Estrategias para el descubrimiento de medicamentos:

un aporte al control de enfermedades tropicales

I simposio sobre investigación en enfermedades tropicales y biodiversidad

Villavicencio, noviembre 3-4 de 2016

Sara M. Robledo R MSC, PhD

Profesor titular Facultad de Medicina

Coordinadora Unidad de Ensayos Biológicos PECET

Universidad de Antioquia

sara.robledo@udea.edu.co

Que son las enfermedades tropicales

• Enfermedades infecciosas

• Predominan en climas calientes y húmedos

• Transmitidas al humano a través de vectores, suelos o alimentos

˜ 1000 millones de personas afectadas

534,000 muertes/año

˜ 56.6 millones de anos de vida perdidos ajustados por discapacidad – AVADs

> 70% de los paises y territorios afectados son de ingresos bajos e ingresos medios-bajos

100% de los paises de bajos ingresos estan afectados, al menos, por cinco ETDs.

Cuarto grupo mas importante de enfermedades transmisibles en humanos (despues de las infecciones del

tracto respiratorio bajo, el VIH/SIDA y las enfermedades diarreicas).

Situacion de las ET en el mundo

Afectan a las poblaciones más pobres de los países con economías de ingresos bajos o medios-bajos

Matan o causan incapacidad permanente.

Inhiben la capacidad de comunidades afectadas de lograr un desarrollo sostenible

Tienen alto impacto sobre las actividades economicas y sobre la productividad:

Aumentan el ausentismo laboral

reducen la productividad

ingresos mas bajos más pobreza

Persisten cuando hay condiciones de pobreza.

Alta carga de enfermedad millones de anos de vida perdidos ajustados por discapacidad - AVADs).

Características de las ETDs

Enfermedad Agente causal Transmisión

1. Dengue Virus dengue Aedes aegypti y Ae.

albopictus (y otros)

2. Enfermedad de Chagas Trypanosoma cruzi Triatomíneos

3. Leishmaniasis Leishmania spp Lutzomyia spp y

Phlebotomus spp)

4. Teniasis/cisticercosis Taenia solium Consumo de tierra,

alimentos o agua

5. Geohelmintiasis Nematodos suelos contaminados

6. Trematodiasis - fascioliasis,

paragonimiasis, otras

Fasciola spp.;

Paragonimus spp.

Clonorchis spp.;

Opisthorchis spp.;

procesamiento y consumo

de peces, crustáceos y

plantas

7. Oncocercosis Onchocerca volvulus. Simulium damnosum

ETVs Parasitosis

Tipos de enfermedades tropicales

Algunas Fotos organismos tomadas de internet

Enfermedad Agente causal Transmision

8. Rabia Virus de la rabia Mordedura por mamiferos

9. Lepra Mycobacterium leprae Contacto directo

10. Pian T. pallidum pertenue Contacto piel infectada

11. Dracunculiasis D. medinensis consumo de agua contaminada

por pulgas de agua (copépodos)

12. Filariasis linfatica Microfilarias Picadura mosquitos Culicidae o

Phlebotomidae o moscas de la

familia Tabanidae

13. Tracoma C. trachomatis Contacto con secreciones

14. Equinococosis E. granulosus Consumo de alimentos

contaminados

15. Ulcera de Buruli Mycobacterium ulcerans Desconocida.

Prevalencia en Colombia desconocidaVirus Micobacteria

Manifestaciòn clínica en los pacientes

Lepra

Leishmaniasis

Oncocercosis

Tracoma

Dracunculiasis Ulcera Buruli

Pian

FilariasisAlgunas fotos tomadas de internet

Enfermedad Manifestación clínica principal

Ulcera de Buruli Lesiones en piel

Enfermedad de Chagas Chancro en piel, dema orbitario unilateral violáceo, linfoadenopatías

Dengue Fiebre, dolor en el cuerpo, rash

Dracunculiasis Lesiones en piel

Leishmaniasis Lesiones en piel y mucosas

Lepra Lesiones en piel y mucosas

Filariasis linfatica Elefantiasis (deformación extremidades)

Oncocercosis Lesiones en ojos (ceguera)

Esquistosomiasis Daño tisular (incluyendo Lesiones en piel)

Geohelmintiasis Manifestaciones intestinales y lesiones en piel

Teniasis/cisticercosis Daño neurológico (también manifestaciones piel)

Tracoma Lesiones en en ojos

Pian Lesiones en piel

Excepto Equinococosis, trematodiasis, Tripanosomiasis Africana, Rabia: Daño del órgano afectado

Manifestaciones clìnicas de las enfermedades tropicales

Alteración de la apariencia física - Desfiguración

El problema de las ET no solo se limita al número de personas afectadas y a los sintomas y signos que se manifiestan, sino tambien de estigma social y por lo tanto de sufrimiento psicológico.

