FACTORES QUE

MODIFICAN LA

HERENCIA

MENDELIANA

Dr. JOSE ANTONIO GUTIERREZ BUSTAMANTE

AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR

DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA

1. Penetrancia y expresividad

2. Heterogeneidad

3. Edad de inicio

4. Mutaciones nuevas

5. Pleiotropía

6. Mosaicismo

7. Anticipación: expansión repetitiva

8. Impresión genómica

9. Disomía uniparental

10.Herencia mitocondrial

FACTORES QUE MODIFICAN LA HERENCIA MENDELIANA

1.Penetrancia y Expresividad

Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica

completa (100%): todos los individuos que poseen el alelo que da lugar

a la enfermedad están afectados.

Ej. Enfermedad de Huntington, Acondroplasia

incompleta (<100%): algunos individuos que poseen el alelo que da lugar

a la enfermedad no están afectados.

Ej. Síndrome X-frágil 80% en varones, 30% en mujeres

Deformidad de la mano hendida (AD) 70%

Retinoblastoma (AD) 90%

Expresividad: es el grado de expresión del fenotipo. Causada por:

• interacciones con el ambiente

• interacciones con otros genes

• diferentes mutaciones en el mismo gen. Ej. Osteogenesis imperfecta

2. Heterogeneidad

• alélica: distintas mutaciones dentro de un gen dan distintos fenotipos

• de locus: mutaciones en genes diferentes dan el mismo fenotipo

3. Edad de inicio

No todos los trastornos genéticos son congénitos, es decir, no se expresan desde

el nacimiento.

prenatal/infantil/juvenil/adulto

Ej. Enfermedad de Huntintong

4. Mutaciones nuevas

Cuando un individuo afectado no tiene antecedentes familiares,

especialmente probable en enfermedades dominantes.

Ej. Acondroplasia

5. Pleiotropía

Cuando la mutación produce efectos fenotípicos en diferentes

sistemas

NOTA:

La fibrilina es una glicoproteína, esencial para la formación de fibras

elásticas del tejido conectivo.

La fibrilina-1 es el mayor componente de las microfibrillas que forman

una vaina rodeando la elastina amorfa. Las microfibrillas se componen de

punta a punta de polímeros de fibrilina. A 2006, se han descripto tres

formas de fibrilina.

La proteína fibrilina-1 fue aislada por Sakai, 1986, y las mutaciones en el

gen han sido vinculados con el síndrome de Marfan. Al presente más de

100 diferentes mutaciones se han descripto.

La proteína fibrilina-2 fue aislada en 1994 por Zhang, y se piensa que

juega un rol en la temprana elastogénesis. Las mutaciones en el gen de la

fibrilina-2 han sido enlazados con la aracnodactilia (que es también un

síntoma clínico del síndrome de Marfan). Más recientemente, la fibrilina-3

fue analizada y se cree que se localiza mayormente en el cerebro.

Además de en el cerebro, la fibrilina 1 se localiza en las gonadas y

ovarios de los ratones de campo.

Tanto la fibrilina-1 como la fibrilina-2 están codificados por dos diferentes

genes, FBN1 y FBN2, localizados en los cromosomas humanos 15 y 5,

respectivamente.

6. Mosaicismo de la linea germinal

Presencia en un individuo de más de una línea celular

genéticamente distinta:

de las células somáticas: afecta al individuo

líneas Blaschko (las células muestran

diferente grado de pigmentación)

de la línea germinal: afecta a la descendencia

si correspondiera a línea germinal

gametos con diferente

constitución genética

7. Anticipación: expansión repetitiva

Enfermedad de Huntington (HD) CAG en

parte codificante de 4p16.3

39 copias 90 años

40 “ 59 “

41 “ 54 “

42 “ 37 “

50 “ 27 “

Consiste en un patrón de herencia en el que un determinado transtorno

va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad

más temprana y de modo más severo.

Se debe a la expansión de secuencias

de trinucleótidos inestables

Distrofia miotónica (DMPK). Kinasa. Repeticiones CTG

en 3’ de 19q31.2 que afecta a la estabilidad del mRNA.

Fenotipo: Deterioro muscular facial progresivo, arritmias,

problemas de deglución, atrofia testicular.

