Extensiones a los principios mendalianos

Dra. América Nitxin Castañeda Sortibrán1

Dr. Cristian Araneda Tolosa2

Dr. Luis Pascual Calaforra3

Dr. Antonio Barbadilla Prados4

Biól. Marco Antonio Carballo Ontiveros1

1 Universidad Nacional Autónoma de México, 2 Universidad de Chile, 3 Universidad de Valencia 4 Universidad Autónoma de Barcelona.

ALBINISMO EN MAMIFEROS, AVES, REPTILES y PECESALBINISMO EN MAMIFEROS, AVES, REPTILES y PECES

Tirosinasa (TYR)

Tirosina DOPA-quinona

DHICA

Eumelanina

+ pigmento - pigmento

AOC-1A

TYRP1 AOC-3

Sin Pigmento

R1MC variante

ASIP*

Feomelanina AOC-2P

LOCI Involucrados en el color de Pelo en Humanos

TYR: Tirosinasa, Inicia la melanogénesis Albinismo AOC-1A

TYRP1: Proteína 1 relacionada con la tirosina. Cataliza el paso de DHICA a Eumelanina. Albinismo AOC-3 leve

P : Proteína integral de membrana melanocito Albinismo AOC-2

R1MC: Receptor 1 de melanocortinas. 7 dominios de transmembrana acoplada proteina G(AMPc). 9 Alelos producen pelirrojo y piel blanca con pecas.

ASIP: Proteína antagonista del receptor de melanocortinas. Secreción local (poco frecuente) Hiperfunción produce pelirrojo

El pelirrojo es DOMINANTE (penetrancia incompleta) sobre el rubio y recesivo frente el negro

Genes modificadores de la expresión génica

ALELOS SENSIBLES A LA TEMPERATURA ALELOS SENSIBLES A LA TEMPERATURA -- En ratones, En ratones, conejos, gatos y la mosca de la frutaconejos, gatos y la mosca de la fruta

Himalaya (ch ch) Albino (c c)

Alelo de alas vestigiales

Gen D

El gen “D” controla la intensidad del color.D_ permite la expresión total del color.dd “diluye el colorB_ codifica para el color negrobb codifica para el color café

B_ dd

bb dd

El gen D es semidominante en caballos

Genes letalesGenes letales

COLOR AMARILLO EN RATONES: COLOR AMARILLO EN RATONES: ((PleiotropiaPleiotropia))

Alelo AY es dominante para color amarillo de pelajepero es letal en homocigosis (la letalidad es recesiva)

1/4 A A normal (agutí )

AY A x AY A 1/2 A AY amarillo

1/4 AY AY muere antes de nacer

AUSENCIA DE CLOROFILA EN MAIZAUSENCIA DE CLOROFILA EN MAIZ:

Alelo g produce ausencia de clorofila en individuos homocigotos

1/4 G G normal (verde)

G g x G g 1/2 G g normal (verde)

1/4 g g muere emerger

Ausencia de pelo en perrosAusencia de pelo en perros

Alelo H es dominante para ausencia de pelo y letal en estado homocigoto.

1/4 h h normal (con pelo)

H h x H h 1/2 H h sin pelo

(sin pelo) (sin pelo) 1/4 H H muere antes de nacer

Xoloitzcuintle

con pelo x sin pelo

h h H h

gametos: h H h

1/2 h h (con pelo) 1/2 H h (sin pelo) Cruzamiento de Prueba

Enfermedad de Huntington: Desorden neurodegenerativo de expresión tardía causada por un Gen domínate. Produce grados de letalidad variable en humanos (penetrancia incompleta).

GENES LETALES : Todos mueren

GENES SEMILETALES: muere sobre el 50%

GENES SUBVITALES : muere menos del 50%

GENES LETALESGENES LETALES

EFECTOS PLEIOTROPICOSEFECTOS PLEIOTROPICOSPLEIOTROPÍA: Un gen afecta a más de un carácter.

AY : Color amarillo en ratones, no solo afecta al color sino que además a la viabilidad

vg : produce alas vestigiales en Drosophila, además produce balancines modificados, menos fecundidad, altera la forma de las espermatecas, entre otros efectos.

