Factores relevantes en la presentación clínica del asma: … · El VRS es el virus que más...

INTRODUCCIÓN

El asma es una enfermedad inflamatoria de carácter crónico,asociada a hiperreactividad bronquial (HRB), que cursa con epi-sodios de obstrucción de las vías respiratorias de carácter varia-ble y reversible. Además de su cronicidad y variabilidad, es tam-bién característico de esta enfermedad el hecho de ser fluctuantesu nivel de gravedad. Por tanto, su evolución puede sufrir impor-tantes cambios, estando éstos condicionados por diferentes fac-tores.

Como en la mayoría de las enfermedades, también en la apa-rición del asma se han implicado factores genéticos. Sin embargo,parece que los genes responsables son, en su mayoría, comu-nes a todas las enfermedades alérgicas(1,2). De esta manera, sedeterminaría genéticamente la diátesis atópica y, bajo la influen-cia de determinados estímulos, exógenos o ambientales, se desa-rrollaría la enfermedad(2). Por tanto, algunos de estos estímu-los externos, como es el caso de los alérgenos, actuarían comoagentes inductores y/o causantes del asma, siendo decisivos paraque un paciente atópico padeciera esta enfermedad. Una vez elasma se ha desarrollado, pueden concurrir una serie de circuns-tancias y situaciones patológicas que, en mayor o menor grado,tienen influencia en su evolución, pudiendo desencadenar cri-sis de broncoespasmo y llegando a ser factores relevantes y deci-sivos en su gravedad y pronóstico. Algunos de estos agentes,como es el caso de los alérgenos y, probablemente, los virus res-piratorios, dependiendo del momento en que actúen sobre elindividuo predispuesto, pueden ejercer un efecto causal o agra-vante del asma.

Los factores genéticos y los alérgenos ya han sido amplia-mente descritos en otros apartados de este libro. Nos corres-ponde, a lo largo del presente capítulo, comentar otras circuns-tancias o situaciones que pueden ser importantes en lapresentación clínica y en la evolución del asma, causando exa-cerbaciones de los síntomas asmáticos y dando origen, en deter-minados pacientes, a un asma bronquial grave y refractaria altratamiento(3).

Entre los factores que pueden resultar decisivos en el pro-nóstico de la enfermedad asmática, figuran las infecciones res-piratorias, con su controvertido papel en la patogénesis de las

enfermedades alérgicas, preconizándose incluso un papel pro-tector frente al desarrollo de las mismas. Sin embargo, no es dis-cutida su participación en las exacerbaciones asmáticas. Ade-más de los agentes infecciosos, la contaminación ambientalpuede afectar negativamente a la salud de las personas y, enparticular, a la de los enfermos con problemas respiratorios. Tam-bién diferentes patologías como los trastornos psicosociales y,en especial, los estados depresivos, las endocrinopatías como elhipertiroidismo, la obesidad, el reflujo gastroesofágico (RGE) yel tabaquismo, pueden tener también un efecto nocivo en elcurso evolutivo del asma, dificultando su manejo.

Los profesionales sanitarios debemos estar alerta para tratarde identificar estos factores y, en la medida de lo posible, inten-tar su prevención y control.

INFECCIONES RESPIRATORIAS

Las infecciones respiratorias, en especial las de origen vírico,son la principal causa de exacerbación y agravamiento del asmabronquial en niños y en adultos(4). No obstante, su papel en lagénesis del asma bronquial y la atopia es, actualmente, con-trovertido(5,6). Según la llamada “hipótesis higienista”, estas infec-ciones tendrían un efecto beneficioso al estimular el sistemainmunológico e incrementar así sus mecanismos defensivos(7,8).Por otro lado, también contribuirían a suprimir las respuestas detipo IgE, debido a una preferencial reacción inmunitaria Th1(9).

Esta teoría se apoyó inicialmente en observaciones del incre-mento de la prevalencia de la atopia en los países y zonas másdesarrollados, con un mayor nivel de higiene y menor exposi-ción a agentes infecciosos, sugiriendo un efecto protector deéstos sobre el desarrollo de las enfermedades alérgicas. Hay variosestudios que sustentan esta teoría, como la existencia de unatasa muy baja de atopia tras varias epidemias de sarampión enGuinea(10), o la menor prevalencia de alergia y episodios de sibi-lancias en los niños que, al acudir a guarderías y tener un mayornúmero de hermanos, están más expuestos a virus respirato-rios(11,12). También apoya esta hipótesis la comprobación de lamenor frecuencia de asma y rinitis entre los granjeros austríacoscon respecto a la población urbana, que se ha atribuido al estilo

F. Rodríguez Fernández, R. López Abad, F.J. Iglesias Souto, I. Jáuregui Presa

Factores relevantes en la presentación clínica del asma: tabaquismo, contaminación ambiental,infecciones, factores psicosociales

capítulo 39

de vida rural, con familias más numerosas, que tienen diferen-tes hábitos dietéticos, viven más frecuentemente con animalesy en condiciones de menor higiene, conllevando todo ello unamayor exposición a gérmenes(13).

Por otro lado, se discute el papel de las infecciones respira-torias en la etiopatogenia y desarrollo del asma bronquial. Pareceevidente, sin embargo, su protagonismo en el desencadena-miento de crisis de broncoespamo y agravamiento del asma, unavez que ya se padece esta enfermedad. A continuación, comen-taremos algunos aspectos de la influencia que pueden tener enel asma estos agentes infecciosos, tanto víricos como bacteria-nos, basándonos en la comprobación científica existente en laactualidad. Esta comprobación científica procede frecuentementede observaciones y estudios epidemiológicos, los cuales mues-tran, en ocasiones, resultados contradictorios.

Virus respiratoriosLas infecciones por virus respiratorios tienen importantes

implicaciones en el asma bronquial, pudiendo comportarse comoagentes inductores o causantes de la enfermedad asmática, con-tribuyendo a su patogenia, y también actuando como estímu-los desencadenantes en las exacerbaciones asmáticas y en lascrisis de broncoespasmo.

Los virus respiratorios en la etiopatogenia del asma y la atopia

Dentro del papel de los virus respiratorios como agentesinductores o causantes de asma, el protagonismo principal corres-ponde al virus respiratorio sincitial (VRS), el cual acapara la mayo-ría de la literatura médica al respecto. No obstante, también sehan desarrollado modelos animales con otros virus como elparainfluenza, tratando de evaluar la relación entre estas infec-ciones y las enfermedades alérgicas(14).

EpidemiologíaEl VRS es el virus que más frecuentemente afecta a los niños

menores de 2 años, infectando a más del 80% de ellos y origi-nando cuadros de bronquiolitis y neumonía en esta edad(15,16).Se estima que, anualmente, el VRS causa 90.000 ingresos hos-pitalarios en pediatría en EE.UU.(17). En niños mayores y adul-tos es, sin embargo, un patógeno menor que produce habitual-mente cuadros catarrales banales de vías altas, a excepción delos pacientes inmunodeprimidos, que pueden desarrollar infec-ciones muy graves(17).

Otros virus, como el parainfluenza y el metapneumovirus(18),pueden causar también bronquiolitis, aunque con una menorfrecuencia. En un estudio finlandés(19) realizado en niños meno-res de 2 años ingresados por disnea en los que se determinabala presencia de una infección por VRS en el aspirado naso-faríngeo, se observó que todos ellos presentaban un riesgoaumentado de padecer asma con posterioridad aunque, enlos casos en los que no fue detectado el VRS, este riesgo eraincluso mayor, señalando la posibilidad de que otras infeccio-nes menos virulentas puedan participar también en la génesisdel asma.

Relación entre la infección por el virus respiratoriosincitial y el asma

A la luz de los conocimientos actuales parece claramenteestablecido que los niños que han padecido bronquiolitis por elVRS están más predispuestos a padecer episodios recidivantesde broncoespasmo con las infecciones respiratorias. Diferentesestudios prospectivos(20-22) han demostrado que los niños quepadecieron una infección grave por el VRS, precisando hospita-lización la mayoría de ellos, presentaban posteriormente mayorfrecuencia de episodios de broncoespasmo, mayor labilidad bron-quial y valores espirométricos más bajos que los niños de con-trol. En todos estos casos no se encontró como factor predispo-nente la historia personal o familiar de atopia. Sin embargo, sesugirió la influencia del tabaquismo pasivo como un posible fac-tor negativo en la evolución.

Sigurs y cols.(23) observaron que los lactantes que habían sidoingresados por bronquiolitis y en los que se había aislado el VRStenían, a los 7,5 años, una probabilidad de padecer asma 10 vecessuperior que la de los niños de control de similares característi-cas. Estos pacientes mostraban también una tasa de atopia supe-rior a la objetivada en controles (14,9% frente al 1%), sugiriendotodo ello que la infección grave por el VRS puede desempeñarun papel importante en el desarrollo del asma y la alergia.

El estudio prospectivo de patología respiratoria infantil deTucson(24), con una monitorización de más de 1.200 niños durantelos 3 primeros años de vida y un seguimiento posterior hasta los13 años, en los cuales se vigilaba la presencia de sibilancias yatopia, midiendo además la función respiratoria, aporta datosmuy interesantes. Se observó que los niños que habían pade-cido infecciones por el VRS en estos primeros años tenían, hastala edad de 11 años, alteraciones espirométricas y episodios debroncoespasmo más frecuentes que los niños que no habíansufrido esa infección, desapareciendo estas diferencias al cum-plir los 13 años. También comprobaron que este efecto no selimitaba a las infecciones graves, sino que afectaba también alos que padecieron infecciones más leves y no precisaron ingresohospitalario. No se encontró una asociación de la infección porel VRS con una mayor sensibilización a aeroalérgenos.

Otros estudios(25,26) coinciden en afirmar la transitoriedad delos episodios de broncoespasmo posteriores a la infección respi-ratoria por el VRS, sugiriendo que, aunque esta infección contri-buye sustancialmente a la expresión del fenotipo asmático, debenexistir otros cofactores para el desarrollo de esta enfermedad.

Factores que influyen en la relación entre la infecciónpor el virus respiratorio sincitial y el asma

Según la literatura médica, existen una serie de factores quepueden condicionar el pronóstico y el futuro desarrollo del asmaen los pacientes que han padecido bronquiolitis por el VRS. Estosfactores se pueden agrupar en dos tipos:

Dependientes del proceso infecciosoGravedad de la infección

Las infecciones más graves, que precisan hospitalización,evolucionarían más frecuentemente a un asma crónica, lo que

686 Factores relevantes en la presentación clínica del asma: tabaquismo, contaminación ambiental...

estaría en relación con una lesión más intensa de las vías respi-ratorias, que favorecería la persistencia de la HRB. Si bien estoparece cierto, como se ha comentado previamente(24), los pro-cesos infecciosos más leves también tienen influencia en el desa-rrollo de la enfermedad sibilante del lactante.

Persistencia del virus en las vías respiratoriasSe ha correlacionado el posible desarrollo de la HRB con la

presencia crónica del VSR en el tracto respiratorio inferior. Enexperimentación animal se están ensayando anticuerpos neu-tralizantes del virus (palivizumab), en un intento de disminuirla replicación viral y la respuesta inflamatoria a nivel bronquial(27).

Variedad del virusSegún los conocimientos actuales, no parece existir una rela-

ción entre los diferentes serotipos del VRS y una mayor o menorprobabilidad de padecer asma con posterioridad(28).

Dependientes del huéspedEdad del niño

Los pacientes más jóvenes suelen padecer infecciones másgraves, probablemente como consecuencia de un sistema inmunemás inmaduro y menos eficaz(29). También es posible que el árbolbronquial, que está completando su desarrollo normal en estasedades tempranas, sea más susceptible a la aparición de altera-ciones estructurales ante las infecciones respiratorias(30). En pacien-tes de alto riesgo, como los niños prematuros, se ha ensayadoel efecto preventivo de la inmunoglobulina anti-VRS en la apa-rición de episodios de broncoespasmo(31).

Estado previo de las vías respiratoriasLas alteraciones en la fisiología pulmonar predisponen a

padecer infecciones respiratorias más graves(32). En el estudioprospectivo de Tucson, Martínez y cols.(33). observaron que losniños con una función pulmonar disminuida previamente a lainfección por el VRS presentaban posteriormente episodios desibilancias con más frecuencia. Se sugiere una probable influen-cia del tabaquismo materno como causante de un desarrollopulmonar anormal e irritación de las vías respiratorias de los lac-tantes.

Predisposición genéticaDeterminadas alteraciones genéticas, posiblemente comu-

nes al asma bronquial, podrían condicionar la existencia de unabarrera epitelial más permeable para los virus, con una mayorposibilidad de afectación de la mucosa bronquial y evolución ala cronicidad(34).

Respuesta inmuneLas respuestas inmunitarias se clasifican según el patrón de

citocinas y linfocitos T colaboradores (Th) predominante. En larespuesta Th1 hay una síntesis aumentada de interferón gamma(IFN-γ), que sería beneficiosa, ya que tiene como misión la defensafrente a los virus y otros patógenos intracelulares. Existe tam-bién una respuesta Th2, con un predominio de las interleucinas(IL) IL-4, IL-5 e IL-10, característica de la atopia. Un desequilibrioen el patrón de citocinas con un predominio de estas últimaspodría condicionar una deficiente defensa frente a los virus,dando lugar a una infección por el VRS más grave. Además,en el contexto de esta respuesta Th2 se originaría la síntesis deIgE específica antivirus, la liberación de mediadores de los mas-tocitos y el reclutamiento de eosinófilos, conduciendo todo elloa la instauración de un infiltrado inflamatorio “alérgico” en lavía respiratoria. De esta manera, el patrón de respuesta inmuneante la infección vírica puede condicionar el desarrollo posteriorde la enfermedad asmática (Figura 1)(35). Por otro lado, es posi-ble que ciertos antígenos expresados por los microorganismos,como la proteína G del VRS, puedan inducir respuestas Th2(36).

