Diabetes mellitus tipo 1

La mayoría de los casos (95%) de diabetes mellitus tipo 1 son el resultado de factores ambientales que interactúan con una persona genéticamente susceptible.

Esta interacción conduce al desarrollo de enfermedad autoinmune dirigida frente a las células productoras de insulina de los islotes pancreáticos de Langerhans. Estas células se destruyen progresivamente, con el desarrollo de la deficiencia de insulina, normalmente después de la destrucción de alrededor del 90% de las células de los islotes.

enfermedad autoinmune:

Una enfermedad autoinmune es una enfermedad causada por el sistema inmunitario, que ataca las células del propio organismo. En este caso, el sistema inmunitario se convierte en el agresor y ataca partes del cuerpo, en vez de protegerlas. Existe una respuesta inmune exagerada contra sustancias y tejidos que normalmente están presentes en el cuerpo.

Síndromes locales (órgano específicas): Diabetes tipo 1

Etiología.

En general, se acepta que la interacción entre los factores ambientales y los genes de susceptibilidad específicos es la responsable de la aparición de las enfermedades autoinmunes. Menos del 10% de personas con una mayor susceptibilidad genética desarrollan la enfermedad, lo que sugiere un fuerte desencadenante ambiental, que afecta también al progreso y pronóstico de la enfermedad. La teoría actual es que los antígenos absorbidos por el intestino pueden estar involucrados.1

Las células productoras de insulina de los islotes pancreáticos de Langerhans

Los islotes de Langerhans contienen células beta y se localizan dentro del páncreas. Las células beta producen insulina, necesaria para el metabolismo de la glucosa en el cuerpo.

Los islotes de Langerhans o islotes pancreáticos son unos acúmulos de células que se encargan de producir hormonas como la insulina y el glucagón, con función netamente endocrina. También secretan inmunoglobulinas. Por el contrario, losacinos pancreáticos son las glándulas pancreáticas encargadas de secretar enzimas hacia el tubo digestivo.

Células alfa (α): producen la hormona polipéptida glucagón.

Células beta (β): producen la hormona polipéptida insulina.

Causas genéticas.

Una clara evidencia sugiere un componente genético en la diabetes mellitus tipo 1. Los gemelos monocigóticos tienen una concordancia del 60% de por vida para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1, aunque sólo el 30% lo hace dentro de los 10 años después de que se diagnostica el primer gemelo.

En contraste, los gemelos dicigóticos sólo tienen un riesgo del 8% de concordancia, que es similar al riesgo entre otros hermanos

Los factores genéticos por sí solos no son causa suficiente para la aparición de DM tipo1, ya que la tasa de concordancia observada entre gemelos monocigóticos para esta enfermedad es de, aproximadamente, 40%. Sin embargo, existe evidencia fuerte que apoya la participación de factores genéticos en la DM tipo 1: la tasa de concordancia entre gemelos monocigóticos es muy superior a la que presentan los gemelos dicigóticos, y el riesgo para los hermanos de un probando afectado es relativamente alto, aproximadamente de 6%. 

En la determinación genética de la DM tipo 1 participan numerosos genes. El principal grupo de genes que

predisponen a esta enfermedad se localiza en el cromosoma 6 humano, específicamente en 6p21. Esta región cromosómica contiene un gran “cluster” o agrupación de genes llamado Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) (véase Figura 1).

• En la determinación genética de la DM tipo 1 participan numerosos genes. El principal grupo de genes que predisponen a esta enfermedad se localiza en el cromosoma 6 humano, específicamente en 6p21. Esta región cromosómica contiene un gran “cluster” o agrupación de genes llamado Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC, acrónimo para el inglés major histocompatibility complex), o complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T y en la diferenciación de lo propio y lo ajeno en el sistema inmunitario.

