(estudios S28, S29 y S30) - Unidad de investigación en tuberculosis de … · Fase de...

Ensayos clínicos en tuberculosis(estudios S28, S29 y S30)

Antonio MorenoAntonio MorenoServei d’Epidemilogia

Agència de Salut Pública de Barcelona

Unidad de investigación en Tuberculosisde Barcelona

UITB/TBTCUITB/TBTCUITB/TBTC

TB Trials Consortium

TB Trials Consortium

Unidad de investigación en Tuberculosisde Barcelona

Agència Agència de de SalutSalut PúblicaPública

H. del MarH. del MarH. de H. de Sant PauSant PauH. de la Vall d’HebronH. de la Vall d’HebronH. Mutua de TerrassaH. Mutua de TerrassaH. ClínicH. ClínicC. DrassanesC. Drassanes


Site 31


20042004 20052005 20062006 20072007 20082008 20092009 20102010

estudio 28estudio 28

periodo de seguimiento

estudio 26estudio 26periodo de inclusión




¿Podemos seguir acortando

la duración del tratamiento

de la tuberculosis?

SI


¿Podría moxifloxacinomoxifloxacino acortar

la duración del tratamiento

de la tuberculosis?

??

0

1

2

3

4

5

6

7

Bas

elin

e

Con

trol -

30

days 25 25 50 10

0 25 50 100 25 50 100

UF

C/g

r b

azo


Actividad de algunas fluoroquinolonas frente a M. Tuberculosis enratones infectados i.v. con M. Tuberculosis H37RV

INH Moxifloxacino Sparfloxacino clinafloxacino

Ji et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;46:1875-9


UFC (log) en pulmón

Duración del tratamiento (meses)0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 1 2 3 4 5 6

No tratados

2RHZ + 4RH

2RHZM + 4RHM

2RHM + 4RH

2RMZ + 4RM

2MHZ + 4MH

Recuento de UFC durante el tratamiento combinado con moxifloxacino. Dosis (en mg/kg): R 10, H 25, Z 150, M 100.

RMZ

RHZ

RHZM

Nuermberger EL et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:421-6


Estudio 27Estudio 27

H + R + Z + MOXH + R + Z + MOX H + R + Z + EMBH + R + Z + EMBvsvs

tratamientotratamiento

moxifloxacinomoxifloxacinoetambutoletambutol

combinadocombinado

99/13999/13998/13898/138

(71%)(71%)(71%)(71%)

p = 0.97p = 0.97

1010

2020

3030

4040

6060

%%cultivos de esputo negativoscultivos de esputo negativos

semanas de tratamientosemanas de tratamiento22 44 66 88

7070

8080

5050

p = 0.05p = 0.05

p = 0.06p = 0.06

moxifloxacinomoxifloxacinoetambutoletambutol

UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28UITB/TBTC. Estudio 28

Objetivo primarioObjetivo primario

Comparar la conversión del cultivo de esputo al final de la faseComparar la conversión del cultivo de esputo al final de la faseintensiva de tratamiento de la TB pulmonar, entre una pauta queintensiva de tratamiento de la TB pulmonar, entre una pauta quecontiene contiene moxifloxacino moxifloxacino frente a otra que contiene frente a otra que contiene isoniacidaisoniacida..

Objetivos secundariosObjetivos secundarios

comparar seguridad, tolerabilidad, acontecimientos comparar seguridad, tolerabilidad, acontecimientos adversos, tiempo de negativización, fracaso, toxicidad... adversos, tiempo de negativización, fracaso, toxicidad... de ambas pautasde ambas pautas

estudio en fase IIestudio en fase IIaleatorizadoaleatorizadodoble ciegodoble ciegoen el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activaen el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa

