ERRORES MORFOGENETICOS

Yasser C. Sullcahuaman AllendeMedico Genetista

UPCH

Genética del desarrollo

• Mecanismos moleculares que regulan la transformación de un cigoto en un organismo multicelular

Procesos moleculares

Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2002. Sydney Brenner, Robert Horvitz y John Sulston

Genes del desarrollo

• Dirigen el desarrollo embrionario por medio de diferentes mecanismos:– Factores de transcripcion

• Reguladores transcripcionales

– Moleculas senalizadoras• Factores de crecimiento• Receptores• Vias de senalizacion

Diferenciacion celular

Desarrollo

Desarrollo de miembros

Desarrollo del miembro superior

Regulación molecular

1313

1414

1515

1616

1717

1818

1919

2020

2121

2222

2323

FGF10

1313

1414

1515

1616

1717

1818

1919

2020

2121

2222

2323

FGF8

ShhShh

1313

1414

1515

1616

1717

1818

1919

2020

2121

2222

2323

FGF8+ FGF4

ShhShh

Tubo neuralTubo neuralSomitesSomites

Mesodermo intermedioMesodermo intermedioMesodermo LateralMesodermo Lateral

InducciónInducción RespuestaRespuesta MantenimientoMantenimiento

Áreas de actividad mesodérmica

Área de Área de crecimientocrecimiento

Área de Área de crecimientocrecimiento

CEACEACEACEA FGF1,2,4FGF1,2,4FGF1,2,4FGF1,2,4

FGF10FGF10FGF10FGF10

Zona de Zona de actividad actividad polarizantepolarizante

Zona de Zona de actividad actividad polarizantepolarizante

Control molecular del desarrollo de los miembros

Lmx-1

Dorsal Wnt-7A

r- Fng

En-1

Ventral

Shh

FGF-2, FGF-4, FGF-8FGF-2, FGF-4, FGF-8BMP-2

Wnt-7aWnt-7a(Dorsal)(Dorsal)

Msx-1IGF2

Cresta ectodérmica apical

DistalDistal

ZAP

PosteriorPosterior

AnteriorAnterior

Malformaciones del miembro superior

AmeliaAmelia HemimeliaHemimelia

AqueiliaAqueiliaAdactiliaAdactilia

EctrodactiliaEctrodactilia

Alteraciones del desarrollo

• Aproximadamente 2% de los RN presentan alguna malformacion congenita

• Se producen por alteraciones:• Geneticas:

– Cromosmicas – Genicas

• Medioambientales: – Teratogenas– Infecciosas– Mecanicas

Malformaciones congenitas

Dismorfologia

• Rama de la genetica clinica que se ocupa del estudio de las anomalias congenitas, basado en principios de genetica y biologia del desarrollo

Grupos de transtornos morfologicos

• Malformacion

• Deformacion

• Disrupcion

• Displasia

Pie Bot

Alteración en la forma o posición de un órgano debido a fuerzas mecánicas

Alteración en la forma o posición de un órgano debido a fuerzas mecánicas

DeformaciónDeformación

Agenesia renal

Agenesiarenal

Agenesiarenal Falta de

orina

Falta de orina

Amnios Nodosum

Amnios Nodosum

Hipoplasia Pulmonar

Hipoplasia Pulmonar

Compresión fetal

Compresión fetal

Facies alterada

Facies alterada

Presentación de nalgas

Presentación de nalgas

Posición anormal de MM

Posición anormal de MM

Ausencia de liquido amniotico

Ausencia de liquido amniotico

Muerte por insuficiencia respiratoria

Muerte por insuficiencia respiratoria

Alteración en la forma o posición de un órgano debido a fuerzas mecánicas

Alteración en la forma o posición de un órgano debido a fuerzas mecánicas

DeformaciónDeformación

Disrupción

Ter

atóg

enos

Agentes físicos

Bridas Amnióticas

Síndrome de Poland

Falta de continuidad anatómica que resulta de un fallo de origen extrínseco(

Falta de continuidad anatómica que resulta de un fallo de origen extrínseco(

DisrupciónDisrupción

• Microcefalia• Retraso mental• RCIU• Dismorfias

faciales• Blefarofimosis

Triple

XXX

Teratógenos TeratógenosDisrupciónDisrupción

• Cardíacas• SNC • Esqueléticas• Genitourinarias• Gastrointestinal

es

Teratógenos TeratógenosDisrupciónDisrupción

• Defectos de cierre del tubo neural

Deficiencia nutricional de acido fólico Deficiencia nutricional de acido fólico DisrupciónDisrupción

Displasia ectodermica Displasia ectodermicaDisplasiaDisplasia

MalformaciónGenes Cromosomas

Resulta de un proceso de desarrollo intrinsecamente anormal

Resulta de un proceso de desarrollo intrinsecamente anormal

MalformaciónMalformación

• Defectos miembros: 100%(11)• Anomalías cardiacas: 54% (6)• Anomalías urinarias: 54%(6)• Anomalías pulmonares: 27%(3)• Anomalía de genitales: 54%(6)• SNC anomalías: 81%(9)