Si un hermano tiene diabetes tipo 1, el riesgo es 5-6%; sin embargo, si el hermano tiene haplotipos del MHC (Complejo principal de histocompatibilida) idénticos, el riesgo se incrementa. Cuando un gemelo idéntico tiene diabetes, se pensaba tradicionalmente que el riesgo de que el otro gemelo desarrolle diabetes era de cerca del 40%. e identificaron una cantidad de genes que se asocian al desarrollo de la diabetes. Las ubicaciones cromosómicas de estos “genes de la diabetes” se denominan localizaciones de susceptibilidad heredadas.

En la actualidad existen por lo menos 20 localizaciones de susceptibilidad de la diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM).

Las más importantes son:

IDDM 1 (el complejo de histocompatibilidad principal en el cromosoma 6)

IDDM 2 (La ubicación del gen de la insulina en el cromosoma 11)

PTPN 22 (el gen de la proteína tirosina fosfatasa) con una mutación en el LYP (gen de la fosfatasa específica de linfocitos) en el cromosoma 1 asociado con la susceptibilidad a múltiples trastornos autoinmunes

IDDM 1

Se estima que cerca del 40-50% del riesgo para la diabetes tipo 1 está asociado con el complejo del MHC o localización del IDDM 1. Los genes del MHC más asociados con la diabetes en la gente blanca se conocen como los antígenos de leucocito humano HLA DR3 y HLA DR4. Otros grupos raciales no están tan bien estudiados y pueden tener diferentes perfiles genéticos del MHC. Más del 90% de los individuos de ascendencia europea con diabetes tipo 1 tendrá uno u otro de estos haplotipos DR3 o DR4, pero cerca del 40% de la población general tiene también una de estas localizaciones de genes. La presencia de haplotipos de alto riesgo y evidencia de anticuerpos positivos, sin embargo, predice fuertemente el despliegue de la diabetes.

Los genotipos específicos de alto riesgo son:

DR4 DQB1*0302

DR4 DQA1*0301

DR3 DQA1*0501 y

DR3 DQB1*0201

Cabe destacar, algunos genes de la MHC, tales como el HLA-DR2 DQB1*0602 y DR4 DRB1*1401, parecen ser protectores, y menos del 1% de los individuos con diabetes tendrán este tipo de gen. La razón por el riesgo o protección incrementados se desconoce, pero se cree que está relacionada con qué antígenos o fragmentos de proteína puede unirse y presentarse más fácilmente la proteína de la MHC a las células

inmunes. Hay que enfatizar que existen múltiples haplotipos de “en riesgo” así como protectores, y que es difícil calcular el riesgo de diabetes basado en los tipos de HLA.

IDDM 2

La localización de susceptibilidad del IDDM 2 confiere aproximadamente el 10% del riesgo familiar para la diabetes tipo 1. Este sitio se refiere a un área que linda con el gen de la insulina, que incluye una cantidad variable de secuencias de nucleótidos repetidos en tándem (VNTR). Un riesgo incrementado de diabetes tipo 1 se asocia con secuencias cortas. Parece que estas secuencias repetidas cortas hacen que el timo exprese menos el gen de la insulina y por lo tanto le permite sobrevivir a las células T con un receptor de células T que apunte a la insulina.

PTPN 22

Una variación de la localización del gen PTPN 22 podría justificar un poco menos del 10% de la posibilidad genética de desarrollar diabetes tipo 1. Esta variación, denominada polimorfismo funcional, también incrementa el riesgo de que alguien desarrolle artritis reumatoidea y lupus erimatoso sistémico.

La diabetes tipo 1 se asocia con una cantidad de otras condiciones autoinmunes. La asociación más fuerte es con:

Enfermedad celíaca

Enfermedad de Hashimoto, o hipotiroidismo

Enfermedad de Graves, o hipertiroidismo

Enfermedad de Addison, o insuficiencia adrenal, y

Anemia perniciosa

La enfermedad celíaca es un trastorno inflamatorio crónico del intestino delgado que puede defi - nirse como un estado de respuesta inmunológica potenciado ante el gluten ingerido (procedente del trigo, la cebada o el centeno), que se manifi esta en individuos con predisposición genética.1

 

VIRUS

hipótesis más probable es que los virus lesionan en grado leve las células beta y a ello sigue una reacción autoinmunitaria contra las células beta alteradas en personas con susceptibilidad genética.

