Esclerodermia ok

Dra. Edda Leonor Velásquez Gutiérrez

Medicina Interna

CONCEPTO

Es una enfermedad generalizada que se caracteriza por la presencia de un depósito excesivo de los componentes del tejido conjuntivo, expresado en forma de fibrosis hística, y por alteraciones estructurales del lecho vascular.

Afecta fundamentalmente a la piel y ciertos órganos internos, como tubo digestivo, pulmón, corazón y riñón

Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103

HISTORIA

Hipócrates, el primero en describir esta condición como engrosamiento de la piel.

1753- CURZIO describió la esclerodermia en una mujer joven con endurecimiento y engrosamiento de su piel.

1847- GINTRAC introdujo el término “esclerodermia”, del griego “skleros” (duro) y “derma” (piel).

Robert H. Goetz, en 1945, introdujo el término esclerosis sistémica.

Ann Rheum Dis Ann Rheum Dis 1978 37: 3931978 37: 393

EPIDEMILOGIA Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA.

Enfermedad rara. Prevalencia:50-300 casos por millón de

habitantes. Incidencia:2.3-22.8 casos por millón de personas

por año. Relación mujer/hombre: 3:1 hasta 14:1

N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003

ETIOPATOGENIA

Etiología: Desconocida. Factores genéticos. Raza. Factores ambientales. Infecciones???


Arthritis Rheum 2001; 44: 1359-1362.

Antecedentes familiares:

1,6% de ocurrencia en familiares versus 0,026% en la población general.

HLA -DR1–DR5–DR7 se asocia a esclerodermia sistémica

-DR W6 Y DR W52 con hipertensión pulmonar

Rheumatology 2005;44:1212-1216

En la exploración del genoma se han identificado factores de susceptibilidad fuera de HLA:

Fibrilina: cromosoma 15. SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine):

cromosoma 5. Topoisomerasa: cromosoma 20

PATOFISIOLOGÍA Alteración de los fibroblastos. Anomalías vasculares. Respuesta inmune alterada de los linfocitos B y T.

Rheumatology 2005;44:1212-1216Rheumatology 2005;44:1212-1216

CITOQUINAS, FACTORES DE CRECIMIENTO, Y SUBSTANCIAS BIOLÓGICAMENTE ACTIVAS INVOLUCRADAS EN LA PATOGÉNESIS DE ESCLERODERMIA

VariabVariablele

Células precursoras.Células precursoras. Relevancia Relevancia patogénica.patogénica.

Efectos en Efectos en esclerodermia.esclerodermia.

IL- 1.IL- 1. Macrófago, monocitos.Macrófago, monocitos. Producción de IL-6 Producción de IL-6 yyPDGF-α por los PDGF-α por los fibroblastosfibroblastos

Expresada Expresada constitutivamente constitutivamente en fibroblastos de la en fibroblastos de la piel piel

IL-4.IL-4. Linfocitos Th2.Linfocitos Th2. Estimula Estimula proliferación de proliferación de fibroblasto, fibroblasto, quimiotaxis y quimiotaxis y síntesis de síntesis de colágeno, estimula colágeno, estimula la producción de la producción de TGF TGF ββ..

Aumento de la Aumento de la proteína y la proteína y la expresión génica en expresión génica en la piel y la piel y fibroblastos;fibroblastos;aumento la IL-4 -aumento la IL-4 -producidos producidos linfocitos T linfocitos T

IL-6.IL-6. Fibroblastos, macrófagos, cel Fibroblastos, macrófagos, cel endoteliales, cel B y T.endoteliales, cel B y T.

Estimula la síntesis Estimula la síntesis de colágenode colágeno

Aumenta los niveles Aumenta los niveles séricos y tisulares.séricos y tisulares.

IL-8.IL-8. Macrófagos alveolares, fibroblastos Macrófagos alveolares, fibroblastos pulmonares y cutáneos.pulmonares y cutáneos.

Quimioatrayente y Quimioatrayente y activador de activador de neutrófilos, neutrófilos, quimiotaxis de quimiotaxis de fibroblastosfibroblastos

Niveles aumentados Niveles aumentados en suero, piel y en suero, piel y broncoalveolar., broncoalveolar.,


VariabVariablele

Células precursoras.Células precursoras. Relevancia Relevancia patogénica.patogénica.


