Evidencia documentada que demuestra que a través de...

Evidencia documentada que demuestra

que a través de un proceso específico se

obtiene un producto que cumple

consistentemente con las

especificaciones de calidad establecidas.

Calificación: la evaluación de lascaracterísticas de los elementos delproceso.

• La calidad, seguridad y efectividaddebe ser diseñada y construidadentro del producto.

• La calidad no puede serinspeccionada o probada en elproducto final

• Cada paso del proceso de fabricacióndebe ser controlado para maximizarla probabilidad de que el productoterminado cumple todas lasespecificaciones de calidad y diseño.

• 21 CFR 211.110(a) – “Tales procedimientosde control se deben establecer paramonitorear la producción y validar eldesempeño de aquellos procesos defabricación que puedan ser responsables decausar variabilidad en las características delmaterial en-proceso y el productofarmacéutico.”

ISO 9000-2000• VALIDACION = Realización del Producto (7.0).

• 2.8.5 ISO 9000: Confirmación y aporte de evidencia objetiva deque se han cumplido los requisitos particulares para un usoespecífico previsto.

• 7.5.5 ISO 9001: Validación de los Procesos:– “La organización debe validar cualquier proceso en el cual la salida

resultante no pueda ser verificada por medio de una medición oseguimiento posterior”.

– “La validación debe demostrar la capacidad de los procesos paraalcanzar los resultados planificados”.

FEUM 2006. 14.1. Generalidades

Los fabricantes de medicamentos debendeterminar las actividades de validación queson necesarias para demostrar el control de losaspectos críticos de sus operaciones articularescon un enfoque de análisis de riesgos.

FEUM 2006. 14.1.1Los proveedores, las instalaciones, equipos,sistemas críticos y computacionales queimpacten en la calidad del producto, debenestar calificados y los métodos analíticos, delimpieza y de producción y acondicionamiento,deben validarse al inicio de la operación yterminados antes de la liberación de unproducto.

FEUM 2006. 14.1.2

La transferencia tecnológica de la metodologíaanalítica y de producción es un prerrequisito dela validación y debe estar debidamentedocumentada

• La manufactura de medicamentos involucrapersonas y las personas pueden cometer errores.

• El análisis de un lote de producto implica unmuestreo que no siempre detecta fallas.

• Es mejor prevenir los errores que corregirlos cuandoocurren.

• Cada proceso de manufactura debe ser controladopara detectar puntos críticos y posibles errores.

• 1972 – 1978 (Primeros años).– Regulaciones basadas en satisfacer las exigencias de entes

regulatorios.

– Defensiva, para proteger la línea de producción.

• 1978 – 1983 (Adolescencia).– Principalmente defensiva.

– Algunos esfuerzos por mejorar procesos.

• 1983 al Presente (Actualidad).– Enfatiza en la optimización.

– Práctica de negocios “saludable”.

• Aumenta productividad.

• Reducción en rechazos y reprocesos.

• Disminución de quejas de los clientes.

• Investigaciones más rápidas y precisas sobre desviaciones del proceso.

• Reducción de pruebas en proceso y producto terminado.

• Facilidad en proceso de escalamiento.

• Mantiene actualizada la información de los sistemas.

• Más económico validar que las acciones correctivas.

• Mínimo de productos defectuosos

• Riesgos mínimos

• Tiempo para comercialización menor

• Satisfacción máxima del cliente

• Plan Maestro de Validaciones

• Protocolos de Validación

• Hojas de Datos y Registros

• Reportes de Validación

14.3 Documentación.

14.3.1 Debe establecerse un protocolo escrito que especifique cómo se

llevará a cabo la validación.

El protocolo debe especificar los pasos críticos, su programa de seguimiento

de actividades y los criterios de aceptación. Antes de su ejecución, el

protocolo debe ser revisado por el responsable del proceso o sistema y

aprobado finalmente por el responsable de la Unidad de Calidad.

14.3.2 Debe prepararse un reporte que haga referencia cruzada al

protocolo de validación, que reúna los resultados obtenidos, comentando

acerca de cualquier desviación o no conformidad observada y mencionando

las conclusiones necesarias, incluyendo los cambios necesarios

recomendados para corregir las deficiencias. Los reportes de validación

deben ser al menos aprobados por el responsable del proceso o sistema y

por el responsable de la Unidad de Calidad.