Foto: Juan Carlos Sierra - SEMANA

Estigma y sus consecuencias

Sociales

En salud

Psicológicas

Oportunidades de matrimonio

Vida sexual

Amamantamiento

Asistencia a la escuela

Oportunidades laborales

Menor acceso al Dx

Menor acceso al tratamiento

Menor adherencia al

tratamiento

Baja autoestima

Pérdida de confianza en si mismo

Ansiedad

Depresión y

Suicidio

• Reciben poca atención por parte de los gobiernos ya que los afectados carecen de influencia política quedando su atención postergada en las prioridades de la salud pública que tengan los gobiernos de estos países.

• Reciben poca atención de las instituciones prestadoras de salud cuyo personal la mayoría de las veces no conoce estas enfermedades.

• Por ser enfermedades asociadas con la pobreza no son de interés de la industria farmacéutica

Enfermedades Tropicales = Enfermedades “desatendidas”

Mercado mundial US$823 mil millones en

2010

Desatendidas

Malaria, HIV,

tuberculosis

1981-2010:

1130 Nuevas Drogas Aprobadas,

solo 14 antiparasitarios

(9 antimalaria) 1.2%

Inversión de la industria farmacéutica en desarrollo de medicamentos

Leishmaniasis , Chagas disease, African trypanosimiasis,

Schistosomiasis , Lepra, Buruli, Dengue, Trachoma, Pian

Trematodiasis, Helminthiasis,

Onchocercosis, Dracunculiasis

Más

Desatendidas

Enfermedades globales

Cancer, alergias,Mental/neurológica

Diabetes, ECV

94 vacunas

756 drogas

336 NEQ

37 para ETD(4.4%)

29 para ETD(3.8%)

4 para ETD(1.2%)

13

Enfermedades Tropicales son Enfermedades “desatendidas”

Enfermedad Opciones terapéuticas

Malaria 6 – 9

Úlcera de Buruli, tripanosomiasis africana 4 - 5

Leishmaniasis 4

Esquistosomiasis, lepra 3

Helmintiasis 2

Equinococosis, Trematodiasis, Teniasis/cisticercosis, pian

1

Tracoma Antibioticos

Filariasis linfática, dengue, dracunculiasis Ninguna

Rabia Ninguna (Ig antirrábicahumana)

Muchos enfermos en el mundo y pocas opciones para su

tratamiento, por ende, se necesita trabajar en el desarrollo

de nuevos y mejores mediciamentos

Des

cub

rim

ien

to

Op

tim

izac

ión

Bio

farm

acia

Fase

I

Fase

II

Fase

III

IND NDA

Ap

rob

ado

Adaptado de http://amethystls.com/biotechpro.shtml

Fase de descubrimiento Fase Pre-clínicas Fase Clínica Fase de Comercialización

Desarrollo de medicamentos: proceso complejo, largo y costoso…(?)

NDA: New DrugApplication

IND: Investigational New Drug Application

10.000 compuestos

250 compuestos

5 compuestos

1

Adaptado de http://www.yourgenome.org/facts/how-are-drugs-designed-and-developed

6.5 años

7 años

Descubrimiento

Desarrollo pre-clínico

Evaluación clínica

Revisión y Aprobación autoridades1.5 años

Comercialización

Duración fases/actividades de desarrollo

S

O

OS

OH

OOO

O

SO

OH

SO

OH

O

O

O2N

http://www.portfoliomanagementsolutions.com/the-organization-of-pharmaceutical-rd/attrition/

Razones para abandonar el desarrollo

PK/PD No eficacia

Toxicidad in vitro/in vivo Efectos adversos en humanos

Razones comerciales Miscelanea

39%

30%

5%5%10%

11%

A. Identificación de compuestos y validación de

la actividad biológica

B. Generación de compuestos HIT

C. Optimización y generación compuestos

LEAD

FASE DE DESCUBRIMIENTO

Identificar un compuesto candidato a evaluaciones preclínicas

Objetivo

DESCUBRIMIENTO DESARROLLO EVALUACION CLINICAR

EG

IST

RO

RE

VIS

IÓ

N Y

AP

RO

BA

CIÓ

N

CO

ME

RC

IAL

IZA

CIO

N y

F

AR

MA

CO

VIG

IL

AN

CIA

19

La identificacion de HIT requiere Validación del blanco:

• Detectar actividad biológica que permita la identificación de compuestos activos con la actividad esperada en las pruebas de tamizaje.