La relación entre la atopia y la infección por el VSR puedeser recíproca. Así, aquellos lactantes con perfil atópico (respuestapredominante Th2) serían susceptibles de padecer infeccionesmás graves(37,38) pudiendo éstas, a su vez, inducir la aparición denuevas sensibilizaciones(23,39). No obstante, existen discrepancias,con autores que apoyan(40) o rechazan(41) la relación entre la his-toria familiar de atopia y la persistencia de los episodios de obs-trucción bronquial con las infecciones respiratorias.

En la Tabla I se resumen los factores que pueden facilitar laevolución al asma bronquial en los niños que han sufrido unainfección por el VRS.

Los virus respiratorios en las exacerbaciones de asmaEpidemiología

Las infecciones víricas se consideran responsables de un grannúmero de exacerbaciones asmáticas y de crisis de broncoes-pasmo en niños y adultos(4,42-46). Aunque tradicionalmente no ha

687Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

FIGURA 1. Esquema simplificado de la relación infección VRS-respuesta inmune.

VRSTh1

IFN-γ IL-4, IL-5, IL-10

Eliminación del virusIgG específica

Inflamación bronquialIgE específica

¿Inmunización? ¿Sensibilización?

Th2

– • Infección grave, con hospitalización• Infección precoz• Persistencia prolongada del virus en las vías respiratorias• Alteración previa de la función respiratoria• Respuesta inmunitaria Th2-atopia•¿Predisposición genética?

TABLA I. Infección por el VSR y desarrollo de asma bronquial.Factores pronósticos negativos

sido habitual identificar el germen responsable, el desarrollo detécnicas de virología molecular, como la reacción en cadena dela polimerasa (PCR) o las mejoras en los métodos de aislamientoy de identificación viral, nos permiten obtener una confirmaciónmicrobiológica en un mayor número de procesos infecciosos.

Si en los niños menores de 2 años el VRS es el agente pató-geno más frecuente, el rinovirus (RV) adquiere especial protago-nismo por encima de esta edad. Johnston y cols.(42) realizaron unseguimiento durante 13 meses de niños de 9 a 11 años diagnos-ticados de asma bronquial, consiguiendo aislar un virus en el 80%de las reagudizaciones de su enfermedad, siendo el RV el agenteimplicado en el 60% de los casos. Estudios realizados en adul-tos, como el de Nicholson y cols.(43), que incluía a 138 adultos asmá-ticos de 19 a 46 años de edad, encuentran un episodio catarralcomo desencadenante del 80% de las exacerbaciones asmáticas,identificando el agente infeccioso en el 44% de ellas. El RV fueel agente infeccioso más frecuentemente implicado seguido porel coronavirus, los virus influenza y parainfluenza y la Chlamydia.

También se han detectado antígenos del adenovirus en unmayor número de pacientes con enfermedad pulmonar obstruc-tiva crónica con respecto a los de control(44), así como en niñoscon enfermedad obstructiva de las vías respiratorias de mala evo-lución y con escasa respuesta a los corticoides(45). En la Tabla II figu-ran los virus respiratorios habitualmente aislados en las infeccio-nes respiratorias y sus correspondientes enfermedades asociadas.

Factores que influyen en las exacerbaciones asmáticasUna serie de factores pueden determinar la gravedad y fre-

cuencia de las agudizaciones respiratorias en los pacientes asmá-ticos con infecciones víricas. Dentro de estos factores pode-mos destacar los siguientes:

Factores intrínsecos al individuoEdad

El asma infantil es el más proclive a presentar exacerbacio-nes en relación con las infecciones víricas(42,43,46) lo que es, pro-bablemente, consecuencia de la mayor prevalencia de estas infec-ciones en los niños. También se ha observado una mayorincidencia de sibilancias recurrentes en niños prematuros, sobretodo si han padecido insuficiencia respiratoria grave y han pre-cisado ventilación mecánica(47).

Por otra parte, las personas de edad avanzada, especialmentesi padecen enfermedades crónicas y son fumadores, presentantambién, con mayor frecuencia, complicaciones respiratorias enlas infecciones por RV(48).

SexoNo parece tener influencia significativa, aunque quizás en la

edad pediátrica, los varones presenten episodios de sibilanciasdurante las infecciones respiratorias con mayor frecuencia quelas niñas. No obstante, estas diferencias no son muy llamativas.

Fenotipo atópicoEs probable que exista un sinergismo entre la alergia y los

virus respiratorios. Según Rakes y cols.(49), los cuadros de bron-coespasmo asociados a las infecciones víricas son más frecuen-tes en los niños atópicos o con eosinofilia en el esputo. En adul-tos, se ha observado que el riesgo de ingreso hospitalario porexacerbación asmática, está asociado con la sensibilización poraeroalérgenos y las infecciones por virus(50).

En las infecciones experimentales por RV posteriores a unaprovocación con alérgenos, se ha observado un aumento signi-ficativo de la peroxidasa del eosinófilo y la mieloperoxidasa delneutrófilo, lo que apoya la teoría del sinergismo entre ambos(51).Diversos estudios(52,53) muestran un incremento de las respues-tas inflamatorias específicas de alérgeno a nivel del árbol respi-ratorio secundarias a las infecciones por RV, con el consiguienteaumento de la HRB. También se ha observado que, durante losepisodios catarrales, la mucosa respiratoria de los individuos ató-picos muestra un intenso infiltrado de eosinófilos activados, quepredispone a estos pacientes a presentar cuadros de broncoes-pasmo(54).

Por otra parte, el epitelio respiratorio de los sujetos alérgi-cos expresa con mayor intensidad la molécula de adhesión inter-celular-1 (ICAM-1), que es el principal receptor de los RV y quedetermina que estos pacientes sean más susceptibles a dichasinfecciones(55). Además, algunas investigaciones recientes hanobservado que las células del epitelio bronquial de los pacientesasmáticos tienen un déficit en la defensa frente al virus, con unadisminución en la producción de interferón-β, lo que permiti-ría una mayor replicación viral y, en consecuencia, una lesiónmás grave de la mucosa respiratoria(56).


Catarro Crisis asma Neumonía Bronquitis Bronquiolitis

Rinovirus +++ +++ - + +Coronavirus ++ ++ - - -Influenza + + ++ + -Parainfluenza + + - ++ +Vrs + + + + +++Adenovirus + + ++ + +Metapneumovirus + + + + +

Modificada de Johnston SL et al(46).

TABLA II. Virus respiratorios y sus enfermedades asociadas

No obstante, existen datos contradictorios con autores quepreconizan un papel protector de la exposición alergénica frenteal virus(57). Se intenta explicar este fenómeno por la secreción dealgunas sustancias con efecto antiinflamatorio, como la IL-10,durante la exposición crónica al alérgeno, así como también porel aumento, durante las exacerbaciones asmáticas, de los nive-les de óxido nítrico exhalado, el cual puede ejercer un papeldefensivo contra los virus(58).

Factores extrínsecos al individuoExposición al humo de tabaco

El tabaquismo pasivo, especialmente en niños, predispone apadecer infecciones respiratorias y episodios de sibilancias. Seha descrito, incluso, una relación directa entre la frecuencia deestos episodios y el número de fumadores y cantidad de cigarri-llos consumidos en el domicilio(59). También se ha observado unamayor gravedad del asma en los fumadores activos(60).

Contaminación ambientalIncrementa la sintomatología respiratoria y la susceptibilidad

a las infecciones víricas. Los enfermos asmáticos pueden presen-tar agudizaciones graves con las infecciones respiratorias, cuandolos niveles de contaminación son muy elevados, pudiendohablarse de cierto sinergismo entre los contaminantes y los micro-organismos(61).

Exposición a agentes infecciososEn contraste con su debatido papel en la patogenia del asma

y las enfermedades alérgicas, está bien establecido que, una vezdesarrollada la enfermedad, la exposición a virus respiratoriosen las guarderías, hospitales, etc., es una causa frecuente de exa-cerbación de la sintomatología asmática(42,43).

Una mayor transmisión y contagio de estos virus contribuyeal patrón estacional observado en algunos brotes epidémicos decrisis asmáticas en los meses de septiembre, al volver los niñosal colegio(62).

Mecanismos de actuación de los virus respiratoriosLas infecciones víricas pueden producir exacerbaciones asmá-

ticas por diferentes mecanismos (Tabla III), que pueden actuarsimultáneamente:

Efecto citopático directo de los virusLos virus infectan y se replican en las células del epitelio res-

piratorio. La necrosis y desprendimiento de estas células, ade-

más de aumentar la viscosidad del moco, disminuye sus funcio-nes de defensa y de barrera. La intensidad de la lesión epitelialdepende del tipo de virus(63), siendo especialmente intensa en elcaso de los virus influenza o el VSR. El RV, patógeno habitual delas vías respiratorias superiores, se ha aislado también en el tractorespiratorio inferior, aunque produce escaso daño epitelial.

Inflamación neurogénicaCon la lesión del epitelio respiratorio y el desprendimiento

de las células epiteliales, las terminaciones nerviosas quedan másexpuestas en la luz bronquial, lo que facilita su irritación y la con-siguiente liberación de neuropéptidos broncoconstrictores comola sustancia P y la neurocinina A. La disminución de la produc-ción de endopeptidasas epiteliales reduce, además, el catabo-lismo de estos neuropéptidos. Por otra parte, la exposición delas fibras nerviosas también origina un reflejo colinérgico conliberación de acetilcolina y contracción de la musculatura bron-quial. El resultado final es la inflamación neurogénica y el aumentode la HRB(64).

Liberación de mediadores celularesPor la interacción del virus con el epitelio respiratorio, se pro-

duce liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas queoriginan edema mucoso, broncoespasmo e hipersecreción democo.

Reacción inmunitaria frente al virusInicialmente se origina una respuesta inespecífica vehiculada

por las células epiteliales y los macrófagos. Se sintetizan y libe-ran citocinas con actividad pro-inflamatoria y quimiotáctica, comola IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, el factor de necrosis tumoral (TNF), laseotaxinas, el factor estimulador de las colonias de granulocitosy macrófagos (GM-CSF) y el RANTES (regulated upon activationT-cell secreted)(65). Como consecuencia, se genera un infiltradoinflamatorio de defensa frente al virus, compuesto por linfoci-tos, neutrófilos y eosinófilos, a la vez que se incrementa la HRB.

La evolución del cuadro infeccioso estará determinada porel patrón de respuesta linfocitaria. Si hay un predominio Th1,con la consiguiente producción de IFN-γ, la sintomatología serámás leve y la curación, más rápida. Por el contrario, si la res-puesta es predominantemente Th2, con aumento de la produc-ción de IL-5, habrá una mayor persistencia del virus en las víasrespiratorias, con síntomas más graves y prolongados(65,66).

En los pacientes asmáticos, esta respuesta frente al virus esdiferente, con una reacción inflamatoria más intensa a nivel delas vías respiratorias, probablemente como consecuencia deun incremento en la producción de citocinas de perfil Th2 (espe-cialmente, en los atópicos) y un mayor acúmulo de eosinófilosen las vías respiratorias.

Moléculas de adhesiónLa ICAM-1 es el receptor principal del RV en el epitelio respi-

ratorio, por lo que desempeña un papel preferente en la génesisde las exacerbaciones asmáticas por este virus. Tanto las infec-ciones por RV(67) como la exposición alergénica en los atópicos(55),


• Efecto citopático en el epitelio respiratorio

• Inflamación neurogénica

• Liberación de mediadores celulares

• Reacción inmunitaria frente al virus

• Aumento de la expresión de ICAM-1

TABLA III. Mecanismos de actuación del RV en lasexacerbaciones asmáticas

aumentan la expresión de ICAM-1 en las células epiteliales, poten-ciando el sinergismo entre ambas, lo que ayudaría a explicar lamayor susceptibilidad de los asmáticos a las infecciones virales.Actualmente está en fase experimental el empleo de la proteí-na recombinante CFY196 que, al bloquear los receptores del RV,protegería, supuestamente, a los asmáticos de estos patógenos(68).

Vacunación antigripalEs un tema muy debatido la conveniencia o no de la vacu-

nación antigripal en estos pacientes. En un estudio aleatorizadoenmascarado con placebo(69) se observó que, en las 72 horasposteriores a su administración, los pacientes vacunados presen-taban una disminución de los valores del pico flujo con una fre-cuencia significativamente mayor que en los controles. No obs-tante, se concluyó que, aunque existe un riesgo de exacerbacióndel asma, éste es pequeño en comparación con los beneficiosde la vacunación. Hoy día, está clara la indicación de la vacunaanual con el virus influenza, considerándose segura, tanto enlos niños, como en los adultos, incluso en el asma grave(70).

Infecciones bacterianasAunque los virus son los agentes infecciosos más importan-

tes en la génesis y evolución del asma, también las infeccionesbacterianas, en especial las originadas por bacterias atípicas,empiezan a tener una importancia creciente en esta enferme-dad(71). A raíz de las teorías higienistas, también se ha discu-tido el posible efecto positivo de las bacterias en la madura-ción del sistema inmune, constituyendo un mecanismo deprotección respecto al desarrollo del asma bronquial(72).