14.3.3 Cualquier cambio a los protocolos debe documentarse con la

justificación apropiada. Los cambios deben ser revisados por el

responsable del proceso o sistema y aprobados por el responsable de la

Unidad de Calidad.

• Plan Maestro de Validaciones

3.63 Documento que especifica la información

referente a las actividades de validación que

realizará la compañía, donde se definen

detalles y escalas de tiempo para cada trabajo

de validación a realizar. Las responsabilidades

relacionadas con dicho plan deben ser

establecidas

Jul 2002 M. Gómez 17

PLAN MAESTRO DE VALIDACIONES / OBJETIVOS

• Familiarización con el proyecto / entrenamiento.

• Introducción gerencial.

• Justificación del programa de validación.

• Procedimientos básicos.

• Criterios de aceptación básicos y desarrollo de protocolos.

• Programación y planificación.


CONTENIDO DEL PLAN MAESTRO

• Introducción (Alcance).

• Descripción de instalaciones.

• Descripción de los procesos.

• Consideraciones de control de proceso.

• Definición de sistemas a validar.

• Fundamentos de los protocolos y criterios de aceptación.

• Formatos.

• Procedimientos Estándar de Operación.

• Programación y Planificación.

14.2 Planeación para la validación.

14.2.1 Las actividades de validación deben estar integradas en un PMV.

14.2.2 El PMV debe contener los datos de por lo menos lo siguiente:

14.2.2.1 Política de validación.

14.2.2.2 Estructura organizacional para las actividades de validación.

14.2.2.3 Resumen de las instalaciones, sistemas, equipo y procesos a validar.

14.2.2.4 Formato a usarse para protocolos y reportes.

14.2.2.5 Planeación y programación.

14.2.2.6 Control de cambios.

14.2.2.7 Referencia a documentos existentes.

14.2.3 El PMV debe contener:

14.2.3.1 Métodos analíticos.

14.2.3.2 Sistemas computacionales que impactan a la calidad del producto.

14.2.3.3 Sistemas críticos.

14.2.3.4 Calificación de equipo de producción y acondicionamiento.

14.2.3.5 Procesos o métodos de limpieza.

14.2.3.6 Procesos de producción (incluyendo otros procesos como por ejemplo la esterilización en

el caso de productos estériles).

14.2.3.7 Procesos de empaque primario y acondicionado.

14.2.4 El PMV debe indicar:

14.2.4.1 Vigencia.

14.2.4.2 Alcance.

14.2.4.3 Objetivos.

14.2.4.4 Mantenimiento del estado validado.

14.2.5 Cuando se requiera debido a la magnitud del proyecto, puede ser necesaria la creación de

planes maestros de validación separados.


DESCRIPCION DE LAS INSTALACIONES

• Breve descripción de las áreas.

• Disposición de los equipos (Lay Out).

• Flujos de personal / materiales / productos.

• Clasificación de áreas y ambientes controlados.

• Materiales de construcción.

• Planos y Diagramas de servicios y tuberías.

PLAN MAESTRO


DESCRIPCION DE LOS PROCESOS

• Pasos principales de los procesos.

• Diagramas de flujo de proceso.

• Descripción de los sistemas de apoyo (breve):

– Aire acondicionado y ventilación

– Sistemas de agua.

– Gases comprimidos.

• Descripción de los equipos de proceso.

PLAN MAESTRO


CONTROL DE PROCESO

• Distribución del sistema de control central (control de sistemas de apoyo).

• Sistemas de control individual de equipos / PLC’s.

• Sistemas de automatización de la planta.

• Controles al producto en proceso y terminado.

PLAN MAESTRO


SISTEMAS A VALIDAR

• Listado de sistemas, equipos y procesos a validar.

• Criterios de aceptación generales.

• Resumen básico de protocolos.

• Criterios de aceptación de los ensayos.

PLAN MAESTRO


PROCEDIMIENTOS Y FORMATOS

• Plantilla de los Protocolos.