Síntomas de la diabetes en la fase inicial

• DIETA: Los factores dietéticos también son relevantes. Los bebés amamantados tienen un menor riesgo de diabetes tipo 1 y se observa una relación directa entre el consumo de leche de vaca y la incidencia de la diabetes. Algunas proteínas de la leche de vaca (por ejemplo, albúmina de suero bovino) tienen similitudes antigénicas con un antígeno de células de los islotes pancreáticos.

La lactancia materna corresponde al alimento ideal para favorecer el crecimiento y desarrollo del recién nacido. Durante la lactancia sustituta, el niño que depende de la lactancia artificial dispone de medios muy limitados para hacer frente a los patógenos que ingiera mientras no empiece a producir sus propios

complejos de IgA secretoria, los cuales no produce hasta fortalecer su membrana intestinal, la cual resulta ser extremadamente delicada, y un exceso de elementos ajenos podría causar un daño considerable

ENFERMEDAD CELIACA Y DIABETES.

Es un desorden digestivo crónico; lo encontramos en aquellos individuos que son susceptibles genéticamente, resulta dañado el intestino delgado al interferir con la absorción de los nutrientes.

Enfermedad Celiaca (EC), se identifica al Gluten como el responsable del problema. El gluten es el nombre común de la proteína culpable; son los granos del cereal, son dañinos para las persona con (EC). Estas proteínas son encontradas en el Trigo, Centeno, Cebada, Avena.

El daño en la superficie mucosa del intestino delgado es causado por la reacción tóxica inmunológica en la digestión del gluten.

¿Qué ocurre?

Cuando las personas con (EC) ingestan gluten el vello intestinal que es como pequeños vellos que sirven como protección al intestino delgado, el cual absorbe los nutrientes de los alimentos, se encogen o desaparecen. Esto es la reacción inmunológica destructiva del gluten.

El vello intestinal dañado, interfiere con la habilidad del cuerpo en la absorción básica de nutrientes, proteínas, carbohidratos, grasas, vitaminas, minerales y en algunos casos agua y sales biliares.

Si la (EC) no esta bajo tratamiento, el daño en el intestino delgado puede ser crónico, causando un incremento de riesgo en las enfermedades asociadas ambas nutricionales e inmunológicas.

Síntomas de la diabetes #1: exceso de orina

El exceso de orina, llamado en medicina de poliuria, es una de las primeras señales y síntomas de la diabetes. Cuando hay una elevada concentración de glucosa en la sangre, generalmente arriba de 180mg/dl, el cuerpo necesita encontrar medios para eliminar este exceso; el camino más fácil es por medio de los riñones, a través de la orina. Como no podemos orinar azúcar puro, el riñón necesita diluirla con agua para poder eliminarla. Por lo tanto, cuanto mayor sea la glicemia (concentración de glucosa en la sangre), el paciente eliminará más orina.

Síntomas de la diabetes #2: sed excesiva

Si el paciente diabético orina en exceso, perderá más agua de lo previsto, quedando deshidratado. La sed es el principal mecanismo de defensa del organismo contra la deshidratación.

El paciente diabético que no controla su glicemia, ya sea por mala adherencia al tratamiento o simplemente porque aún no descubrió que tiene diabetes, acaba por entrar en un círculo vicioso. El exceso de glucosa aumenta la cantidad de agua perdida en la orina, con lo cual el paciente orina con mucha frecuencia. La pérdida de agua causa deshidratación, que a su vez desencadena una sed excesiva. El paciente bebe mucha agua pero, como la glucosa continúa muy alta en la sangre, se mantiene orinando constantemente.

Síntomas de la diabetes #3: cansancio

El cansancio crónico es otro síntoma común de la diabetes y ocurre por dos factores:

Por la deshidratación: explicada en el tema anterior.

