Esquemas óptimos de quimioterapia para la resecabilidad de ... · Qumioterapia ± Fármacos...
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Esquemas optimos de quimioterapia para
la resecabilidad de la enfermedad
potencialmente resecable
Dra E. González- Flores
HMQ “Virgen de las Nieves”
Granada
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Adam R et al. Gastrointest Cancer Res. 2009
Nueva definición de resecabilidad:
• Todas las metástasis de hígado que se pueden extirpar completamente, dejando al menos 30% de hígado remanente ...
• Incluso en casos con enfermedad extrahepática si es
resecable… Más “práctico” que “dogmático”
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Resecable 20% a 25%
Beneficio en SG 30% a 50% a 5 años 15% a 10 años
Resecable 10% a 20%
conversión
Tamaño
Localización
Número
Metástasis hepáticas de CCR
No resecable 75% a 80%
Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999; Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007; Leonard GD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2038-2048.
Metástasis hepáticas 250.000 CRC casos/año (Europa) 30% metástasis sincrónicas ~50% desarrollaran metastasis 30–35% Sólo serán hepáticas
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Selección de la estrategia óptima
IRRESECABLES POTENCIALMENTE
RESECABLES
RESECABLES
ALTO RIESGO BAJO RIESGO
QT paliativa QT de conversión QT neoadyuvante
seguida de cirugía Cirugía de entrada
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+ Correlación tasa de resección de metástasis y tasa de respuesta
Response rate
,9,8,7,6,5,4,3
Res
ectio
n ra
te ,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74, p=0.001)
Studies including selected patients (liver metastases only, no extrahepatic disease) (r=0.96, p=0.002)
Phase III studies in mCRC (dashed line) (r=0.67, p=0.024)
Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005).
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Resection of liver metastases improves survival
Simmonds PC, et al. Br J Cancer. 2006;94:982–99. R0, resection with microscopically negative margins.
70
60
50
40
30
20
10
0
R0 resected (16 studies)
Med
ian
5-y
ear
surv
ival
(ra
nge
), %
Resected, R0/R1 unclear (19 studies)
Non-radical resection (11 studies)
Not resected (6 studies)
30% 32%
0%
Surgical series published after 1980
7%
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An oncosurgical approach offers the chance of cure to a subgroup of initially non-resectable patients
Adam R, et al. J Clin Oncol 2009;27:1829‒35.
Cure = disease-free ≥ 5 years after last hepatectomy/last resection of extrahepatic metastases.
DFS, disease-free survival; OS, overall survival.
0 2 3 4 5 8 10 Time (years)
7 9 6
Surv
ival
p
rob
abili
ty
1.0
0.6
0.8
0.4
0.2
0
33%
19%
27%
15%
OS (n = 184) DFS (n = 184)
1
10-year survival 5-year survival
• Cure was achieved in 16% of CRC patients with liver metastases who
became eligible for surgery after response to conversion chemotherapy
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Aumento en la tasa de respuestas
Aumento de las resecciones hepáticas
Aumento de la
supervivencia
Qumioterapia ±
Fármacos dirigidos
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¿Elección de tratamiento?
• PEDRO, de 64 años
• HTA, DM
• DX ABRIL 2011: adenocarcinoma de sigma a 20 cm
• CEA 1.100, CA 19.9 733
• RAS NATIVO
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¿EXISTE UNA QUIMIOTERAPIA DE
ELECCIÓN EN ESTE PACIENTE?