• Plantillas de Procedimientos Estándar de Operación.

• Plantillas de Formatos y Reportes de Validación.

• Procedimientos básicos del programa:– Validaciones.

– Calibraciones.

– Control de Cambios.

PLAN MAESTRO


PLANIFICACION

• Recursos Humanos del Programa.

• Programación, orden y fecha de las actividades.

• Responsables de:

– Preparación de documentos.

– Ejecuciones de campo.

– Calibraciones.

– Análisis de laboratorio.

PLAN MAESTRO

• Protocolos de Validación


PROTOCOLO DE VALIDACION

• Provee un resumen del esfuerzo de validación.

• Define claramente lo que será validado.

• Tiene Código y Fecha.

• Aprobado por los responsables de las áreas involucradas en la validación.


CONTENIDO DEL PROTOCOLO DE VALIDACION

• Introducción

– Objetivo del protocolo.

– Explicación de la localización del sistema.

• Descripción del sistema o proceso

– P&ID’s (Process and Instrumentation Drawings).

– Listados de componentes y/o piezas.

• Responsabilidades

– Funciones de cada departamento en el esfuerzo de validación.


CONTENIDO DEL PROTOCOLO DE VALIDACION

• Descripción de las pruebas a realizar– Evaluación del equipo (IQ/OQ).

– Sistema de muestreo.

– Análisis que deben efectuarse.

• Criterios de Aceptación– Criterios para evaluar IQ, OQ y PQ.

– Control de Cambios

• Formatos para registro y reporte de datos– Hojas de Datos.

– Listas de Chequeo.

• Reportes de Validación

REPORTES DE DESARROLLO

• Caracterización del P.A. y excipientes

• Proceso de fabricación

• Controles en proceso

• Controles de producto terminado


REPORTE DE VALIDACION

• Resultado de la ejecución del protocolo.

• Tiene codificación y fecha.

• Es revisado y aprobado formalmente por los responsables de las áreas involucradas.

• Hace referencia a los protocolos utilizados en el ensayo.

• Provee una referencia completa para el entendimiento del sistema para la operación y mantenimiento.


CONTENIDO DEL REPORTE DE VALIDACION

• Conclusión Resumen.

• Descripción del ensayo realizado.

• Tablas de datos y análisis de laboratorio.

• Resultados.

• Conclusiones.

• Referencia del protocolo.

• Diagramas y planos del sistema y del diseño experimental.

• Firmas de revisión y aprobación.

• Instalaciones

• Equipo

• Insumos

• Métodos analíticos

• Limpieza

• Sistemas críticos

• Sistemas asistidos por computadora

• Personal

• Calificación del diseño (CD)

• Calificación de la Instalación IQ.(CI)

• Calificación de la Operación OQ.(CO)

• Calificación del Desempeño PQ.(CD)

Calificación del diseño (CD)

14.4 Calificación.

14.4.1 La primera etapa del proceso de

validación de las nuevas instalaciones, sistemas

o equipo debe ser la calificación del diseño

(CD).

14.4.2 El cumplimiento del diseño con lo descrito

en esta Norma Oficial Mexicana debe

demostrarse y documentarse.

Calificación de la instalación (CI)

14.4.3 La calificación de la instalación (CI) debe realizarse en instalaciones,

sistemas y equipos nuevos o modificados.

14.4.4 La CI debe incluir, pero no se limita, a lo siguiente:

14.4.4.1 Construcción o modificación de áreas.

14.4.4.2 Instalación del equipo, tubería, servicios e instrumentación revisados

contra los planos y especificaciones vigentes de ingeniería.

14.4.4.3 Recopilación y cotejo de las instrucciones de operación, trabajo y de

los requerimientos de mantenimiento del proveedor.

14.4.4.4 Requerimientos de calibración.

14.4.4.5 Confirmar que los materiales de construcción cumplen con las

especificaciones de diseño.

CALIFICACIÓN

Etapa del proceso de validación que establece mediante

estudios y documentación adecuados que el elemento de

validación en cuestión está instalado de acuerdo con sus

especificaciones de diseño


CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ)

• Responde las preguntas:– ¿Qué es el sistema?

– ¿Cómo y dónde está documentado?