Criterios de inclusiónCriterios de inclusión

BK de esputo positivoBK de esputo positivosospecha de TB clínicasospecha de TB clínica<< 7 días de 7 días de ttotto. . antianti--TB, en los 6 meses previosTB, en los 6 meses previos<< 7 días de 7 días de ttotto. con . con fluoroquinolonasfluoroquinolonas en los 3 meses previosen los 3 meses previoscompromiso a realizar serología compromiso a realizar serología VIHVIH durante el estudiodurante el estudioKarnofskiKarnofski >> 6060AST AST << 3xLSN3xLSN

AleatorizaciónAleatorización

Región geográfica, África Región geográfica, África vsvs nono--ÁfricaÁfricaCavitación basal, presencia Cavitación basal, presencia vvss ausenciaausencia



RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--MOXMOX**

RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--INHINH**vsvs

Fase intensivaFase intensiva

2 meses2 meses

* más B6

5 d/5 d/semsem40 dosis (máximo 44)40 dosis (máximo 44)DOTDOT

pauta variablepauta variableDe 54 a 150 dosis De 54 a 150 dosis librelibre

Fase consolidaciónFase consolidación

Recomendaciones de la ATS/CDC/SEPARRecomendaciones de la ATS/CDC/SEPAR

4 4 -- 7 meses **7 meses **

** Si cavitación basal y esputo positivo a la 8ª semana de tratamiento

2 cultivos en la 2 cultivos en la sem sem 88

un cultivo esputoun cultivo esputo

Cada dos semanasCada dos semanas

RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--MOXMOX**

RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--INHINH**vsvs



Seguimiento microbiológicoSeguimiento microbiológico

* más B6

Fase consolidaciónFase consolidación

mensualmentemensualmente

Cada dos semanasCada dos semanas

RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--MOX*MOX*

RIFRIF--PZAPZA--EMBEMB--INH*INH*vsvs



un cultivo esputoun cultivo esputo

2 cultivos en la2 cultivos en la semsem 88

hasta doshasta dos cultivos consecutivos negativoscultivos consecutivos negativos

Utilizando medios de cultivo líquido y sólidoUtilizando medios de cultivo líquido y sólido

Seguimiento microbiológicoSeguimiento microbiológico

Medidas de la eficaciaMedidas de la eficacia::PrimariaPrimaria: proporción de pacientes con cultivo negativo después de 2: proporción de pacientes con cultivo negativo después de 2

meses de tratamientomeses de tratamientoSecundariaSecundaria:: tiempo transcurrido hasta el primer cultivo negativotiempo transcurrido hasta el primer cultivo negativo

TolerabilidadTolerabilidadtratamiento completo al final de la fase intensiva (2 primeros mtratamiento completo al final de la fase intensiva (2 primeros meses)eses)

SeguridadSeguridadefectos adversosefectos adversosalteraciones clínicas y/o analíticas durante la fase intensivaalteraciones clínicas y/o analíticas durante la fase intensiva



fármacofármaco Dosis diaria (Dosis diaria (mgmg))

moxifloxacinomoxifloxacino 400400

isoniacidaisoniacida 300300

RifampicinaRifampicina 450450

600600<< 45 45 kgkg

> 45 > 45 kgkg

PirazinamidaPirazinamida 500500

1.0001.000

1.5001.500

2.0002.000

<< 40 40 kgkg

4040--55 55 kgkg

> 55> 55––75 75 kgkg

> 75 > 75 kgkg

EtambutolEtambutol 100100

800800

1.2001.200

1.6001.600

< 40 < 40 kgkg

4040--55 55 kgkg

> 55> 55––75 75 kgkg

> 75 > 75 kgkg


Análisis de resultadosAnálisis de resultadosAnálisis de resultados

excluidosno criteriosdeclinan participarotras razones

549345

84120

evaluadosevaluados 982 982

IncluidosIncluidos 433433

214isoniacida

219moxifloxacino

aleatorizados

20410

Recibieron el tratamiento asignadoNo recibieron el tratamiento asignado

2127

Pérdidas durante el seguimiento

Grupo protocoloGrupo protocolo 173173 Grupo protocoloGrupo protocolo 171171

Excluidos del análisis 41 Excluidos del análisis 48

4131

Análisis primario

344344


FechaFecha de de inclusióninclusión del primer del primer pacientepaciente 14 de 14 de febrerofebrero 20062006