IL-10.IL-10. Cel. B activadas, monocitos.Cel. B activadas, monocitos. Promueve una Promueve una respuesta inmune respuesta inmune de Th2, induciendo de Th2, induciendo síntesis de síntesis de colágeno.colágeno.

Aumento sérico.Aumento sérico.

IL-13.IL-13. Linfocitos Th2.Linfocitos Th2. Induce fibrosis.Induce fibrosis. Aumento sérico.Aumento sérico.

IL-17.IL-17. Linfocitos Th1 y Th2.Linfocitos Th1 y Th2. Proliferación de Proliferación de fibroblastos, fibroblastos, producción de producción de colágeno, IL-6, colágeno, IL-6, macrófagos TNF, macrófagos TNF, IL-1, endotelina.IL-1, endotelina.

Aumento sérico y Aumento sérico y sobreexpresión en sobreexpresión en piel.piel.

TGF-TGF-ββ Macrófagos, fibroblastos, cel B y T, Macrófagos, fibroblastos, cel B y T, plaq, cel endotelialesplaq, cel endoteliales

Proliferación de Proliferación de fibroblastos, fibroblastos, endotelina, endotelina, colágeno,, colágeno,, fibronectina, fibronectina, proteoglicanos, inh proteoglicanos, inh degradación de degradación de matriz extracelular.matriz extracelular.

Aumento del factor Aumento del factor de crecimiento de crecimiento transformador.transformador.

CTGFCTGF Fibroblastos, cel endoteliales cel Fibroblastos, cel endoteliales cel musc lisomusc liso

Incremento de IL-4, Incremento de IL-4, proliferación y proliferación y quimiotaxis de quimiotaxis de fibroblastos, fibroblastos, producción de producción de matriz extracelular.matriz extracelular.

Niveles séricos Niveles séricos aumentadosaumentados


VariableVariable Células precursoras.Células precursoras. Relevancia Relevancia patogénica.patogénica.


TNFᾳTNFᾳ Macrófagos, cel B y T, cel Macrófagos, cel B y T, cel endoteliales, fibroblastos, músc endoteliales, fibroblastos, músc lisoliso

Estimula la Estimula la respuesta respuesta profibrótica.profibrótica.

??

MPC-1/CCL2MPC-1/CCL2 Macrófagos, fibroblastos, cel Macrófagos, fibroblastos, cel endoteliales.endoteliales.

Producción de Producción de colágeno, migración colágeno, migración de monocitos y Th2de monocitos y Th2

Aumento de cel Aumento de cel mononuclear mononuclear periférica, y lesión periférica, y lesión en la piel.en la piel.

MCP-3MCP-3 Cel. Mononucleares y fibroblastos Cel. Mononucleares y fibroblastos de la piel.de la piel.

Movilización de Movilización de leucocitos, leucocitos, producción de producción de colágeno.colágeno.

Incremento de Incremento de expresión en piel.expresión en piel.

PDGFPDGF Plaquetas, macrófagos, cel Plaquetas, macrófagos, cel endoteliales, fibroblastos.endoteliales, fibroblastos.

Quimiotaxis de Quimiotaxis de fibroblastos, fibroblastos, síntesis de síntesis de colágeno, colágeno, fibronectina, fibronectina, proteoglicanos, IL-proteoglicanos, IL-6.6.

Aumento de PDGF Aumento de PDGF en piel.en piel.

Endotelina-1Endotelina-1 Cel. Endoteliales fibroblastos.Cel. Endoteliales fibroblastos. Estimula las células Estimula las células vasculares faciales, vasculares faciales, producción y producción y quimiotaxis de quimiotaxis de macrófagos, produc macrófagos, produc matriz extracelular.matriz extracelular.

Producción de Producción de tejidos.tejidos.

Aumento a nivel Aumento a nivel broncoalveolar y broncoalveolar y sérico.sérico.

IGF-IIIGF-II Células fetales.Células fetales. Produc colágeno Produc colágeno tipo1 y fibronectinatipo1 y fibronectina

Incrementa genes y Incrementa genes y expresión proteica expresión proteica de fibroblasto del de fibroblasto del pulmónpulmón

AngiotensinAngiotensina IIa II

Fibroblastos cutáneos.Fibroblastos cutáneos. Incrementa la Incrementa la producción de producción de colágeno tipo 1colágeno tipo 1

Aumento de niveles Aumento de niveles séricos.séricos.