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Author QT n RR Resec
Goldberg, 2004
IFL 264 31% 1%
FOLFOX 267 45% 4%
IROX 265 35% 4%
Colucci, 2004 FOLFIRI 178 31%
FOLFOX 182 34%
Tournigand, 2004 FOLFIRI 109 56% 9%
FOLFOX 111 54% 22%
FOLFOX VS FOLFIRI
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CPT-11 STEATOHEPATITIS
• > Infection complications
• increased 90-day mortality after
hepatic surgery (14,7% vs 1,6%)
OXALIPLATINO
VASCULAR LESIONS
• Sinusoidal obstruction syndrome (SOS)
• Hemorrhagic centrilobular necrosis
• Nodular regenerative hiperplasia
• No increase perioperative mortality and
morbility
Vauthey. J Clin Oncol 2006, Karoui. Ann Surg 2006 Vauthey. J Clin Oncol 2006, Karoui. Ann Surg 2006
Vauthey. J Clin Oncol 2006, Karoui. Ann Surg 2006
Vauthey. JCO 2006. Karoui. Ann Surg 2006
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N=244 FOLFOXIRI N=122 FOLFIRI N=122 P
TR 60% 34% <0,0001
R0 15% 6% 0,033
R0 en sólo hepát. 36% 12% 0.017
Toxicidad
Neurotoxicidad 2-3 19% 0% < 0,0001
Neutropenia 3-4 50% 28% < 0,0001
Diarrea 3-4 20% 12% n.s.
TRIPLET TREATMENT: FOLFOXIRI
CCR m con
enfermedad
metastásica
irresecable
N= 244
FOLFIRI N=122
FOLFOXIRI N= 122
Falcone et al. J Clin Oncol 2007
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CCR RAS MUTADO
CCR RAS NATIVO
QT + BEVACIZUMAB
QT + ANTIEGFR
QT+ BEVACIZUMAB
SELECCIÓN DE ANTICUERPOS: ESCENARIOS
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FOLFOX
FOLFIRI
XELOX
FOLFOXIRI
FOLFOX BEVACIZUMAB
FOLFOX PANITUMUMAB
FOLFOX CETUXIMAB
FOLFIRI BEVACIZUMAB
FOLFIRI PANITUMUMAB
FOLFIRI CETUXIMAB
FOLFOXIRI BEVACIZUMAB
FOLFOXIRI PANITUMUMAB
- LA MAYORÍA FASES II - FASES III NO DISEÑADOS PARA QX HEPÁTICA - POBLACIÓN HETEROGÉNEA - CRITERIOS DIFERENTES DE RESECABILIDAD
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Hurwitz 2004, Saltz 2008, Masi 2010, Wong 2011, Gruenberger 2008
Study Treatment Selected patients n TR (%) R0 (%)
AVF 2107 B-IFL IFL
No 402 45 < 2
NO 16966 B-FOLFOX B-XELOX
No 700 701
38 38
6.3 4.9
First-BEAT B-CT (oxali/CPT) No 1914 - 9 (12/7)
GONO B-FOLFOXIRI No 57 77 26
BOXER
OLIViA
B- XELOX
B- FOLFOX vs B- FOLFOXIRI
non-resectable and borderline
No resecables
46
80
78
23 48
10-40
61 80
Gruenberger B-XELOX Resectable 56 73 92
BEVACIZUMAB EN METÁSTASIS HEPÁTICAS
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FOLFOX
FOLFIRI
XELOX
FOLFOXIRI
FOLFOX BEVACIZUMAB
FOLFOX PANITUMUMAB
FOLFOX CETUXIMAB
FOLFIRI BEVACIZUMAB
FOLFIRI PANITUMUMAB
FOLFIRI CETUXIMAB
FOLFOXIRI BEVACIZUMAB
FOLFOXIRI PANITUMUMAB
BOXER
GONO
OLIVIA
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MET RESECABLES DE ALTO RIESGO DE RECAIDA
- M. sincrónicas - > 4 metástasis - > 5 cm - Dificultad de R0 por localización o
distribución - Poco volumen hepático postQx
Pacientes irresecables
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+
Bevacizumab
+ mFOLFOX6
(up to 12 cycles)
FASE II OLIVIA: first-line treatment of mCRC with bevacizumab plus doublet or triplet chemotherapy
Gruenberg et a. Annals of Oncology 2015:
Bevacizumab
+ FOLFOXIRI
(up to 12 cycles)
mCRC patients
with liver-only
metastases clearly
defined as unresectable
(n=80)
R
CRITERIOS DE IRRESECABILIDAD: - Imposibilidad de resecciones R0/R1 - <30% volumen hepático postQx - Contacto vasos
