¿Existe suficiente evidencia para incorporar la terapia...

¿Existe suficiente evidencia para

incorporar la terapia antiangiogénica

en la 1ª línea de tratamiento?

Andrés Redondo

Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario La Paz

Salamanca, XIV Congreso Nacional SEOM 2013

Sesión controversia:

¿Cómo incorporar la terapia antiangiogénica

en el cáncer de ovario?

¿Qué significa “suficiente evidencia”?

• Nivel de evidencia clínica: sistema jerarquizado

basado en estudios/ensayos que ayuda a los médicos a conocer el grado de solidez de una estrategia terapéutica

• Diversos sistemas de clasificación de niveles de evidencia y grados de recomendación


Niveles de evidencia

American Society of Clinical Oncology


• Nivel de evidencia clínica: sistema jerarquizado

basado en estudios/ensayos que ayuda a los médicos a conocer el grado de solidez de una estrategia terapéutica

• Diversos sistemas de clasificación de niveles de evidencia y grados de recomendación


American Society of Clinical Oncology Ia La evidencia científica procede a partir de meta-análisis de ensayos

clínicos controlados y aleatorizados

Ib La evidencia científica procede de al menos un ensayo clínico controlado

y aleatorizado

IIa La evidencia científica procede de al menos un estudio prospectivo

controlado, bien diseñado y sin aleatorizar

IIb La evidencia científica procede de al menos un estudio casi experimental,

bien diseñado.

III La evidencia científica procede de estudios descriptivos no

experimentales, bien diseñados como estudios comparativos, de

correlación o de casos y controles

IV La evidencia científica procede de documentos u opiniones de expertos

y/o experiencias clínicas de autoridades de prestigio


Agency for Healthcare Research and Quality


1++ Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o

ensayos clínicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos.

1+ Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o

ensayos clínicos aleatorizados con bajo riesgo de sesgos.

1- Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o

ensayos clínicos aleatorizados con alto riesgo de sesgos*.

2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos-controles, o

estudios de cohortes o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusión,

sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relación sea causal.

2+ Estudios de cohortes o de casos-controles bien realizados, con bajo riesgo de confusión,

sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relación sea causal.

2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo*

3 Estudios no analíticos, como informe de casos y series de casos

4 Opinión de expertos


National Institute for Clinical Excellence (NICE)

Level of evidence and grade of recommendation


The Infectious Diseases Society of America-US Public Health Service

Category, grade Definition

Strength of recommendation

A Good evidence to support a recommendation for use

B Moderate evidence to support a recommendation for use

C Poor evidence to support a recommendation for use

D Moderate evidence to support a recommendation against use

E Good evidence to support a recommendation against use

Quality of evidence

I Evidence from ≥ 1 properly randomized, controlled trial

II

Evidence from ≥ 1 well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably from > 1 centre); from multiple time series; or from dramatic results from uncontrolled experiments

III Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees


¿Cuál es el máximo nivel de evidencia?

• Resumiendo los diferentes sistemas…

– Máximo nivel de evidencia (I): meta-análisis o

ensayos clínicos aleatorizados

– Máximo grado de recomendación (A): buena

evidencia, habitualmente nivel I, para

establecer una clara recomendación del

tratamiento

• Estadio III, citorreducción óptima:

– Ausencia de enfermedad residual macroscópica

– Definición previa: enfermedad residual < 1 cm

• Estadio III, citorreducción subóptima:

– Enfermedad residual macroscópica

• Estadio IV

Cáncer de ovario avanzado Posibles situaciones tras cirugía inicial

du Bois, et al. Cancer 2009

100

80

60

40

20

0

PF

S (

%)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Time (months)

HR (95% CI)

1–10mm vs 0mm: 2.52 (2.26–2.81)

>10mm vs 1–10mm: 1.36 (1.24–1.50)

Log-rank:

p<0.0001

0mm (n=1,046)

1–10mm (n=975)

>10mm (n=1,105)

100

80

60

40

20

0

OS

(%

)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Time (months)

HR (95% CI)

1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37–3.07)

>10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21–1.49)

Log-rank:

p<0.0001

0mm (n=1,046)

1–10mm (n=975)

>10mm (n=1,105)