Dentro de las bacterias atípicas, en la actualidad sólo hay evi-dencia consistente de la implicación del Mycoplasma pneumo-niae y la Chlamydia pneumoniae. Habitualmente originan pro-cesos infecciosos agudos aunque, dada la posibilidad decrecimiento intracelular de la C. pneumoniae, pueden tambiéncronificarse, siendo frecuentes las infecciones subclínicas, inclusoen individuos sanos(73).

El diagnóstico se basa en la demostración de la respuestainmunitaria frente a estas bacterias, detectando la presencia deanticuerpos IgG, IgA e IgM específicos en suero y en secrecio-nes(74). El M. pneumoniae puede aislarse también en las secre-ciones respiratorias, aunque su cultivo no es fácil, ya que nece-sita medios artificiales muy exigentes. Con las técnicas de PCRse ha avanzado notablemente en la identificación y en el diag-nóstico de estas infecciones.

EpidemiologíaExisten diferentes estudios epidemiológicos que relacionan

estas bacterias con el asma. Hahn y cols.(75) fueron pioneros enasociar las infecciones por C. pneumoniae y la enfermedad asmá-tica al observar, en un grupo de 365 pacientes asmáticos, unafuerte correlación entre los niveles de anticuerpos específicos ylos episodios de broncoespasmo, señalando la presencia de estainfección como un factor pronóstico negativo en la evolucióndel asma a la cronicidad. Este mismo autor, posteriormente, revisóla casuística publicada, que incluía 18 estudios con más de 4.000

pacientes, objetivando en 15 de ellos una asociación entre la C.pneumoniae y el diagnóstico de asma(76). Otras publicaciones(77,78)

asocian la infección crónica por C. pneumoniae (niveles altos deIgG e IgA) con la probabilidad de padecer asma y de que éstasea crónica, grave e intrínseca. Araafa y cols.(79) observan que ladetección de los anticuerpos frente a esta bacteria, en el sueroy en el lavado broncoalveolar, se correlaciona significativamentecon la disminución de los valores del volumen espiratorio for-zado en el primer segundo (FEV1) y con la evolución a un asmacrónica y corticodependiente. También en la edad infantil la infec-ción por C. pneumoniae se ha relacionado con la frecuenciade las exacerbaciones y con las crisis de asma, detectándoseen un elevado porcentaje de pacientes la existencia de IgE espe-cífica frente a esta bacteria(80).

Al igual que sucede con la C. pneumoniae, también exis-ten datos de la implicación del M. pneumoniae en el asma bron-quial. Esta bacteria puede colonizar una vía respiratoria anor-mal, como la de los pacientes con asma crónica, causandoinfecciones asintomáticas(81). Sin embargo, en ocasiones se aso-cia con exacerbaciones de asma, detectándose en el suero depacientes que precisan hospitalización(73).

Gendrel y cols.(82) identifican el M. pneumoniae en el 50%de los niños con agudización grave del asma y en el 26% de losasmáticos crónicos, destacando la importancia del diagnósticoy tratamiento de esta infección en las reagudizaciones del asmainfantil. En un reciente estudio prospectivo realizado en niños,también se ha objetivado la implicación del M. pneumoniae enel comienzo de la enfermedad asmática con un posible efectoen la génesis de esta enfermedad, especialmente en aquellosniños con antecedentes personales o familiares atópicos y conuna IgE total elevada(83).

No obstante, no todas las pruebas científicas apoyan estaasociación entre las bacterias atípicas y el asma bronquial. Recien-temente, un estudio francés(84) de niños ingresados por reagu-dizaciones asmáticas no encontró una correlación significativaentre la presencia de M. pneumoniae y el empeoramiento de suasma. Tampoco Korppi y cols.(85) encontraron, en 122 niños conun asma de reciente comienzo, una mayor detección de anti-cuerpos IgG frente a la C. pneumoniae que en el grupo control.

Fisiopatología de las infecciones bacterianas en el asmaAmbos gérmenes pueden permanecer de manera crónica

en las vías respiratorias, comportándose incluso la C. pneumo-niae como un parásito intracelular en el epitelio de la pared bron-quial. Una vez que colonizan los bronquios, liberan proteínas (laC. pneumoniae secreta la heat shock protein) que desencade-nan una respuesta por parte del huésped, dando lugar a las alte-raciones tisulares de las vías respiratorias, tanto a nivel de lascélulas epiteliales, alterando sus funciones ciliar y de barrera,como en las restantes estructuras de la pared bronquial.

Dentro de los mecanismos de reacción del huésped se libe-ran citocinas pro-inflamatorias que amplifican el daño en los teji-dos(86). Además, se produce una respuesta humoral con niveleselevados de anticuerpos anti-C. pneumoniae (IgG, IgA y, a veces,IgE), pudiendo correlacionarse éstos con la gravedad del asma(87).


Por otra parte, estas infecciones pueden también promover laangiogénesis y las alteraciones neurales de la pared bronquial,contribuyendo a la HRB y a la reestructuración tisular propias delasma bronquial crónica.

La evolución del proceso infeccioso hacia la curación o haciala cronicidad, como en otros procesos infecciosos, dependedel patrón de respuesta linfocitaria del huésped. Que tenga lugarun tipo u otro, puede depender de diferentes factores, comola predisposición genética, el grado de maduración del sistemainmunológico del huésped (según la teoría de la higiene, lasinfecciones precoces pueden promover un patrón de respuestaTh1), o incluso también de la relación temporal entre la expo-sición alergénica y la infección (se ha visto en modelos animalesque, si el proceso infeccioso antecede al contacto con el alér-geno, se promueve una respuesta Th1 mientras que, si le sucede,tiene lugar una reacción inflamatoria Th2)(88).

Se ha especulado con el posible efecto nocivo de los corti-coides, tanto sistémicos como inhalados, en algunos enfermoscon asma, al disminuir la respuesta Th1 y dificultar la erradica-ción de los patógenos intracelulares como la C. pneumoniae,permitiendo así su persistencia en las vías respiratorias con elconsiguiente aumento en la inflamación bronquial(86).

Implicaciones terapéuticasDebido a la posible influencia de estas bacterias en la evolu-

ción del asma bronquial, se ha discutido el papel que puedendesempeñar los antibióticos en su tratamiento, tanto en el con-trol de las exacerbaciones, como en el tratamiento crónico deesta enfermedad.

Se han implicado fundamentalmente los macrólidos en eltratamiento del asma, aunque también otros antibióticos acti-vos frente a estas bacterias atípicas, como las tetraciclinas y lasquinolonas, pueden ser útiles.

Los tratamientos con claritomicina han conseguido una mejo-ría en la sintomatología y en la función pulmonar únicamentede los asmáticos en los que se había aislado la Chlamydia o elMycoplasma pneumoniae. No obstante, a pesar de la mejoríaclínica, en un porcentaje importante de pacientes el germen per-sistía en el árbol respiratorio tras el tratamiento antibiótico(89).La roxitromicina, en tratamientos continuados de 6 semanas, hamostrado su utilidad terapéutica, observándose un aumentoestadísticamente significativo, aunque transitorio, de los valoresdel FEV1, que retornaban a sus niveles previos al cabo de 3meses(90). También la azitromicina, en ciclos terapéuticos de 3-4semanas, se ha ensayado con cierto éxito en el asma(91).

Si bien estos resultados son alentadores, quedan algunosinterrogantes por aclarar acerca del papel definitivo de los anti-bióticos en el asma:• Esclarecer su mecanismo de acción, ya sea actuando como

antimicrobianos que eliminan la infección, subclínica o no,que promueve las alteraciones bronquiales, o ya sea ejer-ciendo una actividad inmunomoduladora y antiinflamatoriaen las vías respiratorias, al disminuir la transcripción del ARNmensajero para ciertas citocinas pro-inflamatorias lo que setraduce en reducción de la IL-8 liberada por los eosinófilos(92).

• Determinar el perfil de los pacientes asmáticos y las pautasde tratamiento. Se pueden emplear estos antibióticos a dosisterapéuticas y en ciclos cortos, sólo cuando se aísle el micro-organismo en el árbol bronquial. Otra posibilidad sería admi-nistrarlos a dosis bajas, durante largos periodos de tiempo,como tratamiento de mantenimiento a largo plazo, buscandosu efecto antiinflamatorio y regulador de la respuesta inmu-nitaria.En la actualidad no se tienen respuestas claras para estas

cuestiones, siendo necesarios nuevos estudios que abarquenamplias poblaciones de pacientes para obtener unas conclu-siones definitivas.

CONTAMINACIÓN AMBIENTAL Y FACTORESMETEOROLÓGICOS

El desarrollo de las sociedades modernas, junto con los ade-lantos tecnológicos que ha traído consigo, tiene un papel fun-damental en el deterioro del aire que respiramos y, por consi-guiente, en el incremento de las enfermedades pulmonares entrelos pobladores de nuestro planeta. Diversos datos epidemioló-gicos muestran un incremento de la prevalencia del asma y otrasenfermedades alérgicas, más acentuado en los países más desa-rrollados. Este hecho, por tanto, puede tener relación con elmayor nivel de contaminación existente en las zonas más indus-trializadas (Figura 2).

Históricamente se empieza a señalar la posible relación dela contaminación atmosférica y la patología pulmonar en el sigloXVII, al iniciarse en Inglaterra la Revolución Industrial, siendoJohn Evelyn(93), en 1621, el pionero en llamar la atención sobreeste fenómeno. En 1952, tras la aparición en Londres de una“epidemia” de graves problemas respiratorios atribuida a las


FIGURA 2. Imagen de contaminación urbana (smog).

partículas de humo negro y la densa niebla, se crearon norma-tivas específicas para mejorar la calidad ambiental.

En la actualidad, aunque los niveles de polución ambientalen los países del mundo occidental no son alarmantes, la con-taminación atmosférica se ha convertido en un problema desalud pública mundial. En los últimos años, un número impor-tante de estudios realizados en distintas ciudades han encon-trado que, aun dentro de los índices de calidad del aire consi-derados como seguros, los incrementos de los niveles decontaminación se pueden asociar con efectos nocivos sobre lasalud(94). Por otro lado, ha aumentado la incertidumbre sobre losposibles riesgos de algunos contaminantes para los que actual-mente no existe una normativa adecuada(95).

Aunque los niveles elevados de contaminación pueden teneruna repercusión negativa en la salud de todas las personas, losdatos clínicos sugieren que los pacientes asmáticos son más vul-nerables a sus efectos que los sujetos normales sanos, siendotambién más susceptibles los niños y ancianos.

Contaminantes aéreosEn la atmósfera existen una gran variedad de contaminan-

tes. En la Tabla IV se muestra la clasificación de los mismos enfunción de su mecanismo de producción, localización preferentey características físico-químicas. A continuación describimos loscontaminantes aéreos más importantes en relación con las enfer-medades alérgicas y la patología del aparato respiratorio, enespecial el asma bronquial.

Contaminantes aéreos exterioresDióxido de azufre (SO2)

El SO2 es un gas incoloro, no inflamable e irritante, que afectaa las mucosas y a las vías respiratorias. Se forma por la com-bustión de carburantes fósiles (carbón, diesel y gasolina), origi-

nándose principalmente en industrias, centrales térmicas y porel tráfico de vehículos pesados. El SO2 puede permanecer en laatmósfera entre 3 y 5 días y, bajo determinadas condiciones mete-orológicas, ser transportado a grandes distancias. Al reaccionarcon la humedad ambiental, genera aerosoles de ácido sulfúricoy sulfuroso que forman parte de la llamada “lluvia ácida”.

Las emisiones de SO2 en España superan los 1,4 millones detoneladas al año, situándose entre las más altas de la Unión Euro-pea. No obstante, se observa un descenso paulatino en los nive-les de este contaminante, que puede atribuirse a una disminu-ción drástica del uso de combustibles de alto contenido en azufre.

Además de los niños y los ancianos, también los enfermoscardiovasculares y los que padecen enfermedades respiratoriascrónicas, como el asma, son más susceptibles a la exposición aniveles altos de SO2. Los individuos sanos pueden tolerar con-centraciones ambientales de SO2 de hasta 1,0 partes por millón(ppm) sin presentar alteración alguna de la función pulmonar.El efecto en los pacientes asmáticos es controvertido, afirmán-dose en algunos estudios(95-97) que concentraciones iguales omayores a 0,25 ppm producen exacerbaciones en la sintomato-logía respiratoria, mientras que otros autores(98) no encuentranningún efecto del SO2 en la función pulmonar de los asmáticos,a pesar de alcanzar concentraciones muy elevadas.

Los niveles elevados de SO2 se han relacionado con unaumento del número de las visitas a urgencias y de los ingre-sos hospitalarios(95,99). Ciertos factores añadidos pueden aumen-tar la sensibilidad al SO2 en los sujetos asmáticos, como la expo-sición al ozono(100) y al aire frío o la realización de ejerciciofísico(101,102). Algunos autores encuentran una variabilidad indi-vidual(104), e incluso entre sexos(105), en la respuesta a la exposi-ción al SO2. No está claro si el nivel de gravedad del asma tienerelación con la susceptibilidad al SO2, aunque parece que tieneuna repercusión similar en pacientes con asma leve o mode-rada(103). En relación con los alérgenos, algún estudio sugierela existencia de una relación inversa entre el contenido alergé-nico del polen de gramíneas y los niveles de SO2

(106).

