Josep M CruzadoServei de Nefrologia, HUB

Evolució històrica de les SLPT en pacients amb trasplantament renal

2

Tumorogenesis & Transplant

Oncovirus

Direct oncogenic effect of immunosuppressive

drugs ImmunosuppressionstatusCANCER

Resultats donant cadàverSEXE I EDAT

0

5

10

15

20

25

30

Cou

nt

20 30 40 50 60 70 80 90Edat

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Cou

nt

20 30 40 50 60 70 80 90Edat D.

23,000 29,100 329,100 35,200 735,200 41,300 1141,300 47,400 1347,400 53,500 1453,500 59,600 859,600 65,700 1565,700 71,800 1271,800 77,900 1777,900 84,000 13

Total 113

From (>=) To (<) Count23,000 29,000 429,000 35,000 735,000 41,000 441,000 47,000 1147,000 53,000 1353,000 59,000 1459,000 65,000 1865,000 71,000 2771,000 77,000 977,000 83,000 6

Total 113

From (>=) To (<) Count

3875

113

CountdhTotal Receptor Donant

42.4%≥ 65 23%≥ 756.2%≥ 80 anys

Incidencia de cáncer después del trasplante

• Análisis de 13077 pacientes entre 1980-2003 enAustralia y Nueva Zelanda (Chapman et al 2004)

Riesgo acumulado de al menos 1 cáncer mientras el injerto es funcionante

Incidencia de cáncer después del trasplante

• Análisis de 13077 pacientes entre 1980-2003 enAustralia y Nueva Zelanda (Chapman et al 2004)

6

Risk of cancer:

Trasplant population vs. General population

Kasiske et al. AJT June 2004

Colon, lung, prostate, gastric, esophagus, pancreas, ovarium and breast.

Testes and urinary bladder

Cutaneous melanoma, leukemia, liver and gineakologics

Kidney

Kaposi Sarcoma, PTLD, Skin Cancer.

Mild Risk

Moderate Risk

High Risk

RR

2

3

5

15

>20

Inmunosuppression Cancer - Tumors

Pascual J, NDT 2007

Cas clínic

• Dona 63 anys, IRCT no filiada• Inici HD 2004• TR 2008; rATG+TAC+MMF+PDN• Serologia EBV D+/R+• 2010: Hemiparèsia• Limfoma B de cèl·lula gran EBV+

Olagne et al, AJT 2011

Incidencia de linfoma después del trasplante

Opelz et al, AJT 2003 (CTS)

Incidencia de linfoma después del trasplante

Opelz et al, AJT 2003 (CTS)

Incidencia de linfoma después del trasplante

Smith et al, Transplantation 2006 (USRDS)

PTLD cumulative incidence per year since transplantation

Caillard et al, AJT 2012

Registre francès1998-2007150088 PY327 PTLD (2.1% PY 10 anys)

Incidència PTLD bimodal

Precoç: -Associada a EBV+-Empelt-JovesTardana:-Menos associada a EBV-Més edat-Més extranodal

Quinlan et al, AJH 2011 (SRTR)

N= 156740

1999-2007

Ten-year cumulative incidence of PTLD as a function of the location of PTLD: graft, cerebral

and digestive lymphomas

Caillard et al, AJT 2012

Incidencia de linfoma después del trasplante renal

Opelz et al, AJT 2003 (CTS)

Incidencia de linfoma después del trasplante renal

Opelz et al, AJT 2003 (CTS)

La concentración de CsA se relaciona con la incidencia de cáncer después del primer año

Dantal et al, Lancet 1998

Micofenolato Mofetil

• Fue inicialmente desarrollado como antitumoral(Williams et al, J Antibiot 1968)

Micofenolato Mofetil

• Un gran número de cánceres sobreexpresanIMPDH (leucemias y órganos sólidos, revisado por Buell et alTransplantation 2005)

• Evidencia antitumoral• In vitro e in vivo efecto antiproliferativo en leucemias y linfomas• Efecto antitumoral en cáncer de cólon y próstata• Inhibición de la glicosilación de moléculas de adhesión (familia de las

integrinas beta1): disminuye la diseminación tumoral• Sarcoma de Kaposi: regresión después de la conversión de CsA a MMF

(Hussein et al, NDT 2000; Vella et al Postgrad Med J 1997); MMF aumentala incidencia (Eberhard et al, Transplantation 1997)

Micofenolato Mofetil

• No existe evidencia que MMF aumente el riesgo de linfoma o de cualquier otra neoplasia

Robson et al, AJT 2005

Micofenolato Mofetil

• El riesgo de desarrollar linfoma no es superior • Existe una tendencia a disminuir el riesgo de neoplasia