Normal: 5-37 copias. Premutación/leve 70-130

clásica 130-630

pediátrica 630-1050

nacimiento 1070-1900

7. Anticipación: expansión repetitiva

Anticipación

Síntomas a edad más temprana

No todos los genes tienen la misma actividad en ambos cromosomas homólogos

La expresión de algunos genes depende de su origen paterno/materno:

• Embriones manipulados para que sus genomas tengan un origen bien

paterno o materno, no son viables

• Abortos humanos triploides difieren dependiendo de si el genoma

adicional es paterno o materno

• Ciertos caracteres humanos son dominantes, pero sólo se manifiestan

cuando se heredan de uno de los progenitores. Diferente penetrancia.

delección de ciertas regiones provoca la aparición de fenotipos

diferentes: Síndrome de Prader-Willi/Angelman

8. Impresión genómica (impronta)

delección

delección

Síndrome de Prader

Willi

Síndrome de

Angelman

Cromosoma 15 Cromosoma 15Cromosoma 15Cromosoma 15

Se estima que cerca del 1% del genoma humano presenta impronta

genómica.

Se han encontrado 156 nuevos genes que definen la impronta genética.

Se han estudiado dos de ellos:

KCNK9 en el cromosoma 8. Un gen muy activo en el cerebro,

conocido por producir cáncer y epilepsia.

DLGAP2, es un tumor-supresor del cáncer de vejiga.

¿Qué alcance tiene la impronta genómica?

CARACTERISTICAS

•Los genes con impronta codifican tanto para

proteínas como para ARN.

•Los genes con impronta suelen conservarse desde

el punto de vista evolutivo.

•Presentan regulación temporal y espacial

•La replicación del ADN de los genes con impronta es

asincrónica

•Los genes con impronta tienden a agruparse

físicamente formando familias.

REQUERIMIENTOS

•Su modificación en el ADN debe hacerse

antes de la fertilización

•Debe conferir silenciamiento transcripcional

•Debe transmitirse de manera estable a través

de la mitosis

•Debe ser reversible con el paso a través de

la meiosis de la línea germinal del sexo

transmisor opuesto

MECANISMO

La metilación es el único mecanismo marcador de

impronta.

Consiste en la adición covalente de grupos metilo

a residuos de citosina.

La metilación repele los mecanismos de

transcripción.

Se metilan 60 a 90% de citosinas en dinucleótidos

CpG

DISOMIA UNIPARENTAL

CUANDO SE HEREDAN AMBOSCROMOSOMAS HOMOLOGOS DEUNO DE LOS PADRES.

EJEMPLO:

2 CROMOSOMAS 15 MATERNOS PRODUCEN EL SINDROME DE

PRADER-WILLIS Y LA DISOMIA DEL CROMOSOMA15 PATERNO PRODUCE EL

SINDROME DE ANGELMAN

• Cuando el progenitor aporta las dos copias de

un homólogo

• Ocurre como consecuencia de:

• Cigoto monosómico con no disyunción post

cigótica

• Por duplicación de un segmento cromosómico

• Por no disyunción en meiosis II con gameto

nulisómico

ISODISOMIA

• Cuando el progenitor aporta una copia de cada uno

de sus homólogos

•Puede ocurrir como consecuencia:

•La formación de un cigoto por complementación

gamética, uno disómico y otro nulisómico.

•Un cigoto trisómico en las divisiones mitóticas

temprana con pérdida de un cromosoma por rezago

anafásico.Lo anterior podría originar un mosaico con

disomía uniparental y una disomía biparental normal

HETERODISOMIA

CODOMINANCIA

Alelos que no son ni dominantes ni recesivos

Heterocigoto con fenotipo intermedio

Representación:

A AA

A; A’ AA’

A’ A’A’

Ejem: Grupos sanguíneos MN

MM; MN; NN

ALELOS MULTIPLES

•Más de dos alelos en la población para

un mismo locus.

•Pueden presentar jerarquía de

dominancia ó algunos presentarse como

codominantes

•Ejem. Grupos sanguíneos ABO

IA IB IO

10. Herencia mitocondrial

Enfermedades originadas por mutaciones

puntuales

Neuropatía óptica hereditaria de Leber

(NADH) ceguera por lesión del nervio óptico

Síndrome de Leigh (ATP sintetasa): pérdida

motora y del habla

MELAS (tRNA): sordera, diabetes, demencia

MERRF: epilepsia, ataxia y debilidad muscular

La herencia mitocondrial es matrilineal, se hereda

solo por vía materna.

ningún varón afectado transmite la enfermedad.

se pueden identificar mujeres portadoras asintomáticas (flechas rojas) debido a los

distintos grados de heteroplasmia (diferentes poblaciones de DNAmt). Con frecuencia las

mujeres que transmiten la enfermedad no llegan a desarrollar el cuadro clínico completo.