Óxidos de nitrógeno (NOx)Se utiliza el término “óxidos de nitrógeno” (NOx) para deno-

minar principalmente la suma del monóxido de nitrógeno u óxidonitroso (NO) y de dióxido de nitrógeno u óxido nítrico (NO2). ElNO2, formado a partir de la oxidación del NO, es un gas de colorrojizo que se comporta como irritante y tóxico a altas concentra-ciones. El NO es un gas incoloro que se genera durante los proce-sos de combustión y, aunque también tiene efectos perjudicialespara la salud, éstos son mucho menores. Las concentraciones deNO y NO2 son mayores en las áreas urbanas, donde hay mayordensidad de tráfico. Otras fuentes importantes de generación deestos óxidos de nitrógeno son las centrales de energía y determi-nadas industrias. El NO2 puede ser también un importante conta-minante en interiores por la utilización de estufas y cocinas de gas.

Diversos estudios epidemiológicos sugieren que la exposi-ción a niveles elevados de NO2 tienen un efecto nocivo en elasma bronquial, causando alteraciones en la función pulmo-nar(107,108). No obstante, algunos estudios de exposición contro-


SSeeggúúnn eell mmeeccaanniissmmoo ddee pprroodduucccciióónn• Primarios: emitidos directamente a la atmósfera (SO2, algunos

tipos de NOx, CO, PM)• Secundarios: formados en el aire como resultado de reacciones

químicas (O3, NOx, y algunas partículas)

SSeeggúúnn llooccaalliizzaacciióónn• Interiores: productos de combustión (humo de tabaco, de leña),

CO, CO2, COV (hidrocarburos, aldehídos, benceno, tolueno),agentes microbiológicos, polvos orgánicos, radón, fibras devidrio, etc.

• Exteriores: SO2, O3, NOx, CO, PM y COV

SSeeggúúnn llaass ccaarraacctteerrííssttiiccaass ffííssiiccoo--qquuíímmiiccaass• Gaseosos: SO2, NOx, O3, CO, COV (HPA, dioxinas, bencenos,

aldehídos, 1-3 butadieno)• Partículas: gruesas (2,5-10 µm; PM10), finas (0,1-2,5 µm; PM2,5)

y ultrafinas (< 0,1 µm)

NOx: óxidos de nitrógeno; PM: partículas; COV: compuestosorgánicos volátiles; HPA: hidrocarburos poliaromáticos.

TABLA IV. Clasificación de los contaminantes aéreos

lada revelan resultados contradictorios en los asmáticos(109-113),considerando necesaria en estos pacientes una exposición a 0,5ppm para producir un aumento en la HRB(114). Más reciente-mente se ha comunicado que unas exposiciones elevadas al NO2

en los días previos a una infección respiratoria viral se asociancon exacerbaciones asmáticas de mayor gravedad(115). Por otrolado, también parece haber un sinergismo entre el NO2 y losaeroalérgenos de modo que, en los pacientes asmáticos, la expo-sición a 0,4 ppm de NO2 durante 4 horas incrementa las res-puestas inmediata y tardía en las provocaciones bronquiales conalérgeno(116,117). Este fenómeno es aún más llamativo cuandocoexiste la exposición a varios contaminantes que potencian susefectos. Así, la exposición simultánea al NO2 y SO2 puede lle-gar a incrementar hasta en un 60% la respuesta bronquial inme-diata durante la provocación bronquial con D. pteronyssinus(118).

Al ser el NO2 un contaminante habitual en el interior de lasviviendas, se ha sugerido una asociación entre los niveles aumen-tados de NO2 en los hogares y las exacerbaciones de la sintoma-tología respiratoria en niños(119).

Ozono (O3)El ozono es un gas constituyente natural del aire que respi-

ramos, pudiendo convertirse en tóxico a elevadas concentracio-nes. El 90% del O3 se encuentra en la estratosfera, entre los12 y los 50 km sobre la superficie terrestre, siendo el que pro-tege a la Tierra de las radiaciones ultravioletas (capa de ozono).El resto se forma en la troposfera, considerándose un contami-nante atmosférico secundario. Es generado por reacciones foto-químicas entre el oxígeno atmosférico y sus precursores (NOx ycompuestos orgánicos volátiles), derivados de los procesos decombustión. Los niveles de O3 en la troposfera suelen aumentaren la época estival debido a las altas temperaturas y la intensaradiación solar.

Las elevadas concentraciones de O3 son uno de los proble-mas más críticos de contaminación ambiental en España, concasos de superación de los límites cada vez más frecuentes eintensos (el umbral de protección de la salud se supera unas7.300 veces al año)(120). Los estudios epidemiológicos han obje-tivado alteraciones en la función pulmonar asociadas a la expo-sición a niveles elevados de O3 ambiental, tanto en asmáticoscomo en sujetos sanos(121).

Los estudios de exposición al O3 han revelado dos efectosprimarios:• Disminución de la capacidad vital forzada (CVF) y del FEV1

asociados al incremento de la HRB(122).• Desarrollo de inflamación neutrofílica en las vías respirato-

rias(123,124).Las alteraciones respiratorias motivadas por los niveles altos

de O3 se pueden incrementar con la realización de ejerciciofísico(125-128), por lo que se suele recomendar a las personas sus-ceptibles evitar practicarlo cuando los niveles de este contami-nante se eleven. También la exposición al O3 puede incrementarlas respuestas a los aeroalérgenos, disminuyendo el umbral deconcentración necesario para provocar síntomas respiratorios ydescensos significativos del valor de FEV1

(129,130).

PartículasInicialmente, con la denominación de partículas totales en

suspensión (PTS), se agrupó a todas aquellas presentes en elaire, cuyo tamaño era igual o inferior a los 50 µm de diámetro.Con posterioridad, se demostró que las partículas más peque-ñas (con diámetro inferior a 10 µm) eran las más nocivas debidoa su capacidad para penetrar en los alvéolos pulmonares. Actual-mente, clasificamos estas partículas en suspensión (particu-late matter, PM), según su diámetro, en gruesas (2,5-10 µm;PM10), que son retenidas en las vías respiratorias proximales, yfinas (< 2,5 µm; PM2,5), que alcanzan el parénquima pulmo-nar(131,132). Recientemente se han descrito las partículas ultrafi-nas (< 0,1 µm), más abundantes y, potencialmente, más dañi-nas para la salud(133).

Estas partículas están asociadas con un incremento en la mor-bilidad y mortalidad por enfermedades respiratorias y cardiovas-culares(133-136). Los niveles ambientales elevados de partículas sehan asociado con las infecciones respiratorias, con la exacer-bación de los síntomas de asma, con el consumo de medicacióny con el aumento de los ingresos hospitalarios(137-140). Los agen-tes activos vehiculados por las partículas son muy diversos, eincluyen iones metálicos, residuos orgánicos, aerosoles ácidos ycontaminantes biológicos (endotoxinas)(122). El material parti-culado constituyente de la contaminación ambiental es múlti-ple, siendo las partículas procedentes de los gases generadospor la combustión en los motores diésel las más importantes enla patología respiratoria.

Partículas procedentes de la combustión de los gases de los motores diésel

Desde que en 1892 Rudolf Diesel patentara el motor diésel,su lenta pero progresiva implantación le ha permitido ser la prin-cipal fuerza motriz, tanto en los países industrializados, comoen los subdesarrollados. En la industria del automóvil, estos moto-res han ido desplazando a los de gasolina, siendo España unode los países de la Unión Europea con mayor crecimiento en lasventas de estos vehículos. La mecánica diesel es más contami-nante, siendo estos motores capaces de producir hasta cien vecesmás partículas que el motor de gasolina(141). Las emisiones de losmotores diésel constituyen una mezcla compleja de miles de sus-tancias orgánicas e inorgánicas en forma de gases y de finas par-tículas. La porción gaseosa incluye los hidrocarburos policíclicosaromáticos (HPA) generados durante la combustión. La porciónparticulada o partículas de emisión de los motores diesel (PED)está compuesta principalmente por un núcleo de carbono ele-mental al cual se adhieren cientos de sustancias orgánicas. EstasPED representan la mayoría (más de un 90%) de las partículassuspendidas en la atmósfera de las principales ciudades delmundo.

Además de su efecto cancerígeno(142), los estudios epidemio-lógicos realizados en ciudades con alta densidad de tráfico handemostrado que las PED son el contaminante más perjudicialpara los pacientes con asma bronquial(143,144). Díaz-Sánchez ycols.(145) han observado un aumento en la prevalencia de sibilan-cias y en los ingresos hospitalarios, así como una disminución


de la función pulmonar en los asmáticos que residen cerca delas autopistas. Diferentes estudios sugieren que estas emisionesde los motores diésel promueven la inflamación de las vías res-piratorias y la sensibilización a aeroalérgenos(146,147), pudiendoactuar como adyuvantes inmunológicos en la síntesis de IgE espe-cífica frente al polen de ambrosía(148). La interacción entre estoscontaminantes y los pólenes puede potenciar la alergenicidadde estos últimos, al ser las PED capaces de modular los epítoposalergénicos(149), de modo que los granos de polen recolectadosen las ciudades presentan una mayor potencia alergénica quelos procedentes de las zonas rurales(150).

Por otra parte, las PED pueden también actuar como trans-portadoras de aeroalérgenos al ser capaces de adsorberlos (elalérgeno principal de las gramíneas muestra gran afinidad invitro por las partículas diesel)(151). De esta manera, los pólenesalcanzan una mayor concentración y permanencia en el aireen las zonas urbanas, favoreciendo la aparición de nuevas sen-sibilizaciones y la reagudización de la sintomatología de los suje-tos alérgicos.

Las PED también pueden incrementar la respuesta a la meta-colina y la resistencia de las vías respiratorias en pacientes conasma leve(152). Se ha sugerido que las PED aumentarían la pro-ducción y la liberación de citocinas pro-inflamatorias por las célu-las del epitelio bronquial(153), a la vez que reducirían el aclara-miento mucociliar, facilitando la persistencia del alérgeno en lamucosa respiratoria y la respuesta inmunitaria(154). Asimismo,el efecto inflamatorio en las vías respiratorias de las emisionesde los motores diesel puede también aumentar la susceptibili-dad a las infecciones respiratorias virales(155). Por último, también

se han implicado alteraciones genéticas en el sistema de las glu-tatión-S-transferasas como responsables del incremento de lasreacciones alérgicas inducidas por las PED(156).

Contaminantes aéreos de interioresEn los últimos años se ha evidenciado que, incluso en las ciu-

dades más industrializadas, el aire de los hogares y oficinas puedetener niveles de contaminación más altos que los del exterior.Los habitantes de los países desarrollados pasan más del 90%de su tiempo en el interior de los edificios, siendo esta propor-ción probablemente mayor en los lactantes, ancianos y perso-nas con enfermedades crónicas(157). Este problema se ha agra-vado con la mejora del aislamiento de las viviendas (haciéndolasmás herméticas), con los sistemas de aire acondicionado condeficiente funcionamiento, así como con el humo ambiental decigarrillos y el aumento de animales domésticos.

Origen de los contaminantesLa contaminación del interior de los edificios tiene un origen

múltiple, consecuencia del uso de materiales inadecuados deconstrucción, de la realización de ciertas actividades, de la uti-lización de diferentes productos (limpieza, desinfección, etc.),de la producción de gases de combustión (cocinas, estufas, etc.)o de materiales biológicos e, incluso, procedentes de la propiacontaminación exterior. En la Figura 3 se muestra el diagramade un edificio con sus potenciales contaminantes, tanto interio-res, como procedentes del exterior. Los contaminantes más habi-tuales del aire interior figuran en la Tabla IV, clasificándose enfunción de su origen biológico o químico.


FIGURA 3. Diagrama de un edificio que muestra diversas fuentes de contaminantes de interior y exterior. Modificado deXavier Guardino Solá. Calidad del aire interior. Enciclopedia de salud y seguridad en el trabajo.

Calefaccióny

refrigeración

CONOxPM

Micro-organismos

CO, PM,NOx

CO, PM,COV, NOx, CO2

HTA, NOx, CO,PM, CO2

Formaldehído

COVSOCO2

NOxO2

CO: monóxido de carbono; CO2: dióxido de carbono; NOx: óxidos de nitrógeno; SO2: dióxido de azufre: PM: partículas; COV: compuestos orgánicos volátiles.

Contaminantes biológicosDiferentes agentes biológicos pueden contribuir a la infla-

mación de las vías respiratorias en los pacientes asmáticos. Algu-nos de éstos, como los alérgenos de los ácaros, pólenes, epite-lios de animales, hongos e insectos (cucarachas…), afectanúnicamente a las personas con hipersensibilidad a los mismos.Otros contaminantes se pueden comportar como irritantes ines-pecíficos, especialmente las endotoxinas bacterianas y los β-glu-canos de los hongos(103).

Existe controversia acerca del efecto de la exposición a estosagentes, en especial la endotoxina, que algunos autores hanrelacionado con un descenso en el desarrollo de asma y de ato-pia(7,13). En cambio, otros autores han asociado la exposición abacterias y esporas fúngicas en el interior de los edificios con unincremento de la prevalencia de síntomas respiratorios y con unadisminución de la función pulmonar en niños asmáticos(158). Lasviviendas con elevada humedad pueden resultar nocivas para lasalud de los pacientes asmáticos, al favorecer el crecimiento deestos microorganismos, aumentar la concentración de ácaros enel polvo doméstico e incrementar la frecuencia de infeccionesrespiratorias. Esto sugiere que la humedad en los ambientes inte-riores puede suponer un factor de riesgo para el desarrollo delas sibilancias y el asma(159). La utilización de sistemas o apara-tos deshumidificadores puede ser beneficiosa en la evolución dela enfermedad asmática al disminuir la exposición a estos agen-tes biológicos(160).