Cromosomica: Cromosomica: TetraploidiasTetraploidias Cromosomica: Cromosomica: TetraploidiasTetraploidiasMalformacionMalformacion

Sindrome de DownSindrome de Down Sindrome de DownSindrome de DownMalformaciónMalformación

• Simpolidactilia

HOX D13HOX D13 Homeocaja Homeocaja

HOX D13HOX D13 Homeocaja Homeocaja MalformacionMalformacion

TAFTAFTBPTBP

Región reguladora de un gen

PromotorPromotor DNADNA

Inicio de trascripciónCaja TATA

Secuencias especificas

Elementos de respuesta

TFIID TFIIB,H

FACTORES BASALES

FACTORES ACTIVADORES GENERALES

FACTORES INDUCIBLES

RNA Polimerasa IIRNA Polimerasa II

Regulación de expresión génica

TAFTAFTBPTBP

PromotorPromotor DNADNA

RNA Polimerasa IIRNA Polimerasa II

SilencerSilencerEnhancerEnhancer

CorreguladorCorregulador

ZMP

TBX 5TBX 5 Holt-Oram Holt-Oram

TBX 5TBX 5 Holt-Oram Holt-Oram

MalformacionMalformacion

HOX D13HOX D13 Homeocaja Homeocaja

HOX D13HOX D13 Homeocaja Homeocaja MalformacionMalformacion

Imagen en espejo

ZAP

ZAP

ZAPZona de actividad polarizante

Desarrollo de la mano

Receptor BReceptor B del acido retinoicodel acido retinoico

Receptor BReceptor B del acido retinoicodel acido retinoico

BMP- 2,BMP- 2, BMP- 4, BMP- 7BMP- 4, BMP- 7

BMP- 2,BMP- 2, BMP- 4, BMP- 7BMP- 4, BMP- 7 Msx - 1Msx - 1Msx - 1Msx - 1

Rayo digital

Cresta ectodérmica apical

Modelo determinación de los dedos

1

2

34

5Rayo digital

BMP

BMP

BMP

BMP

2

Sindactilias

Sindrome de Apert Sindrome de Apert

Sindrome de Apert Sindrome de Apert

MalformacionMalformacion

SHHSHH Sonic Hedhegog Sonic Hedhegog

SHHSHH Sonic Hedhegog Sonic Hedhegog

MalformacionMalformacion

Patchet

SHH

Gli

FGFR3FGFR3 Receptor del factor de crecimento tipo 3Receptor del factor de crecimento tipo 3

FGFR3FGFR3 Receptor del factor de crecimento tipo 3Receptor del factor de crecimento tipo 3

MalformacionMalformacion

Acondroplasia

Hipocondroplasia

Displasia Tanatoforica

Síndrome de KartagenerKartagener Situs inversus, Sinunsitis, Bronquiectasia

Síndrome de KartagenerKartagener Situs inversus, Sinunsitis, Bronquiectasia

MalformaciónMalformación

Síndrome de KartagenerKartagener Situs inversus, Sinunsitis, Bronquiectasia

Síndrome de KartagenerKartagener Situs inversus, Sinunsitis, Bronquiectasia

MalformaciónMalformación

Ausencia de dineina y microtubulos periféricos

• Orientación de los órganosOrientación de los órganos– Situs inversus – Defectos del tabique cardiaco– Asplenia ocasional

• Vías del aparato respiratorioVías del aparato respiratorio– Ausencia desarrollo seno

frontal– Moco grueso y pegajoso– Bronquiectasias

• Sordera de conducciónSordera de conducción

• Orientación de los órganosOrientación de los órganos– Situs inversus – Defectos del tabique cardiaco– Asplenia ocasional

• Vías del aparato respiratorioVías del aparato respiratorio– Ausencia desarrollo seno

frontal– Moco grueso y pegajoso– Bronquiectasias

• Sordera de conducciónSordera de conducción

Alteración en la forma o posición de

un órgano de-bido a fuerzas

mecánicas

Deformación

Ocurre en el periodo

embrionario cuando se realiza la

morfogénesis, resulta

de un proceso de desarrollo

intrinsecamente anormal

Malformación

Falta de continuidad

anatómica que resulta de un fallo de origen

extrínseco de un proceso

originalmente normal

Disrupción

Herencia Ambiente

Organización anormal

de las células en tejidos, con los

resultados morfológicos

consiguientes

Displasia

Irreversible Reversible

ResumenResumen

InvestigaciónUPCH

Cuanto mejor es atreverse a hacer cosas grandes, ganar victorias gloriosas,aunque esten salpicadas

de fracasos, que quedarse con los espiritus apocados, que ni se divierten mucho ni sufren

demasiado, porque viven en la gran penumbra que no reconoce ni la victoria ni la derrota.

Theodore Roosevelt

…………Gracias