FechaFecha de de inclusióninclusión del del últimoúltimo pacientepaciente, 1 de , 1 de marzomarzo de 2007de 2007

N. América

España

Brasil

S. Africa

Uganda

Total Total pacientespacientes incluidosincluidos

433433

UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográficaUITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográficaUITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográfica

15

UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por Sites*UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por SitesSites**

Kampala (Uganda)Durban (South Africa)

Barcelona (España)

Kampala (Uganda)Kampala (Uganda)Durban (South Africa)Durban (South Africa)

Barcelona (España)Barcelona (España)

nnn

Site 30Site 32Site 29Site 20Site 62Site 31Site 40Site 16Site 17Site 22Site 59

Total

SiteSite 3030SiteSite 3232SiteSite 2929SiteSite 2020SiteSite 6262SiteSite 3131SiteSite 4040SiteSite 1616SiteSite 1717SiteSite 2222SiteSite 5959

TotalTotal

2024021181615151210108

433

20220240402121181816161515151512121010101088

433433

%%%

46.659.244.854.163.703.463.462.772.312.311.85

100

46.6546.659.249.244.854.854.164.163.703.703.463.463.463.462.772.772.312.312.312.311.851.85

100100

* 26 * 26 sitessites participantesparticipantes

Total

Cavitados

No-Cavitados

África

No-África

INH

214 (49%)

164 (7777%)

50 (23%)

113 (53%)

101 (47%)

MOX

219 (51%)

155 (71%)

64 (29%)

129 (5959%)

90 (41%)

Diferencia

5 (2%)

UITB/TBTC. Estudio 28. Aleatorización (n=433)UITB/TBTC. Estudio 28. UITB/TBTC. Estudio 28. Aleatorización Aleatorización (n=433)(n=433)

Edad [mediana (rango)]Peso [mediana (rango)]Hombres [n (%)]Cavitados [n (%)]VIH [n (%)]VIH desconocidos [n (%)]

RegiónNorteamérica [n (%)]África [n (%)]África [n (%)]España [n (%)]Brasil [n (%)]

Trat. Pre-estudio [n (%)]Pre-trat. días [mediana (rango)]

INH [n, 173]

30 (18-78)56 (36-94)125 (72)131 (76)19 (11)1 (1)

52 (30)102 (59)102 (59)

7 (4)12 (7)

78 (45)0 (0-8)

MOX [n, 171]

30 (18-70)55 (36-84)125 (73)121 (71)17 (10)3 (2)

40 (23)118 (69)118 (69)

5 (3)8 (5)

70 (41)0 (0-12)

UITB/TBTC. Estudio 28. Características basales (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Características UITB/TBTC. Estudio 28. Características basales basales (n=344)(n=344)

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariadounivariado (n=344)(n=344)

CultivoCultivo de de esputoesputo negativonegativo al final de la al final de la fasefase de de induccióninducción

Grupo protocolocompletado*

N

344

INH

55%(96/173)

MOX

60%(103/171)

p

0.37

* Pacientes que completaron el tratamiento de estudio y con toda* Pacientes que completaron el tratamiento de estudio y con todas las muestras de esputo de la fase intensivas las muestras de esputo de la fase intensiva

No-cavitados

70% (64/92)

Cavitados

54% (135/252)

No-África

73% (90/124)

África

50% (109/220)

P = 0.008

P < 0.001

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado univariado (n=344)(n=344)

CultivoCultivo de de esputo negativoesputo negativo al final de la al final de la fasefase de de inducción inducción

variable

TratamientoTratamiento(Moxi vs INH)

CavitaciónCavitación(Cavitado vs no Cavitado)

ÁfricaÁfrica(África vs no África)

OR (no aj.) (95% CI)

1.21 (0.79, 1.87)

0.60 (0.30, 0.84)

0.37 (0.23, 0.60)

OR (aj.) (95% CI)

1.32 (0.84, 2.07)

0.54 (0.32, 0.91)

0.37 (0.23, 0.60)

P aj.