Cáncer de ovario Impacto de la citorreducción en la supervivencia

Terapia antiangiogénica

en 1ª línea de cáncer de ovario

Fármaco Diana Nº ensayos

fase III

Reclutamiento Resultados Publicación

Bevacizumab VEGF-A 2 Cerrado Maduros SI

Pazopanib VEGFR,

PDGFR, c-KIT 1 Cerrado Preliminares NO

Nintedanib VEGFR,

PDGFR, FGFR 1 Cerrado NO NO

Trebananib Tie2,

angiopoyetinas 1 Abierto NO NO

Bevacizumab

Bevacizumab

Diciembre 2011

GOG 218

EEUU

ICON 7

GCIG (Europa, Canadá,…)

Burger, et al. N Eng J Med 2011

Perren, et al. N Eng J Med 2011

GOG 218 vs ICON-7 Diseño

Bevacizumab 7.5mg/Kg

GOG 218

ICON 7

Objetivo primario:

SLP

Grado ≥3 AE, %

GOG-0218 ICON7

Brazo I

CP

(n=601)

Brazo III

CP + Bev → Bev

(n=607)

Control

CP (n=763)

CP + Bev → Bev

(n=746)

Hipertension 2.0 9.9 0.3 6.2

GI perforation/fistula/abscess 1.0 2.1 0.4 1.5

Proteinuria 0.8 1.6 0.1 0.5

Complicación cicatrización 1.3 1.6 0.1 1.2

Sangrado no-SNC 1.0 2.0 0.4 0.9

Sangrado SNC 0 0.2 0 0.4

Trombo-embolismo arterial 2.3 3.0 1.4 2.7

Trombo-embolismo venoso 2.7 2.3 1.6 4.0

Neutropenia 87.9 86.8 14.9 16.5

Neutropenia febril 3.5 4.4 1.8 2.5

Fallo cardiaco 0 0.5 0.4 0.3

Leucoencefalopatía 0 0 0 0

GOG 218 vs ICON-7 Toxicidad G 3-4

Burger, et al. N Eng J Med 2011

Perren, et al. N Eng J Med 2011

GOG 218 & ICON 7

Supervivencia libre

de progresión

GOG-218 Supervivencia libre de progresión

Burger et al. ASCO 2011 8

No. at risk

625 377 145 48 19 10 7 0 0

625 392 151 56 17 10 5 1 0

623 406 180 62 22 7 5 0 0

GOG-0218: IRC-assessed PFS analysisa

Burger at al. ASCO 2011

Pro

po

rtio

n p

rog

rssio

n-f

ree

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Arm I

CP + Pla

→ Pla

(n=625)

Arm II

CP + Bev

→ Pla

(n=625)

Arm III

CP + Bev

→ Bev

(n=623)

Events, n (%) 203 (32) 240 (38) 177 (28)

Median PFS (months) 13.1 13.2 19.1

Stratified analysis HR

(95% CI)

0.941

(0.779–1.138)

0.630

(0.513–0.773)

One-sided p-value (log rank) 0.2663 <0.0001

aEvents prior to cycle 7 from arms II and III pooled for analysis.

Censored for non-protocol therapy

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Burger et al. N Eng J Med 2011

18

Hazard

ratio

Experimental arm

(CP + BEV BEV;

Arm III) better

Control arm

(CP; Arm I) better

Stage 3 optimal (n=434) 0.618

Stage 3 suboptimal (n=496)

0.763

Stage 4 (n=318) 0.698

PS 0 (n=616) 0.710

PS 1/2 (n=632) 0.690

Age <60 years (n=629) 0.680

Age 60–69 years (n=409) 0.763

Age 70 years (n=210) 0.678

Treatment hazard ratio

0.33 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0

GOG-218 SLP por subgrupos (brazo I vs brazo III)

Burger et al. ASCO 2010

GOG-218 SLP por subgrupos

Number at risk Control 764 715 676 529 419 247 175 91 65 26 16 Research 764 733 696 617 546 330 232 100 62 19 11

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Pro

po

rtio

n a

live

with

ou

t p

rog

ressio

n

Time (months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Control Research

Events, n (%) 392 (51) 367 (48)

Median, months

16.0 18.3

Log-rank test p=0.0010

HR (95% CI) 0.79 (0.68–0.91)

16.0 18.3

Control Research

Regulatory analysis

19

Perren et al. ESMO 2010

ICON 7 SLP (2010)

