Evaluación no invasiva de la Hipertensión portal. -...

Patogenia de la enfermedad hepática por depósito de grasa. Desde la cabecera del enfermo al laboratorio

(el valor de la observación clínica).

Javier Crespo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.

Patogenia del NASH.

Introducción.

Depósito de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en el citoplasma del hepatocito, preferentemente en forma macrogotular, sin consumo de alcohol y no asociado a otras

enfermedades hepáticas.

Patogenia del NASH.

Introducción.

Pero, realmente no sabemos con claridad si se trata de

una enfermedad de amplio espectro o de entidades

diferentes. Yilmaz Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a

spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions?.

Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 815–823.

Patogenia del NASH.

Introducción.

Tenemos dificultades en el diagnóstico de la enfermedad y no sabemos categorizar adecuadamente a los pacientes. No conocemos ninguna terapia farmacológica claramente eficaz.

¿Qué podemos hacer los clínicos?

Patogenia del NASH.

Introducción.

- Estudiar

- Aproximarnos a la causa(s) de la enfermedad: - Observando detenidamente la realidad que nos

rodea. - Aprendiendo de los pacientes.

- Abordaje multidisciplinar.

- Evitar hacer daño.

Patogenia del NASH.

Observando detenidamente la realidad que nos rodea.

- Mujer de 35 años de edad, casada, tres hijos, bajo nivel sociocultural, que acude a nuestra consulta por ERGE.

- AP: SAOS moderado sin tratamiento. - AF: Sus dos hermanas y su madre tienen un sobrepeso marcado. - EA. Acude por pirosis. - Exploración: Peso 95 kg; Talla 165. Resto negativo.

- Exploraciones complementarias: Glucosa 136 mg%,

Triglicéridos 145 mg%, colesterol total 254 mg%; GOT 52; GPT 54; GGT 87. Resto normal.

Patogenia del NASH.

Concepto clásico de la patogenia del NASH.

> AGL > Triglicéridos Hepatocito

Esteatosis

Colesterol libre

Acumulación de triglicéridos

Mecanismo de protección frente

a la lipotoxicidad.


Esteatosis

Colesterol libre

Patogenia del NASH.


Acumulación de triglicéridos

Acumulación de ácidos grasos libres

Mecanismo de protección frente a la lipotoxicidad.

LIPOTOXICIDAD

Regulación al alza de receptores de apoptosis Disfunción mitocondrial

Estrés del retículo endoplásmico


Esteatosis

Colesterol libre

Patogenia del NASH.


Acumulación hepática

de AGNE

Lipólisis periférica

Exceso de carbohidratos

w-oxidación (CIT P450)

b-oxidación peroxisomal

b-oxidación mitocondrial

Especies reactivas de oxígeno

O.; O2.; OH.; H2O2

Estrés oxidativo

AGNE circulantes

Lipogénesis de novo

Exceso de metabolitos lipotóxicos:

- Ácido fosfatídico

- Ácido lisofosfatídico

- Lisofosfatidilcolina

- Ceramidas

- Diacilgliceroles

- Otros

- Estrés del retículo endoplásmico

- Inflamación

- Apoptosis

- Necrosis

ESTEATOHEPATITIS

TRIGLICÉRIDOS

Gotas de grasa

(esteatosis)

VLDL

(secreción)

Eliminación por

antioxidantes >

Neuschwander-Tetri B. Hepatology 2010

Patogenia del NASH.

Concepto clásico de la patogenia del NASH. Teoría lipotoxicidad

Concepto: Incremento de la oferta -- > oxidación -- > Metabolitos lipotóxicos

Patogenia del NASH.


Perdóneme doctor, ¿no cree que está enfermedad será hereditaria?

Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.

Algunas alteraciones genéticas de interés.

- Adiponutrina (PNPLA3)

- FTO

- TM6FS2

- Irisina - Alteraciones epigenéticas

P=5.9 X 10-10

5.4 x 10-6

Whole-genome scan of liver triglyceride content measured by proton magnetic resonance

imaging in the Dallas Heart Study (n=2,111).

Romeo et al. Nat Genet 2008;40:1461

Restricted to nonsynonymous SNPs Chip -based oligonucleotide hybrid ization

(Perlegen) Quality filter: n = 12,138 → 9,229

Association with hepatic fat, ad justed for ancestry (2,270 ancestry Informative SNPs)

1032 AA + 696 EA + 383 HA n = 2111 patients

PNPLA3: rs738409 C/G


Adiponutrina (PNPLA3).

El gen PNPL3 codifica una enzima denominada adiponutrina, que juega un papel

clave en la hidrólisis de los triglicéridos en los adipocitos. La variante PNPLA3 I148M

participa en el desarrollo y progresión de la fibrosis hepática no alcohólica graso.

WJG 2015


Adiponutrina (PNPLA3).


Cromosoma 16.

Bochukova EG, et al. Nature 2009

Cromosoma 16

Claussnitzer M et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. NEJM 2015.


Gen FTO.

Activación de genes mitocondriales

y su correlación con Irx3 Irx5 en

tejido adiposo humano (A).