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Variable (95% CI)
Bevacizumab + FOLFOXIRI
(n=41)
Bevacizumab + mFOLFOX-6
(n=39) Difference
p value
Resection rate
R0/R1/R2 61.0% (44.5–75.8%) 48.7% (32.4–65.2%) 12.3% (-11.0–35.5%) 0.271
R0/R1 51.2% (35.1–67.1%) 33.3% (19.1–50.2%) 17.9% (-5.0–40.7%) 0.106
R0 48.8% (32.9–64.9%) 23.1% (11.1–39.3%) 25.7% (3.9–47.5%) 0.017
ORR (tumour) 80.5% (65.1–91.2%) 61.5% (44.6–76.6%) 18.9% (-2.1–40.0%) 0.061
PFS 18.8 (12.4–21.0%) 12.0 (9.5–14.1) – 0.0002
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Bevacizumab +
FOLFOXIRI
Bevacizumab + FOLFOXIRI
Bevacizumab + XELOX
Response (%)
GONO1
(n=57*) OLIVIA (N = 41
BOXER3
(n=45) Doi4
(n=57*)
ORR 44 (77) 33 (80,5) 35 (78) 41 (72)
CR 7 (12) ----- 4 (9) 2 (4)
PR 37 (65) ----- 31 (69) 39 (68)
Tasas de Respuesta
BEVACIZUMAB
1. Masi, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008 3. Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010 1. Masi, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008
3. Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010
1. Masi, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008 3. Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010
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Estudio Rama experimental N R0 tasa de resección (%)
BOXER BVZ + XELOX 45 20
GONO BVZ + FOLFOXIRI 30 40
OLIVIA BVZ+FOLFOXIRI 41 48,8
Tasas de resección R0 de 20–49% en pacientes con solo metástasis hepáticas
Tasas de resección R0 de 20–49% en pacientes
con solo metástasis hepáticas
Tasas de Resección BEVACIZUMAB
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ORR: 45,4%
Resección tras tratamiento con
FOLFIRI-aflibercept: experiencia española
o El 46.2 % de los pacientes ha recibido biológico previo.
o ORR (overall response rate): RC+RP= 45,4% Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress
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FOLFOX
FOLFIRI
XELOX
FOLFOXIRI
FOLFOX BEVACIZUMAB
FOLFOX PANITUMUMAB
FOLFOX CETUXIMAB
FOLFIRI BEVACIZUMAB
FOLFIRI PANITUMUMAB
FOLFIRI CETUXIMAB
FOLFOXIRI BEVACIZUMAB
FOLFOXIRI PANITUMUMAB
CRYSTAL
OPUS
CELIM
POCHER
NCT01564810
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CETUXIMAB EN METÁSTASIS HEPÁTICAS
TRIAL CT N RR (%) R0 (%)
P-II trials LLD CRC patients
CELIM FOLFOX + C FOLFIRI + C
>5 lesions, tecnically non resectable
56 55
68 57
38 32
POCHER crono-IFLO >5cm, >4 lesions, hiliar 43 79 60
P-III trials CRC, non selected KRASwt patients
CRYSTAL FOLFIRI + C FOLFIRI
LLD-CRC 68 72
70 44
13.2 5.6
OPUS FOLFOX + C FOLFOX
LLD-CRC 25 23
76 39
16 4.3
META-ANALYSIS CT CT+anti-EGFR
LLD-CRC
242 240
43 72
11 18
Folpretch. Lancet 2010; Garufi. Br J Cancer 2010; VanCutsem. J Clin Oncol 2011, Bokemeyer, Ann Oncol 2011;
Petrelli. Int J Colorectal Dis 2012
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ESTUDIO CELIM Pacientes con
CRC +
metástasis
hepáticas no
resecables
*Technically non-resectable/ > 5 liver metastases
Cetuximab
+ FOLFOX
Cetuximab
+ FOLFIRI
R Terapia: 8 ciclos
Evaluación de resecabilidad
TÉCNICAMENTE NO RESECABLES
TÉCNICAMENTE
RESECABLES
4 ciclos más de
quimioterapia Resección
Continuar QT por 6 ciclos Folprecht G, Gruenberger T. Lancet Oncol 2010; 11: 38-47.