CLASIFICACIÓN

Esclerosis generalizada cutánea difusa Esclerosis generalizada cutánea

limitada Esclerosis generalizada sin afección

cutánea.

Rheumatology 2005;44:1212-1216Rheumatology 2005;44:1212-1216

Mayo Clinic Internal Medicine ReviewEIGHTH EDITION 2008

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

PIEL

Patocronía: Fase edematosa.Fase indurativa.Fase de atrofia.

Esclerodactilia, microstomía, surcos peribucales, hipo ó hiperpigmentación, Telangiectasias Ulceras con cicatrices puntiforme en la punta de los dedos


BMJ Clinical Evidence 2008;09:1125

Vasoespasmo episódico de los vasos periféricos, provocando la palidez seguida por cianosis y enrojecimiento con dolor y a veces parestesias, y, raramente, ulceración de los dedos y de los pies. Se presenta como episodios de cambios de color de los dedos, generalmente en respuesta a la exposición al frío o el estrés.

Tres fases: Blanco: isquemia. Azul: desoxigenación. Rojo: reperfusión.

FENÓMENO DE RAYNAUDFENÓMENO DE RAYNAUD

AFECCIÓN ARTICULAR Y MUSCULAR

Rigidez y dolor articular. Poliartritis. Limitación de la movilidad

articular. Roces tendinosos. Artropatía no erosiva. Calcinosis subcutánea. Resorción ósea de las

falanges distales


MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES

Es la manifestación visceral más frecuente.

80% Disfunción esofágica: retraso del vaciamiento gástrico, esofagitis, estenosis, metaplasia de Barret.

Intestino delgado: nauseas, vómitos, dolor y distensión abdominal, obstrucción, mal absorción.

Rx: dilatación de asas, floculación y espiculación, neumatosis cistoide.

Colon: variación en el volumen de heces, estreñimiento.

Hígado: cirrosis biliar primaria.

Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Chapter 77

MANIFESTACIÓN PULMONAR.

Es la segunda afectación Es la segunda afectación visceral.visceral.

Principal causa de Principal causa de morbimortalidad y entraña morbimortalidad y entraña un mal pronóstico.un mal pronóstico.

60% sintomáticos.60% sintomáticos. Disnea, tos no productiva.Disnea, tos no productiva. Estertores basales.Estertores basales. Rx: afección intersticial Rx: afección intersticial

que predomina en lo 2/ 3 que predomina en lo 2/ 3 inferiores del pulmón.inferiores del pulmón.

Patrón restrictivo.Patrón restrictivo. Descenso de la capacidad Descenso de la capacidad

de difusión del CO2.de difusión del CO2. 10-15% hipertensión 10-15% hipertensión

pulmonar.pulmonar. Insuficiencia respiratoria y Insuficiencia respiratoria y

cor pulmonalecor pulmonaleFirestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Chapter 77

MANIFESTACIONES CARDÍACAS Y RENALES.

Muy mal pronostico. Causa el 50% de los

fallecimientos. “crisis renal esclerodermica”:

insuficiencia renal rápidamente progresiva, hipertensión maligna con encefalopatía y retinopatía hipertensiva, anemia hemolítica microangiopática

Disnea. Edemas. Dolor torácico de tipo

anginoso. Arritmias y trastornos de la

conducción. Mal pronostico. Miocardiopatía congestiva


OTRAS MANIFESTACIONES

Síndrome de SjÖgren (30%). Neuropatía periférica. Neuralgia del trigémino. Endocrinopatías.


J Rheumatol. 2001 Jul;28(7):1573-6

DIAGNÓSTICO.

Criterio mayor: Esclerosis proximal.

Criterios menores: Cicatrices puntiformes de pulpejos. Fibrosis pulmonar bibasal. Esclerodactilia.

Arthr Rheum 1980; 23: 580-590.