Contaminantes químicosEstos contaminantes de interior se generan por combustión,

especialmente en aquellos aparatos con un funcionamiento defi-ciente. Calentadores, cocinas y hornos de gas pueden ser fuen-tes de CO, CO2, NOx y SO2. Como se ha comentado previamente,el nivel de NO2 en el interior de las viviendas puede ser mayorque en el exterior, siendo capaz de provocar exacerbaciones delasma bronquial, especialmente en niños, tanto por efectodirecto(107,108), como potenciando la respuesta bronquial al alér-geno(116-119). El consumo de cigarrillos también contribuye a lacontaminación del aire interior, generando el llamado humode tabaco ambiental, en el cual se han identificado múltiplessustancias con diversos efectos nocivos para la salud.

Entre los agentes contaminantes químicos de interior tam-bién se encuentra el formaldehído. Se trata de un compuestoorgánico volátil, con efecto irritante sobre las mucosas respira-toria y ocular. Sus fuentes en el interior de las viviendas son múl-tiples, tales como aislantes, resinas, barnices, cosméticos, mate-rial conglomerado e incluso el humo del tabaco. Unos nivelesmuy elevados de este gas pueden producir alteraciones respira-torias, e incluso desencadenar crisis asmáticas(161). También seha descrito una respuesta inflamatoria de las vías respiratorias yuna disminución de la función pulmonar en los niños sanos,secundarias a la exposición al formaldehído(162).

El “síndrome del edificio enfermo” representa un ejemplotípico de contaminación interior. Este término engloba una abi-garrada sintomatología constituida por molestias irritativas ocu-lares, nasofaríngeas y cutáneas. Los pacientes presentan tam-

bién síntomas respiratorios como tos, opresión torácica y sibi-lancias, acompañados de síntomas inespecíficos, como cefaleay astenia. Los individuos que padecen este síndrome suelen desa-rrollar su actividad en grandes construcciones, dedicadas gene-ralmente a oficinas, cuya ventilación se realiza mediante uncircuito cerrado sin contacto con el exterior. Además de las sus-tancias químicas, ciertos agentes biológicos, como las esporasde hongos, las micotoxinas y las endotoxinas, podrían aumen-tar en estas condiciones de recambio inadecuado de aire y con-tribuir a la aparición del síndrome.

Puesto que pasamos la mayor parte de nuestro tiempo en elinterior de los edificios, además de intentar controlar la conta-minación de la atmósfera exterior, se debe prestar especial aten-ción al control del aire respirable en los espacios interiores. Poreste motivo, se deben desarrollar métodos sencillos, eficaces yeconómicamente viables, que mantengan un saludable ambienteinterior con unas adecuada ventilación y filtración del aire(163).

Factores meteorológicosLa relación entre el clima y la patología respiratoria ha sido

objeto de debate desde hace mucho tiempo. Es un tema de cons-tante actualidad el posible efecto del cambio climático sobre lasalud en general y, especialmente, sobre las enfermedades res-piratorias. Aunque no está claro un efecto directo de los facto-res meteorológicos sobre los pacientes asmáticos, parece evi-dente que éstos puedan influir de manera indirecta, alterandolos niveles de contaminación y las concentraciones de aeroa-lérgenos(164). Así, los movimientos ascensionales de aire, de ori-gen térmico o barométrico, reducen la concentración de conta-minantes, favoreciendo su dispersión en la atmósfera. En cambio,otros factores, como las bajas presiones o la inversión térmica(una capa de aire frío, más pesada, se asienta bajo una capade aire cálido), evitan que los gases contaminantes se eleven enel aire, retardando su disipación en la atmósfera. Las variacionesen los niveles de radiación ultravioleta y de pluviosidad añadi-dos al efecto invernadero pueden afectar al tipo de vegetacióny al nivel de polinización, alterando la intensidad de los sínto-mas en los pacientes alérgicos al polen(165). Por otra parte, loscambios de temperatura pueden afectar, no sólo a la cantidadde polen liberado al ambiente, sino también al calendario depolinización. Así, los incrementos de temperatura en invierno yprimavera tienen como consecuencia un avance en el tiempo dela polinización, con el consiguiente adelanto en la aparición delos síntomas. Del mismo modo, los veranos más cálidos supo-nen una prolongación de la polinización de ciertas plantas, comolas urticáceas. Es curioso el llamado “efecto climático urbano”,con un calentamiento causado por la alta densidad de edifica-ciones y los suelos herméticos, que hace que se adelante la poli-nización unos días con respecto al medio rural(166).

También los descensos bruscos de la temperatura ambientaly los ambientes gélidos están asociados con exacerbacionesasmáticas. Es bien conocido el efecto de la inhalación del airefrío y seco, especialmente durante el ejercicio físico o la hiper-ventilación que, a través del enfriamiento y de la pérdida de aguade unas vías respiratorias hiperreactivas provoca, en los sujetos


asmáticos, crisis de asma, descenso de la función pulmonar yaumento del número de visitas a urgencias(167,168).

Otro factor meteorológico que es necesario considerar enlos asmáticos es la presión atmosférica, habiéndose asociado unaumento de los síntomas respiratorios con la aparición de cam-bios barométricos bruscos. Si bien algunos estudios han refle-jado un efecto nocivo de las bajas presiones en el asma, existeuna mayor evidencia que señala a los periodos de altas presio-nes como posibles desencadenantes de crisis asmáticas(169,170).

La humedad ambiental, además de condicionar las con-centraciones de ácaros y esporas fúngicas causando agudizacio-nes en los pacientes con asma extrínseca, puede tener relevan-cia también en la patología asmática no alérgica. Se ha descritola existencia de “epidemias” de crisis asmáticas en los días deniebla, en los cuales el aire está más saturado de vapor deagua(170,171). En un estudio realizado en Japón en los años 1980,se objetivó la influencia de varios factores meteorológicos enel incremento de las visitas a urgencias de los pacientes asmá-ticos, destacando entre ellos la existencia de una humedad rela-tiva mayor del 65% y de una presión atmosférica superior a1.013 milibares(172).

Finalmente, se han descrito exacerbaciones asmáticas decarácter epidémico asociadas con las tormentas. Este hecho sepuede explicar por el descenso brusco de la presión y de la tem-peratura (acompañado, frecuentemente, de lluvias) que tienelugar(173). Añadido a esto, se incrementa la concentración de par-tículas alergénicas (polen y esporas) las cuales, debido a la exis-tencia de corrientes de aire descendentes, se concentran a niveldel suelo, fraccionándose además algunos pólenes al contactocon el agua y teniendo como resultado final un aumento en lacantidad de aeroalérgenos respirables(174). También se ha encon-trado una relación directa entre el aumento de la concentraciónde O3 durante las tormentas y los agravamientos del asma(175).

TABAQUISMO

La prevalencia del tabaquismo ha disminuido en los últi-mos años en España, aunque se sitúa todavía en torno al 35%de la población general, persistiendo una incorporación progre-siva de adolescentes al hábito tabáquico, más acusada en muje-res y cada vez a edades más tempranas(176). Por otra parte, desdehace más de una década, se aprecia una mayor prevalencia detabaquismo en las clases sociales más desfavorecidas, así comoen mujeres desempleadas de todas las clases sociales(177), queson las que más tiempo pasan con los niños; en este sentido, losestudios epidemiológicos británicos aprecian mayor exposiciónpasiva al tabaquismo parental en los niños de áreas urbanas mássuperpobladas y con mayor desempleo(178).

Actualmente, los efectos de la exposición pasiva al humo detabaco ambiental en el asma y las enfermedades alérgicas res-piratorias están claramente establecidos, tanto para la poblaciónadulta, como para la población infantil. Sin embargo y, paradó-jicamente, los datos no son tan concluyentes sobre los efectosdirectos del tabaquismo activo.

Tabaquismo activo y desarrollo del asmaAl contrario de lo que ocurre con otras enfermedades respi-

ratorias directamente producidas por el tabaco, entre los fuma-dores adultos no se ha demostrado una mayor prevalencia deasma respecto a las personas no fumadoras (aunque sí de laHRB)(179). Aunque en estos estudios epidemiológicos no se hayapodido demostrar un papel directo del tabaquismo activo comoprecursor del asma del adulto el caso es, probablemente, dis-tinto en la población más joven. El consumo de tabaco ha demos-trado ser un factor de riesgo significativo para el desarrollo deasma en los adolescentes suecos(180). Un amplio estudio epide-miológico reciente en adolescentes franceses ha tratado de dilu-cidar si los jóvenes con asma y enfermedades relacionadas fumancon mayor frecuencia que los no asmáticos(181). Teniendo encuenta el posible efecto de la exposición pasiva ambiental y, trasel ajuste por sexo, edad, área del país, atopia familiar y exposi-ción pasiva, se concluye que el riesgo de sufrir asma, rinocon-juntivitis e incluso eccema atópico, es mayor en los fumadoresactivos, y que este riesgo es aún mayor cuando están, además,expuestos al tabaquismo pasivo(181). Observa también una mayorfrecuencia de asociación de polinosis y asma en los fumadoresactivos, frente a los pasivos y los no fumadores, así como unafuerte asociación del tabaquismo activo con el asma grave(181).

Entre los asmáticos existe un porcentaje de fumadores acti-vos de hasta un 25%(182) y, sin embargo, son muy pocos los estu-dios realizados sobre este grupo de pacientes, por lo que tam-bién son escasos los datos de los que se dispone sobre lainfluencia del tabaquismo en el asma. Aunque no se ha podidodemostrar una relación causal entre el hábito tabáquico y la apa-rición de asma, resulta evidente que fumar provoca síntomasmás frecuentes y graves que llevan a una mayor utilización dela medicación de rescate y de los servicios de urgencias y peorcalidad de vida. Además, en los pacientes asmáticos, el taba-quismo se asocia a una aceleración en el deterioro de la funciónpulmonar y a un manejo más difícil de la medicación(182).

Por otra parte, se ha observado que los enfermos asmáticosque fuman presentan, con mayor frecuencia, resistencia al efectoterapéutico de los corticosteroides(183), aunque aún no se hanpodido determinar con exactitud los mecanismos que medianen este hecho, habiéndose sugerido varias hipótesis (Tabla V)(182-

184). Según los pocos datos publicados hasta el momento, se sabeque el tabaquismo activo modifica, de alguna manera, la infla-mación bronquial asociada al asma. En las vías respiratorias delos asmáticos fumadores se producen cambios que afectan alfenotipo de las células inflamatorias y, en consecuencia, a la sín-tesis de citocinas y factores pro-inflamatorios que, a su vez, influ-yen en los mecanismos de acción a nivel molecular de los cor-ticosteroides (Tabla V). Otra posible explicación, menos evidente,a esta menor respuesta terapéutica radicaría en el aumentodel metabolismo de los fármacos, motivado por la mayor induc-ción enzimática presente en los fumadores(183). Es importanteseñalar que los datos de que disponemos en la actualidad sonescasos y fundamentados en hallazgos clínicos y que todos losmecanismos propuestos que intentan explicar este hecho sonteóricos, no habiéndose establecido todavía una clara relación


causa-efecto. Por otra parte, los asmáticos fumadores tienenmás dificultades en seguir los programas de educación y peorautocontrol de su enfermedad, lo que podría contribuir a difi-cultar su manejo terapéutico.

Aunque todavía no hay suficiente información sobre el efectodel tabaco en el asma, es evidente que altera la naturaleza dela inflamación de las vías respiratorias y que confiere una resis-tencia al efecto de los corticosteroides; por todo ello, se haceimprescindible que el personal sanitario insista en el abandonodel hábito tabáquico a los pacientes que padezcan asma.

Tabaquismo pasivo y desarrollo de asmaEn la actualidad, está fuera de toda duda el efecto nocivo

de la exposición al humo de tabaco en la salud de las perso-nas. Este efecto perjudicial es aún más evidente en aquellos indi-viduos que padecen enfermedades respiratorias, como el asmabronquial. La contaminación del aire interior por el humo deltabaco procede del flujo lateral y del flujo principal del humoexhalado y, generalmente, recibe el nombre de humo de tabacoambiental(185). Se han identificado varios miles de componentesdiferentes en el humo del tabaco, algunos de ellos con efectosnocivos para la salud, entre los que destacan la nicotina, las nitro-saminas, los HPA, el monóxido y el dióxido de carbono, los NOx,la acroleína, el formaldehído y el cianuro de hidrógeno(186).

Múltiples estudios epidemiológicos han demostrado que laexposición prenatal o en los primeros meses de vida al humo detabaco, especialmente si la madre es la fumadora, es un factorde riesgo independiente para el desarrollo de asma infantil(187),posiblemente condicionado por un mayor número de infeccio-nes respiratorias. El riesgo aumentado de padecer asma en loshijos de fumadores parece incluso estar directamente relacio-nado con la cantidad de tabaco que fumen los padres(188). Porotra parte, los hijos de madres fumadoras, independientementede que desarrollen asma o no, muestran limitación en las prue-

bas de función respiratoria respecto a niños de madres no fuma-doras(189).

En el asma ya establecida, la exposición al aire contaminadocon humo del tabaco aumenta significativamente la morbilidaden los niños y adultos. El humo del tabaco es un desencadenanteinespecífico de crisis agudas de asma bronquial, asociado, comoya se ha comentado, a un mayor número de infecciones respi-ratorias. En esta línea, se ha observado que el número de visitaspor asma a urgencias se incrementa en un 63% en los hoga-res de fumadores con respecto a los de no fumadores(190). Se hasugerido que el tabaquismo materno puede alterar, incluso intra-útero, la elastina del pulmón en desarrollo, reduciendo la canti-dad de ésta y provocando cambios que podrían llegar a ser per-manentes(191-193). Un estudio sugiere que el hábito de fumar dela madre durante el embarazo es un factor de riesgo para el desa-rrollo de asma infantil, independientemente de la exposiciónpost-natal al humo de tabaco(194). Por último, se ha observadoreversibilidad en los efectos del tabaquismo pasivo en los niñosasmáticos cuando los padres abandonan el hábito de fumar(195),por lo que una intervención familiar en este sentido es de sumautilidad en todos los casos de asma.