0.22

0.02

< 0.001

CultivoCultivo de de esputo negativoesputo negativo al final de la al final de la fasefase de de inducción inducción

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis multivariado (n=344)UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis multivariadomultivariado (n=344)(n=344)

método: regresión logística

Tiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamientoTiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamiento

Pro

babili

ty t

ha

t firs

t n

egative

has

not

be

en

observ

ed

0 2 4 6 8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

combined outcome, isoniazid (n=173)combined outcome, moxifloxacin (n=171)

Isoniacida

Moxifloxacino

Semanas en tratamiento


* Una muestra en las semanas 2, 4, 6. Dos muestras en la semana 8

Pro

babili

ty t

ha

t firs

t n

egative

has

not

be

en

observ

ed

0 2 4 6 8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

solid medium, isoniazid (n=173)solid medium, moxifloxacin (n=171)liquid medium, isoniazid (n=173)liquid medium, moxifloxacin (n=171)


líquido e INH

líquido y MOX

sólido e INH

sólido y MOX


Tiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamiento y medio de

cultivo

Tiempo de negativización del cultivo*por rama de tratamiento y medio de

cultivo



Prob

abili

ty th

at fi

rst n

egat

ive

has

not b

een

obse

rved

0 2 4 6 8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Medio sólido, no-Africa sites (n=124)Medio sólido, Africa sites (n=220)Medio líquido, no-Africa sites (n=124)Medio líquido, Africa sites (n=220)

35% de diferencia entremedios sólidos y líquidosen AfricaAfrica sites

4% de diferenciaen NoNo--AfricaAfrica sites

Tiempo de negativización del cultivo*por medio de cultivo y región

geográfica

Tiempo de negativización del cultivo*por medio de cultivo y región

geográfica



UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidadUITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidadUITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidad

RR (95% CI)INH MOX p

Interrupción del tto.* 1.4(0.71 – 2.77) 13 ( 6.4%) 19 (9.0%) 0.3

AST > 3 ULN** 1.1(0.41 – 2.98)7 (3.4%) 8 (3.8%) 0.8

1.5(0.51 – 4.63)5 (2.5%) 8 (3.8%) 0.4Acontecimientos

Adversos Serios (SAE)

Exitus 0.7(0.16 – 3.18)4 (2.0%) 3 (1.4%) 0.7

* Por cualquier motivo; ** 3 veces por encima del valor normal

dosis previasRegión tratamiento VIH

UITB/TBTC. Estudio 28. ExitusUITB/TBTC. Estudio 28. UITB/TBTC. Estudio 28. ExitusExitus

Embolismo pulmonar yEmbolismo pulmonar yCetoacidosis Cetoacidosis diabéticadiabética 1414ÁfricaÁfrica MoxMox NEGNEG

Cavitación. Mala evoluciónCavitación. Mala evolución 3030AfricaAfrica MoxMox NEGNEG

Extensión. TB miliarExtensión. TB miliar 00AfricaAfrica MoxMox NEGNEG

GEA y deshidrataciónGEA y deshidratación 4040ÁfricaÁfrica INHINH POSPOS

Cáncer de colon 2No-África INH NEG

Cor pulmonaleCor pulmonale 4444ÁfricaÁfrica INHINH NEGNEG

Meningitis Meningitis criptocócicacriptocócica 4444ÁfricaÁfrica INHINH POSPOS

Acontecimiento

Fase Fase de de consolidaciónconsolidación


La La conversión conversión del del esputo esputo a a las las 8 8 semanas semanas de de tratamiento fue menortratamiento fue menoren el en el subgrupo subgrupo de de pacientes africanospacientes africanos--