Drosophila melanogasterNormal y Alas vestigiales (vg vg)

17

PleiotropíaEjemplo anemia falciforme

Distorsión de los glóbulos rojos, adquieren forma de hoz (falciforme)

Producción de hemoglobina S en lugar de la A

Cambio de un nucleótidoen el DNA del gen dela hemoglobina

Problemas circulatorios

Acumulación de células falciformes en el bazo

Daño enel bazo

Rápida destrucción de los glóbulos rojos

Anemia

Debilidad física

Fallo cardiaco

Función mental disminuida

Daño cerebral

Daños en otros órganos

Parálisis

Neumonía Reumatismo Fallo renal

Agregación de la hemoglobina S para formar estructuras casi cristalinas en aguja en los glóbulos rojos

Baja concentración de oxígeno en lo tejidos

GATO DE LA ISLA DE MANXGATO DE LA ISLA DE MANX

Gen pleiotrópico: Color blanco, ojos azules y sordera en gatos

Ausencia de cola gen letal en Homocigosis

Penetrancia y expresividad

Ambos conceptos se refieren a la expresión fenotípica variable de ciertos genes

Penetrancia: Proporción de individuos en una población que presentan el fenotipo correspondiente a su genotipo. Si P < 1 se habla de penetrancia incompleta

Expresividad: El grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipo dado

Expresividad

La polidactilia se manifiesta en grados distintos

EXPRESIVIDAD VARIABLE: En manchado en perros beagles

Locus del moteado: SP

ALELOS MULTIPLES - ALBINISMO CONEJOS

Serie alélica: C > cch > ch > c (Relación de dominancia)

c c c c ccch ch ccch ch

ccch ch cch h

ccch ch cc

cch h cch h C CC C

cch h c c C _C _

Himalaya

Albino

Aguti

Chinchilla

Siempre presente el alelo Agutí (A)

ALELOS MULTIPLES EN EL PLATY

Locus P tiene nueve alelos: PO, PD, PM, PC, PT, PCc, Pco, PMc y P+.

El alelo P+ es recesivo a todos los demás alelos, mientras que muchos de estos son codominantes entre si.

Interacción génica y epistasis

La adquisición de un fenotipo determinado suele ser resultado de la interacción, a veces muy compleja, que se produce entre varios pares génicos (y el medio, no lo olvidemos).

Muchas veces, esta interacción entre genes se detecta por la observación de proporciones mendelianas modificadas.

Interacción génica

Colaboración de diferentes genes en la producción de un carácter fenotípico) o varios caracteres relacionados).

Interacción génica

1. La interacción puede producirse, por un lado, entre pares génicos diferentes que simplemente controlan la misma característica hereditaria, posibilitando que aparezcan nuevos fenotipos e incluso proporciones fenotípicas modificadas en función del tipo y grado de interacción entre los productos de los genes implicados

2. Por otro lado, entre pares génicos en los que la expresión fenotípica de uno de ellos depende del genotipo del otro. En este segundo caso la interacción recibe el nombre de epistasis

Los genes modificadores se caracterizan por su capacidad para modificar el fenotipo esperado de la acción de otro par génico:

1. Genes complementarios se definen por la necesidad de su acción conjunta para producir un producto génico determinado.

2. Genes duplicados es suficiente la acción de uno solo de ellos para producir el fenotipo deseado.

3. Genes supresores son aquellos genes modificadores que reducen y a veces anulan totalmente la expresión de otro gen. En este caso el gen modificador es considerado epistático mientras que el gen que ve enmascarada su expresión se denomina hipostático.

La combinación de genotipos de dos genes que segregan independientemente interactúa para producir los cuatro fenotipos.

1. Interacción génica. Aparición de nuevos fenotipos por la acción combinada de dos pares génicos. Ejemplo 1: el color de las lentejas

Ejemplo 2. Víbora del maíz

Un ejemplo clásico es el de la víbora del maíz.Los alelos de dos genes interaccionan para producir el patrón de coloración.Un gen determina la presencia de color naranja, o+ (naranja) o (ausencia de color naranja). Otro gen determina la presencia del color negro, b+ (color negro, b (ausencia de color negro).