FACTORES PSICOSOCIALES

El papel de los estímulos emocionales como precipitantes decrisis de asma ha sido motivo habitual de estudio en la literaturamédica y la psicológica. En los últimos años, los factores psico-sociales han despertado interés por su hipotético papel etioló-gico en el desarrollo de asma en las edades tempranas de la vida,pero también por ser un factor pronóstico de evolución desfa-vorable en el asma grave y de riesgo vital.

Factores psicológicos en el desarrollo de asma en la infancia

La interacción teórica entre el estrés psicológico y los fac-tores de riesgo alérgico e infeccioso en el comienzo del asma enla niñez han sido motivo de muchos estudios, con resultadospoco concluyentes. En este sentido, Klinnert y cols.(196) han demos-trado, mediante estudios prospectivos de cohortes, que el 25%de los hijos de madres asmáticas, posteriormente diagnostica-dos de asma, proceden de familias de alto estrés (con un númeroimportante de acontecimientos vitales estresantes) y con dificul-tades para la adecuada atención al recién nacido por los padres.Estos datos contrastan con el 5,3% de los hijos de madres asmá-ticas que, procedentes de familias con bajo estrés y adecuadapaternidad, desarrollan asma, sugiriendo que, ante problemasgraves de atención al niño, determinados acontecimientos o des-gracias familiares interactuarían con otros factores etiológicos,favoreciendo el desarrollo de asma(196).

Estímulos emocionales en el asma establecidaSe ha sugerido que el estrés podría actuar como un cofac-

tor en la producción de una respuesta de tipo Th2 frente a losantígenos. En este sentido, un estudio reciente realizado en uni-


CCéélluullaass iinnffllaammaattoorriiaass eenn llaass vvííaass rreessppiirraattoorriiaass• Aumento del número de neutrófilos y linfocitos CD8+• Disminución del número de eosinófilos

NNiivveelleess ddee cciittoocciinnaass yy mmeeddiiaaddoorreess iinnffllaammaattoorriiooss• Aumento en la producción de IL-4, IL-8, TNF-α• Disminución en la producción de la IL-10• Estrés oxidativo

RReecceeppttoorreess ccoorrttiiccooiiddeess ((GGRR))• Aumento de la expresión de los GR-β (sin ligando para los

corticoides)• Reducción en la expresión de los GR-α

FFaaccttoorreess ddee ttrraannssccrriippcciióónn pprrooiinnffllaammaattoorriiooss• Aumento en la expresión del NF-κB

SSiisstteemmaass ddee ttrraannssmmiissiióónn ddee llaa sseeññaall cceelluullaarr ccoorrttiiccooiiddeeaa• Reducción de la actividad de la histona deacetilasa

Modificada de Thomson NC y cols.(182).

TABLA V. Posibles mecanismos de la resistencia de losglucocorticosteroides en los fumadores asmáticos

versitarios con asma demostró que la respuesta eosinofílica secun-daria a la provocación bronquial con el alérgeno era superiordurante la semana de exámenes finales que en una semana másrelajada a mitad de semestre(197). Por otro lado, la provocaciónintencional de asma en condiciones experimentales demuestraque, en el 15-30% de los asmáticos(198), la exposición a agentesque consideran estresantes, desde estímulos olfatorios a discu-siones violentas o imágenes de intensa carga emocional, induceepisodios objetivos de broncoconstricción(199).

Factores psicosociales en el asma grave y de riesgo vitalExiste un número importante de estudios retrospectivos

recientes que destacan el papel de distintos factores psicosocia-les como elementos determinantes de mal pronóstico en el asmade peor control y en las muertes por asma(200).

La Tabla VI resume los factores psicosociales que pudieroncontribuir a las muertes por asma en una serie de estudios(201-

206), entre los que cabe destacar la sedación previa, el incumpli-miento del tratamiento, el retraso o la negativa a pedir ayuda,la “corticofobia” o los antecedentes psiquiátricos, de alcoho-lismo o de toxicomanías. La Tabla VII muestra los factores psico-sociales que se han asociado con el asma grave o de riesgovital(207-215) entre los que destacan:

Nivel socioeconómico bajoSe ha observado que las mayores tasas de hospitaliza-

ción(216-218) y de mortalidad por asma(219-222) se localizan enlas áreas urbanas más superpobladas y con mayor desempleo.Entre los factores posiblemente implicados en esta asociaciónse podrían citar las características de las viviendas(223), el taba-quismo, pasivo y activo(224), las diferencias étnicas(225) (los dis-tritos más pobres suelen ser los de mayor multiplicidad racial),o los factores de estrés psicosocial como el analfabetismo, lasdisfunciones familiares, los malos tratos, el alcoholismo y elabuso de sustancias, el desempleo, la inmigración y el desa-rraigo, etc.

Percepción anormal de la disneaEn el asma bronquial existen muchos pacientes con sobre-

percepción de sus síntomas como forma de somatización(226),lo que suele llevar a polimedicación y abuso de los recursossanitarios. Sin embargo, un dato más frecuente y preocupanteen muchos pacientes con asma es la percepción reducida dela disnea o de la gravedad de sus síntomas; la causa es des-conocida, pero estos pacientes muestran mayor número deingresos, de crisis asfícticas de riesgo vital y de muertes porasma(227).


Estudio País/año n Diseño Factores psicosociales Referencia

Cochrane Londres/1975 19 Retrospectivo Sedantes en 15/19 201

British TA U.K/1982 90 Cohorte R. Escaso cumplimiento 53% 202Retraso en pedir ayuda 54%Negativa a pedir ayuda 29%

Sears N.Z./1986 147 Cohorte R. No tomaban medicación 36% 203Retraso en pedir ayuda 37%Negativa a pedir ayuda 37%

Robertson Australia/1990 165 Cohorte R. Escaso cumplimiento 23%Retraso en pedir ayuda 15%Aislamiento geográfico 12%Problemas psiquiátricos 15%

Campbell Australia/1994 80 Cohorte R. Consultas psiquiátricas 22% 204154 ARV* Comparativa Hª psiquiátrica familiar 21%

Retraso en pedir ayuda 56%Escaso cumplimiento 31%

Marder Chicago/1992 205 Cohorte R. Relación negros/blancos 5:1 205

Wareham Norwich/1993 24 Retrospectivo Factores psicológicos 71%(aislamiento, neurosis, abusos...)

Bucknall Escocia/1999 95 Factores psicosociales 55% 206• Negación 14%• Depresión 11%• Alcoholismo/toxicomanías 11%• Vivir solos 9%• Sucesos vitales estresantes 7%

*ARV: asma de riesgo vital.

TABLA VI. Muertes por asma y factores psicosociales

NegaciónConsiste en rehuir la enfermedad y actuar como si el pro-

blema no existiera. Es una estrategia maladaptativa de defensamuy frecuente en el asma bronquial, más común en la adoles-cencia, aunque puede ocurrir a cualquier edad. Puede asociarsea una baja percepción de la disnea.

DepresiónLa prevalencia de síndromes depresivos es mayor en las

poblaciones adultas con asma que en los controles(228) lo quese ha atribuido a la baja calidad de vida asociada con una enfer-medad crónica, a posibles desequilibrios del sistema neuroen-docrino(229) o a los propios efectos psiquiátricos de los corti-costeroides(230). Por otra parte, parece probado que eltratamiento específico con antidepresivos se asocia con unmenor riesgo de muerte en los pacientes deprimidos con asmagrave(231).

Trastornos de ansiedadEstudios epidemiológicos recientes muestran que, tanto en

asmáticos jóvenes como en adultos, la prevalencia de los síndro-mes de ansiedad es superior a la de los de control(232-235). Lospacientes con asma moderada y grave son más proclives a desa-rrollar estrategias de negación, a presentar una percepción pato-lógica de la disnea y a mostrar más crisis de pánico que los pacien-tes con asma leve(236). Obviamente, no suele ser posible determinarsi el problema psicológico es causa o consecuencia de la gra-vedad del asma.

Estrategias terapéuticas de intervenciónSe han llevado a cabo distintas intervenciones en un intento

de minimizar el impacto de los diferentes factores psicosocia-les en el asma de mala evolución, incluyendo terapias conduc-tistas y de psicoanálisis, programas de automanejo del asma yestrategias de intervención individual o comunitaria para aumen-tar la comprensión de la enfermedad y la observancia del tra-tamiento.

Los tratamientos de modificación de la conducta puedenvariar desde sesiones de pocos minutos sobre temas básicossobre el asma o el uso de las medicaciones a diseños más com-plejos, con múltiples sesiones sobre temas más variados, y quepueden estar dirigidos a unos pocos pacientes o bien, a comu-nidades(237). Un metanálisis reciente sobre 32 intervenciones edu-cativas de automanejo del asma en niños y adolescentes sugiereque dichos programas mejoran la función pulmonar y la sen-sación de bienestar, y reducen el absentismo escolar, la limita-ción de las actividades y las visitas a urgencias, apoyando elempleo de este tipo de intervenciones en el tratamiento rutina-rio de, al menos, los asmáticos más jóvenes(238). En adultos, losresultados publicados son más dispares. El estudio Greenwich,en el que unas enfermeras especializadas de Gran Bretaña impar-tieron educación a grupos de pacientes sobre el manejo del asma,no mejoró la calidad de vida de éstos(239). En España, un estudioprospectivo sobre 73 pacientes con asma moderada-grave, rea-lizado durante 12 meses, tampoco mostró diferencias en la cali-dad de vida, en las pruebas funcionales ni en el cumplimientodel tratamiento de los sujetos incluidos en el programa de inter-


Estudio Año n Factores psicosociales Referencia

Campbell 1995 77 Prevalencia enfermedad psiquiátrica 43% 207Negación 57%

Sibbald 1989 210 Prevalencia enfermedad psiquiátrica 38% 208Asociación baja autoestima-morbilidad

Patterson 1991 10 Escaso cumplimiento 209CorticofobiaDesorden bipolar, esquizofrenia

Fitzgerald 1995 124 Trastorno de ansiedad 56% 210Depresión 19%Psicoterapia previa 33%

Hanania 1997 120 Bajo nivel socioeconómico 211

Chetta 1998 36 Alteraciones psicológicas, hipocondría 212Poca percepción disnea

Kolbe 1997 138 Bajo nivel socioeconómico 213Retrasos en tratamiento

Kolbe 2000 77/239 controles Alta psicomorbilidad en general 214Sin diferencias entre los casos (asma de riesgo vital)/controles(asma agudo no grave)

Dahlen & Janson 2002 43 Correlación ansiedad y depresión/mala evolución 215

TABLA VII. Factores psicosociales en asma grave y de riesgo vital

vención frente al grupo control, aunque sí se observó un mejorconocimiento de la enfermedad, un mejor uso de los inhala-dores, una mayor eficacia en las medidas de desalergenización,y una menor necesidad de atenciones médicas urgentes o pro-gramadas(240).

En resumen, los aspectos psicosociales del asma merecen sertenidos en cuenta, fundamentalmente en el asma difícil y deriesgo vital aunque, en la práctica diaria, no siempre resulta fácildeterminar en qué pacientes se debería intervenir y qué tipo deintervenciones serían las más adecuadas en nuestro entorno.

REFLUJO GASTROESOFÁGICO

Fue William Osler(241) quien, a finales del siglo XIX, describiópor primera vez la asociación entre el RGE y el asma. Desde enton-ces, han aparecido numerosos estudios tratando de aclarar la rela-ción y la influencia mutua entre ambas enfermedades, aunqueotros autores, como Gastall y cols.(242), niegan la posibilidad deque el RGE sea un factor etiológico del asma y de la tos crónica.

Existe una elevada prevalencia del RGE en los pacientes asmá-ticos aunque, al revisar la literatura médica, encontramos unascifras bastante dispares, que oscilan entre el 15 y el 82%, depen-diendo fundamentalmente de los métodos utilizados para sudiagnóstico, hallándose una mayor prevalencia en los estudiosque emplean la determinación del pH esofágico durante 24 horaspara la confirmación del RGE(243-246).

A pesar de esta elevada prevalencia del RGE en las poblacio-nes asmática adulta e infantil, que sugieren una relación que vamás allá de la pura casualidad, todavía no se ha podido demos-trar claramente la asociación causa-efecto entre ambas enfer-medades.

Mecanismos de actuación del RGE en el asmaLos mecanismos que intentan explicar la conexión entre la

existencia de RGE y el inicio o agravamiento de la sintomatolo-gía respiratoria en los pacientes asmáticos se resumen, básica-mente, en el postulado de dos teorías(247-251), que son la teoríadel reflejo y la teoría del reflujo (Figura 4).

Teoría del broncoespasmo reflejoDebido a su origen embrionario común, el árbol traqueo-

bronquial y el esófago comparten su inervación, vagal y auto-nómica. Así, en el RGE la secreción ácida gástrica estimularía losnervios aferentes del esófago distal, dando lugar a una respuestaeferente parasimpática que activaría a las fibras colinérgicas post-ganglionares de las vías respiratorias, induciendo broncoespasmo.Diferentes publicaciones basadas en la abolición del reflejo bron-coconstrictor tras la administración de atropina, o la realizaciónde una vagotomía, apoyan esta hipótesis(252,253).

