EVALUACIÓN DE LA TALLA FINAL VERSUS PRONÓSTICO DE …

UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO

EVALUACIÓN DE LA TALLA FINAL VERSUS PRONÓSTICO DE LA TALLA

FAMILIAR EN PACIENTES PORTADORAS DEL SÍNDROME DE TURNER EN

CONTROL EN EL HOSPITAL NACIONAL DE NIÑOS DURANTE EL PERÍODO

DE 1 ENERO DE 2000 AL 31 DE DICIEMBRE DE 2017

Tesis sometida a la consideración de la Comisión del

Programa de Estudios de Posgrado en Endocrinología

para optar por el grado y título de Especialista en

Endocrinología

JUAN DANIEL SIBAJA JIMÉNEZ

Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica

2018

ii

DEDICATORIA

A mi hermano Fernando José, in memoriam, para que su luz me siga acompañando en

este camino, hasta que nos volvamos a ver.

A mis abuelitos Hugo y Efraín, in memoriam, mis modelos a seguir.

A mis padres Liliana y Luis Fernando, cuyas enseñanzas, ejemplo y liderazgo les debo

lo que soy, este logro es de ustedes.

A mi hermana María Gabriela y cuñado Juan Manuel, ejemplo diario de superación, la

cual les admiro.

A mi ahijado José Ignacio, esperando el día que pueda leer estas páginas.

A mis abuelitas Flora y Emilce, motivación diaria para seguir luchando y ejemplo de

vida.

A todos los(a) pacientes con patologías endocrinológicas, cuya atención debo mi

trabajo y esfuerzo.

iii

AGRADECIMIENTOS A la Dra. Laura Ulate y al Dr. Orlando Jaramillo, por toda su dedicación durante la

tutoría de este trabajo final de graduación. Para siempre mi cariño y gratitud.

Al Dr. José Alejandro Cob Sánchez, coordinador nacional del Posgrado en

Endocrinología de la UCR, por toda su paciencia y enseñanzas.

A los(as) coordinadores de la Unidad de Posgrado de Endocrinología de la UCR en los

distintos hospitales de rotación: Dra. Grace Yung Li (Hospital México), Dr. Chih Hao

Chen Ku (Hospital San Juan de Dios), Dra. Maricel Quirós Campos (Hospital Dr. Rafael

Ángel Calderón Guardia) y Dr. Manuel Jiménez Navarrete (Hospital San Vicente de

Paúl). Por su tiempo y dedicación.

A los médicos asistentes endocrinólogos pediatras del Hospital Nacional de Niños: Dr.

Erick Richmond, Dr. Fred Cavallo, Dr. Roberto Bogarín. Por su apoyo y consejo durante

la elaboración de este trabajo final de graduación.

"Esta tesis fue aceptada por la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Endocrinología de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar por el grado y título de Especialista en Endocrinología"

Dr. Álvaro Morales Ramírez Decano Sistema de Estudios de Posgrado

Dr. José Guillermo Jiménez Montero

Asesor de Tesis

Dr. José Alejandro Cob Sánchez

Director

Programa de Posgrado en Endocrinología

Juan Daniel Sibaja Jiménez Candidato

iv

v

TABLA DE CONTENIDOS

Sección PÁGINA

Portada i

Dedicatoria ii

Agradecimientos iii

Hoja de Aprobación iv

Tabla de Contenidos v

Resumen vi

Lista de Tablas vii

Lista de Figuras ix

Introducción 1

Justificación 2

Antecedentes 3

Planteamiento del problema 3

Marco teórico 4

Materiales y métodos 39

Características del estudio 39

Variables del estudio 41

Fundamento del tipo de estudio 44

Fundamento del tipo de recolección de datos 44

Análisis de datos 44

Reporte de conflicto de intereses 46

Resultados 47

Discusión 68

Conclusiones 82

Recomendaciones 85

Bibliografía 87

Anexos 95

vi

Resumen

El síndrome de Turner es una condición genética que afecta aproximadamente a 1 de cada 2500 nacimientos femeninos, lo que la hace una de las patologías genéticas más comunes encontradas en la práctica pediátrica y siendo una de sus características la presencia de baja talla.

Esta investigación tiene como objetivo evaluar la talla final en comparación con el pronóstico de talla familiar de las pacientes con Síndrome de Turner valoradas en el servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños entre enero 2000 y diciembre de 2017. El impacto esperado del estudio es estimular el reconocimiento temprano y la intervención oportuna de la baja talla asociada a esta patología, para mejorar la calidad de vida de estas pacientes.

Se trata de un estudio descriptivo, observacional y retrospectivo de registro médicos, con la totalidad de pacientes con diagnóstico genético de síndrome de Turner, durante el periodo comprendido entre el 1 de enero 2000 y el 31 de diciembre del 2017, y que hayan sido valoradas y documentadas en la base de datos del servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños.

Se utilizó estadística descriptiva, distribuciones de frecuencia para las variables cualitativas y medidas de tendencia central y de dispersión para las variables cuantitativas. Se seleccionaron un total de 157 pacientes con síndrome de Turner disponibles en la base de datos del Hospital Nacional de Niños y con atención entre enero 2000 y diciembre de 2017. El análisis principal se realizó con 140 pacientes, correspondiente al 89% de la base de datos. Un total de 17 pacientes, correspondientes a un 11% de la base de datos fueron excluidas del análisis principal debido a la presencia de datos incompletos o bien a que los expedientes clínicos no pudieron ser localizados.

El tratamiento con hormona de crecimiento fue en general bien tolerado y las pacientes tuvieron una buena adherencia al mismo. Esta población de pacientes con síndrome de Turner tuvo una edad promedio al diagnóstico de 8.5 años y una edad promedio de 9.7 años al inicio de tratamiento con hormona de crecimiento, para un retraso en el inicio del mismo de 1.2 años. A su vez la duración promedio del mismo fue de 6.1 años, con una edad promedio al final del tratamiento de 15.8 años.

La talla final promedio fue de 146.2 cm. El pronóstico de talla familiar de estas pacientes fue en promedio de 157.1 cm. Hubo una diferencia estadísticamente significativa de 31 cm en promedio al comparar la talla inicial con la talla final obtenida por estas pacientes, así como en promedio las pacientes tuvieron una talla final estadísticamente significativa de 10.8 cm por debajo del promedio de talla familiar. Al finalizar el tratamiento se encontraron en promedio en el percentilo 3.25 de talla poblacional y alcanzado al final del tratamiento una talla que se encuentra a -2.55 desviaciones estándar de la población de referencia y a -1.60 de la desviación estándar esperable promedio de acuerdo al pronóstico de talla familiar. No se identificó ningún factor como pronóstico de la talla final en esta población, mientras que el pronóstico de talla familiar, la talla inicial y la duración del tratamiento con hormona de crecimiento son factores pronóstico en la ganancia de talla, siendo éste último el de mayor peso estadístico.

vii

LISTA DE TABLAS

TITULO PÁGINA

Tabla 1. Efectos adversos reportados en las pacientes portadoras de

síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre

enero 2000 y diciembre 2017, en tratamiento con hormona del

crecimiento.

51

Tabla 2. Edad de diagnóstico, de inicio y fin de tratamiento con hormona

del crecimiento, duración y dosis al final del este, en las pacientes

portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de

Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017.

55

Tabla 3. Talla inicial y final, peso final y promedio de talla familiar (PTF)

de las pacientes que completaron tratamiento con hormona de

crecimiento portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital

Nacional de Niños, entre enero2000 y diciembre 2017.

57

Tabla 4. Análisis de la talla al finalizar el tratamiento con hormona del

crecimiento de las pacientes portadoras de síndrome de Turner en

control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre

2017, según duración del tratamiento, cariotipo y edad al inicio del

tratamiento.

60

Tabla 5. Análisis de regresión lineal múltiple de la ganancia de talla al

finalizar el tratamiento con hormona del crecimiento con la duración, la

dosis y la edad de inicio del tratamiento, en las pacientes portadoras de

síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre

enero 2000 y diciembre 2017.

61

viii

TITULO PÁGINA

Tabla 6. Comparación de la edad de inicio de tratamiento de las

pacientes portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital

Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017, según el año de

inicio del tratamiento con hormona del crecimiento.

63

Tabla 7. Comparación de la dosis de hormona de crecimiento al final

del tratamiento de las pacientes portadoras de síndrome de Turner en

control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre

2017, según el año de inicio del tratamiento con hormona del

crecimiento.

65

Tabla 8. Comparación de la ganancia de talla en las pacientes

portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional

de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017, según el año de inicio del

tratamiento con hormona del crecimiento.

67

ix

LISTA DE FIGURAS

TITULO PÁGINA

Figura 1. Distribución de las pacientes portadoras de síndrome de Turner en

control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017,

según procedencia geográfica de las pacientes. 48



según evolución del tratamiento con hormona del crecimiento. 50



según edad al momento del diagnóstico. 52



según edad al inicio del tratamiento con hormona del crecimiento. 53



según edad al finalizar el tratamiento con hormona del crecimiento. 54

Figura 6. Distribución de la talla inicial y final y de la talla promedio familiar de las

pacientes portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional

de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017. 58

Figura 7. Distribución de la edad de inicio de tratamiento de las pacientes

portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños,

entre enero 2000 y diciembre 2017, según el año de inicio del tratamiento con

hormona del crecimiento.

62

Figura 8. Distribución de la dosis de hormona de crecimiento al final del

tratamiento de las pacientes portadoras de síndrome de Turner en control en el

Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017, según el año de


64

Figura 9. Distribución de la ganancia de talla en las pacientes portadoras de

síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000

y diciembre 2017, según el año de inicio del tratamiento con hormona del

crecimiento.

66

1

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Turner es una patología genética frecuente en la

población femenina, siendo la presencia de baja talla una de sus características

fundamentales.

La sospecha diagnóstica es primordial y esencialmente clínica, siendo

necesaria realizar la confirmación diagnóstica por medio de un análisis de

cariotipo.

Sin tratamiento estas pacientes están destinadas a alcanzar una talla muy

por debajo del pronóstico de talla familiar y en relación a la población general,

surgiendo el tratamiento con hormona de crecimiento como una parte primordial

de la atención integral recomendada para estas pacientes.

El mismo se ha utilizado con buena eficacia y seguridad por

aproximadamente dos décadas, y actualmente se encuentra disponible en la

seguridad social costarricense para el manejo de ésta entidad, entre otras

indicaciones.

Contando el servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños

con una base de datos extensa de pacientes con síndrome de Turner, se desea

valorar la talla final comparada al pronóstico de talla familiar de estas pacientes

en el período entre enero 2000 y diciembre 2017, y así determinar la talla final

de las pacientes con esta patología, con la ventaja de tratarse de una población

local.

2

JUSTIFICACIÓN

El Síndrome de Turner es una entidad patológica en la cual las niñas

afectadas presentan una serie de características típicas asociadas a la ausencia

parcial o completa del segundo cromosoma sexual (cromosoma X) con o sin

diversos mosaicismos.

Las pacientes portadoras de esta patología son particularmente

propensas a experimentar comorbilidades las cuales pueden presentarse desde

el momento de su nacimiento (ej. malformaciones cardiacas) o durante el resto

de su vida (patología autoinmune ej tiroiditis o enfermedad celiaca), mismas que

van a determinar en gran medida necesidades de tratamiento y afectar de forma

directa o indirecta su calidad de vida.

Una de las características en las pacientes con Síndrome de Turner es la

presencia de baja talla, por lo que el tratamiento con hormona de crecimiento ha

sido bien estudiado en esta población por más de veinte años.

Existen reportes de metaanálisis con una ganancia de talla en promedio

de 5 a 8 cm con el tratamiento con hormona de crecimiento, mientras que en

pacientes no tratadas alcanzan en promedio 20 cm menos de talla comparado al

pronóstico de talla familiar. Los datos para la población costarricense son

desconocidos.

3

ANTECEDENTES

No hay estudios a la fecha en población costarricense que evalúen

específicamente la talla final en pacientes con síndrome de Turner.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

¿Cuál es la talla final comparada al pronóstico de talla familiar en

pacientes portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional

de Niños durante el período comprendido entre enero 2000 y diciembre 2017?

4

Marco Teórico

Generalidades

El síndrome de Turner es una condición genética que afecta

aproximadamente a 1 de cada 2500 nacimientos femeninos, lo que la hace una

de las patologías genéticas más comunes encontradas en la práctica

pediátrica.1

Fue descrito originalmente por Henry Turner en 1938, al publicar sobre

siete pacientes con edades entre los 15 y 23 años que fueron referidas por baja

talla y ausencia de desarrollo de características sexuales secundarias.2

Posteriormente se descubrió que estos cambios eran secundarios a variación

cariotípica 45,X en 1959.3

Es causado por una deleción total (monosomía) o parcial (monosomía

parcial) del segundo cromosoma sexual. Múltiples sistemas corporales pueden

verse afectados en grados variables por el síndrome, presentando un reto para

el clínico tanto en su manejo como su diagnóstico.1

5

Diagnóstico

Su diagnóstico es tanto clínico como citogenético. Para que una mujer ó

niña pueda ser considerada como portadora del síndrome debe tenerse la

sospecha clínica inicial, con las características fenotípicas consistentes con el

diagnóstico, como pueden ser por ejemplo la baja talla o la disgenesia o

insuficiencia gonadal.4

Es importante mencionar que todos los individuos con síndrome de

Turner tienen fenotipo femenino; nunca se le debe dar este diagnóstico a un

paciente con fenotipo masculino.4

En aquellas pacientes con sospecha clínica debe realizarse una

confirmación diagnóstica por medio de análisis cromosómico con cariotipo, que

demuestre la ausencia parcial o total de una copia del segundo cromosoma

sexual.4

Variantes Citogenéticas

Algunas pacientes son portadoras de anormalidades estructurales del

cromosoma X, como pueden ser deleciones de una porción del brazo largo o

corto, un cromosoma X en anillo, o isocromosoma X. La mayoría de pacientes

con cromosomas en anillo o isocromosomas tienen características clínicas

similares o indistinguibles de aquellas pacientes con cariotipos clásicos.5

6

Entre los pacientes con deleciones distales del brazo corto del

cromosoma X el diagnóstico es reservado para aquellos portadores de

deleciones que incluyen la banda Xp22.3. Aquellos con deleciones pequeñas del

brazo largo distal a Xq24 pueden tener amenorrea primaria o secundaria sin las

características adicionales del síndrome de Turner. De esta forma, estos

individuos deberían ser diagnosticados más apropiadamente como falla ovárica

prematura.5

Algunos individuos con síndrome de Turner pueden tener cariotipos que

incluyen material del cromosoma Y. Esta circunstancia puede ocurrir como un

mosaicismo para una línea celular 46, XY resultando en un cariotipo 45X/46,XY.