Por la incapacidad de las células para recibir glucosa: la glucosa es la principal fuente de energía de las células; es el combustible de nuestro organismo. Quien promueve la entrada de la glucosa de la sangre hacia dentro de las células es la insulina, que en la diabetes tipo 1 es inexistente y en la diabetes tipo 2 no funciona bien. Por lo tanto, la diabetes mellitus se caracteriza esencialmente por la incapacidad del organismo para transportar glucosa hacia las células, reduciendo la capacidad de producción de energía del cuerpo.

Síntomas de la diabetes #4: pérdida de peso

La pérdida de peso es un síntoma muy común en la diabetes tipo 1. Puede también ocurrir en la diabetes tipo 2, pero no es tan frecuente.

La insulina también es la hormona responsable por el almacenamiento de grasa y por la síntesis de proteínas en el organismo. Como en la diabetes tipo 1 hay ausencia de insulina, el paciente deja de almacenar grasa y de producir músculos. Además, como no hay glucosa para generar energía, las células acaban por generarla a partir de la descomposición de proteínas y de las reservas de grasa del cuerpo. Por lo tanto, el cuerpo sin insulina no genera músculos ni grasa y todavía necesita consumir las reservas existentes.

Como en la diabetes tipo 2 hay insulina circulante, estos efectos son menos evidentes. Además, en el tipo 2, la resistencia a la acción de la insulina se va estableciendo lentamente a lo largo de los años, contrario a la diabetes tipo 1, que cesa la producción de insulina de manera relativamente rápida. En realidad, la diabetes tipo 2 está asociada al exceso de peso, que es la principal causa de la resistencia a la insulina.

Síntomas de la diabetes #5: hambre excesiva

Como las células no consiguen glucosa para generar energía, el cuerpo interpreta este hecho como si el paciente estuviese en ayunas. El organismo necesita de energía y la única forma que tiene para obtenerla es a través de la alimentación.

Una de las características del adelgazamiento debido a la diabetes es que éste ocurre pese a que el paciente se alimenta con frecuencia. El problema es que la glucosa ingerida no es aprovechada y acaba siendo perdida en la orina.

En la diabetes tipo 1 inicialmente hay un aumento del hambre, pero en fases más avanzadas el paciente se torna anoréxico, lo que contribuye aún más a la pérdida de peso.

Síntomas de la diabetes #6: visión borrosa

Un síntoma muy común de la diabetes es la visión borrosa. El exceso de glucosa en la sangre causa una inflamación del cristalino, la lente del ojo, cambiando su forma y flexibilidad, disminuyendo la capacidad de foco, lo que torna la visión borrosa. La visión suele quedar borrosa cuando la glicemia está muy elevada, volviendo a la normalidad después del control de la diabetes.

Esta alteración en los ojos no tiene nada que ver con la retinopatía diabética, la complicación oftalmológica que puede surgir después de varios años de diabetes, la cual será explicada en la segunda parte de este artículo.

Síntomas de la diabetes #7: cicatrización deficiente

El exceso de glucosa en la sangre, cuando sucede de forma crónica, causa innúmeros disturbios en el funcionamiento del organismo. La dificultad en cicatrizar heridas ocurre por una disminución de la función de las células responsables por la reparación de los tejidos, disminución de la proliferación celular y dificultad en la generación de nuevos vasos sanguíneos.

Primeramente hay una reacción inflamatoria temprana inhibida o deteriorada, con limitación de la respuesta ante las agresiones del medio externo, disminución de la capacidad de liberación de factores de crecimiento y de las Citocinas (sustancias de comunicación intercelulares, con diversas funciones benéficas). Hay disminución de la calidad del estado de granulación ( cicatrización desde el fondo hacia la superficie), y de la formación de colágena, tanto en su síntesis como en la resistencia a la ruptura. La migración de las células de reparación y de limpieza está disminuida y esto entorpece la reparación celular en general. En el paciente diabético se agrega la Microangiopatía diabética (obstrucción de los vasos sanguíneos parcial o totalmente) en las extremidades inferiores, con lo que se reduce la capacidad de transporte y reparación de los tejidos a través de la sangre. -)

Síntomas de la diabetes #8: infecciones

Así como se explicó en el inciso anterior, la diabetes también lleva a disturbios del sistema inmunológico, por alterar el funcionamiento de la células de defensa. El diabético puede ser considerado un paciente inmunosuprimido y presenta mayor riesgo de desarrollar infecciones que incluyen infección urinaria (lea: INFECCIÓN URINARIA | CISTITIS), infecciones de piel (lea: ERISIPELA y CELULITIS | Causas y tratamiento), candidiasis y neumonía (lea: NEUMONÍA | Síntomas y tratamiento).