Aumento del diámetro de los

adipocitos y la disminución de

contenido de ADN mitocondrial en

aislado adipocitos diferenciados de

los transportistas riesgo alelo en

relación con portadores sin riesgo


Gen FTO.

Claussnitzer M et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. NEJM 2015.

La variante rs1421085 del gen FTO altera la secuencia del represor ARID5B, impidiendo la unión al complejo Irx3 y Irx5. El incremento en la función de estos elementos en las etapas tempranas de la diferenciación adipocitaria interrumpe el proceso de maduración hacia una célula marrón con predominio de la termogénesis y permite la diferenciación a un adipocito blanco con incremento del almacenamiento de lípidos, disminución de la termogénesis y ganancia de peso corporal. Y, aunque este efecto se produce en preadipocitos, sus efectos persistien en adipocitos maduros.


Gen FTO.

Kozlitina J, et al. Nat Genetics 2014; 46: 352 - 356


TM6SF2.


TM6SF2.


Variantes asociadas a dificultad exportación VLDL.

Gallego-Durán R et al . Epigenetics in NAFLD. WJH 2015

- Modificación histonas. - Metilación del DNA. - microRNAs. - Modelamiento de la cromatina.

Patogenia del NASH.


Entonces…………. ¿el NASH es una enfermedad genética?.

Por lo tanto……….

Ya le decía yo que no como tanto. O sea, que da igual lo que coma, solo me queda hacer ejercicio


Consumo de energía y NASH.

Wang TJ, et al. NEJM 2012

Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463

Trabajando con ratones transgénicos que sobreexpresan PGC-1 alfa se observa: a)Un incremento de la expresión de genes relacionados con el gasto energético.

b)Un incremento de la grasa parda mediante:

- Inmunohistoquímica - Western - PCR cuantitativa.




Los resultados iniciales sugieren que el candidato más claro es FNDC5 y observan que la grasa tratada con este factor se “pardea” e incrementa la expresión de UCP1.




FNDC5 es un receptor transmembrana clásico; pero el hallazgo clave es que este receptor se puede escindir y pasa al medio, donde puede actuar a distancia (como una verdadera hormona muscular). A esta nueva hormona la denominan irisina en honor a la diosa griega Iris. Tras administrar anti-FNDC5 a los adipocitos, se demostró un bloqueo completo del programa de “pardeamiento”.



FNDC5 PGC-1α

IRISINA

Ejercicio

físico

Adipocitos

“Pardeamiento” adipocitos

Producción

calor

Gasto

Energético

IRISINA

Ejercicio

físico

> PGC-1α > FNDC5

Irisina

Pardeamiento

adipocitos

> Producción

calor

> Gasto

energético

Patogenia del NASH.


- Tiene suerte; hemos analizado los genes que se asocian con la obesidad y usted no tiene ninguno.

- Pero doctor, en mi familia nadie como mucho y casi todas las mujeres a partir de los 30 años “estamos fuertes”. No lo

entiendo.

Patogenia del NASH.


-¿No será una enfermedad infecciosa?

Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.

Concepto de microbiota intestinal.

estómago

duodeno

yeyuno

ileon

colon

101

103

104

107

1012

Microbios/gramo de contenido

~1014 microorganismos

10 veces más que células en el organismo

500-1000 especies: 99 - 99,9% anaerobios

Acumulan >5x106 genes (genoma x 100)

Firmicutes y Bacteriodetes Otras: Proteobacteria, Verrumicrobia Actinobacteria, Fusobacteria y Cyanobacteria

Constituye un órgano adicional

- Metabolismo polisacáridos indigeribles - Producción de vitaminas esenciales - Protección frente a patógenos oportunistas - Desarrollo epitelio intestinal - Papel central en homeostasis tisular - Diferenciación y activación del sistema inmune

Epitelio Intestinal

Microbiota

MALT

Inducción de moco Inducción de péptidos antimicrobianos Producción y transporte de anticuerpos IgA

Composición de la Microbiota

Inducción del MALT Regulación del SI periférico Modulación de la actividad del SI -Tolerancia -Inflamación Fisiológica

Situación Fisiológica

MALT: Tejido linfoide asociado a las mucosas

Luz Intestinal

Lámina Propia

Estado Patológico

Th17

Th1

IL-6, IL-1b, TGFb, IL-23,

IL-12

Treg

Disbiosis Interacción desregulada con PRRs en

las regiones laterales de los enterocitos

Patógenos que atraviesan la barrera epitelial

Destrucción del epitelio Intestinal Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Patologías Inflamatorias Sistémicas

Migración órganos linfoides periféricos


Concepto de microbiota intestinal.

Observación propia. No publicado.


Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.

Se induce NASH en ratones con dieta MCDD. Se comparan AST, ALT, esteatosis e inflamación hepática en ratones wt, caspase-1−/−, Asc−/−, Nlrp3−/− y Il18−/-. Los ratones (-/-) presentan mayores niveles de transas, de esteatosis y de inflamación hepática.

Henao-Mejia J, et al. Nature; 482: 179–185.