Por otra parte, los nervios aferentes esofágicos también pro-yectan sus axones directamente en los bronquios, modulandola excitabilidad de las neuronas parasimpáticas. La secreción ácidaestimularía estas terminaciones nerviosas y, a través de un reflejoaxonal local esófago-vías respiratorias y la consiguiente liberación

de neuropéptidos, como la sustancia P y la neurocinina A, desen-cadenaría la inflamación neurogénica en el árbol respiratorio(254).

Teoría del reflujo del contenido gástricoSe basa en la existencia de una regurgitación del conte-

nido ácido gástrico del esófago proximal y la presencia de micro-aspiraciones a nivel endotraqueal, que da origen a la estimula-ción de una subpoblación de neuronas sensoriales primariassensibles a la capsaicina, lo que conduce a la liberación de neu-ropéptidos y la consiguiente inflamación neurogénica de las víasrespiratorias(248).

El asma bronquial como factor predisponente del RGELa elevada prevalencia del RGE observada en los asmáticos

puede ser debida a una serie de circunstancias y alteracionesque, de alguna manera, lo facilitan. Según esto, el RGE seríasecundario a la enfermedad asmática.

En primer lugar, en el asma bronquial existe una mecánicarespiratoria alterada que repercute, tanto a nivel torácico, comoabdominal, pudiendo alterar el normal funcionamiento del apa-rato digestivo. El incremento de la presión intratorácica negativaque se produce durante la inspiración en las crisis de asma induceun aplanamiento del diafragma crural, lo que altera el soportefuncional del esfínter esofágico inferior (EEI)(255), cuyo funciona-miento sería ya de por sí defectuoso debido a la hipertonicidadvagal propia del asma(256). Finalmente, el tratamiento farmacoló-gico puede facilitar la aparición de RGE, ya sea prolongando elcontacto del contenido ácido con el esófago(257), en el caso de loscorticosteroides sistémicos o reduciendo el tono del EEI en el casode los β2-agonistas (orales e inhalados)(258) y de las teofilinas(259).

DiagnósticoUna serie de signos y síntomas que típicamente se acentúan

con la posición horizontal (de ahí el frecuente empeoramientonocturno) y con la ingestión de comidas copiosas, de alcohol,de café o de chocolate, deben hacer sospechar la existencia deRGE en los pacientes con asma. La tos crónica es la manifestación


FIGURA 4. Asociación entre el reflujo gastroesofágico y elasma. Modificado de Mathew y cols.(251).

Teoría del reflejo

Reflujo gastroesofágico

Teoría del reflejo

Acidificación esófagodistal

Acidificación esófagoproximal

Reflejo vagal

Broncoespasmo Microaspiración

Asma bronquial

respiratoria más frecuente(260), que ocasionalmente se acompañade hemoptisis o de episodios de disnea y sibilancias. Pueden pre-sentarse síntomas digestivos como pirosis o ardor retroesternal,dolor epigástrico, disfagia, sensación de globo a nivel cervical,eructos, halitosis, náuseas y vómitos. También puede aparecerdolor faríngeo, disfonía, otalgia, rinitis y sinusitis, aunque sonmenos específicas. No obstante, en ocasiones el RGE es silente;se manifiesta sólo con sintomatología respiratoria, como ocurrecon frecuencia entre los niños(261), o con síntomas atípicos(262).

La técnica diagnóstica de elección es la pHmetría esofágicaque registra el pH del esófago inferior durante 24 horas. La cons-tatación de valores inferiores a 4,0 durante más del 5% deltiempo confirma el diagnóstico. Esta prueba tiene una elevadasensibilidad (77-100%) y especificidad (85-100%)(247) y, aunqueno es de utilización rutinaria en el asma, se recomienda en elasma de difícil control, en el asma con empeoramiento nocturnoy en la que los síntomas digestivos preceden a los respirato-rios. Cabe destacar que el pH esofágico varía a lo largo del díaen función de la dieta y de la actividad y que la pHmetría esofá-gica de 24 horas no cuantifica el reflujo no ácido, que tambiénpodría influir en la patogénesis del asma(244,246).

Otras técnicas diagnósticas, como el esofagograma con barioo el empleo de isótopos radiactivos para el estudio del vacia-miento gástrico, son menos útiles. La endoscopia ayuda a con-firmar el diagnóstico de esofagitis.

En ocasiones, ante una clínica muy sugestiva de RGE y laincapacidad de realizar una pHmetría esofágica, se puede ensa-yar un tratamiento empírico con altas dosis de fármacos inhi-bidores de la bomba de protones. Este tratamiento mejora lossíntomas digestivos en 1-2 semanas, aunque se precisan al menos3 meses para observar mejoría en los síntomas respiratorios(247).En el caso de que este ensayo terapéutico empírico no dé resul-tado, se puede recurrir a la pHmetría esofágica para verificar lapresencia de RGE, determinar si ha habido una correcta supre-sión ácida y ajustar la dosis de la medicación(263).

El procedimiento diagnóstico en la edad pediátrica no difieredel recomendado en los adultos aunque se debe tener presenteque, en los niños, el RGE se manifiesta con frecuencia con sin-tomatología exclusivamente respiratoria. Por este motivo, serecomienda realizar un despistaje del RGE en los siguientes casosde asma infantil(261):• Sintomatología asmática persistente y/o exacerbaciones fre-

cuentes a pesar de un buen cumplimiento terapéutico.• Sintomatología de RGE que precede a la clínica respiratoria.• Exacerbación nocturna del asma más de una vez por semana.• Neumonías recurrentes confirmadas radiográficamente.• Presencia de asma no alérgica.• Asma grave que precise para su control altas dosis de cor-

ticoides inhalados de forma persistente y/o más de dos ciclosde corticoides orales al año.

TratamientoInicialmente consiste en modificar el estilo de vida mediante

una serie de recomendaciones generales y dietéticas que resul-tan muy eficaces. Se debe recomendar evitar el sobrepeso, las

comidas copiosas y la ingestión de alimentos en las 3 horas pre-vias a acostarse, la ingestión de alimentos que disminuyan eltono del EEI (café, chocolate, alcohol) o que retrasen el vaciadogástrico (grasas) y el hábito tabáquico. Se debe evitar, dentro delo posible, la utilización de fármacos que alteren el tono delEEI o que lesionen la mucosa esofágica. Se aconseja tambiénelevar la cabecera de la cama. No obstante, con frecuencia sedebe recurrir al tratamiento farmacológico:• Los inhibidores de la bomba de protones bloquean la secre-

ción ácida del estómago y son la opción más eficaz. Debenser utilizados a altas dosis (dosis diarias de omeprazol de 40-80 mg, lansoprazol, 30-60 mg, o pantoprazol, 40-80 mg)y de forma prolongada (3-6 meses)(7,9,24). La dosis óptima enlos niños está todavía por determinar, aunque puede ser rela-tivamente más alta que en los adultos.

• Antiácidos: neutralizan el ácido del refluido gástrico.• Antagonistas H2 de la histamina, eficaces en la curación

de la esofagitis por RGE.• Procinéticos, como la cisaprida y la metoclopramida. que

aumentan el vaciamiento gástrico. Su utilidad está limitadapor sus potenciales efectos adversos neurológicos y cardiacos.El tratamiento quirúrgico se reserva para los pacientes que

no responden al tratamiento médico y presentan complicacionesimportantes, en especial aquéllos con frecuentes exacerbacionesnocturnas y en los que el RGE precede a la sintomatología asmá-tica. Resulta, sin embargo, de menor utilidad en el asma extrín-seca, en el asma por ejercicio y en el asma de larga evolución(265).La técnica de elección es la funduplicatura, consistente en envol-ver el fundus alrededor de la unión gastro-esofágica, mostrán-dose, en ocasiones, más eficaz que el tratamiento médico(247,266).

Consideraciones finalesAunque en la actualidad numerosas publicaciones científicas

sugieren la conexión entre el asma y el RGE, todavía no se ha esta-blecido claramente ni su relación causal, ni la influencia del trata-miento del RGE en la evolución del asma. Analizando los diferen-tes estudios, existen en ellos imperfecciones de diseño (tamañomuestral insuficiente, falta de grupo control), en la inclusión de lospacientes o incluso en la valoración de los resultados obtenidos(251).

Posiblemente, un grupo de pacientes asmáticos, quizás losque padezcan un asma o un RGE más grave, pueda beneficiarsecon el tratamiento antirreflujo. Ante la ausencia de criterios esta-blecidos, debe ser el médico quien, de forma individualizada,valore en cada paciente asmático la existencia del RGE y su reper-cusión en la sintomatología respiratoria, considerando su trata-miento para mejorar el control del asma(250,251,266,267).

FACTORES ENDOCRINOS

Las hormonas parecen desempeñar un papel en la modu-lación de la inflamación y en la inmunidad(268,269); por ello, elasma, que es una enfermedad inflamatoria crónica con altera-ciones inmunológicas, puede verse afectada por los cambiosendocrinológicos.


Hormonas sexualesCon cierta frecuencia, las mujeres asmáticas experimentan

un aumento de sus síntomas respiratorios durante el periodopremenstrual(270-272) o la menopausia, e incluso algunas iniciansu enfermedad durante este periodo(269,273). Por otra parte, en laadolescencia, el asma es más frecuente y generalmente de mayorgravedad en el sexo femenino(269). También en el embarazo seproducen una serie de cambios en el organismo que puedenalterar el control del asma(274).

Estas observaciones clínicas, apoyadas por las conclusionesde algunos estudios epidemiológicos(275,276), sugieren la influen-cia de las hormonas sexuales en la incidencia y evolución delasma. Sin embargo, aunque algunas hipótesis sugieren la actua-ción de las hormonas sexuales sobre las diferentes células y cito-cinas involucradas en la inflamación(277), todavía no se ha demos-trado con exactitud el mecanismo por el cual estas hormonasinteraccionan con la enfermedad asmática.

HipertiroidismoLas alteraciones en la función tiroidea también pueden reper-

cutir en la presentación y en el curso evolutivo del asma bron-quial. El hipertiroidismo y el asma son dos enfermedades conuna elevada prevalencia, por lo que pueden coexistir en un mismoindividuo. Se han descrito pacientes asmáticos estables y biencontrolados que sufren un agravamiento de su sintomatologíaal padecer un hipertiroidismo, presentando, además, una sor-prendente mejoría al normalizarse su función tiroidea(278,280).Se ha descrito el llamado síndrome de asma e hipertiroidismo(281),caracterizado por una rara forma de asma muy grave, con fre-cuentes descompensaciones e ingresos hospitalarios, el cualexperimenta una dramática mejoría al tratar el trastorno hormo-nal. Por otra parte, los asmáticos hipertiroideos experimentanmás frecuentemente los efectos adversos de nerviosismo y tem-blores de los fármacos β2-agonistas(280).

No se conoce con exactitud por qué los pacientes con hiper-tiroidismo sufren un deterioro de su asma, aunque se han suge-rido varias hipótesis entre las que cabe citar el descenso del AMPcíclico intracelular(278) y de los niveles de catecolaminas(284,285), lostrastornos del sistema nervioso simpático(286) o del metabolismode los corticoides(287,288), así como la producción de oxidantespor los neutrófilos y macrófagos alveolares(289).

Debido a la conexión entre ambas enfermedades, Jerez ycols.(290), tras evaluar sistemáticamente la función tiroidea enpacientes con asma de difícil control y mala evolución, conclu-yen que esta práctica es únicamente rentable en aquellos casosen los que la anamnesis y la exploración física sugieran la exis-tencia de un trastorno a este nivel.

OBESIDAD

Tanto la obesidad como el asma bronquial han experimen-tando, en las sociedades occidentales, un progresivo aumentoen su prevalencia. Por este motivo, se ha sugerido una relaciónentre ambas patologías(291-293), hecho apoyado, además, por algu-

nos estudios epidemiológicos(294,295). No obstante, a veces puedeser difícil extraer conclusiones de estos estudios, que puedenincluso presentar sesgos en la selección poblacional debido a lafalta de uniformidad, tanto en el diagnóstico de asma, como enla medición de la obesidad(291,295). Se deben también conside-rar la edad y el sexo de la población estudiada que, debido a suinfluencia sobre el calibre y la anatomía de las vías respiratorias,pueden ser determinantes en dicha asociación(291). Para compli-car el análisis, se debe introducir un factor temporal y de causa-lidad, tratando de averiguar si la obesidad predispone o ponede manifiesto un asma latente o si, a la inversa, los asmáticos,por su posible limitación física, tienden al sedentarismo y, enconsecuencia, a la obesidad. Por otra parte, también es objetode debate el beneficio del control de la obesidad y el sobrepesosobre la evolución del asma.

Posibles mecanismos de la asociación entre obesidad y asma

Aunque se han formulado diferentes hipótesis para explicaresta asociación (Tabla VIII), todavía no se han establecido, conexactitud, los mecanismos que operan en este hecho.

Factores mecánicosEn primer lugar, el efecto mecánico de la grasa sobre la fun-

ción pulmonar es el mecanismo más evidente. Su acumulaciónen la pared costal, diafragma y abdomen, impiden la correctaexpansión pulmonar, provocando una reducción en el volu-men pulmonar total y de la capacidad residual funcional, hechosque se han asociado con el aumento de la resistencias pulmo-nares asociada con la obesidad(293). La obesidad y la distribuciónde la grasa corporal se comportan como dos factores indepen-dientes en cuanto a su efecto nocivo sobre la función pulmonar,considerándose la grasa de distribución central (acumulada enla cavidad abdominal y en la pared torácica), la de mayor reper-cusión en la disminución de los volúmenes pulmonares. La mejo-ría en la función pulmonar observada en los asmáticos obesosal bajar de peso refuerza esta hipótesis mecánica(296). Por otraparte, la obesidad incrementa el RGE(291) y, por lo tanto, puederepercutir negativamente en la evolución del asma bronquial.