Otros pueden tener material Y en la forma de un fragmento cromosómico

denominado cromosoma marcador.6

Cualquier niña con síndrome de Turner y que tenga un fragmento

cromosómico no identificado debe realizársele hibridación fluorescente in situ o

estudios de ácido desoxirribonucleico para determinar si ese marcador consiste

de material cromosómico Y. La importancia de esta determinación radica a que

en presencia de material cromosómico Y el riesgo de gonadoblastoma es

aproximadamente del 12%, y es recomendada la gonadectomía bilateral como

medida profiláctica.7

7

Diagnóstico Prenatal

Al momento de la concepción, la incidencia del síndrome de Turner es

aproximadamente del 3%, sin embargo la mayoría de estos productos son

abortados espontáneamente, y solamente 1% de estos embriones sobreviven a

término.8 Las anomalías congénitas son detectadas más frecuentemente en

fetos 45,X completos en lugar de mosaicismos. El pronóstico de los fetos con

síndrome de Turner detectado en el período prenatal es relativamente peor que

el pronóstico de aquellos casos observados en la vida postnatal.9

El uso de ultrasonido ha sido reportado como un método confiable en el

diagnóstico prenatal del síndrome de Turner. Algunas de las características

sonográficas comunes del síndrome de Turner son la presencia de higromas

quísticos, incremento del grosos de la translucencia nucal, hidrops fetal no

inmune, así como defectos renales y cardíacos.10

La presencia de estos hallazgos ha llevado al muestreo por

amniocentesis o vellosidades coriónicas. Si se ha realizado un cariotipo

prenatalmente, el estudio debe ser repetido postnatalmente en una muestra

sanguínea del neonato.

El tamizaje neonatal universal para anomalías de los cromosomas

sexuales no ha sido instaurado a la fecha pero es claro que conforme se

8

implemente de acuerdo a las políticas de tamizaje de cada país, el médico a

cargo debe estar preparado en el manejo básico y de dar una información

certera a los padres de familia.

Características Clínicas

Las niñas con síndrome de Turner se pueden presentar al nacimiento con

rasgos dismórficos que incluyen el edema de manos y pies (signo de Bonnevie-

Ullrich), cuello alado, cuarto metacarpianos o metatarsianos cortos, uñas

hiperconvexas, implantación baja de cabello, anomalías craneofaciales como

paladar alto, mandíbula pequeña, y orejas de implantación baja.11

A nivel ocular es posible encontrar pliegue epicántico, ptosis palpebral y

menos comúnmente la presencia de escleras azuladas. En tórax puede

observarse un aspecto en escudo, con distanciamiento inter pezón ampliado.

Otros hallazgos a nivel óseo son la presencia de cúbito valgo, y la deformidad

de Madelung.11

Complicaciones Cardiometabólicas

Muchas niñas se presentan en el período neonatal con diversas

anomalías cardiovasculares y frecuentemente asociados a higromas quísticos,

9

que al resolver dejan esa apariencia de cuello alado, lo que debe hacer

sospechar al clínico de la presencia de una anomalía cardiovascular.12

Estas anomalías cardiovasculares usualmente afectan al tracto de salida

izquierdo. El defecto más común es la válvula aórtica bicúspide, ocurriendo en

aproximadamente 16% de los pacientes y en un 37% de aquellos que se

presentan con cuello alado. Aproximadamente un 11% tienen coartación de

aorta.12

Estudios recientes realizados por medio de resonancia magnética nuclear

han sugerido que el espectro de anormalidades cardiovasculares es mayor. La

comunicación anómala parcial venosa pulmonar está presente en

aproximadamente un 13% de los pacientes. La persistencia de la vena cava

superior izquierda puede ocurrir también. 12

También ha sido demostrada una dilatación generalizada de la aorta y

otros vasos mayores como las arterias carótida y braquial, sugiriendo una

vasculopatía generalizada en pacientes con síndrome de Turner.

Las anomalías de la válvula aórtica, como la válvula aórtica bicúspide, la

coartación de aorta y la hipertensión sistémica, pueden ser factores de riesgo

para una dilatación, disección u ruptura aórtica, complicaciones que aunque

10

raras, son usualmente fatales. Las mismas pueden presentarse inclusive en

ausencia de factores de riesgo.13

Adicional a las anomalías estructurales cardíacas, las pacientes con

síndrome de Turner pueden presentar alteraciones electrocardiográficas, como

por ejemplo la prolongación del intervalo QT. Algunos estudios han demostrado

la presencia de taquicardia en reposo, la cual puede iniciar en la etapa fetal y

afectar hasta un 50% de los mismos. La significancia clínica de estos hallazgos

es incierta.13

Las pacientes con síndrome de Turner tienen un mayor riesgo de

desarrollar hipertensión arterial, una condición que en parte puede ser explicada

por disfunción del sistema autónomo simpático. Estas pacientes deben tener

una evaluación periódica con imágenes que documenten el tamaño de la raíz

aórtica.

La obesidad está presente en la actualidad en muchas pacientes con

síndrome de Turner. Esta condición puede exacerbar otras complicaciones

frecuentes como pueden ser la resistencia a la insulina y la hipertensión.

Estudios recientes han reportado una prevalencia de obesidad en pacientes con

síndrome de Turner mayor a la de población femenina en general, y

particularmente en el rango de entre los 15 y 39 años de edad.15

11

La obesidad no estaba presente como característica en las 7 pacientes

originales descritas por Turner. El aumento de la tendencia a la obesidad en la

población general en los últimos 50 años en todos los grupos etarios tanto de la

población femenina como masculina, como respuestas a los cambios en los

estilos de vida , pareciera explicar mejor la tendencia actual de estas pacientes.

Sistema Genitourinario

Entre el 30-40% de las pacientes con síndrome de Turner tienen

anomalías estructurales renales demostrables por ultrasonido. Su frecuencia

varía por cariotipo. Estas anomalías pueden ser del sistema colector o bien

estructurales o posicionales como riñón en herradura y malrotación renal.16

Las niñas con cariotipo clásico 45, XO son más propensas a desarrollar

anomalías estructurales renales, mientras que aquellas con mosaicismos o con

una estructura anormal del cromosoma X son más propensas a presentar

malformaciones del sistema colector. Estas niñas son más propensas a

desarrollar otras complicaciones a futuro, como pueden ser hipertensión arterial

o infecciones del tracto urinario a repetición.16

12

Trastornos visuales y auditivos

Las pacientes con síndrome de Turner pueden tener una variedad de

anomalías externas oculares y a nivel de oídos así como déficits visuales y

auditivos. Algunas características oculares ya mencionadas en párrafos

anteriores son los pliegues epicanticos, fisuras palpebrales, ptosis e

hipertelorismo. La hiperopía y el estrabismo están presentes entre el 25-35% de

la población.17

Tanto el déficit auditivo neurosensorial como conductivo son

complicaciones severas del síndrome de Turner, ésta última resultante

usualmente de una otitis media crónica, la cual en presencia del síndrome debe

manejarse agresivamente buscando evitar estas posibles complicaciones.17

Dismorfismos

Estas pacientes tienen un patrón característico de desarrollo anormal

craneofacial, de aplanamiento del ángulo de la base del cráneo y una reducción

de la longitud de la base craneal posterior. Aunque la maxila usualmente es

angosta, llevando a un paladar alto, la mandíbula tiende a ser ancha y

micrognática. Esto lleva a diversos grados de maloclusión en estas pacientes.

Así mismo, el desarrollo dental puede ser anormal, presentando una erupción

dental prematura.18

13

Autoinmunidad

Tanto la disfunción tiroidea como la celiaquía ocurren en una proporción

significativa de individuos con síndrome de Turner. El hipotiroidismo es mucho

más común que el hipertiroidismo. Aproximadamente un 4-6% de las pacientes

con Turner desarrollan enfermedad celíaca. Aunque de forma mucho menos

frecuente que las anteriores, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa han

sido reportadas con cierta frecuencia en portadoras del síndrome. Es importante

mencionar que todas estas condiciones son importantes de tamizar, dado su

posible impacto en el crecimiento y desarrollo de estas niñas.

Piel

Las niñas con síndrome de Turner tienen una tendencia incrementada a

adquirir nevus melanocíticos. Sin embargo, pareciera que esta condición no les

confiere un riesgo aumentado de melanoma. En el pasado se creía también que

estas pacientes tenían un riesgo aumentado de desarrollar cicatrización

queloide, sin embargo se ha establecido que esta tendencia podría ser producto

de regiones corporales que han sido sometidas a cirugía reconstructiva, como la

cabeza y cuello, más que una diferencia real en la propensión a la curación

normal en pacientes con síndrome de Turner.

14

Pubertad y Embarazo

Algún grado de progresión puberal ocurre espontáneamente en

alrededor de 30% de las pacientes con Síndrome de Turner. Mientras que por

otro lado, el embarazo espontáneo se reporta en un 2-5% de los casos.20

Sin embardo, la falla ovárica ocurre en más del 90% de los casos.

Actualmente se propone iniciar el reemplazo estrogénico (previa medición de

gonadotropinas) alrededor de los 12 años de edad con el fin de coincidir con un

desarrollo puberal normal, y con la evidencia que sugiere que esta práctica no

afecta la talla final de estas niñas.20

Aprendizaje y Conducta psicosocial

La gran mayoría de estas pacientes presentan un desarrollo motor y

cognitivo normal, con inteligencia normal. Sin embargo algunas mujeres con

cromosoma X en anillo pueden presentar algún grado de déficit cognitivo.21

Las niñas con Turner frecuentemente obtienen puntajes más bajos en

medidas de rendimiento no verbal vrs verbales en test estandarizados de

inteligencia, pudiendo estar en riesgo de un menor desempeño en tareas

matemáticas y de percepción visual.21

15

Algunos estudios han demostrado que las niñas con síndrome de Turner

son diagnosticadas más frecuentemente con trastorno de déficit atencional que

la población general. Algunas de las teorías que pudieran explicar esta situación

son el déficit estrogéncio y la haploinsuficiencia de uno o más genes en el

cromosoma X.22

En la adolescencia, estas pacientes tienden a tener dificultades en la

interacción social, mostrando algún grado de inmadurez y ansiedad en

encuentros sociales. El reemplazo puberal podría mitigar algunos de estos

déficits, al percibirse la paciente similar a sus pares.22

Crecimiento y Desarrollo

El crecimiento lineal y la talla adulta son regulados por un complejo

sistema de factores endocrinos, como el eje hormona de crecimiento-factor de

crecimiento similar a insulina, pero también por sistemas intrínsecos no

endocrinos a nivel óseo que garantizan un balance adecuado de proliferación y

diferenciación de los condrocitos para una extensión lineal fisiológica.

La fisiología y los trastornos de esta regulación intrínseca a nivel óseo no

son tan bien comprendidos en la actualidad comparada al sistema endocrino. A

pesar de que se han asociado más de trescientos trastornos monogénicos a

nivel óseo asociados a baja talla y dismorfismos óseos, solo un puñado son lo

16

suficientemente frecuentes como para ser reconocidos de forma relativamente

sencilla por el clínico y el radiólogo, entre ellas la deficiencia del gen SHOX.

La baja talla es la característica clínica más frecuente del síndrome de

Turner, y usualmente el motivo de referencia a una consulta especializada. La

causa de este hallazgo es multifactorial. Se caracteriza por un retardo en el

crecimiento intrauterino, falla para progresar durante la niñez (de inicio inclusive

desde el primer año de vida), ausencia del pico de crecimiento puberal, y

displasias óseas leves.23

A pesar de que las pacientes con síndrome de Turner no son

clásicamente deficientes de hormona de crecimiento, se ha reportado una

disrupción en el eje hormona de crecimiento-factor de crecimiento similar a

insulina como una posible causa de baja talla en estas niñas.24

De manera reciente se ha evidenciado, que uno de las principales

razones para el patrón de crecimiento de estas pacientes es la

haploinsuficiencia del gen SHOX, localizado en la rama distal en Xp22.3 y

Yp11.3 en la región pseudoautosómica.25

La deficiencia de SHOX causa baja talla con un fenotipo altamente

variable el cual es frecuentemente inespecífico en niños y niñas preescolares,

ya que la desproporción en los miembros inferiores y la deformidad de Madelung

17

características se desarrollan con el transcurso del tiempo y aparecen durante la

segunda década de la vida en el caso de que se presenten del todo.26

De esta forma, el espectro clínico observado recuerda distintos fenotipos:

baja talla sin otros hallazgos específicos (llamada baja talla idiopática), baja talla

con hallazgos auxológicos y radiológicos sutiles, y en el otro extremo el

síndrome de Leri-Weill (osteocondrosis). Los signos característicos se presentan

más frecuentemente y de formas más severa en niñas, un hallazgo que podría

ser explicado por la presencia elevada de estrógenos en esta población.27

La deformidad de Madelung es el hallazgo más característico asociado a

la deficiencia de SHOX en las pacientes con síndrome de Turner. Descrita en

1878 por Otto Wilhelm Madelung como una subluxación espontánea hacia

delante de la ulna distal, dándole al brazo y antebrazo una apariencia en

tenedor.28 Existe un efecto similar en miembros inferiores con inclinación de la

tibia y genu valgum.

Adicional a la deformidad de la muñeca, existen otras lesiones menos

específicas de la deficiencia de SHOX en pacientes con síndrome de Turner,

como lo son las ya mencionadas acortamiento del cuarto y quinto

metacarpianos, paladar alto, escoliosis, incremento del ángulo de extensión del

codo y micrognatia. Adicionalmente la hipertrofia muscular de las pantorrillas se

encuentra en aproximadamente un tercio de las pacientes.29

18

Es importante destacar que la ausencia de cualquiera de estos signos,

incluyendo la deformidad de Madelung, no excluye la haploinsuficiencia de

SHOX.

Datos comparativos en talla adulta en individuos de diferentes orígenes

étnicos muestran una diferencia de hasta 20 cm en pacientes con síndrome de

Turner y la media poblacional.30

Tratamiento Baja Talla

Se han utilizada distintas terapias orientadas a impactar la talla final de

niñas con Turner a través del tiempo, dentro de las cuales destaca el uso de

hormona de crecimiento recombinante, el uso de esteroides anabólicos y la

terapia estrogénica.