70 pts K-RAS
NATIVO
TR 70% R0 34%
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ESTUDIO POCHER
Garufi et al. Br J Cancer 2010; 103:1542-47
CCR con M1 hepáticas no resecables*
*Técnicamente no resecables >4 lesiones, >5 cm, hiliar, enfermedad extrahepática
OBJETIVO PRINCIPAL: tasa de resección
Crono-IFLO + cetuximab x 4 ciclos n:43
No Resecable Resecable
Continuar tratamiento hasta PE
Crono-IFLO + cetuximab x 4 ciclos
Resección
Completar 6 meses de tratamiento
RP o EE: evaluación de resecabilidad
80% K-RAS NATIVO
TR 79% R0 60%
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N=138
QT + CETUXIMAB
TR 57%
RO 25.7%
QT
TR 29%
RO 7.4%
Ye et al. JCO 2013
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FOLFOX
FOLFIRI
XELOX
FOLFOXIRI
FOLFOX CETUXIMAB
FOLFIRI CETUXIMAB
Fase II N= 30 R0 37%
FOLFOXIRI CETUXIMAB
Saridaki et al. British Journal of Cancer. 107(12):1932-7, 2012
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FOLFOX
FOLFIRI
XELOX
FOLFOXIRI
FOLFOX BEVACIZUMAB
FOLFOX PANITUMUMAB
FOLFOX CETUXIMAB
FOLFIRI BEVACIZUMAB
FOLFIRI PANITUMUMAB
FOLFIRI CETUXIMAB
FOLFOXIRI BEVACIZUMAB
FOLFOXIRI PANITUMUMAB
PRIME
PLANET
TRIP
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PRIME study post-hoc analysis (WT RAS and LLD)
Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2015;51:1231−42.
†Descriptive P-value (Wald test).
Updated analysis
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 48) FOLFOX4 (n = 41)
Median PFS, months 11.3 9.9
HR (95% CI) P-value†
0.75 (0.48–1.19) 0.2223
Median OS, months 40.7 33.4
HR (95% CI) P-value†
0.71 (0.43–1.16) 0.1737
Updated analysis Panitumumab
+ FOLFOX4 FOLFOX4
Objective response,* n (%) 38 (81) 27 (66)
% difference (95% CI) P-value†
15.0 (-3.4–33.4) 0.146
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PRIME study post-hoc analysis Resection rates (WT RAS and LLD)
Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2015;51:1231−42. *Descriptive P-value (Fisher exact test).
Patients
(%
) ∆ = 6.5%
P = 0.644*
Any resection 0
10
20
30
Panitumumab + FOLFOX4 (n = 48)
35
25
15
5
Complete resection
FOLFOX4 (n = 41) Updated analysis
33%
27%
31%
17%
∆ = 14.2%
P = 0.145*
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PLANET FASE II
R
1:1
FOLFOX4 (Q2W) +
panitumumab 6 mg/kg (Q2W)
FOLFIRI (Q2W) +
panitumumab 6 mg/kg (Q2W))
Response Rate, Resectability Rate, Safety, PFS,OS
WT KRAS liver-only mCRC not suitable for initial surgery
N=80
WT = 53
• ≥4 liver metastases • at least 1 metastasis >10 cm in diameter • Liver metastases technically not resectable (vascular compromise and/or location in which complete resection is impossible and/or 25-30% of healthy liver would not remain functional after resection)
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PLANET study Response rate and resectability (WT RAS population)
ORR: Objective response rate (not confirmed*); *patients resected before response confirmation
Abad et al. Presented at the 2014 European Society of Medical Oncology Meeting, September 26-30, 2014, Madrid, Spain; Abstract # 7823
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PLANET study RAS analysis (interim results) OS and resectability (WT RAS)
• In the overall group, surgery was associated with longer OS
Abad A, et al. Eur J Cancer 2015;51(Suppl 3):S1‒S810:abstract 2128 (and poster). N/S, not significant.