B = pigmento negro presenteb = sin pigmento negro O = pigmento orange presenteo = sin pigmento orange

F2 9 O_ B _O_ B _ (normal)3 O_ b bO_ b b (naranja)3 o o B _o o B _ (negro)1 o o b bo o b b (albino

INTERACCION DE GENESINTERACCION DE GENES

© Introduction to Genetic Analisys. Griffiths et al, 1996)

Dos pares de genes cooperan para la coloración de Elaphe guttata

negronegro normalnormal

albinoalbino naranjanaranja

gen BPRECURSOR A

gen OPRECURSOR B

PIGMENTO NEGRO

PIGMENTONARANJA

NORMAL

oooo BB x BB x OObbOObb(negro) (naranja)

F1 OoOo BbBb(normal)

32

ROSETA: R _ p p

NUEZ: R _ P _

GUISANTE: r r P _

SIMPLE: r r p p

Ejemplo 3. Cresta en las gallinas

CRESTAS DE GALLINAS: En las gallinas existen cuatro tipos de crestas queson codificadas por dos loci. Los genotipos y su correspondiente fenotipo seaprecian a continuación: Genotipo R - p p r r P - R - P - r r p p Fenotipo Roseta Guisante Nuez Simple

F2: R P R p r P r p

R P R R P P R R P p R r P P R r P pnuez nuez nuez nuez

R p R R P p R R p p R r P p R r p pnuez roseta nuez roseta

r P R r P P R r P p r r P p r r P pnuez nuez guisante guisante

r p R r P p R r p p r r P p r r p pnuez roseta guisante simple

F1: R r P p (nuez) x R r P p (nuez)

P: R R p p (roseta) x r r P P (guisante)

9 cresta Nuez

3 cresta Roseta

3 cresta Guisante

1 cresta Simple

P ojos escarlata X ojos cafés

F1 ojos rojos

Precursores

Pigmento Pigmentocafé rojo

Color rojobw+/_; st+/_

Ejemplo 3. Color de ojos en Drosophila melanogaster

bw+/st+ bw+/st bw/st+ bw/st

bw+/st+ bw+bw+/st+st+

bw+bw+/st+st

bw+bw/st+st+

bw+bw/st+st

bw+/st bw+bw+/st+st

bw+bw+/stst

bw+bw+/st+st

bw+bw/stst

bw/st+ bw+bw/st+st+

bw+bw/st+st

bwbw/st+st+

bwbw/st+st

bw/st bw+bw/st+st

bw+bw/stst

bwbw/st+st

bwbw/stst

Epistasis

Situación en la cual las expresiones diferenciales de los genotipos de un locus dependen del genotipo de otro locus.

A B C

9 B_ E_ Negro (A) 93 bb E_ Chocolate (B) 33 B_ ee Dorado (nariz oscura) (C)1 bb ee Dorado 4

F2 : 9 Negro : 3 Chocolate : 4 Dorado

COLOR DE PELAJE EN PERROS DE LA RAZACOLOR DE PELAJE EN PERROS DE LA RAZALABRADOR RETRIEVERLABRADOR RETRIEVER

Locus E:e e Doradoanulando la expresión del Locus B Este caso se debe a un gen epistático (E) que debe

actuar antes que el locus B durante el desarrollo

Epistasisrecesiva (9:3:4): el caso de la coloración del pelo en los perros de caza de la raza labrador

EXPLICACIÓN MOLECULAR PARA LA EPISTASIS RECESIVA

En una secuencia de pasos en el metabolismo de pigmentos, alelos que producen una enzima no funcional pueden tener un efecto epistático en genes que actúan más adelante en la via metabólica:

Collinsia parvifloraCollinsia parviflora:: alelos nulos en estos loci resultan en pétalos blancos (sin color) produciendo una relación 9 : 3 : 4 en la gen. F2

gen w+ gen m+

PRECURSOR

gen w+ gen m -

PRECURSOR

gen w - gen m+

PRECURSOR

gen w - gen m -

PRECURSOR

MAGENTAMAGENTA

MAGENTAMAGENTA AZULAZUL

MAGENTAMAGENTA

BLANCOBLANCO

BLANCOBLANCO

Se puede pensar que hay dos genes que trabajan conjuntamente para dar flores de color púrpura de manera que ha de estar presente al menos un alelo dominante de cada par.