Esteroides anabólicos

Los esteroides anabólicos se han utilizado durante los últimos treinta y

cinco años con el fin de mejorar la talla final de las pacientes con síndrome de

Turner. En las últimas dos décadas, varios estudios clínicos han sugerido que el

agregar un esteroide débil incapaz de ser aromatizado, la oxandrolona, al

tratamiento convencional con hormona de crecimiento tiene efectos positivos en

la talla adulta.31

19

Una publicación reportó la comparación entre pacientes con síndrome de

Turner tratadas únicamente con hormona de crecimiento más placebo vrs el uso

de hormona de crecimiento junto oxandrolona en dosis bajas (0.03 mgs/kg/día)

o convencionales (0.06 mgs/kg/día) a partir de los 8 años de edad junto con

terapia estrogénica a partir de los 12 años de edad.31

El estudio demostró que el uso de oxandrolona a dosis bajas de 0.03

mgs/kg/día junto con el tratamiento con hormona de crecimiento incrementó la

ganancia de talla (media ± desviación estándar, 9.5 ± 4.7 vrs. 7.2 ± 4.0 cm). Con

el uso de dosis convencionales de oxandrolona, la talla final adulta no tuvo

diferencia estadística significativa compara al tratamiento con hormona de

crecimiento más placebo (media ± desviación estándar, 8.3 ± 4.7 vrs. 7.2 ± 4.0

cm).31

La dosis baja de oxandrolona tuvo un perfil de seguridad aceptable pero

resultó en un ligero retraso en la telarca. Por otro lado el uso de dosis

convencionales de oxandrolona se asoció a virilización en una proporción

grande de pacientes.31

Otros estudios han mostrado resultados variables en cuanto a talla adulta,

por lo que es recomendado balancear el posible beneficio de oxandrolona en

talla comparado a los potenciales efectos adversos.

20

Terapia estrogénica

La falla ovárica es una de las mayores complicaciones asociadas al

síndrome de Turner. El uso de estrógenos para inducir el desarrollo puberal ha

sido estudiado ampliamente en esta población.

Los estudios se han enfocado principalmente en encontrar la edad ideal

de inicio de tratamiento, la vía de administración, formulación y dosis de

reemplazo estrogénico. El efecto de la deficiencia estrogénica en niñas con

síndrome de Turner puede ser observado desde la infancia, pues tienen

elevación de gonadotropinas y retraso en la maduración esquelética.

Datos publicados de un estudio multicéntrico en Estados Unidos,

concluyeron que la administración de estrógenos desde los 8 años de edad y

dosis variables (tan bajas como 25 ng/kg/día) no produjo un beneficio adicional

en la talla final adulta en pacientes con síndrome de Turner.32

Históricamente la práctica habitual ha sido retrasar el reemplazo

estrogénico hasta los 14-15 en pacientes con síndrome de Turner. El UK Turner

Study demostró un efecto positivo en talla adulta con ganancia promedio de 3.8

cm con el uso de etinilestradiol oral en dosis escalonadas (iniciando con 2

mcg/día durante el primer año y llegando hasta 10 mcg/día durante cuatro

meses al final del tercer año) iniciando a los 14 años en lugar de a los 12 años.

21

Esto con el objetivo de evitar asociaciones reportadas previamente entre retraso

de inducción puberal e incremento de talla adulta.33

Algunas publicaciones han sugerido que la práctica de retrasar la terapia

estrogénica debe ser reconsiderada. En una publicación se puso a prueba esta

teoría con ciento cincuenta niñas con síndrome de Turner que fueron divididas

en cuatro grupos de tratamiento: placebo, terapia con hormona de crecimiento,

estrógenos y estrógenos más hormona de crecimiento.34

La dosis utilizada de hormona de crecimiento fue de 0.1 mg/kg tres veces

a la semana. Las dosis de etinilestradiol oral (o placebo) fueron ajustadas de

acuerdo a edad cronológica y status puberal. Las dosis especificadas de

etinilestradiol de 25 ng/kg/día se utilizaron en niñas de entre cinco y ocho años

de edad y 50 ng/kg/día en niñas mayores de ocho años.

Posterior a los doce años, todas las pacientes de los diversos grupos

recibieron dosis escalonadas (100-800 ng/kg/día) de etinilestradiol basados en

la edad.

El estudio concluyó que el efecto en talla adulta fue de 21 cm mayor

(0.32±017 DS) en el grupo tratado tanto con hormona de crecimiento como con

estrógenos comparado a uso de hormona de crecimiento únicamente.34

22

Se sugiere que esta sinergia es posible debido a un incremento local en

la respuesta al factor de crecimiento similar a insulina o un efecto directo de la

hormona de crecimiento sobre la placa esquelética mediado por la dosis ultra

baja de etinilestradiol.

Los resultados también confirmaron que los estrógenos en dosis bajas no

interfieren con los efectos de la hormona de crecimiento, y sugieren que el uso

de estrógenos a dosis bajas puede ser administrado de forma segura a niñas

con síndrome de Turner de forma temprana sin afectar el crecimiento, siendo

actualmente la recomendación, el iniciar la sustitución estrogénica en esas

pacientes entre los 11 y 12 años de edad, aumentando hasta la dosis adulta en

un período de 2-3 años.76

También se sugiere que dicha combinación puede brindar mejorías en la

función neurocognitiva, comportamiento y autoestima, lo cual podría tener un

impacto significativo en la calidad de vida de estas pacientes.34

Uso de Hormona de crecimiento en Síndrome de Turner

La piedra angular en la terapia orientada a la baja talla en el síndrome de

Turner es el uso de hormona de crecimiento humana, aprobada por la agencia

federal de drogas de Estados Unidos en 1996 para uso en niñas con síndrome

de Turner.35

23

Su eficacia es respaldad por más de veinte años de datos de estudios

clínicos, donde ha demostrado mejoría en velocidad de crecimiento y talla adulta

en alrededor de 5-8 cm.35

Inicialmente, la terapia con hormona de crecimiento se iniciaba en la

infancia media-tardía, cuando el paciente estuviera entre dos y tres desviaciones

estándar por debajo del promedio de talla. También los estudios clínicos se

enfocaron en niñas con síndrome de Turner con edades entre los 8-12 años, en

los que la ganancia de talla fue reportada en el rango de 0.8 a 2.1 desviaciones

estándar.36

Un estudio canadiense multicéntrico demostró incrementos en talla en

niñas con síndrome de Turner con edades entre 7 y 13 años, que fueron

aleatorizadas a recibir tratamiento con hormona de crecimiento humana (0.3

mg/kg/semana y máximo 15 mgs/semana) vrs manejo conservador.37

Se siguió a un grupo de 61 pacientes con síndrome de Turner por un

período medio de 5.7 años, en el cual el promedio de talla fue de 7.2 cm por

encima de la talla promedio en el grupo control.37

Como ya se mencionó, la baja talla en las niñas con síndrome de Turner

inicia de forma típica en la etapa prenatal y la desviación estándar de la talla

disminuye progresivamente después del nacimiento.

24

Distintas publicaciones, como las de Stephure et al37 y Davenport et al38,

han demostrado que el tratamiento con hormona de crecimiento durante los

primeros años de la infancia en niñas con síndrome de Turner lleva a

incrementos significativos en la talla final.

El Toddler Turner Study llevado a cabo entre agosto de 1999 y agosto de

2003 reportó que el tratamiento con hormona de crecimiento iniciado entre los 9

meses de edad y los 4 años de vida (edad media de 2 años) logro que las

pacientes alcanzaran una talla en rango normal antes de la edad de 6 años en

93% de las pacientes.38

Es importante mencionar que esta oportunidad de optimizar la talla adulta

en estas pacientes se ve limitada ya que muchas pacientes no son

diagnosticadas hasta la infancia avanzada o adolescencia, con algunas

estimaciones de que hasta un 38% de pacientes con síndrome de Turner son

diagnosticadas en la edad adulta.39

Sin embargo, en la última década, se han desarrollado mejoras en las

guías de diagnóstico y manejo, que han llevado a una detección más temprana,

permitiendo un inicio más expedito del tratamiento.

Datos publicados de un estudio abierto, multicéntrico fase III, con 61

pacientes niñas con síndrome de Turner menores de 4 años de edad recibieron

25

tratamiento con hormona de crecimiento (0.245-0.35 mg/kg/semana) por 4 años

demostró que el 80% de estas niñas fueron capaces de alcanzar una mejoría en

su talla (1.09 desviaciones estándar vrs el grupo control) a una edad media de

6.6 años.40

En la actualidad el consenso es de que el tratamiento con hormona de

crecimiento puede ser iniciado de forma segura a una edad más temprana de la

tradicionalmente considerada para maximizar la talla adulta, sin embargo qué

tan temprano continua siendo algo controversial.

El grupo de consenso Turner Study sugiere empezar la terapia con

hormona de crecimiento tan temprano como se demuestre una falla para

progresar (debajo del percentilo 5).41 Se necesita aún información a largo plazo

en cuanto a eficacia en talla adulta y seguridad en niñas con síndrome de Turner

en las cuales se inicia la terapia en etapas muy tempranas.

Así mismo, la eficacia de la terapia es variable y depende de múltiples

factores, incluyendo el promedio de talla familiar, edad de inicio de la terapia,

duración y dosis de hormona de crecimiento y talla inicial previo inicio del

tratamiento.42

26

Los factores predictores para una mayor talla adulta son tener unos

padres altos, inicio temprano de la terapia y por dosis prolongadas, tallas más

altas al inicio de la terapia y dosis altas de hormonas de crecimiento.42

Dosis y Monitoreo de hormona de crecimiento

El rango de dosis típico de la terapia de hormona de crecimiento en

Estados Unidos es de 50-54 µgs/kg/día (0.35-0.375 mg/kg/semana) y es de 45-

50 µgs/kg/día en Europa. Las últimas guías de manejo recomiendan una dosis

inicial de 45-50 µgs/kg/día (con incrementos hasta una dosis de 68 µgs/kg/día si

la respuesta inicia es subóptima) administrada por vía subcutánea 7 días a la

semana, de preferencia en la noche.43

La talla debe ser monitorizada cada 3-4 meses en el primer año de

tratamiento y cada 4-6 meses posteriormente. El tratamiento puede ser

suspendido posterior a haber alcanzado un crecimiento lineal completo (edad

ósea de aproximadamente 13.5-14 años; velocidad de crecimiento < a 2

cm/año).43

Para superar el retraso en el crecimiento en pacientes con síndrome de

Turner, la mayoría de estudios han demostrado que se requieren dosis

relativamente altas de hormona de crecimiento, indicando la presencia de

27

resistencia a la hormona de crecimiento o al factor de crecimiento similar a

insulina 1.44

La dosis puede ser monitorizada con el patrón de crecimiento del

paciente y los niveles séricos de factor de crecimiento similar a insulina tipo 1

cada 3 a 6 meses.

En un estudio holandés, la ganancia media en cm (desviación estándar)

de talla adulta en respuesta a dosis de hormona de crecimiento de 0.045

mg/kg/día, 0.067 mg/kg/día y 0.089 mg/kg/día fueron de 11.9 (3.6), 15.7 (3.5) y

16.9 (5.2) respectivamente.44

Sin embargo, a mayores dosis de hormona de crecimiento, se alcanzaron

niveles de factor de crecimiento insulínico 1 por encima del límite superior para

la edad en algunos sujetos.45

Beneficios adicionales de la terapia con hormona de crecimiento

Se han descrito efectos beneficiosos en composición corporal, presión

arterial y metabolismo lipídico en niños pequeños nacidos pequeños para edad

gestacional. En un estudio de 6 años de seguimiento con 79 pacientes, las

desviaciones estándar del índice de masa corporal fueron normalizadas en

respuesta a la terapia con hormona de crecimiento.46

28

Se encontró que estos hallazgos se debían a una masa muscular

incrementada más que a cambios en el porcentaje de grasa corporal. El

incremento en masa muscular en asociación a la terapia con hormona de

crecimiento ha sido demostrado también en niños pequeños nacidos pequeños

para edad gestacional en otros estudios.47

A su vez, también se han reportado una tendencia a mejoría en

resistencia a la insulina, incremento en adiponectina de alto peso molecular,

hipertrigliceridemia y una amplificación del déficit de grasa sub cutánea.48

Se han reportado incrementos en masa magra, reducción de adiposidad y

mejoría en la tolerancia a la glucosa durante la terapia con hormona de

crecimiento en niñas con síndrome de Turner.49 De las misma forma se han

reportado también mejorías en el perfil lipídico en niñas con síndrome de Turner

así como en niños pequeños nacidos pequeños para edad gestacional. En

ambos grupos de pacientes estos cambios llevaron a mejorías clínicas

relevantes en el índice aterogénico (relación de colesterol total/lipoproteínas de

alta densidad), así como de niveles de lipoproteína de alta densidad

plasmáticos.50

A nivel óseo, a pesar de que la mejoría en crecimiento lineal está

ampliamente demostrada con la terapia con hormona de crecimiento, varios

29

estudios han descrito mejoría en densidad mineral ósea posterior a la terapia en

niños con síndrome de Prader-Willi y en pacientes con síndrome de Turner.51

Se ha demostrado un incremento en el área de hueso cortical en niños

pequeños nacidos pequeños para edad gestacional tratados con hormona de

crecimiento pero no así en pacientes con síndrome de Turner.

La relevancia clínica de esta posible mejoría en densidad mineral ósea es

desconocida. Sin embargo, la terapia con hormona de crecimiento, puede estar

asociada a mayor resistencia ósea y potencialmente con una reducción en el

riesgo de osteoporosis y fracturas, que ha sido reportada en pacientes adultos

deficientes de hormona de crecimiento.52

El momento de inicio de la terapia podría ser crucial, ya que pacientes

con deficiencia de hormona de crecimiento que recibieron terapia temprana no

presentan un riesgo aumentado de fracturas vertebrales.52 Aún más, el pico de

masa ósea se alcanza de forma tardía en condiciones de retraso puberal o

hipogonadismo, por lo que continuar con la terapia con hormona de crecimiento

por un tiempo posterior a que se haya detenido el crecimiento podría ser una

opción a valorar.53

Adicional a los beneficios en parámetros físicos, la terapia con hormona

de crecimiento se ha asociado en algunos estudios con mejorías en aspectos

30

psicosociales. La baja talla es frecuentemente asociada con estereotipos

negativos y desventajas psicológicas, incluyendo pobre rendimiento escolar,

probemas de conducta y capacidad social disminuida.54

A pesar de que algunos reportes sugieren que estas deficiencias pueden

ser atribuidas exclusivamente a la baja talla del paciente, algunos otros estudios

no muestran un incremento significativo en niños pequeños comparados a sus

pares de estatura normal.55

En cuestionarios sobre calidad de vida en niñas con síndrome de Turner

que recibieron terapia con hormona de crecimiento a largo plazo y esteroides

sexuales se demostró que aquellas que alcanzaron tallas normales para la

población y que además tuvieron un desarrollo puberal acorde tuvieron puntajes

altos en las escalas de calidad de vida, incluyendo en escalas de

funcionamiento social y roles emocionales.56

Seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento

La seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento ha sido sujeta a

mucha discusión en la literatura. En general, el tratamiento es bien tolerado en

la población pediátrica. La mayoría de efectos adversos reportados son menores

y auto limitados (reacciones locales en el sitio de aplicación, nausea, cefalea y

fiebre). 57

31

Otros efectos adversos como lo son la aparición de edemas y síndrome

del túnel carpal, asociados a retención de líquido mediado por hormona de

crecimiento, son usualmente transitorios y suelen resolver en las primeras

semanas del tratamiento o en respuesta a una reducción de dosis de la

misma.57

Los datos tampoco sugieren que el tratamiento influencie negativamente

los segmentos corporales, acelere la maduración ósea, o altere el inicio o

duración de la pubertad.