Oza et al. ESMO 2013

ICON 7 SLP (actualización 2013)


ICON 7 SLP subgrupo alto riesgo (2013)

GOG 218 & ICON 7

Supervivencia global

Arm I

CP

(n=625)

Arm II

CP + BEV

(n=625)

Arm III

CP + BEV BEV

(n=623)

Patients with events, n

(%)

156

(25.0)

150

(24.0)

138

(22.2)

Median, months 39.3 38.7 39.7

HRa

(95% CI)

1.036

(0.827–1.297)

0.915

(0.727–1.152)

One-sided p-value 0.361 0.252

Pro

po

rtio

n a

live

Months since randomization

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0 0 12 24 36 48

23

625/625/623 442/432/437 173/162/171 46/39/40

No. at

risk

GOG-218 Supervivencia global

Burger et al. ASCO 2010

GOG-218 Supervivencia global


ICON 7 SG final (2013)


ICON 7 SG subgrupo alto riesgo (2013)


ICON 7 SG por subgrupos (2013)

Chan et al. SGO 2013

GOG-0218 CPP

(n=625)

CPB15

(n=625)

CPB 15+

(n=623)

Chemotherapy 74% 74% 70%

Any antiangiogenic treatments 39% 30% 17%

Bevacizumab 28% 28% 15%

ICON7 CP

(n = 764)

CPB 7.5+

(n = 764)

Any non-protocol therapy use 417 (55%) 420 (55%)

Bevacizumab 22 (3%) 6 (<1%)

¿Por qué GOG 218 no tuvo impacto en SG?

Terapias utilizadas tras progresión

Tratamiento del cáncer de ovario avanzado

IV Conferencia de consenso GCIG

• El tratamiento estándar para ser utilizado como brazo

control en futuros ensayos podría ser cualquiera de los

4 siguientes:

– Carboplatino AUC 5-6 y paclitaxel 175 mg/m2

trisemanal

– Carboplatino y paclitaxel dosis densas (80

mg/m2/semanal)

– Esquema de QT IV/IP del estudio GOG 172

– Bevacizumab unido a carboplatino-paclitaxel y como

mantenimiento posterior

Stuart GC et al. Int J Gynecol Cancer 2011

First-line systemic treatment: advanced stages

SUMMARY

• Dose-dense regimens

◦ There are no definitive data for a formal recommendation of this schedule to

Caucasian patients with advanced ovarian cancer

• Intraperitoneal chemotherapy

◦ IP CT is another standard option in the management of patients with stage lll

and RD ≤ 1 cm despite of technical issues and toxicity, which limits its routine

use [I,A]

◦ Because of these difficulties it may be an option only for selected patients

and centres

• Antiangiogenic therapy

◦ Bevacizumab added to initial chemotherapy followed by a maintenance period

of bevacizumab should be reserved for patients who, following standard

surgery, are found to have macroscopic residual disease [I,A]

Gonzalez-Martin A et al. Clin Trasl Oncol 2013

• Extension of indication to include the use of

Avastin, in combination with carboplatin and

paclitaxel for the front-line treatment of advanced

(FIGO stages IIIB, IIIC and IV) epithelial ovarian,

fallopian tube, or primary peritoneal cancer.

22 November 2011

EMA/CHMP/788079/2011

Committee for Medicinal Products for Human Use

(CHMP)

Bevacizumab está pendiente de obtención precio y reembolso en España

Bevacizumab en cáncer de ovario Aprobación por la EMA

Bevacizumab ¿Puede aún aportar más?

• Junto o tras QT neoadyuvante

• Añadiéndolo a esquemas de QT más activos:

– Carbo - paclitaxel semanal

– Quimioterapia intraperitoneal

Aún en investigación…

Rosia Subestudio de neoadyuvancia

• No se observó aumento de incidencia de AEs

relacionados con bevacizumab

Korach et al. ASCO 2013

33

Paclitaxel 175 mg/m2

Carboplatin AUC 5

Paclitaxel 175 mg/m2

Interval Debulking Surgery

Bevacizumab

15 mg/kg

(Cycle 1-3)

Bevacizumab 15 mg/kg

Bevacizumab 15 mg/kg

NeO-adjuvant with beVA:NOVA FII Study

TBD: 3 or 4 Cycles CT

Primary endpoint:

Response at Laparotomy after NEO

setting

BMK study

Secondary endpoints:

Safety: toxicities and surgical complications

Surgical Feasibility

NOVA Fase IIR NeO-adjuvant with beVA

aEpithelial ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer bSwitch to cisplatin permitted in patients with hypersensitivity to carboplatin

• Eligibility criteria designed to recruit a population similar to ICON7

– Initial surgery within the preceding 8 weeks

– No prior chemotherapy or radiotherapy for OC

– Aged ≥18 years and ECOG PS ≤2

– No contraindication for BEV

• Strict chemotherapy administration rules to manage haematological toxicity

Newly diagnosed

FIGO stage I/IIA

(grade 3 or clear cell)

or stage IIB–IV (any

grade) OCa

BEV: Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w (total 1 year)

wPAC: Paclitaxel 80 mg/m2

d1, 8, 15 (6–8 cycles)

Carboplatin AUC 6 q3wb

(6–8 cycles)

González A et al. IGCS 2012

Ensayo Octavia

Fase II 1ª línea

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Esti

mate

d p

rob

ab

ilit

y o

f P

FS

Patients at risk

189 174 152 109 92 85 50

31 19 4 0

0 6 12 18 24 30 36 Time (months)

N=189

Events, n (%) 99 (52.4)

12-month PFS rate, % 85.6

Median PFS, months

(90% CI)

(95% CI)

23.7 (19.9–26.4)

(19.8–26.4)

23.7

Median duration of follow-up: 26.3 months (range 2.3–33.6 months)

González A et al. IGCS 2012

Ensayo Octavia Supervivencia libre de progresión

ALEATORIZACIÓN

Paclitaxel 80 mg/m2 IV días 1, 8 y 15

Inclusión

• Carcinoma

de ovario

estadios II,

III y IV

• Cirugía

subóptima

Ensayo GOG 262 Fase III 1ª línea

Carboplatino AUC 6 IV día 1

Bevacizumab 15 mg/Kg día 1

Paclitaxel 175 mg/m2 IV día 1


Bevacizumab 15 mg/Kg IV día 1

Bevaci zumab

hasta

progresión

6 ciclos

ALEATORIZACIÓN


Inclusión

• Carcinoma

de ovario

estadios II,

III y IV

• Cirugía

óptima o

subóptima

Ensayo GOG 252 Fase III 1ª línea


Bevacizumab 15 mg/Kg día 1


Carboplatino AUC 6 IP día 1


Paclitaxel 135 mg/m2 IV día 1

Cisplatino 75 mg/m2 IP día 2


Paclitaxel 60 mg/m2 IP día 8

Bevaci zumab

16

ciclos

6 ciclos

Pazopanib

AGO-OVAR 16

Presented by: Andreas du Bois on behalf of the AGO led Intergroup consortium

AGO-OVAR 16

• Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind, multicentre

• N= 940 patients randomized (1:1) from June 2009 to August 2010

• Pazopanib administered at 800 mg daily for up to 24 months*

ICF Baseline

first dose

Treatment

completion

Disease

assessments

completion

Study

completion

Survival

follow-up

(post-PD)

First-line

surgery and

chemotherapy

(allowed: dose-

dense, IP,

neoadjuvant)

Placebo

24 months

Pazopanib

24 months

Treatment

period R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Observation

(to PD)

Screening

baseline

Post-treatment

period

Follow-up

period

Study Design

If not PD

+ Tu < 2cm

Median 7 months from diagnosis to randomization

*Original design was for 12 months and later amended to 24 months

Pazopanib AGO-OVAR 16: F III mantenimiento tras 1ª línea


AGO-OVAR 16 1st endpoint: Progression-free Survival (RECIST)

[months]

Δ= 5.6 months Median time from

Diagnosis: 7 months

472 332 234 171 91 19

468 318 208 164 88 20 1

Patients

at risk

0

0,5

1

0 6 12 18 24 30 36

HR = 0.766 [95% CI: 0.643-0.911]