– ¿Fue construido e instalado correctamente?

• Requiere alta interrelación entre el área de ingeniería y Validaciones.

• En algunas ocasiones puede ser realizada por contratistas.


CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ)

• En el IQ se documenta que:– El sistema/equipo está instalado de acuerdo con el diseño

aprobado, las especificaciones y las exigencias de los entes regulatorios.

– Las recomendaciones de instalación del fabricante del sistema fueron tomadas en cuenta.

– Exista toda la documentación requerida para:• Certificar la correcta instalación del sistema.• Operar, mantener y limpiar el sistema.• Certificar la existencia de todas las piezas, controles e

instrumentos requeridos en la operación.

• En el IQ son claves los documentos de Ingeniería, dibujos y especificaciones.


• Incluyen:– Equipos de proceso.– Equipos de Apoyo.– Líneas de Interconexión.– Líneas de sistemas de apoyo.– Instrumentos y funciones.

• Demuestra interrelaciones y posición relativa.• No necesariamente debe ser escala.• Se usa para verificar la instalación.

CALIFICACION DE LA INSTALACION(IQ)

Calificación de la Operación OQ.(CO)14.4.5 La calificación operacional (CO) debe seguir a la calificación de la

instalación.

14.4.6 La CO debe incluir, pero no se limita, a lo siguiente:

14.4.6.1 Pruebas que han sido desarrolladas a partir del conocimiento de los

procesos, sistemas y equipos para demostrar que se cumple con las

especificaciones de diseño.

14.4.6.2 Pruebas que incluyen una condición o un conjunto de condiciones que

abarcan límites de operación superiores e inferiores o las condiciones del “peor

caso”.

14.4.7 La terminación de una calificación operacional satisfactoria debe permitir

la ratificación o modificación de los procedimientos de calibración, operación y

limpieza, la capacitación y calificación del personal y los requerimientos de

mantenimiento preventivo. Debe permitir una “liberación” formal de las

instalaciones, sistemas y equipo.

CALIFICACIÓN

Etapa del proceso de validación que establece mediante estudios y documentación adecuados que

el elemento de validación en cuestión está operando de

acuerdo con su especificaciones de diseño


CALIFICACION DE LA OPERACIÓN (OQ)

• Responde las preguntas:

– ¿El sistema opera de acuerdo a sus especificaciones operacionales?

– ¿Funcionan todas las conexiones requeridas para la operación del sistema?

• Normalmente es realizado por Ingeniería.

• Se realiza luego de que el equipo ha sido puesto en marcha y aprobada su instalación.



• En el OQ se documenta que:– El sistema puede operar según su diseño e intención.

– Es capaz de operar repetitivamente dentro de todo el rango de las variables del proceso.

– La instrumentación del sistema está calibrada

• En la OQ se opera el sistema para compararlo contra las especificaciones operacionales. Generalmente no se hace con producto sino con placebos o agua.

• Es la última oportunidad de conocer el sistema antes de comprometerlo en Producción.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 46

Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)

– Prueba en el peor de los casos

• Los parámetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricación.



• Prueba en el peor de los casos

– ¿Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente?

– Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren

– Identificar señales cuando esas condiciones ocurren



• Prueba en el peor de los casos

– Entender reacción del proceso cuando se dan esas condiciones

– Incluir información acerca de “el peor de los casos” en el plan y los métodos de control del proceso

– No se ejecuta para determinar reproduciblidad



• Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo)– Diseño de Experimentos

• Límites operacionales

• Límites ambientales

• Cambios en lotes de material

• Cambio de operadores

• Movimiento de equipo de fabricación

• Otros



• Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal)

– Fuentes de tensión

• Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos)

• Fatiga

• Tareas repetitivas

• Otros



• Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares)

– Desempeño bajo condiciones de estrés

• Carga máxima que se puede utilizar

Calificación del Desempeño o ejecución PQ.(CE)14.4.8 La calificación de la ejecución o desempeño (CE) debe seguir a la

terminación satisfactoria de la calificación de la instalación y la calificación

operacional. Cuando se justifique podrá realizarse simultáneamente con la

CO.