Contrario a lo mencionado anteriormente sobre posibles efectos

beneficiosos en el metabolismo de la glucosa, otros estudios reportan

incrementos en los niveles de insulina con respecto al basal, previo inicio de la

terapia tanto en niñas con síndrome de Turner como en niños pequeños para

edad gestacional, aunque se ha observado que los niveles de insulina regresan

a su nivel basal al completar la terapia.58

En un estudio de 37 adultos jóvenes nacidos pequeños para edad

gestacional y tratados con hormona de crecimiento por un período medio de 7.3

años, no hubo un incremento en el riesgo de desarrollar síndrome metabólico o

diabetes mellitus tipo 2 tras un período de seguimiento de 6.5 años posterior a la

suspensión de la terapia comparado a adultos nacidos pequeños para edad

gestacional que no recibieron tratamiento, destacando que en este contexto se

32

utilizan dosis más altas de hormona de crecimiento que para el síndrome de

Turner.58

La mayoría de estos posibles efectos sobre el metabolismo de la glucosa

pueden ser neutralizados por la mejoría en la composición corporal, como la

reducción de la masa grasa visceral.

A pesar de la preocupación de un posible impacto de la terapia con

hormona de crecimiento, vía factor de crecimiento tipo insulina 1, en el

desarrollo de cáncer, algunos datos sugieren una asociación inversa entre los

niveles de este marcador y mortalidad por todas las causas en mujeres.59

No existe evidencia de un riesgo aumentado de recidiva o de una

segunda neoplasia en niños tratados previamente por neoplasias,

particularmente cuando los niveles del factor de crecimiento insulínico se

mantienen dentro del rango normal para la edad.60

Vía de administración y Adherencia

La mayoría de los pacientes prefieren la administración en el muslo, sin

embargo se obtiene efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos similares tras

la administración en abdomen, aunque la absorción es ligeramente más rápida

en este sitio.61

33

La administración durante las noches resulta en niveles de hormona de

crecimiento elevados durante este tiempo y niveles bajos durante el día,

simulando el patrón fisiológico de la secreción de hormona de crecimiento.

Adicionalmente, la inyección durante la noche produce incremento en los

efectos lipolíticos y menor stress sobre la sensibilidad insulínica durante el día,

lo cual es preferible desde el punto de vista del perfil metabólico.62

En un estudio de Jens et al, se compararon los efectos sobre el patrón de

secreción circadiano y los niveles circulantes de hormona de crecimiento y sus

metabolitos con la aplicación diurna vrs nocturna de hormona de crecimiento,

además de evaluar algunos efectos metabólicos, encontrándose insulinemias

matutinas significativamente mayores al grupo control, que no recibió hormona

de crecimiento, en aquellos pacientes con aplicación diurna de hormona de

crecimiento.75

La inyección diaria subcutánea, no imita de forma completamente

eficiente, la pulsatilidad nocturna de hormona de crecimiento, ya que las

concentraciones pico posterior a la administración se obtienen en 3-5 horas, y

los niveles circulantes de hormona de crecimiento están constantemente

elevados durante la noche y permanecen en la circulación hasta por 16-20

horas.

34

Estudios comparando la inyección subcutánea diaria durante las noches

con una infusión constante subcutánea de hormona de crecimiento por 4-26

semanas han demostrado efectos metabólicos comparables, evaluados en la

sensibilidad a la insulina, marcadores óseos y lipoproteínas.63

Es así como una preparación de acción prolongada de hormona de

crecimiento humana, que también resulte en niveles elevados de hormona de

crecimiento por un período sostenido podría ser tan efectiva para la promoción

del crecimiento como la inyección diaria, con menos cantidad de aplicaciones.

Se han estudiado en este sentido micro esferas de hormona de

crecimiento, preparaciones cristalinas y conjugadas con hialuronato, resultando

en una concentración sostenida de hormona de crecimiento que puede ser

mantenida por días, permitiendo la administración semanal y hasta bi mensual.64

Las evaluaciones de estas formulaciones en pacientes adultos y

pediátricos con déficit de hormona de crecimiento sugieren que brindan cambios

similares en parámetros antropométricos comparados a la formulación

convencional.65

Podría existir, sin embargo, un incremento más marcado en el factor de

crecimiento similar a insulina con la exposición continua a hormona de

35

crecimiento. Se necesita de mayor experiencia y estudios a largo plazo para

confirmar su seguridad.65

Para alcanzar resultados terapéuticos óptimos, la adherencia continua y a

largo plazo es fundamental. La frecuencia de administración ha sido asociada

con la respuesta de crecimiento. La velocidad de crecimiento en pacientes

pediátricos tratados con hormona de crecimiento que omiten más de 15

inyecciones por mes fue de tan solo un 69% comparado a aquellos que

omitieron entre 4-15 inyecciones al mes en un estudio publicado.66

También en este estudio, se reporta que del 15-24% de 630 niños

omitieron más de 3 inyecciones al mes.66

En otro estudio en 75 pacientes recibiendo tratamiento con hormona de

crecimiento, demostró que un 23% de los pacientes omitió más de 2 inyecciones

por semana y que esto se asoció con una velocidad de crecimiento

significativamente reducida.67

Es por esto que el clínico debe considerar la falta de adherencia como

una causa posible en todos los casos en que se sospeche falla terapéutica. A

pesar de que una falta de adherencia completa es fácilmente detectable con el

enlentecimiento o pausa en el crecimiento, adherencias parciales son más

difíciles de reconocer en ocasiones.

36

Los factores más importantes asociados a la falta de adherencia incluyen

el entendimiento de las consecuencias de omitir las dosis, poca satisfacción ó

falta de percepción sobre el tratamiento, lo cual puede estar influenciado por

expectativas poco realistas, dolor con las inyecciones e inadecuado

entrenamiento en la técnica del dispositivo.68

Debe reconocerse que para alcanzar una adherencia completa es

necesario no solo la cooperación del paciente sino de también del compromiso

total de los padres. En este sentido, la adolescencia se plantea como un

momento retador por la necesidad propia del desarrollo de iniciar un desapego

con los padres.

Factores técnicos y físicos se asocian también con la facilidad de

administración y que pueden tener un impacto en la adherencia. Tiempo de uso

prolongado, medicamentos que son difíciles de preparar y administrar están

asociados a pobre adherencia además de errores potenciales en dosificación.

En un estudio se reporta una preferencia del 98% por una formulación

líquida de hormona de crecimiento vrs una preparación de polvo seco que

requiere de reconstituir previo a su uso. Los pacientes reportaron que la

formulación líquida era menos dolorosa, consume menos tiempo y es más

sencillo de aplicar.69

37

Es esperable que la administración prolongada de un fármaco que está

asociado a dolor y discomfort ejerza un efecto negativo en la aceptación del

tratamiento y sobre la adherencia. El dolor al inyectarse puede estar causado

por poca tolerabilidad al compuesto, al volumen administrado y al sitio de

inyección.70

Los elementos de la formulación que pueden afectar el dolor con la

aplicación incluyen el ph, el tipo de preservante, la tonicidad y el buffer. Las

preparaciones de hormona de crecimiento que contienen fenol (3 mg/ml) como

preservante se asocian con menos reportes de dolor en el sitio de inyección que

aquellas formulaciones que contienen alcohol bencílico.71

El buffer usado para mantener el ph del fármaco en un rango estrecho

también puede afectar la experiencia de aplicación. La histidina y el citrato son

agentes amortiguadores comúnmente utilizados, y se reportan que aquellos que

contienen histidina producen una experiencia menos dolorosa que aquellas que

contienen citrato.71

Se ha documentado que los pacientes en tratamiento con hormona de

crecimiento desean un dispositivo que sea fácil de usar y que requiera pocos

pasos para una administración exitosa.72 Se reporta que la adherencia al

tratamiento con hormona de crecimiento es mayor en aquellos pacientes que se

38

auto inyectan y en aquellos que utilizan un dispositivo automático comparado

con las jeringas convencionales o pre llenadas.73

Reportes de encuestas realizadas tanto por pacientes como por médicos,

destacaron la confianza en el dispositivo como el atributo más importante en un

dispositivo de inyección de hormona de crecimiento.72 La ausencia de dolor fue

considerado por los pacientes como el tercer atributo más importante en un

dispositivo de aplicación.

La flexibilidad para el uso es particularmente importante cuando el

dispositivo está siendo utilizado por un niño o adolescente. Un dispositivo que

requiera pocos pasos en la preparación y con ajuste de dosis flexible puede

contribuir de forma importante en la adherencia.

La ventaja de poder mantener la preparación de hormona de crecimiento

a temperatura ambiente en un sistema de inyección en lapicero de múltiples

dosis debería de tener un efecto beneficioso en la adherencia al tratamiento

debido a la conveniencia de ajustarse a un estilo de vida activo.74

39

Materiales y Métodos

Características del estudio

Tipo de estudio: descriptivo, observacional y retrospectivo.

Propósito del estudio: documentar la talla final comparada al pronóstico

de talla familiar de un grupo amplio de pacientes con síndrome de Turner

valoradas en el servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños, en el

período de enero 2000 a diciembre 2017. Una vez que se conozcan estos

valores en esta población portadora de este síndrome en nuestro medio, se

facilitará el manejo y abordaje integral que estas pacientes requieren,

brindándoles información objetiva por ejemplo sobre qué pueden esperar con

respecto a la talla con el uso de hormona de crecimiento.

Objeto de estudio: población con Síndrome de Turner confirmado por

cariotipo, evaluados en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de

Niños en el período comprendido entre enero 2000 y diciembre 2017.

Objetivo general: Evaluar la talla final en comparación con el pronóstico

de talla familiar de las pacientes con Síndrome de Turner valoradas en el

servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños entre enero 2000 y

diciembre de 2017.

40

Objetivos específicos:

a) Identificar los mosaicismos y anormalidades estructurales presentes

en esta población con síndrome de Turner.

b) Relacionar los mosaicismos y anormalidades estructurales con la talla

final de esta población con Síndrome de Turner.

c) Comparar la talla final alcanzada entre pacientes con síndrome de

Turner tratadas y no tratadas con hormona de crecimiento.

Población: Se incluirá la totalidad de las pacientes valoradas con

síndrome de Turner con confirmación por cariotipo en el Servicio de

Endocrinología del Hospital Nacional de Niños en el período

comprendido entre enero de 2000 y diciembre 2017, número que de

acuerdo a la base de datos disponible en HNN es de

aproximadamente 150 individuos.

Resultados esperables: en función de los resultados se pretende

evaluar la talla final comparada al pronóstico de talla familiar que

caracteriza a las pacientes con síndrome de Turner en la población

costarricense, compararla con los genotipos más comunes, incluyendo

pacientes tratadas y no tratadas con hormona de crecimiento.

41

Variables del estudio:

Variables cualitativas: provincia, tratamiento con hormona de

crecimiento, cariotipo, fecha de diagnóstico, reacciones adversas,

adherencia.

Variables cuantitativas: percentilo poblacional de talla inicial:

percentilo poblacional de talla final, percentilo poblacional de

pronóstico de talla familiar, ganancia de talla en cm, dosis de hormona

de crecimiento diaria final, dosis de hormona de crecimiento

mg/kg/semana, edad cronológica, edad de diagnóstico, edad inicio de

hormona de crecimiento, edad final de tratamiento con hormona de

crecimiento, diferencia pronóstico talla familiar y talla final en cm,

diferencia pronóstico talla familiar y talla final expresado en percentilo,

diferencia pronóstico talla familiar y talla final desviación estándar,

pronóstico de talla familiar, duración del tratamiento con hormona de

crecimiento en años, percentilo de índice de masa corporal.

Criterios de inclusión:

Rango de edad: No existe límite superior o inferior que impida

la inclusión de pacientes a la población por estudiar, recalcando

42

que el síndrome de Turner es una condición genética presente

desde el nacimiento.

Género: Pacientes femeninas con síndrome de Turner

(cariotipo 45X o alguno de sus mosaicismos): se incluyen

únicamente mujeres debido a que el síndrome de Turner es

una patología que por definición se presenta por ausencia

parcial o completa del cromosoma X en mujeres.

Etnia: no hay restricción según etnia.

Inclusión de clases especiales o participantes vulnerables: por

el rango de edad que incluye sujetos desde el nacimiento, se

trabajará con datos de pacientes menores de edad. Debe

quedar claro que se trabajará únicamente con sus registros

médicos, por lo cual no se exponen a algún riesgo físico. Se

guardará tanto para ellos, como para todos los sujetos

incluidos, la confidencialidad de sus registros en el expediente

de salud.

Pruebas de laboratorio y Gabinete: no se efectuarán de forma

prospectiva pruebas de laboratorio o gabinete. Las mismas

serán obtenidas del expediente de salud, e incluyen las

variables suministradas en la sección correspondiente.

43

Criterios de exclusión:

Pacientes con características clínicas de síndrome de Turner,

pero a quienes no se les ha realizado cariotipo pues por

definición no son portadoras de la patología en estudio.

Pacientes con datos incompletos o con expedientes

extraviados.

Pacientes estudiados: Se registraron 157 pacientes con diagnóstico

de Síndrome de Turner confirmado con cariotipo y que recibieron o

reciben hormona de crecimiento en el Hospital Nacional de niños entre

enero 2000 a diciembre 2017. Un total de 17 pacientes fueron

excluidos del análisis principal pues no se pudo ubicar el expediente, o

bien contenían datos incompletos que imposibilitaron ser analizados.

Limitaciones del estudio: Puede existir sesgo de detección al ser un

estudio retrospectivo con análisis de registros médicos donde se

puede perder información no recopilada.

44

Fundamento del tipo de estudio:

Se trata de un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo de

registros médicos; por estas características del estudio, no existen

grupos de aleatorización.

Fundamento del tipo de recolección de datos:

La base de datos obtenida de la digitación de las hojas de recolección

permaneció y persistirá bajo la custodia únicamente del investigador

principal, en un documento encriptado y sin que se registre el número

de expediente o nombre del paciente en el mismo; sino que se le

asignó un número único para identificar cada caso.