El dato más llamativo del trabajo es que la

severidad del NASH se trasmite a los ratones

wilt-type que comparten la estabulación.



La secuenciación del rRNA

demjestra que la dieta es

capaz de alterar la

ecología de la microbiota

intestinal, con claras

diferencias en la

taxonomía detectada.

Y esta flora bacteriana

alterada es la responsible

de la “trasmisión” del

NASH.




Si infectamos a los ratones (previamente tratados con una dieta inductora de

NASH) con Porphyromona gingivalis, se produce un incremento de la actividad

histológica, de GOT, GPT y de triglicéridos.

Yoneda et al. BMC Gastroenterology 2012, 12:16

Patogenia del NASH.


Lo ve usted doctor, ya le dije que no como tanto ……………el NASH es una enfermedad infecciosa y creo que fue mi

ex-marido el que me la “pegó”.

Por lo tanto……….

Deme un antibiótico (o un probiótico) para curarme.


Concepto de microbiota.



Mencarelli A, et al. VSL=3 resets insulin………PlosOne 2012; 7: e45425

Patogenia del NASH.


Pues le damos el probiótico y NADA, que sigue con su obesidad.

Usted le ha culpado a su ex; pero ¿No tomará alcohol y no me lo dice, verdad?



Aprendiendo de los pacientes. NASH / ASH.



Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous

alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093

Asumiendo:

1.El extraordinario parecido

entre la histología hepática

en NASH y ASH

2.El hecho, previamente

conocido, de la producción

de etanol por bacterias

intestinales,

Analizan:

1.La microbiota de niños

sanos, obesos y con NASH

2.La producción de etanol

por éstas.



Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous

alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093

Concepto: ¿La esteatohepatitis no alcohólica se debe a la producción de alcohol por parte de algunas bacterias?

Fiaf fasting induced adipocyte factor; FFA free fatty acids; FXR farnisoid X receptor LPL lipoprotein lipase LPS lipopolysaccharide SCFA short-chain fatty acids TMA toxic methylamine; VOC volatile organic compounds.

Wieland A; et al. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2015

Patogenia del NASH.


Esté tranquila, no parece que tome alcohol y su higiene es correcta……….

Pues será que la comida me aprovecha mucho

Patogenia del NASH.


Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated with

Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. J Proteome Res 2012.

Patogenia del NASH.


Lo que yo le decía doctor, que con los chavales me ha cambiado el metabolismo.

Patogenia del NASH.


Una última pregunta doctor; el médico de respiratorio me ha dicho que si no me pongo el “aparato para respirar

por la noche”, voy a empeorar de todo.

¿No será que mi sobrepeso y la enfermedad del hígado

dependen de que no “respiro” bien?

Bonsignore et al. Eur Respir Rev 2009

NASH

HIPOXIA

INTERMITENTE

Resistencia a la insulina

Dislipemia

Adiponectina

Disfunción mitocondrial

Inflamación

SAHOS

Patogenia del NASH.

SAOS y NASH. ¿Relación causal o casual?

¿Juega la hipercapnia algún papel?

Patogenia del NASH.

SAOS y NASH. ¿Relación causal o casual?

The Crosstalk between Hypoxia and Innate Immunity in the Development of Obesity-Related Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Biomed Res Int. 2015;2015:319745. doi: 10.1155/2015/319745.

Modified from Mirrakhimov et al. Front Neurol 2012

HE

PA

TO

LO

GY, V

ol. 5

2, N

o. 5

, 2

01

0

FNDC5 PGC-1α

El intestino:

Endotoxemia/Micro

biota/Permeabilidad

intestinal/Circulació

n entero-

hepática/alcohol

endógeno.

El tejido

adiposo:

adipoquinas/resist

encia periférica a

la

insulina/liberación

de AGL.

El músculo: Pardeamiento de la grasa (Irisina)

El hígado:

Resistencia a la

insulina/esteatosis/re

pertorio de

citoquinas/estrés

oxidativo/degeneració

n balonizante (Fallo

multiorganela).

Patogenia del NASH.

Hígado + tejido adiposo + tejido muscular + disbiosis + genética + epigenetica = Potencial NASH.

Patogenia del NASH.

Investigación

1. DEMILI® 2. microRNAs en NAFLD . 3. Anticuerpos anti-LDLox 4. SNPs candidatos en NAFLD 5. Déficit LAL 6. NAFLD Spanish Score 7. Estrés oxidativo en NAFLD 8. Validación de marcadores metabólicos en NAFLD 9. Inmunidad innata y adaptativa en NAFLD 10. Hipoxia en NAFLD 11. Microbiota intestinal en obesos NAFLD

Doctor: “Come poco y cena más poco, que la salud de todo

el cuerpo se fragua en la oficina del estómago”. Capítulo XLIII. De los consejos segundos que dio don Quijote a Sancho

Panza.

Paciente: “Sólo el médico y el dramaturgo gozan del raro privilegio de cobrar las desazones que nos dan.” Santiago

Ramón y Cajal

Muchas gracias por su atención.

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