Stratified Log-rank test : P = 0.0021

Pazopanib: 472 pts. / 237 events

median 17.9 [15.9 - 21.8] mos

Placebo: 468 pts. / 273 events

median 12.3 [11.8 - 17.7] mos


AGO-OVAR 16 Subgroup analyses

Primary Analysis

Age < 65

Age ≥ 65

ECOG 0

ECOG 1/2

Histology serous

Histology all other

FIGO II/III & ≤ 1cm

FIGO III & > 1cm or FIGO IV


AGO-OVAR 16

0

0,5

1

0 6 12 18 24 30 36 42

Pazopanib: 472 pts. / 95 events - median not reached

Placebo: 468 pts. / 94 events - median not reached

Overall Survival: first analysis

472 428 397 362 273 53

468 441 412 388 274 65 3

Patients

at risk

P r

o b

a b

i l i t

y

[months]

First Interim analysis for OS:

551 events needed for final OS analysis

so far, 190 events (20% of population)

median observation: 24.3 months

HR= 0.994 [95% CI: 0.747; 1.321]; median not reached


AGO-OVAR 16 Adverse Events Grade 3-4

Grade 3/4 adverse events Placebo (N=461)

Pazopanib (N=477)

Δ

Hypertension 26 (6%) 147 (31%) 121 (25%)

• Hypertension (Including Grade 2) 80 (17%) 248 (52%) 168 (35%)

Liver related toxicity 3 (<1%) 45 (9%) 42 (9%)

Neutropenia 7 (2%) 47 (10%) 40 (8%)

Diarrhoea 5 (1%) 39 (8%) 34 (7%)

Asthenia / Fatigue 1 (<1%) 13 (3%) 12 (3%)

Thrombocytopenia 3 (<1%) 12 (3%) 9 (2%)

Palmar-Plantar erythrodysaesthesia 1 (<1%) 9 (2%) 8 (2%)

Headache 3 (<1%) 8 (2%) 5 (1%)

Abdominal pain 5 (1%) 8 (2%) 3 (<1%)

Proteinuria 2 (<1%) 6 (1%) 4 (<1%)

Arthralgia 3 (<1%) 5 (1%) 2 (<1%)


AGO-OVAR 16 Drug Exposure: mean daily dose Asian vs non-Asian pts.

weeks

Subject Daily Dose (mg)

Non-Asia

(N=373)

Asia

(N=104)

mean 616.9 473.1

median 634.0 420.9

Patients with any dose reduction 53% 75%

ALEATORIZACIÓN

Carboplatino-paclitaxel

Carboplatino-paclitaxel

Inclusión

• Cáncer de ovario

estadios IIB-IV

• Tras cirugía

citorreductora

Ensayo AGO-OVAR 12 Fase III 1ª línea

Nintedanib (BIBF 1120) oral

30 meses

Placebo oral 30 meses

ALEATORIZACIÓN

Carboplatino-Paclitaxel

Carboplatino-Paclitaxel

Inclusión

• Carcinoma de

ovario estadios III

y IV

• Tras cirugía de

inicio o QT

neoady y cirugía

de intervalo

Ensayo Trinova-3 Fase III 1ª línea

Trebananib (AMG 386) iv semanal durante QT + 18 meses de

mantenimiento

Placebo iv semanal durante QT +

18 meses de mantenimiento

Irresecable

QT neoadyuvante

QT intravenosa

con Bevacizumab

Tumoración

ovárica/peritoneal

avanzada (III/IV)

Tumor residual

< 1 cm No tumor residual

Citorreducción

primaria

Laparoscopia

diagnóstica/decisional

Tumor residual > 1 cm

Estadio IV

Cirugía de

intervalo

QT intraperitoneal QT intravenosa

sin Bevacizumab

Mayor

Comorbilidad

Cáncer de ovario avanzado Algoritmo terapéutico

QT iv +

Beva

QT iv sin

Beva

Valorar pazopanib

x 2 años

• Resultados de 3 ensayos aleatorizados con

antiangiogénicos en 1ª línea, positivos para su

objetivo principal: incremento significativo de

SLP

• En todos los sistemas de clasificación de

evidencia clínica implicaría:

– Nivel de evidencia I

– Grado de recomendación A

Por tanto…

¿Existe suficiente evidencia para

incorporar la terapia antiangiogénica

en la 1ª línea de tratamiento?

SI

El máximo nivel de

evidencia

Muchas gracias

¿Existe suficiente evidencia para incorporar la terapia...

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