Análisis de datos

Se utilizó estadística descriptiva, distribuciones de frecuencia para las

variables cualitativas y medidas de tendencia central y de dispersión

para las variables cuantitativas. Para la comparación de promedios de

la talla inicial y final se utilizaron pruebas de T Student para muestras

pareadas, y para la comparación de la talla final con el promedio de la

talla familiar pruebas de T Student para muestras independientes, en

ambos casos se usaron además intervalos de confianza al 95%,

además se aplicó un análisis de varianza para evaluar el promedio de

talla final con respecto a la edad al inicio del tratamiento. Por último,

45

se elaboró un modelo de regresión lineal múltiple para evaluar la

relación entre la talla al finalizar el tratamiento con hormona del

crecimiento y la edad al inicio, dosis y duración del tratamiento. Se

estableció un nivel de significancia estadística del 5%. Para el

desarrollo del análisis se utilizaron los programas informáticos

Microsoft Excel 2016 y SPSS versión 23.

46

Reporte de conflicto de interés:

Tanto el investigador principal como los tutores institucional y

académico no reportan conflictos de interés.

Esta propuesta de investigación fue aprobada por el Comité Ético

Científico del Hospital Nacional de Niños de acuerdo a la sesión CEC-

HNN-011-2018, asignándole el número de protocolo CEC-HNN-006-

2018.

47

Resultados

Distribución y características de los pacientes

Se seleccionaron un total de 157 pacientes con síndrome de Turner

disponibles en la base de datos del Hospital Nacional de Niños y con

atención entre enero 2000 y diciembre de 2017.

Es importante destacar que un total de 17 pacientes, correspondientes

a un 11% de la base de datos fueron excluidas del análisis principal,

debido a una o varias de tres razones: ausencia de información sobre

alguna o algunas de las variables, expedientes que no pudieron ser

localizados o se encontraban depurados o bien datos erróneos que no

correspondieran, como por ejemplo números de cédula u expediente

erróneos. Adicionalmente se decidió excluir a una paciente con

diagnóstico de síndrome de Turner con datos incompletos y que

adicionalmente no resultó candidata a tratamiento con hormona de

crecimiento debido a un síndrome nefrótico. El análisis principal se

realizó por lo tanto con 140 pacientes, correspondiente al 89% de la

base de datos.

48

En la figura 1 se puede observar la distribución de acuerdo a la

procedencia de las pacientes con síndrome de Turner valoradas

durante el período de estudio. La provincia de San José tiene la

representación más alta con un 34% de las pacientes mientras que la

menor representación corresponde a la provincia de Guanacaste con

un 4% de las mismas. También se destaca un 1% de participación de

extranjeros correspondientes a El Salvador y Nicaragua.

Figura 1. Distribución de las pacientes portadoras de síndrome de

Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000 y

diciembre 2017, según procedencia geográfica de las pacientes.

Fuente: Hoja de recolección de datos.

1%

4%

8%

8%

9%

11%

26%

34%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40%

Extranjero

Guanacaste

Heredia

Limón

Puntarenas

Cartago

Alajuela

San José

49

Así mismo es importante mencionar que 77 pacientes con síndrome

de Turner en el período de estudio son portadoras de cariotipo clásico

45,X lo que corresponde a un 55% de las pacientes en la base de

datos. Por otra parte un total de 63 pacientes son portadoras de

mosaicismos, lo que corresponde a un 45% de las pacientes de la

base de datos.

Se puede apreciar la distribución de las pacientes de acuerdo a la

evolución del tratamiento con hormona de crecimiento (figura 2). A

diciembre de 2017, un 68.57 de los pacientes habían completado su

tratamiento, mientras que un 18.57% aún continúan con el mismo.

Adicionalmente, de la totalidad de pacientes que iniciaron tratamiento,

un porcentaje no lo completó por distintas circunstancias que se

incluyen en la figura contemplando al 100% de las pacientes que

iniciaron tratamiento. De acuerdo a las notas del expediente clínico, un

5.0% de las pacientes tuvo un uso irregular del tratamiento y un 5.7%

hicieron abandono del mismo.

También en un 0.72% de las pacientes se determinó que no tuvieron

una respuesta adecuada al tratamiento (definido a criterio del médico

tratante por falta de progresión en la curva de crecimiento). Hubo a su

vez un porcentaje de 1.43% de suspensión por efectos adversos.

50



según evolución del tratamiento con hormona del crecimiento.


Un total de 5 pacientes, correspondiente a un 3.57% de las mismas

tuvieron algún tipo de efecto adverso con el tratamiento con hormona

de crecimiento.

La tabla 1 muestra el desglose de los eventos adversos presentados

por las pacientes durante el tratamiento con hormona de crecimiento,

ocurriendo un total de 1 para cada uno de los siguientes efectos

adversos reportados: artralgias, cefaleas, escoliosis, sangrado rectal y

poliposis y cifosis. Las artralgias y cefaleas fueron transitorias y no

ameritaron suspensión del tratamiento, mientras que los casos de

0.72%

1.43%

5,0%

5.71%

18.57%

68.57%

0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0%

Sin respuesta

S/S Efectos adverso

Uso irregular

Abandono de tx

Aun en Tx

Tx completo

51

escoliosis, sangrado rectal y poliposis y cifosis fueron considerados

graves y ameritaron la suspensión del mismo.

Tabla 1. Total de eventos adversos reportados en las pacientes portadoras de

síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero

2000 y diciembre 2017, en tratamiento con hormona del crecimiento.

Eventos adversos al tratamiento Cantidad

Artralgias 1

Cefaleas 1

Escoliosis 1

Sangrado rectal y poliposis 1

Cifosis 1


Se muestra también la distribución de las pacientes con síndrome de

Turner durante el período de estudio de acuerdo al momento del

diagnóstico (figura 3). De mayor a menor grupo etario, un 29% de los

casos fueron diagnosticados entre los 10 y los 14 años, un 27% de los

casos entre los 5 y 9 años, un 23% entre el año de edad y los 4 años,

un 14% fueron diagnosticados dentro del primero año de vida, y

finalmente un 7% de los casos fueron diagnosticados a los 15 años o

posteriormente.

52



según edad al momento del diagnóstico.

Fuente: Hoja de recolección de datos

Con respecto al momento de inicio de tratamiento con hormona de

crecimiento de las pacientes con síndrome de Turner durante el

período de estudio, la figura 4 muestra que un 33% de las pacientes

iniciaron tratamiento entre los 5 y los 9 años de edad, un 32% lo hizo

entre los 10 y los 14 años, un 28% lo hizo entre el primer año de vida

y los 4 años, y finalmente un 7% inició tratamiento pasados los 15

años de edad.

14%

23%

27% 29%

7%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

< 1 año 1 a 4 años 5 a 9 años 10 a 14 años ≥ 15 años

Grupo de edad

53



según edad al inicio del tratamiento con hormona del crecimiento.

Con respecto a la edad al terminar el tratamiento con hormona de

crecimiento, la figura 5 establece que un 61.3% concluyeron su

tratamiento posterior a los 15 años de edad cumplidos, un 28.5% lo

hizo entre los 10 y los 14 años y un 10.2% previo a los 9 años de edad

inclusive.

28%

33% 32%

7%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

1 a 4 años 5 a 9 años 10 a 14 años ≥ 15 años

Grupo de edad

Fuente: Hoja de recolección de

datos

54



según edad al finalizar el tratamiento con hormona del crecimiento.

Con respecto a las pacientes que completaron el tratamiento con

hormona de crecimiento, la tabla 2 muestra que las mismas tuvieron

una edad promedio de 8.5 años al momento del diagnóstico con una

desviación estándar de -4.7, tuvieron como promedio una edad de 9.7

años de edad de inicio de tratamiento con hormona de crecimiento

con una desviación estándar de -3.9.

Como promedio las pacientes culminaron su tratamiento a los 15.8

años con una desviación estándar de 1.3 y se mantuvieron un total de

6.1 años en tratamiento con hormona de crecimiento con una

desviación estándar de 3.1y utilizaron una dosis final promedio de 1.7

mgs/día de hormona de crecimiento con una desviación estándar de

0.4.

10.2%

28.5%

61.3%

0%

20%

40%

60%

80%

≤ 9 años 10 a 14 años ≥ 15 años

Grupo de edad

Fuente: Hoja de recolección

de datos

55

Tabla 2. Edad de diagnóstico, de inicio y fin de tratamiento con

hormona del crecimiento, duración y dosis al final del este, en las

pacientes portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital

Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017.

Variable Promedio DS

Edad en años al diagnóstico 8,5 -4,7

Edad en años al inicio del tratamiento

9,7 -3,9

Edad en años al finalizar el tratamiento

15,8 1,3

Duración del tratamiento en años 6,1 3,1

Dosis en mg/dia al final del tratamiento

1,7 0,4

Fuente: Hoja de recolección de datos

De acuerdo a la tabla 3, las pacientes que completaron tratamiento

con hormona de crecimiento tuvieron una talla inicial promedio de

115.4 cm y una talla final promedio de 146.2 cm. El pronóstico de talla

familiar de estas pacientes fue en promedio de 157.1 cm. El peso al

final del tratamiento fue en promedio de 51.1 kg.

Hubo una diferencia estadísticamente significativa de 31 cm en

promedio al comparar la talla inicial con la talla final obtenida por estas

pacientes, así como en promedio las pacientes tuvieron una talla final

estadísticamente significativa de 10.8 cm por debajo del promedio de

talla familiar.

56

Al inicio del tratamiento, las pacientes que completaron tratamiento se

encontraban en promedio en el percentilo 1.79 de talla poblacional y al

finalizar el tratamiento se encontraron en promedio en el percentilo

3.25 de talla poblacional, lo que dio como resultado una diferencia

promedio en percentilo poblacional de talla de 1,47, con una tendencia

hacia la significancia estadística (p igual a 0.054).

El promedio de talla final de esta población se ubicó en el percentilo

18.74, por debajo del promedio esperable de acuerdo al pronóstico de

talla familiar, alcanzando la significancia estadística.

Esta población de pacientes con síndrome de Turner se encontraba al

inicio del tratamiento en promedio -3.24 desviaciones estándar por

debajo de la población de referencia, alcanzado al final del tratamiento

una talla que se encuentra a -2.55 desviaciones estándar de la

población de referencia, dando una diferencia estadísticamente

significativa de 0.95 desviaciones estándar.

Así mismo, esta población de pacientes tiene un promedio de

pronóstico de talla familiar que se encuentra a -0.95 desviaciones

estándar de la población de referencia, obteniendo una talla final que

se encuentra a -1.60 de la desviación estándar esperable promedio de

57

acuerdo al pronóstico de talla familiar, de forma estadísticamente

significativa.

Tabla 3. Talla inicial y final, peso final y promedio de talla familiar (PTF) de las

pacientes que completaron tratamiento con hormona de crecimiento portadoras

de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero

2000 y diciembre 2017.

Variable Promedio IC 95% Valor de p

Talla inicial 115,4 115,4 115,4

Talla final 146,2 142,7 149,8

Peso final 51,1 47,6 54,7

PTF 157,1 156,4 158,1

Dif talla final vs inicial 31,0 27,6 34,5 < 0,001

Dif Talla final vs PTF -10,8 -12,4 -9,2 < 0,001

Percentil talla inicial 1,79 1,79 1,79

Percentil talla final 3,25 1,55 4,94

Percentil PTF 21,99 20,36 23,61

Dif talla final vs inicial 1,47 -0,03 2,97 0,054


DS talla inicial -3,24 -3,24 -3,24

DS talla final -2,55 -2,96 -2,14

DS PTF -0,95 -1,14 -0,75

Dif talla final vs inicial 0,69 0,25 1,14 0,002



Se muestra un Box-Plot (figura 6) que evidencia como la talla

final alcanzada por esta población de pacientes con síndrome

de Turner fue claramente superior a la talla inicial pero sin

58

embargo, y a pesar del tratamiento con hormona de

crecimiento, quedó por debajo de la talla esperada de acuerdo

al promedio de talla familiar, con intervalos de confianza

amplios.

Figura 6. Distribución de la talla inicial y final y de la talla promedio familiar de

las pacientes portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital

Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017.


La tabla 4 muestra un análisis con distintas variables de las

pacientes que completaron el tratamiento con hormona de

crecimiento.

Las pacientes que cumplieron menos de 5 años de tx alcanzaron

en promedio una talla final de 146.1 cm y aquellas que

cumplieron 5 o más años en tratamiento con hormona de

crecimiento alcanzaron una talla promedio de 146.4 cm. Al

59

compararlos se obtuvo una diferencia 0.3 cm a favor de aquellas

que tuvieron 5 o más años de tratamiento, sin alcanzar

significancia estadística.

Aquellas pacientes con cariotipo clásico 45,X tuvieron en

promedio después del tratamiento una talla de 146.2 cm y

aquellas con anormalidades estructurales alcanzaron una talla

promedio de 146.3 cm, dando como resultado una diferencia de

0.1 cm a favor de aquellas pacientes con anormalidad

estructurales sin alcanzar la significancia estadística.

Al finalizar el tratamiento con hormona de crecimiento, aquellas

pacientes que lo iniciaron entre el primer año de vida y los 4 años,

alcanzar una talla final promedio de 145.2 cm, mientras que

aquellas que iniciaron tratamiento entre los 5 y los 9 años

alcanzaron una talla promedio de 146.4 cm.

Las que iniciaron tratamiento entre los 10 y los 14 años,

alcanzaron una talla promedio de 145.7 cm y las que lo

empezaron después de los 15 años inclusive tuvieron una talla

final promedio de 149.5.

60

No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto

al momento de inicio de tratamiento y la talla final alcanzada por

esta población de pacientes con síndrome de Turner.

Tabla 4. Análisis de la talla al finalizar el tratamiento con hormona

del crecimiento de las pacientes portadoras de síndrome de

Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero

2000 y diciembre 2017, según duración del tratamiento, cariotipo

y edad al inicio del tratamiento.

Variable Promedio IC 95% Valor de p

Duración del tratamiento

Tx < 5 años 146,1 146,1 146,1

Tx ≥ 5 años 146,4 144,5 148,3

Diferencia -0,3 -2,9 2,2 0,799

Cariotipo

Cariotipo clásico 146,2 146,2 146,2

Anormalidades estructurales 146,3 144,8 147,9

Diferencia -0,1 -2,8 2,6 0,928

Edad en años al inicio del tratamiento

1 a 4 años 145,2 141,4 148,9

0,320 5 a 9 años 146,4 144,2 148,6

10 a 14 años 145,7 143,7 147,7

≥ 15 años 149,5 145,5 153,5


61

Se realizó un análisis de regresión lineal múltiple de la ganancia de

talla al finalizar el tratamiento con hormona de crecimiento, mostrado

en la tabla 5, con la duración, la dosis, la edad de inicio del

tratamiento, el cariotipo, el pronóstico de talla familiar y la talla inicial al

tratamiento, obteniendo un coeficiente de 3.16, 0.03, 0.05, 0.75, 0.33 y

-0.40 respectivamente.