Median, months
(95% CI)
Surgery done 51.5 (35.1–51.5)
Surgery not done 26.5 (10.8–39.0)
100
80
60
40
20
0
Months
Pro
port
ion e
vent-
free (
%)
0 1
2
2
4 3
6
4
8
HR = 0.20 (95% CI, 0.07–0.56)
Log-rank P = 0.002
OS by resection status
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Fornaro L, et al. Ann Oncol 2013; 24:2062-7.
irinotecan 150 mg/m 2, oxaliplatin 85 mg/m 2 , and folinate 200 mg/m 2 on day 1, followed byfluorouracil
3000 mg/m2 as a 48-h continuous infusion starting on day 1) repeated every 2 weeks
.
FOLFOXIRI# (Q2W) +
panitumumab 6 mg/kg (Q2W)
RAS* WT / BRAF WT initially unresectable mCRC (n = 37)
Resectability of metastases: - assessed every 2 months - recommended when feasible
*RAS, KRAS, NRAS, and HRAS (codons 12, 13, and 61)
TRIP
ENFERMEDAD EXTRAHEPÁTICA 68%
Panitumumab + FOLFOXIRI
All patients
(n = 37)
Patients with LLD
(n = 12)
ORR, % 89 100
Median PFS, months 11.3 14.2
R0 resection, % 35 75
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A meta analysis of resectability and outcomes with anti-EGFR mAb therapy (KRAS exon 2 WT, LLD)
Petrelli F, Barni S. Int J Colorectal Dis 2012;27:997-1004.
CT, chemotherapy; mCRC, metastatic colorectal cancer; LLD, liver
limited disease; mAb, monoclonal antibody; ORR, overall response
rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.
• Comparison of first-line CT + / - cetuximab or panitumumb
– KRAS WT initially unresectable liver-limited mCRC
• Meta analysis of RCTs:
– Primary outcome: rate of R0 resection
– Secondary outcomes: PFS, OS and ORR
• Four RCTs involving 484 KRAS WT patients were included:
– PRIME, Douillard 2010
– COIN, Maughan 2011
– CRYSTAL, Van Cutsem 2011
– OPUS, Van Cutsem 2011
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Impact of anti-EGFR mAb therapy on outcomes (KRAS exon 2 WT, LLD)
Petrelli F, Barni S. Int J Colorectal Dis 2012;27:997-1004.
CT, chemotherapy; mAb, monoclonal antibody;
R0, resection with microscopically negative margins.
• Meta-analysis indicates EGFR inhibitors increase R0 resection rate by 60% in mCRC patients with unresectable liver-limited disease
43
72
0
20
40
60
80
Pro
port
ion,
%
Response rate
CT alone
P = 0.001
CT+ EGFR mAb
11
18
0
5
10
15
20
Pro
port
ion,
%
R0 resection rate
CT alone
P = 0.04
CT + EGFR mAb
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CCR RAS MUTADO
CCR RAS NATIVO
QT + BEVACIZUMAB
QT + ANTIEGFR
QT+ BEVACIZUMAB
SELECCIÓN DE ANTICUERPOS: ESCENARIOS
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CALGB/SWOG 80405
1. Venook A, et al. ESMO 2014 (Abstract LBA10), updated information presented at meeting
Resected,
n R0-resected, n N (Events)
Median,
months (95%
CI)
Bevacizumab +
FOLFOX/FOLFIRI 75 50
132
(45)
64.7
(59.8–78.9)
Erbitux + FOLFOX/FOLFIRI 105 82
18%
13%
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CALGB/SWOG 80405: Overall Survival
(KRAS wild type, NED Post-Surgery, N=132)
Arm N
(Events)
Median
(95% CI)
HR
(95% CI)
p
Chemo +
Bev
50(15) 67.4
(50.6-NA) 1.2
(0.6-2.2)
0.56
Chemo +
Cetux
82(30) 64.1
(51.1-78.9)
Presented By Alan Venook at 2014 ESMO Annual Meeting
La mediana de SG es superior a los 64 m independientemente del biológico
recibido en 1ª línea.