• Nivel de actividad según ensayos y modelo de enfermedad

La celeridad del proceso esta asociada al uso de

metodologías de alto rendimiento (HTS) como colorimetría,

fluorometria, luminometria y otras como TEM/SEM

La estructura y pureza del compuesto no necesariamente tiene que estar definida

Generación del compuesto LEAD

Compuestos candidatos o

compuestos LEAD:

Compuestos derivados de un HIT con:

- Actividad demostrada mediante los

modelos biológicos y bioquímicos a

rangos bajos.

- Propiedades fisicoquímicas,

selectividad, estabilidad química y

actividad in vivo apropiadas para

considerar las evaluaciones

preclínicas de respuesta terapéutica

y toxicidad.

http://www.drugdiscoveryonline.com/doc/axiom-biacore-will-jointly-commercialize-comp-0001

Optimización del LEAD por modificación estructural para

aumentar o mejorar la selectividad y parámetros

biofarmacéuticos

Hoja de ruta para la identificación de candidatos a medicamentos

Compuesto identificado

• Ensayos de actividad/citotoxicidad

• Estudios celulares/bioquímicos

• Selectividad/Potencial citotóxico

• Estudios In silico

Compuesto Hit

(pasa a ensayos preclínicos)

• Selectividad/Mecanismos de acción

• Relación estructura/actividad

• Ensayos celulares complejos

• ADMET

• Toxicocinética

Compuesto LEAD

(pasa a ensayos clínicos)

• Modelo de respuesta terapéutica

• Estudios farmacológicos

• Estudios farmacocinéticos

• Perfil toxicológico

• Estudios biofarmacéuticos

Estrategias para el descubrimiento de medicamentos

• Planta entera o Partes de la planta (H, R, C, T, Fl, Fr, PE)• Extractos con diferentes solventes (metanol, etanol, diclorometano, acetato

de Etilo, éter de petróleo, acetato de isopropilo, etc)• Fracciones • Metabolitos

1. El uso de productos naturales:

Material vegetal seco

Maceracion en solvente

Filtración

Evaporación solvente

Extracto Fraccionamiento

Bioensayos de actividad y

citotoxicidad

http://jabonesaflordepiel.blogspot.com.co/2015/03/los-diferentes-extractos-de-plantas-1.html

http://gladysgomezflores.blogspot.com.co/2013/06/elaboracion-de-extractos-para.html

2. Síntesis química de nuevas moléculas:

Metodología general para la síntesis de acenaftoporfirinas

Reacciones químicas por Rutas conocidas o modificadas

3. Inhibidores específicos de organelas, estructuras, material genético, enzimas y otros

Identificación de blancos terapéuticos

Moléculas asociadas con interacción parásito - célula

Moléculas asociadas con vias metabolicas

4. Segundos usos de medicamentos para otras enfermedades:

Identificación según:

Propiedades químicas

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacéuticas

Vías metabólicas

Mecanismos de acción

7.759

5. Optimización de formas farmaceuticas para drogas existentes

Mejorar eficacia y Disminuir efectos asociados a toxicidad

Diferentes formas farmacéuticasDiferentes formulaciones

6. Producción de análogos de drogas existentes:

Mejorar eficacia y Disminuir efectos asociados a toxicidad

Modificaciones estructurales

Ejemplo # 1

Acaena argentea Esenbeckia alata Leourus japonicus Piper hispidumAcnistus arborensces Euphorbia cotinifolia Lepechinia bella Piper paula Aloysia polystachya Euphorbia heterophylla Lepechinia floribunda Pluchea sagittalis Amanita muscaria Euphorbia pulcherrima Lepechinia graveolens Protium amplumAnnona cherimolioides Euphorbia splendes Lepechinia meyenii Pseudomalmea sppAnnona muricata Flaveria bidentis Lippia affinis Pseudomalmea boyacanaAnnona spraguei Galipea panamensis Lippia alba Quercus roburAnnona yani Garcinia mangostana Lippia citriodora Raputia heptaphyllaArtemisia annua Garcinia madruno Marila laxiflora Rollinia exsuccaArtemisia vulgaris Guarea guidonia Matricaria chamomilla Rollinia pittieriAzadirachta indica Guarea polymera Mentha piperita Rosmarinus officinalisBidens andicola Guateria amplifolia Miconia sp. Rumex hymenosepalusBorojoa patinoi Guateria petiolata Minthostachys mollis Salvia haenkeiBrosimun rubescens Guatteria cestrifolia Momordica charantia Salvia officinalisBulnesia sarmientoi Guatteria santander Monstera deliciosa Liebm Salvia spBystropogon origanifolius Guatteria tonduzii Ochroma pyramidale Sapindus saponaria Campnosperma panamensis Huberodendrum patinoi Ochroma pyramidale Satureja hortensisCestrum parqui Hyeronima antioquensis Ochroma pyramidale Solanum arboreumChenopodium ambrosioides Hygrophila guianensis Origanum vulgare Solanum nitidumChrysophyllum cainito Hyptis lappacea Otoba novogranatensis Solanum ovalifoliumCinnamomum zeylanicum Hyssopus officinalis Otova parvifolia Sphagnum sppCitrus sinensis Inga spp Oxandra santander Swinglea glutinosa Conobea scoparioides Irianthera laevis Persea americana Tabernae sppCroton magdalenesis Irianthera spp Physalis peruviana Tabernae montana oblicua Cupressus sempervirens Jacaranda caucana Picnoporus sanguineus Thymus vulgarisCymbogogon citratus Justicia pectoralis Picramnia gracilis Trattinnickia asperaCymbopogon nardus Lantana camara Pilea spp Valeriana officinalisDesmodium adscendens Lantana fiebrigii Pilocarpus aljaracbi Virola calophyllaDesmopsis panamensis Lantana hypoleuca Pinus pinea Vismia bacciferaElettaria cardamomun Larnax glabra Piper arieianum Xylopia discretaEphedranthus colombianus Lavandula officinalis Piper auritum Xylopia santander

31

HIT: CE50 < 20 mg/mL, CL50 > 200 mg/mL

Partes:

Hojas 130,

Tallo: 37

Corteza: 34

Fruto: 14

Semillas: 4

Madera: 2

Pericarpo 2.

- Solventes:Metanol: 197

Etanol: 117

Hexano: 60

Etil acetato:29

Cloruro metileno: 21

Acido acético: 27

Dicloroetileno: 26

Cloroformo: 20

Eter de petroleo: 7

Agua: 1

Acido etílico: 7

Diclorometano: 28

Otros: 66

607 productos de 124 especies vegetales

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Gra

do

de c

ito

toxic

idad

Especie vegetal

Act

ivid

ad a

lta

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Piper auritum - L Justicia - L Ochromapyramidale - L

Rumexhymenosepalus L

Trattinnickiaaspera - F

Trattinnickiaaspera - F

Persea americana- S, B

Gra

do

to

xici

dad

Especie vegetal

Act

ivid

ad a

lta

Artemisia annua

30 gr dosis total, vía oral

Tratamiento orala. Inicio tto, b. Fin tto, c. 1 año

0

20

40

60

80

100

A. annua 500 A. annua 200 MA Non-treated

Res

po

ns

e (

%)

Cure Improvement Non-response Relapse

A.

an

nu

a500

A.

an

nu

a200

MA

No

n-t

reate

d

TD0 PTD30 PTD60

35

Croton lechleri, Plantago major y Caesalpinia spinosa

Crema: 83% cura en hamsterLoción: 70% cura en hamster

Observaciones de casos

35

Sangre de drago, llantén y vanillo o tara

Ejemplo # 2

Síntesis química analogos colina, inhibidores de C/Et L. infantum

Sales de amonio halometiladas pueden inhibir la C/EKLinf in vitro

H

C6

H

4 Cura Clínica:

a los 2 mesesN

I

I-

Nanoparticulas poliméricas

Patente USA

Examen PCT aprobado

Ejemplo # 3

Formulación tópica anfotericina B

UA3294 – 28 días

Cura, a 3 meses

UA3295 ♀ adulto. 20 días; CC a 3 meses

UA3321 Adulto. 20 días, Cura a 3 meses

42

Ejemplo # 4

Mezcla de compuestos de síntesis y productos naturales

*Benzoic acid. 2-(2.3-dihydro-4H-1-

benzopyran-4-ylidene) hydrazide

**Benzoic acid, 2-(2,3-dihydro-4H-1-

benzothiopyran-4-ylidene) hydrazide***1A C48H76O17, 2A C50H78O18, and 3A C50H78O18