Únicamente la talla inicial al tratamiento, el pronóstico de talla familiar

y la duración del tratamiento en años alcanzaron una diferencia

estadísticamente significativa para predecir la ganancia de talla,

siendo la duración del tratamiento en años la variable con mayor peso

en el análisis, de acuerdo al coeficiente de determinación.

Tabla 5. Análisis de regresión lineal múltiple de la ganancia de talla al finalizar el

tratamiento con hormona del crecimiento con la duración, la dosis y la edad de

inicio del tratamiento, en las pacientes portadoras de síndrome de Turner en

control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000 y diciembre 2017.

Variable Coeficiente IC 95% Valor de p R^2

Dosis mg/día al final del Tx 0,03 -2,66 2,73 0,980 0,0974

Edad (años) al inicio del Tx 0,05 -0,91 1,02 0,912 0,8732

Talla al inicio del Tx -0,40 -0,59 -0,21 < 0,001 0,8742

PTF 0,33 0,13 0,53 0,002 0,0004

Duración del Tx (años) 3,16 2,15 4,18 < 0,001 0,9131

Cariotipo 0,75 -1,26 2,76 0,462 0,0190


62

Como análisis secundario se exploraron algunas variables en función

del período en años según inicio de tratamiento, siendo así y como

demuestra el Box-Plot en la figura 7, donde se da la distribución según

la edad de inicio de tratamiento de las pacientes con síndrome de

Turner, observando como aquellas pacientes que iniciaron tratamiento

en el quinquenio comprendido entre 2005-2009 fueron mayores que

las pacientes que iniciaron tratamiento en el quinquenio 2000-2004 y

el período 2010-2015. Las pacientes que iniciaron tratamiento entre el

2000-2004 tuvieron una edad similar al inicio de tratamiento que las

pacientes que iniciaron entre el 2010-2015.

Figura 7. Distribución de la edad de inicio de tratamiento de las pacientes portadoras

de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños, entre enero 2000 y

diciembre 2017, según el año de inicio del tratamiento con hormona del crecimiento.


63

La tabla 6 muestra una comparación de la edad de inicio de

tratamiento en las pacientes con síndrome de Turner, resultando que

aquellas pacientes que iniciaron tratamiento entre los años 2000 y

2004 tuvieron una media de edad de 8,0 años con una desviación

estándar de 3,7 años. Aquellas pacientes que iniciaron tratamiento

entre los años 2005 y 2009 tuvieron una media de edad de 9,7 años

con una desviación estándar de 4,8 años y aquellas que lo iniciaron

entre los años 2010-2015 tuvieron una edad media de 7,4 años con

una desviación estándar de 3,8 años. Así mismo hubo una diferencia

estadísticamente significativa (p=0,023) entre la edad de las pacientes

que iniciaron tratamiento entre los años 2005 y 2009 vrs aquellas que

lo iniciaron ya sea entre los años 2000 y 2004 o entre los años 2010 y

2015.

Tabla 6. Comparación de la edad de inicio de tratamiento de las pacientes

portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital Nacional de Niños,

entre enero 2000 y diciembre 2017, según el año de inicio del tratamiento con

hormona del crecimiento.

Año de inicio de tratamiento

Media (años)

Desviación estándar

Valor de p de la comparación de

las medias

2000 – 2004 8,0 3,7

0,023 2005 – 2009 9,7 4,8

2010 – 2015 7,4 3,8


64

Siguiendo con el análisis secundario, la figura 8 muestra la distribución

de acuerdo a la dosis utilizada de hormona de crecimiento al final del

tratamiento en las pacientes con síndrome de Turner según el período

en años de inicio de tratamiento, resultando que se utilizó una dosis

mayor de hormona de crecimiento al final del tratamiento en el

quinquenio 2000-2004 y una dosis menor en aquellas que finalizaron

el tratamiento en el período 2010-2015,

Figura 8. Distribución de la dosis de hormona de crecimiento al final del





65

La tabla 7 muestra una comparación de la dosis utilizada de hormona

de crecimiento al final del tratamiento en esta población de pacientes

con síndrome de Turner, siendo que entre el año 2000 y 2004 se

utilizó una dosis media de 1.74 mgs/día con una desviación estándar

de 0,38, durante los años 2005 y 2009 se utilizó una dosis media de

1.62 mgs/día con una desviación estándar de 0,35 y durante los años

2010 y 2015 se utilizó una dosis media de 1,50 mgs/día con una

desviación estándar de 0,29. No hubo una diferencia estadísticamente

significativa entre las dosis medias de hormona de crecimiento

utilizadas al final del tratamiento al realizar la comparación entre

dichos períodos.

Tabla 7. Comparación de la dosis de hormona de crecimiento al final del





Media (mgs/día)


Valor de p de la comparación de

las medias

2000 - 2004 1,74 0,38

0,098 2005 - 2009 1,62 0,35

2010 - 2015 1,50 0,29


66

Como última variable y como se muestra en la figura 9, se presenta la

distribución de la ganancia de talla por período en años según inicio

de tratamiento con hormona de crecimiento, resultando que en el

quinquenio comprendido entre 2000 y 2004 hubo la mayor ganancia

de talla y siendo el período entre 2010 y 2015 en el que hubo la menor

ganancia de talla.

Figura 9. Distribución de la ganancia de talla en las pacientes portadoras de


2000 y diciembre 2017, según el año de inicio del tratamiento con hormona del

crecimiento.


67

Siguiendo con la variable de ganancia de talla de acuerdo al período

en años según inicio de tratamiento con hormona de crecimiento en

esta población de pacientes con síndrome de Turner, las pacientes

que iniciaron su tratamiento entre el año 2000 y 2004 tuvieron una

media de ganancia de talla de 37.2 centímetros, significativamente

mayor al resto de períodos. Aquellas pacientes que iniciaron su

tratamiento entre 2005 y 2009 tuvieron una ganancia media de talla de

24 centímetros, y aquellas que lo iniciaron entre el 2010 y 2015

tuvieron una media de ganancia de talla de 20,2 centímetros. Estos

últimos dos períodos sin diferencia estadísticamente significativa entre

sí.

Tabla 8. Comparación de la ganancia de talla en las pacientes portadoras de


2000 y diciembre 2017, según el año de inicio del tratamiento con hormona del

crecimiento.


Media (cms)


Valor de p de la comparación de las medias

2000 - 2004 37,2 18,0

<0,001 2005 - 2009 24,0 12,6

2010 - 2015 20,2 8,2


68

Discusión

El síndrome de Turner es una patología frecuente con múltiples

comorbilidades, una de las cuales es la baja talla, que de no ser

tratada, puede llevar a serias repercusiones en el ámbito psicosocial

de las pacientes afectadas.

Entre el período de estudio, se contó con una base de datos que

incluye a 157 pacientes con síndrome de Turner que fueron atendidas

en el servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños, centro

de referencia nacional para el manejo de esta patología.

A nuestro entendimiento este trabajo constituye a la fecha, el estudio

con mayor número de pacientes con síndrome de Turner a nivel

nacional y a la vez el más extenso en enfocarse en el parámetro de la

talla final alcanzada con el tratamiento con hormona de crecimiento.

Son pocas las publicaciones sobre síndrome de Turner a nivel

latinoamericano.

Partiendo de una incidencia reportada de 1 en cada 2000-2500

nacimientos femeninos, ésta base de datos debería contar con

aproximadamente 250 pacientes, asumiendo un promedio anual de

nacimientos femeninos de 35000. Por lo que el número de pacientes

69

es menor al esperado y esto podría obedecer a un subdiagnóstico

importante o bien al hecho de que estos pacientes están siendo

manejados en atención primaria o por el pediatra general. Esta

situación da pie a la necesidad de reforzar siempre el diagnóstico de

esta patología, obligación que recae en los médicos de atención

primaria y pediatras generales.

El análisis principal se realizó con el 89% de los pacientes,

destacando la robustez de la base de datos del servicio de

Endocrinología y del soporte de archivo y expediente electrónico con

el que cuenta el Hospital Nacional de Niños. Fueron pocos los

expedientes que no contaban con datos suficientes o que habían sido

depurados.

Como era esperable, más de la mitad de las pacientes con síndrome

de Turner provienen de las dos provincias con mayor cantidad de

población en el país, como lo son San José y Alajuela. Llama la

atención la proporción menor de pacientes de la provincia de Heredia

y de la provincia de Guanacaste.

Se podría considerar que esta tendencia sea normal, aunque también

puede servir para sospechar de un bajo diagnóstico de la patología en

70

estos lugares (siendo que el principal motivo de referencia fue por baja

talla y no por sospecha de Turner) o bien un bajo porcentaje de

referencia por parte del médico de atención primaria o el pediatra.

La provincia de Guanacaste es una región de alta emigración hacia

otras zonas del país, por lo que algunas de estas pacientes podrían

haberse trasladado a provincias de mayor densidad poblacional.

Siguiendo con las características de esta población costarricense de

pacientes con síndrome de Turner, llama la atención la proporción

inversa encontrada de casos de mosaicismos vrs cariotipo clásico,

siendo lo reportado en la literatura la presencia de mosaicismos en

alrededor del 55% de las pacientes. El haber obtenido una proporción

mayor de cariotipos clásicos en nuestra población podría obedecer a

una condición propia de esta población de pacientes.

Sobre la evolución del tratamiento con hormona de crecimiento, es

importante destacar el porcentaje amplio de pacientes que para el

período de estudio habían completado su tratamiento con hormona de

crecimiento, y por lo tanto, se encontraron disponibles para ser

analizados de acuerdo a su talla final.

71

Hubo un poco más de 10% de pacientes los cuales tuvieron falta de

adherencia (establecido por el médico tratante como un uso irregular

del mismo) o bien con abandono del tratamiento. Se conoce que el

apoyo familiar es fundamental durante el tratamiento con hormona de

crecimiento, y este porcentaje de pacientes con esta situación debe

ser siempre tomado en consideración para que en cada visita, el

médico endocrinólogo haga énfasis a los padres sobre la importancia

del tratamiento, que a esta edad la administración del mismo es su

responsabilidad.

Se destaca también que únicamente 2 pacientes ameritaron que se

les suspendiera el tratamiento con hormona de crecimiento, 1 por

presencia de pólipos colónicos con sangrado rectal y otro con

empeoramiento de una cifosis de columna, ambos efectos adversos

posibles con el tratamiento con hormona de crecimiento, y que

representaron un porcentaje mínimo de los pacientes tratados,

destacando la buena respuesta general al tratamiento con hormona de

crecimiento, como está descrito en la literatura.

Solo en el caso de un paciente, se consideró que la respuesta no fue

la adecuada con el tratamiento con hormona de crecimiento y por lo

tanto se le suspendió el mismo, comprobando la alta eficacia de esta

72

terapia en el tratamiento de la baja talla de las pacientes con síndrome

de Turner. Se trató de una niña que inició la terapia a los 6.3 años de

edad y lo mantuvo durante 9 años con buena adherencia, sin embargo

su talla al momento de la suspensión (15.3 años) era de tan solo 135

cm (percentilo poblacional 0.1) y llegando a utilizar una dosis final de

1.63 mgs/dia de hormona de crecimiento

Adicional a estos dos pacientes que ameritaron suspensión del

tratamiento por efectos adversos, únicamente tres más presentaron

reacciones adversas. La cefalea y las artralgias son ampliamente

reconocidas como posibles efectos adversos menores en el

tratamiento con hormona de crecimiento, y que además usualmente

mejoran con la duración del mismo. La escoliosis es per se una

posible comorbilidad del síndrome de Turner por lo que su

documentación no obedece necesariamente a un efecto adverso del

fármaco.

A excepción de un paciente al cual no se le inició hormona de

crecimiento por presentar concomitantemente una enfermedad renal

lo que se consideró iba a perjudicar su talla final indistintamente si

fuera tratada o no, todos los pacientes con síndrome de Turner de los

cuales había datos disponibles fueron tratados en algún momento lo

73

que destaca la amplia disponibilidad del tratamiento en nuestro país

para tratar la baja talla de pacientes con esta condición.

El tratamiento con hormona de crecimiento se encuentra disponible en

la Caja Costarricense del Seguro Social desde 1987 formando parte

de la lista oficial de medicamentos, restringiéndose su uso únicamente

previa aprobación de la Comisión de Hormona de Crecimiento,

formada por los médicos asistentes especialistas endocrinólogos

pediatras del servicio de Endocrinología del Hospital de Niños. La

mayoría del período de estudio, a excepción de 1 año, se utilizó

hormona de crecimiento original con nombre comercial Genotropin®, y

que es la preparación disponible en la actualidad.

Todos estos factores hablan de la solidez de la institución para ofrecer

un tratamiento y seguimiento de calidad a las pacientes con baja talla

no solo con síndrome de Turner, sino también para las distintas

indicaciones con las que cuenta la terapia.

La mayoría de pacientes fueron diagnosticadas en el rango de edad

de entre los 5 y los 14 años, con una edad promedio de 8.5 años.

Existiendo reportes que hablan de un retraso importante en el

diagnóstico del síndrome de Turner, inclusive en la adolescencia y

74

adultez, el promedio obtenido para el diagnóstico resalta la fortaleza

de nuestro sistema de salud con la preparación del personal de

atención primaria y pediatría general, logrando detectar de forma

temprana esta patología para así iniciar su abordaje integral. Mayores

esfuerzos deben realizarse, posiblemente en zonas alejadas de los

centros urbanos para lograr reducir cada vez más la edad de

diagnóstico en busca de un mejor control de las comorbilidades

asociadas.

Este diagnóstico temprano contribuyó a que en promedio el

tratamiento con hormona de crecimiento se iniciara de manera

temprana a los 9.7 años, con la tercera parte iniciándose en el rango

de 5-9 años. Hay que recordar que el inicio temprano de hormona de

crecimiento es un factor pronóstico de la talla final de las pacientes

con síndrome de Turner en terapia con hormona de crecimiento, y que

actualmente las últimas guías de práctica clínica en el manejo del

síndrome de Turner, recomiendan el inicio de hormona de crecimiento

entre los 4-6 años, y de preferencia antes de los 12-13 años.

Hubo un retraso promedio de 1.2 años entre el diagnóstico y el inicio

de la terapia con hormona de crecimiento, un tiempo adecuado para

valorar la velocidad de crecimiento en aquellos pacientes

75

diagnosticados tempranamente, con una edad ósea retrasada y que

aún se mantienen por encima del percentilo 5 de talla poblacional.