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• Primary endpoint: PFS
Phase 3 CAIRO5 study (DCCG, ongoing) 1st-line treatment of initially unresectable,
liver-limited, WT or MT RAS mCRC
Huiskens J, et al. BMC Cancer 2015;15:365.
ClinicalTrials.gov identifier: NCT01328171 (Accessed 17-07-2015).
†Patients will not be selected for potential resectability. The (un)resectability status will
be prospectively assessed by a central panel according to predefined criteria; ‡Irinotecan 165 mg/m2, followed by oxaliplatin 85 mg/m2 and
leucovorin 400 mg/m2 over 2h, followed by 5-FU 3200 mg/m2 CIV.
CIV, continuous intravenous infusion. DCCG, Dutch Colorectal Cancer Group.
WT RAS = WT KRAS exons 2/3/4 and NRAS exons 2/3.
mCRC LLD
Unresectable†
(N ~ 640)
R RAS/BRAF
mutation
testing
WT RAS
MT RAS
Panitumumab 6 mg/kg
+ FOLFOX or FOLFIRI (Q2W)
Bevacizumab 5 mg/kg
+ FOLFOX or FOLFIRI (Q2W)
Bevacizumab 5 mg/kg
+ FOLFOX or FOLFIRI (Q2W)
Bevacizumab 5 mg/kg
+ FOLFOXIRI‡ (Q2W)
Stratification by resectability of liver metastases (potentially resectable vs permanently unresectable
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Cytoreduction (shrinkage)
MOLECULAR PROFILE
ESMO Draft mCRC treatment algorithm Presented at WCGIC
CLINICAL CONDITION OF THE PATIENT
Unfit (but may be suitable) Fit Unfit
FP ± bevacizumab; reduced dose doublet;
anti-EGFR
BSC GOAL
MT BRAF MT RAS WT RAS
Triplet + bevacizumab
Combination + bevacizumab
Doublet + anti-EGFR
NED
Clearly resectable metastases
Surgery alone; surgery with
perioperative/ postoperative CT
Re-evaluation/assessment of response Q2M
GOAL
Cytoreduction (shrinkage)
Continue
Progressive disease
Disease control
Continue; maintenance;
or pause
Second-line
Surgery
Disease control (control progression)
MOLECULAR PROFILE
MT BRAF MT RAS WT RAS
Unusual, see text
CT + bevacizumab CT + biological agent
Re-evaluation/assessment of response Q2−3M
Continue; maintenance;
or pause
Progressive disease Second-line
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Evolución PET_TAC
CIRUGIA R0 OS: 5 AÑOS sin recaida
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• El objetivo fundamental en un paciente con M1 hepáticas potencialmente resecables es la resección R0/R1 de las mismas pues es lo que puede llevar a la curación del paciente.
• El esquema de tratamiento que más tasas de respuestas y de resecciones consigue es aquel que incluye las drogas más activas en el tratamiento del CCR metastásico asociado a terapias dirigidas
• No podemos decir que un agente biológico asociado a quimioterapia sea claramente superior a otro ni en ORR ni en tasa de resecciones R0.
• A la vista de los resultados de los estudios disponibles la combinación de quimioterapia + anti EGFR en RAS WT y FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB representan una buena opción en esta población de pacientes consiguiendo alta tasa de respuestas, respuesta precoz y elevado porcentaje de resecciones