Robson et al, AJT 2005

Micofenolato Mofetil y linfoma

• El riesgo de desarrollar linfoma no es superior

Robson et al, AJT 2005

Caillard et al, AJT 2012

Registre francès1998-2007150088 PY327 PTLD (2.1% PY 10 anys)

PTLD post TR

• Paper patogènic EBV• Monitoratge• Profilaxi• Reducció IS

• Relacionat amb la IS• Relació amb els anticossos antilimfocitaris• El tractament de RA amb anticossos antilimfocitaris augmenta

el risc• Els anticossos antiCD25 no augmenten el risc• Major incidència amb TAC que amb CsA• MMF sembla jugar un paper neutre

PTLD cumulative incidence per year since transplantation

Caillard et al, AJT 2012

Inmunosupresores1. Anticuerpos antilinfocitarios

1. Policlonales, monoclonales2. Anti IL2R

2. Corticoides3. Anticalcineurínicos

1. Ciclosporina2. Tacrolimus

4. Antimetabolitos1. Azatioprina2. MMF/MPA

5. Inhibidores de la proliferación linfocitaria1. Rapamicina/Everolimus

6. Respuesta humoral1. Plasmaferesis/IvIg/rituximab/eculizumab/bortezomib

7. Bloqueo de la señal coestimuladora1. Belatacept

Ac AntiCD25

Corticoides

Anticalcineurínico

Antimetabolito

Pauta estándar

Ekberg et al. N Engl J Med 2007

Symphony Trial

Effect of low-dose everolimus on in vivo growth of PTLD derived cells

Majewski M et al, Transplantation 2003

Significantly Lower Malignancy Rates With SRL (Week 76)

2,01,1

0,5 0,5

7,6

4,7

0,0

4,0

0

5

10

Total Skin PTLD All Others

Rat

e, %

SRL (n = 555)

CNI (n = 275)p < 0.001

p = 0.002

p = 0.555

p < 0.001

*Includes all randomized patients

Extracellular portion of  CTLA4 (CD152)

Fragment of FC domain of IgG1

A human antibody

L104

A29

Phase II1

• IM103100• Proof of concept study (N=218)

Phase II Long-Term Extension2

• IM103100 - LTE• Five-year safety and efficacy (N=94)

Phase III• IM103008 - BENEFIT3

• Adult recipients of grafts from living and standard criteria deceased donors (N=666)

• IM103027 - BENEFIT-EXT• Adult recipients of grafts from ECD kidney donors (N=543)

1Vincenti F et al. N Engl J Med 2005. 2Vincenti F et al. J Am Soc Nephrol 2010 (epub ahead of print). 3Vincenti F et al. Am J Transplant 2010;10:535–46. 4Durrbach A et al. Am J Transplant 2010;10:547–57.

Belatacept: Selective Co-stimulation Blocker

BENEFIT [Living and Standard Criteria Deceased Donors] and BENEFIT-EXT [Extended Criteria Donors]

Phase 3 Clinical Trials of Belatacept in Kidney Transplantation

LI = less intensive; MI = more intensive.

Randomization

Primary clinical endpoints

10 mg/kg

14 28 42 56 70 84 112 140 168DAY 1 5

5 mg/kg every 4 weeks

Cyclosporine* 

Belatacept MI*

Belatacept LI*10 mg/kg

5 mg/kg every 4 weeks

14 28 56 84 112DAY 1 5

150–250 ng/ml

28DAY 1

150–300 ng/ml

36 months

24 months

12 months

6 months

*All patients received basiliximab induction, mycophenolate mofetil, and corticosteroids

BENEFIT n=219EXT n=184

BENEFIT n=226EXT n=175

BENEFIT n=221EXT n=184

PTLD: Pooled Analysis of Phase II and III Kidney Trials

n (%)Belatacept MI

n=477Belatacept LI

n=472CsAn=476

Overall Malignancy 46 (10%) 27 (6%) 34 (7%)

PTLD 8 (2%) 6 (1%) 2 (<1%)

CNS PTLD 6 (1.3%) 3 (0.6%) 0

Grinyo J et al. Abstract#144. American Transplant Congress 2010; San Diego, CA.

Principal safety concerns with belatacept are CNS PTLD and PMLGreatest risk of PTLD observed in EBV (-) patients and in patients receiving the belatacept MI regimen

Conclusions

• Fins 2000• Risc major PTLD

• Dosi acumulada IS• Tipus d’IS• Menor coneixement factors de risc

• IS actual• Menor risc PTLD

• Pautes de minimitzazió• Inducció antiCD25• Menor incidència RA• MMF en lloc de AZA• Utilització mTORi• Maneig risc EBCV

• Nova era IS• Belatacept• Risc PTLD ?