Epistasis doble de los recesivos. Genes de acción complementaria (9:7): ejemplo 1. La coloración de las flores del guisante de jardín

Ejemplo 2: La sordera en los humanos es causada por dos loci (D y E) que interactúan entre si. El gen recesivo (d) determina el nervio auditivo dañado y el gen recesivo (e) determina huesos auditivos anormales. Los genotipos de individuos normales y sordos son: Genotipo Fenotipo D - E - Audición Normal D - e e Sordo d d E - Sordo d d e e Sordo

D E D e d E d e

D E D D E E D D E e D d E E D d E enormal normal normal normal

D e D D E e D D e e D d E e D d e enormal sordo normal sordo

d E D d E E D d E e d d E E d d E enormal normal sordo sordo

d e D d E e D d e e d d E e d d e enormal sordo sordo sordo

D d E e (normal) x D d E e (normal)

9 audición normal

7 sordos

Ejemplo 3. La coloración del maíz

41

42

Explicación bioquímica de la proporción 9:7 en el color de la aleurona del maíz

Precursor Intermediario Producto finalblanco blanco púrpura

Enzima A Enzima B

Gen A Gen B

Para obtener el producto final púrpura necesitamos que tanto el gen A como el B produzcan una enzima funcional. Si uno de los dos genes falla (genotipo aa ó bb), el producto final será blanco

Color y forma de la calabacita de verano

Epistasis simple del dominante (12:3:1): la coloración de las semillas de la calabaza de verano (summer squash)

Aquí encontramos que la presencia del alelo B enmascara los efectos del otro gen produciendo frutos de color blanco y por lo tanto es epistático sobre éste.

WY Wy wY wy

WY WWYY WWYy WwYY WwYy

Wy WWYy WWyy WwYy Wwyy

wY WwYY WwYy wwYY wwYy

wy WwYy Wwyy wwYy wwyy

12 (9) W_Y_ : (3) W_yy3 wwY_1 wwyy

P

F1

F1 X F1

Epistasis doble del dominante y del recesivo (13:3): la coloración de las plumas de las gallinas Leghorn y Wyandotte

Se puede explicar esta segregación asumiendo un doble efecto epistático; en primer lugar el de uno de los alelos dominantes, por ejemplo B, sobre el otro par génico, y en segundo lugar el del otro par génico, en concreto de los homocigotos aa, sobre el par génico B,b.

Leghorn

Wyandotte

Epistasis doble de los dominants (15:1): la coloración de germen de trigo

Existe un doble efecto epistático.

AB Ab aB ab

AB AABB AABb AaBB AaBb

Ab AABb AAbb AaBb Aabb

aB AaBB AaBb aaBB aaBb

ab AaBb Aabb aaBb aabb

15(9) A_B_ (colorejat)(3) A_bb (colorejat)(3) aaB_ (colorejat)

1 (1) aabb (blanc)

X

Epistasis doble de los dominantes

Forma de la hoja en Capsella bursa-pastoris.

La hoja en forma de corazón depende de la presencia de un alelo dominante.

TIPO de INTERACCIÓN GÉNICA

9 A-B- 3 A-bb 3 aaB- 1 aabb PROPORCIONES

Cuatro fenotipos diferentes 9 3 3 1 9:3:3:1

Epistasis recesiva 9 3 4 9:3:4

Epistasis doble de los recesivos

(genes de acción complementaria)9 7 9:7

Epistasis simple del dominante 12 3 1 12:3:1

Epistasis doble de los dominantes

(genes duplicados)15 1 15:1

Epistasis doble, del dominante y del recesivo (genes supresores dominantes)

13 3 - 13:3

Proporciones fenotípicas modificadas más comunes de la F2 de un dihibridismo cuando los dos pares génicos presentan relación alélica de dominancia.

¡Interacción de tres genes!

Digitalis purpurea

El fenotipo de color está determinado por 3 genes.M codifica una enzima que sintetiza antocianina, el color púrpura. mm no produce pigmento.D realza la antocianina resultando en un color más oscuro.d/d no realza la antocianina.ww permite el depósito de color en los pétalos.W permite el depósito del color sólo en manchas.