Rx de esófago. estómago y duodeno (EED). Rx articular y óseo en caso de afectación articular y

sospecha de calcinosis TAC torácico. Electrocardiograma. Ecocardiograma. Broncoscopia y estudio citológico del lavado

broncoalveolar Biopsia de piel. Capiloroscopia

Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49

BIOPSIA DE PIEL.

Los primeros estadios de la enfermedad revelan un aumento de las fibras colágenas compactas, hialinizadas en la dermis profunda e hipodermis superficial, junto con infiltrados perivasculares e intersticiales de linfocitos e histiocitos.

La inmunofluorescencia (IF) directa cutánea es mínima y el microscopio electrónico muestra un incremento de las fibras colágenas delgadas de 10 a 20 mm de diámetro y de la sustancia fundamental.

En los estadios más tardíos, se aprecian alteraciones atróficas, incluyendo el adelgazamiento de la epidermis con pérdida de los apéndices reticulares y dérmicos.


CAPILOROCOSPÍA

Técnica no invasiva indicada en los pacientes con fenómeno de Raynaud. Mediante un sistema óptico de aumentos y una fuente de luz, ayuda a la visualización de los capilares del lecho ungueal.

La observación de los capilares permite conocer su morfología, tamaño, distribución y número, con estos datos se clasifican los hallazgos en patrones capiloroscopicos y se establece un resultado de utilidad para el diagnóstico, pronóstico o la extensión de la enfermedad


Patrón precoz: Escasos megacapilares. Pocas hemorragias Relativa conservación de la

distribución capilar y no hay pérdida de los capilares

Patrón activo: Destaca la presencia de

megacapilares, hemorragias. Pérdida moderada de capilares. Leve desorganización de la

estructura capilar. Ausencia o aislados capilares

ramificados. Presencia de edema.

Patrón tardío: Engrosamiento irregular de los

capilares. Pocos o ningún megacapilar. Ausencia de hemorragias. Pérdida marcada de capilares

con extensas áreas avasculares. Desorganización de la estructura

capilar y presencia de capilares ramificados.


N Engl J Med 2004;351:1425-36.

TRATAMIENTO.I. Fenómeno de Raynaud y vasculopatía digital, en esclerodermia

a) Bloqueadores de los canales de calcio.

Diltiazem:80-240mg/día. Nifedipino: 20-30 mg/d

b) Iloprost.(análogos de prostaglandinas 0,5 a 2ng/kg/min, a pasar en 8hs, por tres días consecutivos). (Ventavis) ) 2-2.5 ug/inh

4280,64 €

c) Bosentán. d) medidas generales.

Rheumatology 2006;45:iii49–iii51

II. HAP (hipertensión arterial pulmonar) en esclerodermia

a) Bosentán. Dosis de 125 mg dos veces al día. 125mg (56 tabs) $4399.99 USD

b) Sixtasentán (100 mg/d) (Thelin) 2229.75€ (28)

c) Sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa, 75-100 mg/d)

d) Epoprosterenol (2

ng/kg/min) (Flolan) 118.24€


N Engl J Med 2004;351:1425-36.

III. Afección a piel (esclerodermia)

Metrotexate.

IV. Afección pulmonar en esclerodermia

Ciclofosfamida (Pulsos de 500-1000mg,seguidos de la administración oral de 100mg/día, asociada a corticoides.


V. Afección renal en esclerodermia

a) inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)

b) Esteroides

VI. Enfermedad gastrointestinal en esclerodermia

a) inhibidores de la bomba de protones.

b) Procinéticos c) Antibióticos


Antifibróticos:

D-penicilamina: agente quelante del cobre, impide las uniones cruzadas en las fibrillas de colágeno.

Dosis: 250-750mg/día.


TRATAMIENTOS FUTUROS.

Micofenolato de mofetilo. Azatioprina. Imitanib.


EVALUACIÓN DEL PACIENTE.

Manual SER de las Enfermedades Reumáticas cuarta edición.

2004

Manual SER de las Enfermedades Reumáticas cuarta edición. 2004

FACTORES PRONÓSTICOSConstituyen criterios de mal pronóstico:

• La mayor extensión de la afectación cutánea (al menos 14 áreas anatómicas y una puntuación de 25 o más según esquema de Rodnan modificado)

• Afectación visceral precoz (aparición en los 2 primeros años)

• Patrón tardío


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