, con cambios cuantificables en hasta 650 regiones. La ontología de los genes modificados ponía de relieve variaciones significativas en la capacidad adipogénica de las células madre de cada grupo, la respuesta inflamatoria y la migración celular.

Por su parte, el extenso trabajo del grupo de la doctora Chacón vinculaba la inflamación inducida en el tejido adiposo por el factor de necrosis tumoral alfa a la presencia y actividad de ciertos microRNAs. En el adiposo visceral y subcutáneo de una cohorte de 58 participantes, el grupo catalán establecía primero la asociación negativa entre la expresión de estos reguladores epigenéticos y diversos parámetros antropométricos y bioquímicos, incluida la expresión de TNFα, en el caso del miRNA 23a-5p. En la subsiguiente validación in vitro, TNFα reducía la expresión de dos de los miRNAs diana en adipocitos diferenciados. El tratamientos independiente con uno de ellos, el miRNAs 181a-5p, incrementaba el grado de fosforilación de efectores clave en la ruta de señalización de la insulina, mientras que otro (el miRNA 149-5p) modificaba en macrófagos la actividad inflamatoria. Conjuntamente, estos hallazgos indican una relación causal, poniendo de nuevo el acento en la posibilidad de modificar la actividad de las células del tejido adiposo mediante moduladores post-transcripcionales como son los microRNAs. Centrado en la epigenética de un único factor, el póster del grupo alemán establecía la relación entre obesidad y resistencia a la insulina a través de alteraciones que afectan el promotor del gen IRS1. Los estudios de metilación, expresión y discriminación alélica conducidos en el adiposo omental y subcutáneo de una cohorte de 146 participantes indicaban un mayor grado de metilación y menor expresión del gen en el adiposo visceral que en el subcutáneo. También destacaba una asociación nominal entre el grado de metilación de IRS1 y su

expresión en ambos depósitos grasos, el genotipo de un polimorfismo que afecta al promotor y variables antropométricas tales como el perímetro de la cintura y la ratio cintura/cadera. Nuevamente, los autores defendían las posibilidades de la epigenética en el campo de la endocrinología aplicada, a través de un ejemplo de relevancia, como es la expresión de este factor cardinal para la ruta de señalización de la insulina. Sin duda, una perspectiva de lo más interesante a la que estaremos atentos, a la espera de nuevos datos y publicaciones que vayan profundizando en la relación y el posible uso de la epigenética para combatir el trastorno metabólico y la obesidad. Hasta aquí el resumen del día de ayer. Esperando que haya sido de su interés, les dejo ya hasta la crónica de mañana. Un cordial saludo desde Múnich.