El diagnóstico e inicio de tratamiento relativamente temprano, permitió

alcanzar una duración promedio de tratamiento de 6.1 años hasta una

edad promedio de 15.8 años, representando este un tiempo promedio

acorde a lo reportado en la literatura, destacando que la duración del

tratamiento es otro factor pronóstico de la talla final de las pacientes

con síndrome de Turner en tratamiento con hormona de crecimiento,

siendo que se aplican los mismos criterios de otras series publicadas

para conclusión del tratamiento, es decir velocidad de crecimiento

menor a 2 centímetros por año o edad ósea ≥ 14 años.

La edad promedio de suspensión alcanzada es acorde con el tiempo

recomendado para la suspensión del mismo, ya sea por cierre de

epífisis o porque se alcanzó una velocidad de crecimiento menor a 2

cm por año, ambos criterios de crecimiento utilizados en esta serie.

Esta población de pacientes con síndrome de Turner tratadas con

hormona de crecimiento durante el período establecido alcanzaron en

promedio una talla final 146.2 cm con una ganancia promedio de 31

cm, la cual es más alta que lo reportado en la literatura (10-25 cm), sin

76

embargo hay que considerar el diagnóstico temprano de esta

población y por ende la talla inicial menor que permitiría explicar este

fenómeno.

La talla final de estas pacientes se ubicó 10.8 cm por debajo del

esperado para talla familiar, un hallazgo que es esperable a pesar del

tratamiento con hormona de crecimiento, y que por el contrario

demuestra su eficacia, ya que pacientes no tratados se reporta un

promedio de talla de 20 cm por debajo del promedio esperado.

Si bien no hubo una diferencia estadísticamente significativa del

percentil final de talla poblacional alcanzada por las pacientes, existe

una clara tendencia hacia la misma, lo cual puede ser explicado por el

tamaño de la muestra, asumiendo que una muestra mayor permitiera

mostrar esta diferencia.

Las pacientes alcanzaron una desviación estándar de talla final que

fue estadísticamente menor al inicio del tratamiento aunque por

debajo del promedio de talla familiar, resultados que son esperables

de acuerdo a lo reportado sobre la eficacia del tratamiento con

hormona de crecimiento, con desviaciones estándar reportadas al final

de tratamiento entre 1.4 y -2.18.

77

En este estudio ni la duración de tratamiento con hormona de

crecimiento mayor o menor a 5 años ni la edad de inicio de

tratamiento fueron factores que afectaran la talla final de las pacientes

con síndrome de Turner, hallazgo diferente a lo reportado en la

literatura. Fueron relativamente pocos los pacientes que tuvieron

tratamiento tan temprano como antes de los 4 años o por un tiempo

demasiado prolongado lo cual podría explicar la falta de diferencia en

la talla final debido al tamaño de la muestra.

El resultado del cariotipo no influyó en la talla final, algo que es

esperable de acuerdo a lo reportado.

Se estableció un modelo de regresión lineal con el fin de predecir la

ganancia de talla de acuerdo a factores que se han reportado tienen

un efecto sobre la misma, como lo son la dosis de hormona de

crecimiento, la edad al inicio del mismo, la talla inicial, el pronóstico de

talla familiar y la duración del tratamiento.

Únicamente la talla inicial, el pronóstico de talla familiar y la duración

de tratamiento en años tuvieron una diferencia estadísticamente

significativa en esta población, siendo el factor de mayor peso la

78

duración del tratamiento en años como predictor de la ganancia de

talla.

La ausencia como predictores de ganancia de talla, de la dosis al final

del tratamiento y la edad al inicio del mismo en esta población puede

obedecer al uso de una dosis promedio algo menor (0.25

mgs/kg/semana) que la recomendada en la literatura (0.3

mgs/kg/semana) y a que relativamente pocos pacientes iniciaron

tratamiento a edades demasiado tempranas como antes de los 4

años.

El análisis secundario realizado arroja resultados interesantes sobre la

ganancia de talla de esta población con síndrome de Turner en los

años analizados, así como también deja algunas interrogantes.

En primer lugar, no se evidenció un claro patrón de mejoría en

ganancia de talla con el paso de los años y a más experiencia con el

uso de hormona de crecimiento en esta población, pues más bien las

pacientes tratadas inicialmente entre los años 2000 y 2004 tuvieron la

mayor ganancia de talla media.

79

Estos resultados pudieran explicarse al menos parcialmente por el

hecho de que las paciente analizadas durante este período fueron

algo más jóvenes que el grupo tratado en el quinquenio siguiente,

aunque esto difiere del resultado del análisis de regresión lineal,

donde la edad de inicio de tratamiento no fue un predictor

estadísticamente significativo de la ganancia de talla.

Ahora bien, esta mayor ganancia de talla media en estas pacientes

tratadas durante este quinquenio no puede explicarse exclusivamente

por el factor edad de inicio de tratamiento, pues al compararla con la

población que inició tratamiento entre los años 2010-2015 no hubo

una diferencia estadísticamente significativa.

Tampoco puede justificarse esta diferencia en ganancia de talla

encontrada en las pacientes que iniciaron tratamiento entre 2000 y

2004 vrs el resto de períodos por el factor dosis de hormona de

crecimiento al final del tratamiento, pues no hubo una diferencia

estadísticamente significativa entre las dosis utilizadas en ninguno de

los períodos.

Es por esto que esta diferencia en ganancia de talla encontrada en las

pacientes que iniciaron tratamiento en el período 2000-2004 debe

80

obedecer a un conjunto de variables no analizadas y que se escapan

al alcance de esta investigación, entre las cuales podrían estar el

tiempo de seguimiento, factores adicionales en la adherencia, edad de

inicio de estrogenización, o bien dosis de hormona de crecimiento

utilizada al inicio y durante el seguimiento.

Estos factores plantean la posibilidad de una nueva investigación a

futuro o bien una extensión de la presente que explore estas

diferencias en ganancia de talla junto con otras variables de interés.

Este estudio cuenta con algunas limitaciones importantes de

mencionar, siendo la principal de ella el no contar con gráficas de talla

específicos para la población costarricense, teniendo que utilizar

gráficas obtenidas de población de los Estados Unidos, con tallas

evidentemente distintas por cuestiones étnicas y alimentarias, entre

otras.

De esta manera y en el entendido de que la población costarricense

fuera más pequeña, posiblemente se subestime un poco el percentilo

y la desviación estándar de talla en esta población, aunque

representada y comparada adecuadamente con el pronóstico de talla

familiar.

81

Otra limitante es el sesgo de detección establecido por la pérdida de

información no disponible, ya sea por circunstancias administrativas

del manejo del expediente o bien errores de digitación que impidieron

contar con toda la información de la base de datos y que de haber

sido incluidos podrían cambiar el análisis de esta población de

pacientes con síndrome de Turner.

82

Conclusiones

1) El servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños

cuenta con una base de datos robusta y completa de las pacientes

con síndrome de Turner que llevaron control entre enero 2000 y

diciembre 2017, lo que permite obtener una información muy

amplia sobre las comorbilidades que acompañan a esta población.

2) La mayoría de las pacientes provienen de grandes áreas de

población nacional, si bien podría tratarse de una distribución

normal, también podría reflejar un menor diagnóstico de estas

pacientes en zonas más marginales.

3) Esta población costarricense de pacientes con síndrome de Turner

incluye una proporción mayor de pacientes con cariotipo clásico

45,X lo cual podría reflejar una característica propia de la población

o bien a un subdiagnóstico de mosaicismos.

4) Existe de manera general una proporción adecuada de pacientes

que cumplen con el tratamiento con hormona de crecimiento,

83

reflejando la calidad en el seguimiento de estas pacientes y

también la buena instrucción y compromiso de los padres.

5) El porcentaje de eventos adversos fue bajo y aún más lo fue la

suspensión del tratamiento por efectos adversos, lo que refuerza la

seguridad de la terapia con hormona de crecimiento.

6) La edad promedio de diagnóstico y por ende también de inicio de

tratamiento se encuentra dentro del rango promedio para países

desarrollados, permitiendo una atención pronta de las

comorbilidades de esta población.

7) La talla final de estas pacientes se ubicó en una desviación

estándar de talla poblacional mejor que la talla inicial pero siempre

por debajo del pronóstico de talla familiar, lo cual es esperable de

acuerdo a su condición.

8) No hubo una diferencia en la talla final al evaluar el uso de

hormona de crecimiento de manera temprana ni con la duración

del mismo mayor o menor a 5 años, hallazgo que podría estar

84

relacionado a la reducida cantidad de pacientes que cumplieron

estas características.

9) La duración del tratamiento con hormona de crecimiento, la talla

inicial y el pronóstico de talla familiar fueron factores pronósticos

en esta población para la ganancia de talla, herramienta que

podría utilizarse como apoyo al abordar las expectativas del

paciente y de sus padres.

85

Recomendaciones

1) Aprovechando la base de datos del servicio de endocrinología del

Hospital Nacional de Niños, se podría ampliar la información de estudio,

en uno de seguimiento y a la vez reportar la frecuencia y seguimiento de

otras comorbilidades de esta población.

2) Se debe reforzar, especialmente en áreas rurales, y por medio de

educación médica continua como pueden ser jornadas de actualización,

el diagnóstico del síndrome de Turner, para garantizar la captación y

atención integral de la mayoría de pacientes con esta patología.

3) La información de la base de datos puede ampliarse con información de

aspectos psicosociales de la población con síndrome de Turner, y

generar estudios que permitan abordar este aspecto de la patología.

4) Reforzar los programas de atención farmacéuticos, instancia que permite

a los padres y los pacientes evacuar dudas y promover de esta forma la

adherencia a terapias como la de uso de hormona de crecimiento.

86

5) La institución debe velar siempre por mantener la calidad de los

medicamentos ofrecidos a los usuarios, y los resultados con el uso de

hormona de crecimiento original de este estudio son un ejemplo de este

esfuerzo.

6) Ampliar el análisis de regresión lineal obtenido, pues permite al médico

estimar la ganancia de talla con los factores de más peso para

pronosticar el éxito de la terapia con hormona de crecimiento.

7) Las autoridades competentes deben establecer gráficos de talla y peso

acorde con las características de nuestra población y llevar a cabo los

estudios epidemiológicos necesarios para este fin.

8) Se debe mantener y reforzar la coordinación con los servicios de

endocrinología de adultos en los hospitales nacionales, regionales y

periféricos, a fin de facilitar la transición adolescente-adulto de las

pacientes con síndrome de Turner.

87

Bibliografía

1. Pinsker JE. Turner syndrome: updating the paradigm of clinical care. J Clin

Endocrinol Metab. 2012; 97: E994–E1003.

2. Turner HH. A syndrome of infantilism, congenital, webbed neck and cubitus

valgus. Endocrinology. 1938; 23:566-574.

3. Chih-Ping CH, Shu-Chin CH. Prenatal Sonographic Features of Turner

Syndrome. J Med Ultrasound. 2007; 15:251-257.

4. Frias JL, Davenport ML. Committee on Genetics and Section on

Endocrinology, Health supervision for children with Turner syndrome.

Pediatrics. 2003; 111:692–702.

5. Hook EB. Exclusion of chromosomal mosaicism: tables of 90%, 95% and

99% confidence limits and comments on use. Am J Hum Genet 1977; 29:

94–97.

6. Freriks K, Timmers HJ, Netea-Maier RT, et al. Buccal cell FISH and blood

PCR-Y detect high rates of X chromosomal mosaicism and Y chromosomal

derivatives in patients with Turner syndrome. Eur J Med Genet 2013; 56:

497–501.

7. Cockwell A, MacKenzie M, Youings S, et al. A cytogenetic and molecular

study of a series of 45,X fetuses and their parents. J Med Genet 1991; 28:

151–5.

8. Sas TC, de Muinck Keizer-Schrama SM. Turner’s syndrome: a paediatric

perspective. Horm Res 2001; 56(Suppl 1):38–43.

9. Bronshtein M, Zimmer EZ, Blazer S. A characteristic cluster of fetal

sonographic markers that are predictive of fetal Turner syndrome in early

pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1016–20.

10. Donaldson MD, Gault EJ, Tan KW, Dunger DB. Optimising management in Turner

syndrome: from infancy to adult transfer. Arch Dis Child. 2007; 91:513–520.

88

11. Shankar RK, Backeljauw PF. Current best practice in the management of

Turner syndrome. Therapeutic Advances in Endocrinology and

Metabolism.2017; 9:33 – 40.

12. Dulac Y, Pienkowski C, Abadir S, Tauber M, Acar P. Cardiovascular

abnormalities in Turner's syndrome: what prevention? Arch Cardiovasc

Dis. 2008 Jul-Aug; 101(7-8):485-90.

13. Carlson M, Silberbach M. Dissection of the aorta in Turner syndrome. J Med

Genet. 2007:44:745–749.

14. Loscalzo ML, Van PL, Ho VB. Association between fetal lymphedema and

congenital cardiovascular defects in Turner syndrome. Pediatrics. 2005;

115:732–735.

15. Hanew K, Tanaka T, Horikawa R, Hasegawa T, Fujita K, Yokoya S. Women

with Turner syndrome are at high risk of lifestyle-related disease –From

questionnaire surveys by the Foundation for Growth Science in Japan.

Endocr J. 2016 May 31; 63(5):449-56.

16. Lippe B, Geffner ME, Dietrich RB, Boechat MI, Kangarloo H. Renal

malformations in patients with Turner syndrome: imaging in 141 patients.

Pediatrics. 1988 Dec; 82(6):852-6.

17. Ralli M, Turchetta R, Cianfrone G. Hearing Disorders in Turner’s syndrome.

Otolaryngol Open J. 2016; 2:115-119.

18. Szilágyi A, Keszthelyi G, Nagy G, Madléna M. Oral manifestations of patients

with Turner syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol

Endod. 2000 May; 89(5):577-84.

19. Grossi A, Crinò A, Luciano R, Lombardo A, Cappa M, Fierabracci A.

Endocrine autoimmunity in Turner syndrome. Ital J Pediatr. 2013 Dec 20;

39:79.

20. Hankus M, Soltysik K, Szeliga K, Antosz A, Drosdzol-Cop A, Wilk K, Zachurzok

A, Malecka-Tendera E, Gawlik AM. Prediction of

Spontaneous Puberty in Turner Syndrome Based on Mid-Childhood

Gonadotropin Concentrations, Karyotype, and Ovary Visualization: A

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dulac%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18848691

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pienkowski%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18848691

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Abadir%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18848691

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tauber%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18848691

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Acar%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18848691

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18848691


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hanew%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26877182

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tanaka%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26877182

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Horikawa%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26877182

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hasegawa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26877182

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fujita%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26877182

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yokoya%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26877182


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lippe%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3054787

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Geffner%20ME%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3054787

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dietrich%20RB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3054787

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Boechat%20MI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3054787

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kangarloo%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3054787


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Szil%C3%A1gyi%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10807714

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Keszthelyi%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10807714

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nagy%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10807714

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Madl%C3%A9na%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10807714







89

Longitudinal Study. Horm Res Paediatr. 2017 Dec 22. doi:

10.1159/000485321. [Epub ahead of print].