A A laslas 8 8 semanassemanas de de tratamientotratamiento, no , no hubieron diferencias hubieron diferencias en laen laconversiónconversión del del esputo esputo con el con el empleo empleo dede moxifloxacino vsmoxifloxacino vs aa isoniacidaisoniacida(ambos (ambos administradosadministrados en en pauta combinada pauta combinada con R + Z + E)con R + Z + E)

--

La La toxicidad toxicidad de de ambas ramas fue ambas ramas fue similarsimilar--

UITB/TBTC. Estudio 28. ConclusionesUITB/TBTC. Estudio 28. ConclusionesUITB/TBTC. Estudio 28. Conclusiones

¿Problemas metodológicos?

¿Diferencias microbiológicas regionales?,

¿Diferencias genéticas?, o

¿Diferencias ambientales?

UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿)UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿)UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿)

¿Necesidad de homogeneizar los procedimientos paraequiparar resultados?

¿Los modelos animales son reproducibles siempreen humanos?

¿Deberíamos admitir que elesputo sigue siendo positivoa las 8 semanas detratamiento efectivo?

UITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudiosUITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudiosUITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudios


Estudio S29

¿moxifloxacino?¿moxifloxacino?

¿¿rifapentinarifapentina??


Estudio S29

Estudio 29


Fase IIFase IIFase intensivaFase intensivaDoble ciegoDoble ciego

Estudio 29Estudio 28

Fase IIFase IIFase intensivaFase intensivaAbiertoAbierto

Criterios de inclusión / exclusiónCriterios de inclusión / exclusión

2 ramas de tratamiento2 ramas de tratamientoMoxifloxacinoMoxifloxacinoDosis fijasDosis fijas

Manejo del paciente y programación visitasManejo del paciente y programación visitas

La mayor parte de los La mayor parte de los endpointsendpoints primarios y secundarios primarios y secundarios

Estudios PKEstudios PK


560 pac. en el estudio

Periodo de inclusión: 15 meses

I/2007 I/2008 I/2009

primerpacienteincluido

últimopacienteincluido

¿¿timelinetimeline??

protocolo

I/2010

octubre 2007



Estudio S30

yNeus Altet, Inma Badosa, Ana Botía, Joan Broquetas, Adela Cantos, Teresa Carbonell, Roser Clos,Pere Coll, Eva Cuchí, Lupe Curiel, M Sol Díaz, Carme Elías, Laura García, Pilar Gorrindo, María Jallas,Lourdes Jiménez, Elisa Lara, Carmen Ligero, Pilar Lozano, José Maldonado, Marisa Manzanares,

Nuria Martín, Eva Masdeu, Conchita Mata, Teresa Mejías, M José Molina, Laura Moreno,Ángeles Olivera, Ángels Orcau, Jesús Ospina, Nuria Perich, Montserrat Riera, Cristina Rius,

Margarita Robao, Ana Rodriguez, Marta Sala, Esther Salmerón, Margarita Salvadó, M José Santomá,Milagros Sanz, Carmen Serrano, Pere Simón, Ana Vilella, Dolors Villalante, y........


Investigadores principalesJoan A Caylà- Agència de Salut Pública

José M Miró- Hospital Clínic

Investigadores principales en cada centro participante:•Hospital Clínico: José A Martínez, Julià González•Hospital Vall d’Hebron: Inma Ocaña, Rafael Vidal

•Hospital Sant Pau: M Antònia Sambeat•Centre Drassanes: M Ángeles Jiménez, M Luiza de Souza, Celia Milà

•Hospital Mútua de Terrassa: Xavier Martínez Lacasa•Hospital del Mar: José L. López Colomés

Coordinación y monitorización:•Francesca Sánchez•Antonio Moreno•Jeanne Nelson

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