14.4.9 La CE debe incluir pruebas que han sido desarrolladas para demostrar

que el equipo, sistema e instalación se desempeñan de acuerdo a los

parámetros y especificaciones de los procesos y productos específicos.

14.4.10 La CE debe incluir, pero no se limita, a lo siguiente:

14.4.10.1 Pruebas, materiales usados en la producción y acondicionado,

sustitutos calificados o productos simulados, que hayan sido desarrollados a

partir del conocimiento del proceso, las instalaciones, sistemas o equipos.

14.4.10.2 Pruebas que incluyan una condición o conjunto de condiciones que

abarquen límites de operación superiores e inferiores o las condiciones del

“peor caso”.

CALIFICACIÓN

Etapa del proceso de validación mediante la cual se demuestra

que el proceso es efectivo y reproducible de acuerdo con las especificaciones de desempeño.


CALIFICACION DEL DESEMPEÑO (PQ)

• Es la validación del proceso como tal.

• Tiene como objetivos:

– Determinar las variables críticas a controlar y sus valores aceptables en cada etapa del proceso.

– Demostrar confiabilidad y consistencia del proceso.

– Confirmar el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado en todos los rangos de operación del sistema.



• Responde las preguntas:

– ¿El sistema opera de acuerdo a sus especificaciones operacionales?

– ¿Funcionan todas las conexiones requeridas para la operación del sistema?

• Normalmente es realizado por Ingeniería.

• Se realiza luego de que el equipo ha sido puesto en marcha y aprobada su instalación.



• En el OQ se documenta que:– El sistema puede operar según su diseño e intención.

– Es capaz de operar repetitivamente dentro de todo el rango de las variables del proceso.

– La instrumentación del sistema está calibrada

• En la OQ se opera el sistema para compararlo contra las especificaciones operacionales. Generalmente no se hace con producto sino con placebos o agua.

• Es la última oportunidad de conocer el sistema antes de comprometerlo en Producción.

• Prospectiva

– “Validación conducida antes de la distribución deun producto nuevo, o producto hecho bajo unproceso de fabricación revisado, donde lasrevisiones pueden afectar las características delproducto.”*

• Prospectiva

– “Validación de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los últimos 7 a 8 años, o paraaquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricación.”*

• Retrospectiva

– “Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.”*

– Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran métodos más científicos para validar los procesos

• Retrospectiva

– Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios años sin suficiente validación prospectiva

– Puede también ser útil para aumentar la validación prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios

• Concurrente– Distribución comercial de producto concurrente

con la aprobación de cada lote de validación

– Puede ser aceptable para:• Medicamentos “huérfanos”

• Productos con vida útil muy breve

• Productos de uso limitado (por ejemplo, algunosradiofarmacéuticos)

• Monitoreo, evaluación y ajuste continuo

– Utilizando ciencias farmacéuticas avanzadas, principios de ingeniería y tecnologías de control de fabricación (Tecnologías Analíticas de Proceso, conocidas por sus siglas en inglés “PAT”)

- Para procesos desarrollados y controlados de estamanera podría no ser necesario fabricar múltipleslotes de validación antes de distribuircomercialmente el producto



• Mantenimiento de un estado de validación

– Monitoreo y control

• Investigar causa de tendencias negativas

• Tomar acción correctiva/preventiva

• Considerar revalidación




– Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensión de revalidación considerada

• Procedimientos

• Equipo

• Personal




– Cambios en materia prima

• Ingrediente activo

• Excipientes

– Referirse a guías “SUPAC” de FDA para ver ejemplos de clasificación de cambios




– Estado de control continuado

• Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización).

• La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso.



• Revalidación

– Evaluación documentada; debe incluir:

• resultados históricos a partir de indicadores de calidad

• cambios en los productos

• cambios en el proceso

• cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas)

• otros



• Revalidación

– Puede no ser tan extensa como la validación inicial

– Ejemplos para discusión

• Una nueva pieza de equipo

• Cambio en suplidor de materia prima



• Ejemplos de razones para revalidar

– Cambios en el proceso

– Cambios en el diseño de producto que afectan el proceso

– Tendencias negativas en indicadores de calidad

– Transferencia de procesos desde una instalación a otra

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