TC1*

TC2**

Product LC50 (µg/ml) EC50 (µg/ml) IS

TC1 62.0 + 2.9 52.3 ± 13.2 1.18

TC2 112.9 + 12.9 63.3 ± 11.2 1.78

S.S 97.7 + 1.8 20.7 + 0.02 4.71

Moderada actividad contra Leishmania panamensis yhuU937

0

20

40

60

80

100O

utc

om

e (

%)

Cure Improvement Relapse Failure

TD0 PTD90TC1-SS (1:1)

TC2-SS (1:1) TD0 PTD90

Ejemplo # 5

Segundos usos para medicamentos comercialmente disponibles

Rank Node

1 LbrM35_V2.5600

2 LbrM28_V2.1850

3 LbrM10_V2.0200

4 LbrM33_V2.2580

5 LbrM21_V2.0330

6 LbrM30_V2.1480

7 LbrM13_V2.0260

8 LbrM28_V2.0600

9 LbrM31_V2.3220

10 LbrM34_V2.3980

PREOTEINAS ESENCIALES EN EL INTERACTOMA DE L. braziliensis

L. major

L. braziliensisL. infantum

CONSTRUCTION DE LA RED DE INTERACCION DEL PROTEOMA DE 3

ESPECIES DE LEISHMANIA

Carlos Muskus -PECET

Actividad leishmanicida según interacciones moleculares proteinas de Leishmania vs drogas disponibles

Compuesto CL50 CE50 IS

Z03 7.5+1.1 6.3+0.5 1.2

Z18 23.1+2.1 10.4+1.3 2.2

Z27 7.5+1.1 1.6+0.3 4.7

Z35 >200 19.2+2.3 >10.4

Z24 >200 13.4+1.0 >14.9

Z23 >200 0.7+1.0 >285.7

Z39 139.0+1.3 12.2+1.5 28.3

Z32 >200 6.4+0.2 43.7

Z28 >200 17.0+2.6 41.1

530 proteinas x 600.000 medicamentos = 318`000.000 interacciones

≈500 compuestos HIT identificados según puntaje

Actividad leishmanicida según usos y blancos terapéuticos

153 compuestos identificados:

- 87 minería de datos (DB)

- 22 PASS

- 44 Blast (blancos)

• 153 compuestos en total

• 4 (2,6%) → protectores de piel

• 2 (1,3%) → antiacné

• 17 (11,1%) → cicatrizantes

• 64 (41,8%) → antiiflamatorios

• 18 (11,8%) → antiprozoario

• 4 (2,6%) → anti-Leishmania

• 44 (28,7%) → inhibidores de blancos terapéuticos especificos (hipotéticos o conservados ) reportados en especies de Leishmania.

• 23 (15%) se evaluaron in vitro

• Se validó la actividad anti-Leishmania en 12 de los 23 compuestos, es decir en 52.2%

50

Compuesto (ruta)

CE50

Respuesta Terapéutica

Cura % (n)

Mejoria % (n)

Falla o Recaida

% (n)

Adapaleno (t) 5.8 ± 0.2 (5.1) 60 (3) 0 (0) 40 (2)

Alendronato (o) 65.2 + 2.8 (1.8) 40 (2) 40 (2) 20 (1)

Ac. azelaico (t) 43.5 ± 9.1 (<2.0) 0 (0) 80 (4) 20 (1)

Bentoquantam (t) 2.7 (>74.5) 40 (2) 0 (0) 60 (3)

Bepridil (t) 0.8 ± 0.1 (2.5) 60 (3) 0 (0) 40 (2)

Propantelina (t) 47.5 ± 7.7 (<2.0) 60 (3) 40 (2) 0 (0)

Ac. salicilhidroxiamic (t) 6.1 ± 1.3 (1.6) 0 (0) 60 (3) 40 (2)

Día 90 post-tratamiento

Aunque se requieren ensayos adicionales para determinar dosis curativaActividad validada en todos los compuestos evaluados Se correlaciono la actividad detectada in vitro e in vivo

Respuesta terapéutica in vivo

Adapaleno:

• puede atacar tener acción sobre LinJ.27.2040, una proteina hipotetica conservada en L. infantum.

• Puede modular la respuesta inmune inducida por Leishmania a través de la interacción con los receptores nucleares y la afectación de la transcripción de genes (Bikowski, 2005)

Bepridil:

• puede bloquear Caltractin, una proteina putativa presente en L. braziliensis, L. major y L. infantum.