Síntomas de la diabetes #9: cetoacidosis diabética

La cetoacidosis diabética es una complicación de la diabetes tipo 1, siendo muchas veces la primera señal de la enfermedad. Como hay ausencia de insulina, las células no reciben glucosa y necesitan encontrar otra fuente para generar energía. Como ya fue explicado anteriormente, la solución es quemar grasa y músculos. El problema es que estas dos fuentes alternativas no generan tanta energía como la glucosa e incluso producen una cantidad inmensa de ácidos (llamados de cetoácidos), lo que lleva a la cetoacidosis.

La cetoacidosis diabética suele ocurrir cuando los niveles de glucosa en la sangre sobrepasan los 500mg/dl y es una emergencia médica porque hace que el pH de la sangre caiga a niveles peligrosos, pudiendo llevar a la muerte. Las señales y los síntomas de la cetoacidosis son náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión mental, postración y dificultad respiratoria.

RETINOPATÍA DIABETICA Esta complicación crónica está estrechamente relacionada con el daño que la hiperglicemia es capaz de hacer especialmente en los capilares de la retina.

Los pericitos retinales son los primeros en ser afectados, ya que acumulan sorbitol, pierden capacidad contráctil, y mueren. Simultáneamente, ocurre una vasodilatación capilar, que se debe en parte a la pérdida de pericitos, y en parte a la activación de la b2 -Proteín Kinasa C. Ya a estas alturas hay aumento de la permeabilidad capilar.

Sin embargo, tienen que transcurrir 5 o más años desde el comienzo de la hiperglicemia para que esta permeabilidad aumentada de la membrana basal (glicosilación) produzca exudados céreos por exudación de lípidos y microhemorragias por grietas en los capilares.

En este mismo momento comienzan a perderse las células endoteliales, debilitándose la pared capilar y dando origen a microaneurismas. Años después, la pérdida de células endoteliales llega a tal punto que se da origen a los ‘capilares acelulares’, simples tubos de membrana basal, obstruídos en parte por microtrombos originados en el interior de los microaneurismas. A partir de este momento hay isquemia en extensas áreas de la retina, produciéndose microinfartos que se ven en el oftalmoscopio como ‘exudados algodonosos’. Como respuesta a la isquemia, la retina secreta un ‘factor angiogénico’, que estimula la génesis de capilares de neoformación. Estos nuevos capilares son frágiles, y se rompen con gran facilidad, dando origen a hemorragias mayores en la retina primero, y en el cuerpo vítreo después. Es la hemorragia vítrea la responsable final de la ceguera en la mayoría de los diabéticos.

NEFROPATIA DIABETICA Esta causa el 44% de todas las insuficiencias renales terminales en el mundo occidental. La hiperglicemia crónica es también la responsable de esta complicación.

En los primeros años de la diabetes, la hiperglicemia produce cambios funcionales, como son la vasodilatación de las arteriolas aferente y eferente (Aldosa Reductasa y b2 -Proteín Kinasa C activadas), con aumento del flujo plasmático renal. Sin embargo, la activación de la b2 -Proteín Kinasa C hace que la vasodilatación sea mayor en la arteriola aferente que en la eferente, aumentando la presión de filtración y la filtración glomerular.

Ya después de 5 años de diabetes, la hiperglicemia se ha traducido en cambios moleculares y estructurales. El engrosamiento de la pared de las arteriolas aferente y eferente (glicosilación) normaliza eventualmente el flujo plasmático renal, y la membrana basal glomerular se engruesa y aumenta su permeabilidad, apareciendo microalbuminuria primero (30-200 mg/24 horas), y macroalbuminuria después (>200 mg/24 horas).