M color D realza el color W depósito del color sólo en manchas

mm ; ww ; dd

M_ ; W_ ; dd

M_ ; ww ; dd

M_ ; ww ; D_

Análisis de complementación

Análisis de complementación revela si dos mutaciones están en el mismo locus

Las mutaciones se complementan entre ellas, por lo que éstas se encuentrasn

en diferentes grupos de complementación.

Las mutaciones no se complementan, por lo que están en el mismo grupo de

complementación.

Tema 3: Principios mendelianos y extensiones 69

Genética bioquímica: muchos genes cooperan en el producto final

Tema 3: Principios mendelianos y extensiones 70

Genética bioquímica: Relación concentración enzima y producto final

ESCAMAS EN CARPA: En las carpas existen dos loci (S y N) que controlan el número, posición y forma de las escamas. El alelo s produce un aumento del tamaño de las escamas llamado “espejo”, mientras que en el otro locus elalelo N disminuye la cobertura de escamas y es letal en estado homocigoto. Genotipo S - n n s s n n S - N n s s N n - - N N Fenotipo normal espejo espejo lineal sin escamas no-viable

S s N n (lineal) x S s N n (lineal)

S N S n s N s n

S N S S N N S S N n S s N N S s N nlineal lineal

S n S S N n S S n n S s N n S s n nlineal normal lineal normal

s N S s N N S s N n s s N N s s N nlineal s/escamas

s n S s N n S s n n s s N n s s n nlineal normal s/escamas espejoProp. Fenotípica 6 : 4 : 3 : 2 : 1

Prop. Fenotípica 6 : 3 : 2 : 1

COLOR DE PELAJE EN ROEDORESCOLOR DE PELAJE EN ROEDORES

COLOR AGUTI: alelo AA = Agutí aa = Negroº

A _A _ agutagutíí C_C_ permite color permite color D_D_ Total intensidad del pigmentoTotal intensidad del pigmento

a aa a negro negro cc cc inhibe color inhibe color dddd Disminuye intensidad pigmentoDisminuye intensidad pigmento

Otros colores producidos por epistasis y genes modificadores:Otros colores producidos por epistasis y genes modificadores:

A A C _ D _A A C _ D _ AgutAgutíí a a C _ D _a a C _ D _ NegroNegro

A _ c c D _A _ c c D _ AlbinoAlbino a a c c D _a a c c D _ AlbinoAlbino

A _ C _d dA _ C _d d AgutAgutíí diludiluíídodo a a a a C _d dC _d d Gris (plomo)Gris (plomo)

© Microsoft Ilustration

DOMINANCIA - EPISTASIS RECESIVA - GENES MODIFICADORES

COLOR DE PIMENTONES

COLOR DE PIMIENTOS

Y Produce remoción de la clorofila

y Clorofila persisteR Rojor Amarilloc1 y c2 Disminuyen síntesis

de carotenoides en forma acumulativa

16 combinaciones posibles

Y_ R_ C1 _ C2 _ (Rojo) y y R_ C1 _ C2 _ (Café)Y_ R_ c1 c1 C2 _ (Naranjo) y y R_ c1 c1 C2 _ (Café claro)Y_ R_ C1 _ c2 c2 (Naranjo) y y R_ C1 _ c2 c2 (Café claro)Y_ R_ c1 c1 c2 c2 (Naranjo claro) y y R_ c1 c1 c2 c2 (Crema)

Y_ r r C1 _ C2 _ (Amarillo) y y r r C1 _ C2 _ (Verde)Y_ r r c1 c1 C2 _ (Amarillo claro) y y r r c1 c1 C2 _ (Verde)Y_ r r C1 _ c2 c2 (Amarillo claro) y y r r C1 _ c2 c2 (Verde)Y_ r r c1 c1 c2 c2 (‘Blanco’) y y r r c1 c1 c2 c2 (Verde)

DOMINANCIA DOMINANCIA -- EPISTASIS RECESIVA EPISTASIS RECESIVA -- GENES MODIFICADORESGENES MODIFICADORES

© Introduction to Genetic Analisys. Griffiths et al, 1996)