Ácido azelaico:

• puede actuar sobre blancos potenciales en Leishmania:

• 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase-like protein (LmjF.17.1100 y LinJ.17.1200)

• mitochondrial structure specific endonuclease I (SSE-1), putative (LmjF.21.1660, LinJ.21.2020 y LbrM.21.1950)

• mitochondrial DNA polymerase I protein C, putative (LbrM.14.0890)

Alendronato:

• puede bloquear la farnesil pirofosfato sintasa humana validada como blanco para terapia anti-Leishmania (Mukherjee, et al, 2008; Rogers, et al, 2000).

Ácido Salicilhidroxámico:

• Puede actuar sobre proteinas hipoteticas y conservadas de Leishmania

LmjF.21.1567, LinJ.21.1900, LbrM.21.1780, LmjF.34.0070 (ascorbato peroxidasa (APX) )

LinJ.34.0070 (ascorbato peroxidasa - APX)

LbrM.20.0150 (ascorbato peroxidasa – APX)

• . Bentoquamtam y el Bromuro de propanteline no es claro.

51

Ejemplo # 6

Moléculas derivadas de productos

naturales y analogos estructurales

detectados por bioinformatica

0

20

40

60

80

100

D30 D60 D90 D30 D60 D90 D30 D60 D90 D30 D60 D90

Limonin 2.4% Azidaractin 1.1% Nomilin 2.2 Glu il

Cura Mejoria Recaída

Compuestos

CL50 (mg/mL) CE50 (µg/mL) CE50 (µg/mL)

IS* huMDM Promastigotes Amastigotes

11α, 19β –dihydroxy -7-acetoxy -7-

deoxoichangina

107.84±8.1 31.30±5.2 25.16±12.2 4.28

Gedunina >168.89 57.18± 12.3 96.51±2.7 <1.75

Limonina >164.83 51.52± 9.3 77.82 ± 10.8 >2.58

Nomilina 113.46 ± 13.0 74.97 ± 13.0 97.2 ± 16.9 1.16

Oleanolic acid 120.25 ± 15.0 42.17 ± 15.0 35.02 ± 9.4 3.43

Lupeol 149.35 ± 9.5 >80 77.96±18.8 <1.75

Glicirricina 201.8 ± 14.5 51.99 ± 14.5 35.10 ± 6.1 5.74

Miltefosina 0.28±0.07 0.017 ±3.0 0.027 ±0.5 10.37

Anfotericina B 0.53 ±2.8 0.135 ±2.8 0.057 ±1.0 12.8

%

Ejemplo # 7

Terapia fotodinámica con productos de

sintesis o moleculas derivadas de

productos naturales

Principio activo: ANP, PclAlCl e Hipericina•Agentes fotosensibilizadores•Absorben luz en el espectro visible

luz blanca (luz solar).

Actividad anti-leishmania in vitro

Mecanismos de acción:

Fragmentación nuclear muerte de Leishmaniapor producción directa de ROS.

Superóxido Peróxidos

alta respuesta terapéutica, sin efectos tóxicos asociados y bajo porcentaje de recaídas o fallas

Actividad anti-leishmania in vivo0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

560 610 660 710 760 810 860

Wavelength (nm)

Nor

mal

ized

Em

issi

onODP

ADP

MAP

Dioxido de titanio Hidroxiapatita

Fagocitosis

Material CL 50 (µg/ml % of Inhibition a

HAP >200 12.6 ± 2.1*

TiO2 >200 12.3 ± 2.3*

HAP+TiO2 500 >200 12.7 ± 1.7*

HAP+TiO2 900 >200 21.5 ± 2.9

HAP+ZnO+TiO2 >200 15.5 ±1.6*

Anfotericine 52.5 ± 3.6 62.7 ± 1.4**

Nanoparticulas no son citotoxicas y muy activas contra Leishmania spp

Conclusión• La claridad con que se aborde la etapa de

descubrimiento facilitará el avance a las fasessiguientes de desarrollo.

• Todas las estrategias son igualmente exitosas peroalgunas tardarán mas o menos en la identificacióndel compuesto HIT y LEAD

• Mas allá de la estrategia a seguir, el éxitodependerá de una metodología estandarizada yvalidada para identificar los compuestos HIT y LEADa partir de los cuales se desarrollará elmedicamento

GRACIAS!!!!!

INNOVACIÓN PARA LA SALUD Y EL

BIENESTAR DE LAS COMUNIDADES

www.2chagasleish.uniandes.edu.co

2chagasleish2017@uniandes.edu.co