NOTA

Distonía: contracciones involuntarias de los músculos de

una ovarias partes del cuerpo

Ataxia: irregularidad del sistema nervioso, desorden

Miopatía: alteración o enfermedad de los tejidos

musculares

INTERACCION

GENICA

ACCIÓN CONJUNTA DE DOS O MÁS GENES EN LA

DETERMINACIÓN DE UN MISMO CARÁCTER

INFLUENCIA MUTUA ENTRE ALELOS DEL

MISMO LOCUS O ALELOS DE DIFERENTES

LOCI.

CARACTERISTICAS

•Se cumple en organismos diploides 2N

•Existe dominancia completa

•Se cumple para caracteres cualitativos

•Los factores hereditarios se encuentran en

homólogos diferentes.

•Cumple el principio de segregación y

asociación independiente

GENES COMPLEMENTARIOS

Dos genes diferentes interactúan colaborandoentre sí para producir un fenotipo.

A)SIN MODIFICACIÓN DE LA

PROPORCIÓN 9 : 3 : 3 : 1

A B

a B

A b

a b

PROPORCION FENOTIPICA:

9:3:3:1 9

3

3

1

GENES

COMPLEMENTARIOS

ROSETA GUISANTE

SIMPLE NUEZ

CARÁCTER: FORMA DE CRESTA

MODALIDADES:

ROSETA

GUISANTE

NUEZ

SIMPLE

P1 Roseta P2 Guisante

AAbb aaBB

F1

Nuez (AaBb) Nuez (AaBb)

Nuez Roseta Guisante Simple

9 A-B- 3 A-bb 3 aaB- 1 aabb

Genes

Complementarios

GENES EPISTATICOS O SUPRESORES

DOMINANTE

SIMPLES

RECESIVA

DOMINANTE

DUPLICADOS

RECESIVA

REVERSION DE DOMINANCIA

B) CON MODIFICACIÓN DE LA

PROPORCIÓN 9: 3 : 3 : 1

Casos en los cuales el genotipo en un

locus (A/a) afecta la expresión de otro

locus

Conduce a la reducción de fenotipos

visibles y una desviacion de las

proporciones Mendelianas

EPISTASIS

EPISTASIS DOMINANTE

Interacción entre los productos de dos genes

situados en dos loci diferentes, en la que un

gen DOMINANTE impide la expresión

fenotípica del otro.

A B

a B

A b

a b

9 3

3 1

PROPORCION FENOTIPICA:

12 : 3 : 1

EPISTASIS DOMINANTEP1: café oscuro x pelirrojo

F1: café oscuro café oscuro

F2: A-B- A-bb aaB- aabb

12 café oscuro 3 pelirrojo 1 rubio

EPISTASIS

RECESIVA

A B A b

a B a b

9 3

3 1

PROPORCION FENOTIPICA:

9:4:3

Interacción entre los productos de dos genes

situados en dos loci diferentes, en la que un

gen RECESIVO impide la expresión fenotípica

de la otra serie.

P1 Negro P2 Oro

AABB aabb

1ª Generación Filial F1

Negro (AaBb) Negro (AaBb)

9 A-B- 3 A-bb 3 aaB- 1 aabb2ª Generación Filial F2 : 9 Negro : 3 Marrón : 4 Oro

EPISTASIS RECESIVA

EPISTASIS RECESIVA

A B A b

a B a b

9 3

3 1

PROPORCION FENOTIPICA:

15 : 1

DUPLICADOS DOMINANTES

Ambas series en DOMINANTE

cumplen la misma función

DUPLICADOS

RECESIVOS

Ambas series en recesivo cumplen

la misma función

A B A b

a B a b

9 3

3 1

PROPORCION FENOTIPICA:

9 : 7

P1 Blanco P2 Blanco

AAbb aaBB

1ª Generación Filial F1

Púrpura (AaBb)

Púrpura Blanco Blanco Blanco

9 A-B- 3 A-bb 3 aaB- 1 aabb

2ª Generación Filial F2 : 9 Púrpura : 7 Blanco