Simultáneamente las células mesangiales se multiplican (activación de b2 - Proteín Kinasa C) y aumenta la cantidad de matriz mesangial. En esta etapa el paciente tiene macroalbuminuria en el rango de síndrome nefrósico, con hipertensión arterial en casi todos los casos. Finalmente, la suma de matriz mesangial aumentada, más el engrosamiento de la membrana basal glomerular, van estrangulando a las asas capilares, reduciendo progresivamente el lumen de éstos. En esta situación sobreviene una progresiva disminución del flujo plasmático renal y de la filtración glomerular, que llevan al paciente a la insuficiencia renal terminal. La lección más importante que da el conocimiento de la fisiopatología de la nefropatía diabética, es que la hiperglicemia ya está produciendo

drásticos cambios en la fisiología renal años antes de la aparición de macroalbuminuria, hipertensión y caída de la función renal. De allí la importancia del buen control de la hiperglicemia desde el momento del diagnóstico de la Diabetes.

NEUROPATÍA DIABETICA: Esta complicación de la hiperglicemia está relacionada con la activación de la Aldosa Reductasa y con la glicosilación de proteínas. La activación de b2 -Proteín Kinasa C poco o nada tiene que ver con esta complicación, ya que en las fibras nerviosas sometidas a hiperglicemia no existe un aumento sino una disminución del diacilglicerol. Muy precozmente en la evolución de la Diabetes, la activación de la Aldosa Reductasa en el nervio produce una depleción de Mioinositol, lo que lleva a una disminución del diacilglicerol. Esto produce una menor actividad de la ATPasa Na+/K+ y edema axonal. En estas circunstancias ya se observa una disminución en la velocidad de conducción nerviosa. El edema también puede producir compresión de nervios que pasan por canales óseos inextensibles, como los pares craneanos (mononeuropatías), fenómeno que puede ocurrir a poco de diagnosticada la Diabetes, y que es reversible. Más adelante, la combinación de obstrucción de vasa nervorum (arteriolosclerosis y engrosamiento de membrana basal), más la glicosilación de la mielina, que la hace apetecible a los macrófagos, produce desmielinización segmentaria. A esto se agrega la glicosilación de la tubulina, con severo daño del transporte axonal. Este último fenómeno produciría mayor daño en las fibras más largas, lo que explicaría la mayor severidad distal de la neuropatía diabética. Clásicamente, esta secuencia de eventos hace que en una biopsia de nervio periférico, aparezca una combinación simultánea de fibras normales, fibras desmielinizadas, fibras destruidas, y axones en regeneración. Cabe recalcar que la susceptibilidad de las fibras nerviosas al daño por la diabetes no es la misma para cada tipo de fibra. En general, las fibras mielinizadas gruesas (motoras, sensibilidad táctil y vibratoria) son más resistentes a la hiperglicemia y más susceptibles al daño por la isquemia. Por otro lado, las fibras mielinizadas delgadas, y las fibras no mielinizadas (sensaciones de dolor y calor), son más sensibles al daño por hiperglicemia y más resistentes a la isquemia. Es por esta razón que los diabéticos pueden perder la sensibilidad al dolor y al calor en los pies, años antes de tener pérdida de sensibilidad vibratoria o táctil. El daño que produce la hiperglicemia en los nervios periféricos no sólo ocurre precozmente en la Diabetes, sino que es extraordinariamente frecuente. También, por su naturaleza, puede producir una variada gama de manifestaciones clínicas. Sin embargo, el conocimiento de su fisiopatología le permitirá entender que el clínico no debe esperar a que estas manifestaciones clínicas aparezcan para comenzar a luchar por obtener glicemias normales en los diabéticos. La neuropatía, junto con las otras complicaciones crónicas de la diabetes nos enseñan que el médico debe hacer esfuerzos por obtener euglicemia desde el momento del diagnóstico de la Diabetes, y debe continuar esa lucha por toda la vida del paciente.