21. Freriks K, Verhaak CM, Sas TC, Menke LA, Wit JM, Otten BJ, de Muinck Keizer-

Schrama SM, Smeets DF, Netea-Maier RT, Hermus AR, Kessels RP, Timmers

HJ. Long-term effects of oxandrolone treatment in childhood on

neurocognition, quality of life and social-emotional functioning in young

adults with Turner syndrome. Horm Behav. 2015 Mar; 69:59-67. doi:

10.1016/j.yhbeh.2014.12.008. Epub 2015 Jan 3

22. Lesniak-Karpiak K, Mazzocco MM, Ross JL. Behavioral assessment of social

anxiety in females with Turner or fragile X syndrome. J Autism Dev

Disord. 2003 Feb; 33(1):55-67.

23. Tosson H, Rose SR, Gartner LA. Children with 45, X/46, XY karyotype from

birth to adult height. Horm Res Paediatr 2010; 74:190–200.

24. Spiliotis BE. Recombinant human growth hormone in treatment of Turner

syndrome. Therapeut Clin Risk Manag 2008; 4:1177–1183.

25. Binder G. Short stature due to SHOX deficiency: genotype, phenotype, and

therapy. Horm Res Paediatr 2011; 75:81–89.

26. Binder G, Ranke MB, Martin DD: Auxology is a valuable instrument for the

clinical diagnosis of SHOX haploinsufficiency in schoolage children with

unexplained short stature. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4891– 4896.

27. Ogata T, Matsuo N, Nishimura G: SHOX haploinsufficiency and overdosage:

impact of gonadal function status. J Med Genet 2001; 38:1–6.

28. Madelung OW: Die spontane Subluxation der Hand nach vorne. Verh Dtsch

Ges Chir 1878; 7:259–276.

29. Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, Crowe BJ, Roeth R, Quigley CA, Ross JL,

Niesler B: Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical

indicators of SHOX haploinsufficiency. J Med Genet 2007;44: 306–313.





https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lesniak-Karpiak%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12708580

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mazzocco%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12708580

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ross%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12708580



90

30. Ranke MB, Pflu¨ ger H, Rosendahl W, Stubbe P, Enders H, Bierich JR, Majewski

F 1983 Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of

the literature. Eur J Pediatr 141:81–88.

31. Menke LA, Sas TCJ, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, et al. Efficacy and

safety of oxandrolone in growth hormone-treated girls with Turner

syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1151–1160.

32. Quigley CA, Crowe BJ, Anglin DG, Chipman JJ, and U.S. Turner Syndrome

Study Group. Growth hormone and low dose estrogen in Turner syndrome:

results of a United States Multi-Center Trial to near-final height. J Clin

Endocrinol Metab 2002; 87:2033–2041.

33. Gault EJ, Perry RJ, Cole TJ, et al. Effect of oxandrolone and timing of

pubertal induction on final height in Turner’s syndrome: randomised,

double blind, placebo controlled trial. Br Med J 2011; 342:d1980.

34. Ross JL, Quigley CA, Cao D, et al. Growth hormone plus childhood low-dose

estrogen in Turner’s syndrome. N Engl J Med 2011; 364:1230–1242.

35. Carel JC, Mathivon L, Gendrel C, et al. Near normalization of final height with

adapted doses of growth hormone in Turner’s syndrome. J Clin Endocrinol

Metab 1998; 83:1462–1466.

36. Plotnick L, Attie KM, Blethen SL, Sy JP. Growth hormone treatment of girls

with Turner syndrome: The National Cooperative Growth Study

Experience. Pediatrics 1998; 102:479–481.

37. Stephure DK. The Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of

growth hormone supplementation on adult height in Turner syndrome:

results of the Canadian randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab

2005; 90:3360–3366.

38. Davenport ML, Crowe BJ, Travers SH, et al. Growth hormone treatment of

early growth failure in toddlers with Turner syndrome: a randomized,

controlled, multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3406–3416.

39. Gravholt CH. Clinical practice in Turner syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol

Metab 2005; 1: 41–52.

91

40. Linglart A, Cabrol S, Berlier P, et al. Growth hormone treatment before the

age of 4 years prevents short stature in young girls with Turner syndrome.

Eur J Endocrinol 2011; 164:891–897.

41. Bondy CA. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of

Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:10–25.

42. Baxter L, Bryant J, Cave CB, et al. Recombinant growth hormone for children

and adolescents with Turner syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007;

CD003887.

43. Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, et al. Clinical practice guidelines for

the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the

2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol

2017; 177: G1–G70.

44. Y.K. van Pareren, S.M. de Muinck Keizer-Schrama, T. Stijnen, et al. Final

height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone

treatment in three dosages and low dose estrogens. J. Clin. Endocrinol.

Metab. 88 (2003) 1119–1125.

45. P. Park, P. Cohen. The role of insulin-like growth factor I monitoring in

growth hormone-treated children. Horm. Res. 62 (Suppl. 1) (2004) 59–65.

46. T. Sas, W. de Waal, P. Mulder, et al. Growth hormone treatment in children

with short stature born small for gestational age: 5-year results of a

randomized, double-blind, dose–response trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84

(1999) 3064–3070.

47. V.H. Boonstra, N.J. Arends, T. Stijnen, W.F. Blum, O. Akkerman, A.C.

HokkenKoelega. Food intake of children with short stature born small for

gestational age before and during a randomized GH trial. Horm. Res. 65

(2006) 23–30.

48. L. Ibáñez, A. Lopez-Bermejo, M. Díaz, A. Jaramillo, S. Marín, F. de Zegher,

Growth hormone therapy in short children born small for gestational age:

effects on abdominal fat partitioning and circulating follistatin and high-

92

molecular-weight adiponectin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 95 (2010) 2234–

2239.

49. N. Wooten, V.K. Bakalov, S. Hill, C.A. Bondy. Reduced abdominal adiposity

and improved glucose tolerance in growth hormone-treated girls with

Turner syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93 (2008) 2109–2114.

50. A. van Teunenbroek, S.M. de Muinck Keizer-Schrama, H.J. Aanstoot, T. Stijnen,

N. Hoogerbrugge, S.L. Drop. Carbohydrate and lipid metabolism during

various growth hormone dosing regimens in girls with Turner syndrome.

Dutch Working Group on Growth Hormone. Metabolism 48 (1999) 7–14.

51. J. Salles, N. Lounis, G. Diene, F. Conte-Auriol, P. Moulin, M. Tauber. Bone

mineralbassessment in patients with Prader–Willi syndrome. Bone 40

(Suppl 1) (2007) 275.

52. G. Mazziotti, A. Bianchi, S. Bonadonna, et al. Increased prevalence of

radiological spinal deformities in adult patients with GH deficiency:

influence of GH replacement therapy. J. Bone Miner. Res. 21 (2006) 520–528.

53. D. Teegarden, W.R. Proulx, B.R. Martin, et al. Peak bone mass in young

women. J. Bone Miner. Res. 10 (1995) 711–715.

54. D.E. Sandberg, L.D. Voss. The psychosocial consequences of short stature:

a review of the evidence. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 16 (2002)

449–463.

55. D.E. Sandberg, W.M. Bukowski, C.M. Fung, R.B. Noll. Height and social

adjustment: are extremes a cause for concern and action? Pediatrics 114

(2004) 744–750.

56. E.M. Bannink, J. van Doorn, T. Stijnen, S.L. Drop, S.M. de Muinck Keizer-

Schrama. Free dissociable insulin-like growth factor I (IGF-I), total IGF-I and

their binding proteins in girls with Turner syndrome during long-term

growth hormone treatment. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 65 (2006) 310–319.

57. J. Bryant, C. Cave, R.Milne. Recombinant growth hormone for idiopathic

short staturein children and adolescents. Cochrane Database Syst. Rev. 4

(2003) CD004440; (Update in): Cochrane Database Syst. Rev. 3 (2007)

CD004440.

93

58. W. Jeffcoate. Growth hormone therapy and its relationship to insulin

resistance, glucose intolerance and diabetes mellitus: a review of recent

evidence. Drug Saf. 25 (2002) 199–212.

59. N. Friedrich, R. Haring, M. Nauck, et al. Mortality and serum insulin-like

growth factor (IGF)-I and IGF binding protein 3 concentrations. J. Clin.

Endocrinol. Metab. 94 (2009) 1732–1739.

60. C.A. Sklar, A.C. Mertens, P. Mitby, et al. Risk of disease recurrence and

second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth

hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin.

Endocrinol. Metab. 87 (2002) 3136–3141.

61. T. Laursen. Clinical pharmacological aspects of growth hormone

administration. Growth Horm. IGF Res. 14 (2004) 16–44.

62. J.O. Jørgensen. Human growth hormone replacement therapy:

pharmacological and clinical aspects. Endocr. Rev. 12 (1991) 189–207.

63. T. Laursen, J.O. Jørgensen, G. Jakobsen, B.L. Hansen, J.S. Christiansen.

Continuous infusion versus daily injections of growth hormone (GH) for 4

weeks in GHdeficient patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80 (1995) 2410–

2418.

64. D.R. Clemmons. Long-acting forms of growth hormone-releasing hormone

and growth hormone: effects in normal volunteers and adults with growth

hormone deficiency. Horm. Res. 68 (Suppl. 5) (2007) 178–181.

65. A.R. Hoffman, B.M. Biller, D. Cook, et al. Genentech adult growth hormone

deficiency study group, efficacy of a long-acting growth hormone (GH)

preparation in patients with adult GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab.

90 (2005) 6431–6440.

66. P. Desrosiers, F. O'Brien, S. Blethen. Patient outcomes in the GH Monitor: the

effect of delivery device on compliance and growth. Pediatr. Endocrinol.

Rev. 2 (Suppl. 3) (2005) 327–331.

67. R.R. Kapoor, S.A. Burke, S.E. Sparrow, et al. Monitoring of concordance in

growth hormone therapy. Arch. Dis. Child. 93 (2008) 147–148.

68. F. Haverkamp, L. Johansson, H. Dumas, et al. Observations of nonadherence

to recombinant human growth hormone therapy in clinical practice. Clin.

Ther. 30 (2008) 307–316.

94

69. J. Müller, N.E. Skakkebaek, B. Jacobsen, et al. Norditropin® SimpleXx™: a

liquid human growth hormone formulation, a pen system and an auto-

insertion device. Horm. Res. 51 (Suppl. 3) (1999) 109–112.

70. J.T. Jørgensen, J. Romsing, M. Rasmussen, et al. Pain assessment of

subcutaneous injections. Ann. Pharmacother. 30 (1996) 729–732.

71. T. Laursen, B. Hansen, S. Fisker. Pain perception after subcutaneous

injections of media containing different buffers. Basic Clin. Pharmacol.

Toxicol. 98 (2006) 218–221.

72. H. Dumas, P. Panayiotopoulos, D. Parker, V. Pongpairochana. Understanding

and meeting the needs of those using growth hormone injection devices.

BMC Endocr. Disord. 6 (2006) 5.

73. M. Oyarzabal, M. Aliaga, M. Chueca, G. Echarte, A. Ulied. Multicentre survey

on compliance with growth hormone therapy: what can be improved? Acta

Paediatr. 87 (1998) 387–391.

74. B. Hansen, A. Bojesen, T. Laursen. The perception of pain after

subcutaneous injection of five different medias containing different

solutions for use in the dissolution human growth homone (GH) in healthy

volunteers. Horm. Res. 58 (Suppl. 2) (2002) 106.

75. O.L. Jens, Jorgensen, N. Moller, T. Lauritzen, K. G. M. M. Alberti, H. Orskov,

Jens S. Christiansen. Evening versus Morning Injections of Growth

Hormone (GH) in GH-Deficient Patients: Effects on 24-Hour Patterns of

Circulating Hormones and Metabolites Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism. 70(1990):207-14.

76. C H Gravholt and others. Clinical practice guidelines for the care of girls and

women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati

International Turner Syndrome Meeting European Journal of

Endocrinology (2017) 177, G1–G70.

https://www.researchgate.net/journal/0021-972X_Journal_of_Clinical_Endocrinology_Metabolism

https://www.researchgate.net/journal/0021-972X_Journal_of_Clinical_Endocrinology_Metabolism

95

ANEXOS

Anexo 1. Hoja de recolección de datos

FORMULARIO RECOLECCIÓN DATOS

Protocolo de estudio: “Evaluación de talla final vrs pronóstico de talla familiar

en pacientes portadoras de síndrome de Turner en control en el Hospital

Nacional de Niños durante el período comprendido entre enero 2000 y diciembre

2017

Criterio de inclusión

Cumple: Sí o No

Pacientes femeninas con características clínicas de síndrome de Turner y cariotipo 45X o alguno de sus mosaicismos

Criterio de exclusión

Cumple: Sí o No

Paciente femeninas con características clínicas de síndrome de Turner, sin cariotipo realizado

A) Epidemiológicos

1. Clave #:____ Edad: __________ (años)

2. Edad al diagnóstico: ___________________ (años)

3. Provincia: _______________________

4. Fecha de Diagnóstico: ________________

96

B) Antropométricos

1. Peso al final de tx (Kg):________________

3. Talla más reciente: ____ (cms) DS: _____ Percentilo: ______

4. Pronóstico de talla familiar: ________ (cms)

C) Clínicos

1. Cariotipo Clásico: Sí ( ) No ( )

2. Mosaicismo: Sí ( ) No ( ) Tipo: ________________

D) Tratamiento

1. Uso de GH Sí ( ) No ( ) 2. Duración de tx ________ (años)

3. Edad inicio de tx________ (años) 4. Edad al S/S tx________ (años)

5. Talla inicial: ______ (cms) DS: _____________ Percentilo: __________

6. Talla final: _______ (cms) DS: _____________ Percentilo: __________

7. Ganancia de talla (cms) __________

8. Dosis promedio diaria de HCG __________ (mgs) Dosis promedio diaria

HCG por peso: _____________ (mg/kg).

9. Tratamiento: Completó ( ) Continúa ( ) Suspendió ( )

10. Reacciones adversas ( ) Sí ( ) No Especifique:

11. Adherencia como reportada por el médico:

Nombre y Apellido de la persona que recoge los datos:

Fecha de la recolección:

Firma:

EVALUACIÓN DE LA TALLA FINAL VERSUS PRONÓSTICO DE …

Documents

Transcript of EVALUACIÓN DE LA TALLA FINAL VERSUS PRONÓSTICO DE …