Factores inmunológicosTambién se han implicado alteraciones inmunológicas en

relación con el aumento del índice de la masa corporal. Las víasrespiratorias de los pacientes obesos están infiltradas por eosi-


• Factores mecánicos

• Factores inmunológicos

• Factores hormonales

• Factores genéticos

• Estilo de vida, sedentarismo

•¿Sesgo en los estudios?

TABLA VIII. Potenciales mecanismos de asociación obesidad-asma

nófilos, lo que podría ser consecuencia de la sobreproducciónen estos sujetos, de citocinas quimiotácticas de eosinófilos comola IL-6 y el factor de necrosis tumoral. Por otra parte, en la obe-sidad se encuentra elevada la leptina, hormona producida porlos adipocitos y que tiene, además de una función saciante yestimuladora del metabolismo basal, un efecto pro-inflamato-rio, ya que favorece la liberación de IL-6; no obstante, su papelen el asma todavía no se conoce con exactitud(291,292).

Factores hormonalesEn los obesos se han descrito valores elevados de estróge-

nos, procedentes del metabolismo de los andrógenos por unaenzima aromatasa presente en el tejido adiposo(291,295), que pue-den tener un efecto negativo en el curso evolutivo del asma.

Factores genéticosAl igual que en muchas otras enfermedades, también se han

involucrado los factores genéticos en la asociación entre la obe-sidad y el asma. El cromosoma 5q contiene el gen del receptorβ2-adrenérgico que regula la actividad del sistema nervioso sim-pático, decisivo en el mantenimiento del tono de las vías respi-ratorias y del metabolismo basal. Este cromosoma contiene, ade-más, el gen del receptor de los glucocorticoides (NR3C1),implicado en la modulación de la inflamación(292).

Factores nutricionalesPor último, las costumbres en la nutrición y en el estilo de

vida de los países industrializados, que tienden a dietas hiperca-lóricas y a un mayor sedentarismo, podrían también contribuira explicar el aumento paralelo de la prevalencia de ambas enfer-medades(291,294).

Conclusiones finalesAunque no se ha podido confirmar una asociación definitiva

entre la obesidad y el asma, es muy probable que la primera con-tribuya a empeorar los síntomas respiratorios y la calidad de vidade los pacientes asmáticos(266). También parece evidente la mejo-ría en la función pulmonar que experimentan los obesos al per-der peso(297-299). Por tanto, dentro del tratamiento integral delpaciente asmático, la obesidad es un factor a tener en cuentay que se debe intentar corregir.

BIBLIOGRAFÍA

1. Cookson WO, Moffat MF. Genetics of asthma and allergic disease.Hum Mol Genet 2000; 9: 2359-64.

2. Barnes KC. Evidence of common genetic elements in allergic disease.J Allergy Clin Immunol 2000; 106: S192-200.

3. McGeehan M, Busse WW. Refractory asthma. Med Clin North Am2002; 86: 1073-80.

4. Pattemore PK. Epidemiology and diagnosis of virus-induced asthmaexacerbations. En: Johnston S, Papadopoulos N, eds. Respiratory infec-tions in allergy and asthma. New York: Lung Biology in Health andDisease; 2003. p. 43-89.

5. Brouard J, Freymuth F, Bach N, Vabret A, Duhamel J. Childhood infec-tions: friends or foes? Arch Pediatr 2004; 11 (Suppl 2): 98s-102s.

6. Peebles RS. Viral infections, atopy, and asthma: Is there a causal rela-thionship? J Allergy Clin Immunol 2004; 113 (Suppl 1): 15s-8s.

7. Martínez FD, Holt P. Role of microbial burden in aetiology of allergyand asthma. Lancet 1999; 354 (Suppl 2): 12s-5s.

8. Liu A, Szefler S. Advances in childhood asthma: hygiene hypotesis,natural history, and management. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(Suppl 3): 785s-92s.

9. Holt P. Environmental factors and primary t-cell sensitization to inha-lants allergens in infancy: reappraisal of the role of infections and airpollution. Pediatr Allergy Immunol 1995; 6: 1-10.

10. Shaheen S, Aaby P, Hall A. Measles and atopy in Guinea-Bissau. Lan-cet 1996; 347: 1792-6.

11. Ball TM, Castro-Rodríguez JA, Griffith KA, Holberg CJ, Martínez FD,Wright AL. Siblings, day-care attendance, and risk of asthma and whe-ezing during childhood. N Engl J Med 2000; 343: 538-43.

12. Von Mutius E, Martínez FD, Fritzsch C, Nicolai T, Reitmeir P, ThiemannHH. Skin test reactivity and number of siblings.Br Med J 1994; 308:692-5.

13. Riedler J, Eder W, Oberfeld G, Schreuer M. Austrian children living onfarm have less hay fever, asthma and allergic sensitization. Clin ExpAllergy 2000; 30: 194-200.

14. Uhl EW, Castleman WL, Sorkness RL, Busse WW, Lemanske RF Jr, McA-llister PK. Parainfluenza virus-induced persistence of airway inflamma-tion, fibrosis, and dysfunction associated with TGF-beta 1 expression inbrown Norway rats. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1834-42.

15. Pattemore PK, Johnston SL, Bardin PG. Viruses as precipitans of asthmasymtoms. Epidemiology. Clin Exp Allergy 1992; 22: 325-36.

16. Shay D, Holman R, Newman R, Liu L, Stout J, Anderson L. Bronchio-liitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996. JAMA1999; 282: 1440-6.

17. Darville T, Yamauchi T. Respiratory syncytial virus. Pediatr Rev 1998;19: 55-61.

18. Van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J, Kuiken T, de Groot R, Fou-chier RA et al. A newly discovered human pneumovirus isolated fromyoung children with respiratory tract disease. Nat Med 2001; 7: 719-24.

19. Kotaniemi-Syrjanen A, Laatikainen A, Waris M, Reijonen T, Vainion-paa R, Korppi M. Respiratory syncytial virus infection in children hos-pitalized for wheezing: virus-specific studies from infancy to preschoolyears. Acta Paediatr 2005; 94: 159-65.

20. Sims D, Downham M, Gardner P, Webb J, Weightman D. Study of 8-year-old children with a history of respiratory syncytial virus bronchio-litis in infancy. Br Med J 1978; 1: 11-4.

21. Pullan C, Hey E. Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunction 10years after infection with respiratory syncityal virus in infancy. Br MedJ 1982; 284: 1665-9.

22. Noble V, Murray M, Webb M, Alexander J, Swarbrick A, Milner A. Res-piratory status and allergy nine to 10 years after acute bronchiolitis.Arch Dis Child 1997; 76: 315-9.

23. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncy-tial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthmaand allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501-7.

24. Stein R, Sherrill D, Morgan W, Holberg C, Halonen M, Taussig L et al.Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergyby age 13 years. Lancet 1999; 354: 541-5.

25. Kneyber M, Steyerberg E, De Groot R, Moll H. Long-term effects ofrespiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young chil-dren: a cuantitative review. Acta Paediatr 2000; 89: 654-60.

26. Wennergren G, Kristjansson S. Relationship between respiratory syncy-tial virus bronchiolitis and future obstructive airway diseases. Eur Res-pir J 2001; 18: 1044-58.


27. Mejías A, Chávez-Bueno S, Ríos A, Fonseca-Aten M, Gómez A, JafriH et al. Asthma and respiratory syncytial virus. New opportunitiesfor therapeutic intervention. An Pediatr (Barc.) 2004; 61: 252-60.

28. Kneyber M, Brandenburg A, Rothbarth P, De Groot R, Ott A, Vanste-ensel-Moll H. Relationship between clinical severity of respiratory syncy-tial virus and subtype. Arch Dis Child 1996; 75: 137-40.

29. Bont L, Heijnen C, Kavelaars A, van Aalderen WM, Brus F, DraaismaJT et al. Peripheral bood cytocine responses and disease severity in res-piratory syncytial virus bronchiolitis. Eur Respir J 1999; 14: 144-9.

30. Gern J, Rosenthal L, Sorkness R, Lemanske R. Effects of viral respira-tory infections on lung development and childhood asthma. J AllergyClin Immunol 2005; 115: 668-74.

31. Wenzel SE, Gibbs RL, Lehr MV, Simoes EA. Respiratory outcomes inhigh-risk children 7 to 10 years after prophylaxis with respiratory syncy-tial virus immune globulin. Am J Med 2002; 112: 627-33.

32. McBride J. Pulmonary function changes in children after respiratorysyncytial virus infection in infancy. J Pediatr 2000; 135: 28-32.

33. Martínez F, Wright A, Taussig L, Holberg C, Halonen M, Morgan W.Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group HealthMedical Associates. N Engl J Med 1995; 332: 133-8.

34. Sandford A, Weir T, Pare P. The genetics of asthma. Am J Respir CritCare Med 1996; 153: 1749-65.

35. Openshaw P, Hewitt C. Protective and harmful effects of viral infec-tions in childhood on wheezing disorders and asthma. Am J Respir CritCare Med 2000; 162: s40-3.

36. Hussell T, Spender LC, Georgiou A, O’Garra A, Openshaw PJ. Th1 andTh2 cytokine induction in pulmonary T cells during infection with res-piratory syncytial virus. J Gen Virol 1996; 77: 2447-55.

37. Roman M, Calhoun W, Hinton K. Respiratory syncytial virus infectionin infants is associated with predominant Th2-like response. Am J Res-pir Crit Care Med 1997; 156: 190-5.

38. Legg J, Hussain I, Warner J, Johnston S, WarnerJO. Type 1 and type2 cytocine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis.Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 633-9.

39. Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt j, Kochling A, Hemmis S, Bongartz Set al. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitization inthe first year of life. Eur Respir J 2002; 20: 1277-83.

40. Zweiman B, Schoenwetter W, Pappano J, Tempest B, Hildreth E. Pat-terns of allergic respiratiory disease in children with a past history ofbronchiolitis. J Allergy Clin Immunol 1971; 48: 283-9.

41. Murray M, Webb M, O’Callaghan C, Swarbrick A, Milner A. Respira-tory status and allergy after bronchiolitis. Arch Dis Child 1992; 67:482-7.

42. Jonnston SL, Pattemorre PK, Sanderson G. Community study of roleof viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children.BMJ 1995; 310: 1225-9.

43. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerba-tions of asthma in adults. BMJ 1993; 307: 982-6.

44. Matsuse T, Hayashi S, Kuwano K, Keunecke H, Jefferies WA, Hogg JC.Latent adenoviral infection in the pathogenesis of chronic airways obs-truction. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 177-84.

45. Macek V, Sorli J, Kopriva S, Marin J. Persistent adenoviral infection andchronic airway obstruction in children. Am Rev Respir Crit Care Med1994; 150: 7-10.

46. Jhonston SL. Viruses and asthma. Allergy 1998; 53: 922-32.

47. Lucas A, Brooke OG, Cole TJ, Morley R, Bamford MF. Food and drugreactions, wheezing, and eczema in preterm infants. Arch Dis Child1990; 65: 411-5.

48. Nicholson KG, Kent J, Hammersley V, Cancio E. Risk factors for lowerrespiratory complications of rhinovirus infections in elderly people

living in the community: a prospective cohort study. BMJ 1996; 313:1119-23.

49. Rakes GP, Arruda E, Ingram JM. Rhinovirus and respiratory syncytialvirus in wheezing children requiring emergency care. IgE and eosinop-hil analyses. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 785-90.

50. Green RM, Custovic A, Sanderson G, Hunter J, Johnston SL, Wood-cock A. Synergism between allergens and viruses and risk of hospitaladmission with asthma: case control study. BMJ 2002; 324: 763-8.

51. Greiff L, Venge P, Anderson M, Enander I, Linden M, Myint S. Effectsof rhinovirus induced common colds on granulocite activity in allergicrhinitis. J Infect Dis 2002; 45: 227-32.

52. Lemannske RF Jr, Dick EC, Swenson CA, Vrtis RF, Busse WW. Rhino-virus upper respiratory infection increases airway hyperreactivity andlate asthmatics reactions. J Clin Invest 1989; 83: 1-10.

53. Calhoun WJ, Dick EC, Schwartz LB, Busse WW. A common cold virus,rhinovirus 16, potentiates airway inflammation after segmental anti-gen broncoprovocation in allergic subjects. J Clin Invest 1994; 94:2200-8.

54. Trigg CJ, Nicholson KG, Wang JH, Ireland DC, Jordan S, Duddle JM etal. Bronchial inflammation and the common cold: a comparison ofatopic and non-atopic individuals. Clin Exp Allergy 1996; 26: 665-76.

55. Bianco A, Whiterman SC, Sethi SK, Allen JT, Knight RA, Spiteri MA.Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in nasal epit-helial cells of atopics subjects: a mechanism for increased rhinovirusinfection? Clin Exp Immunol 2000; 121: 339-45.

56. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, Powell R, Puddicombe S, Laza-StancaV et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innateimmune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005; 201:937-47.

57. Avila PC, Abisheganaden JA, Wong H, Liu J, Yagi S, Schurr D et al.Effects of allergic inflammation of the nasal mucosa on the severity ofrhinovirus 16 cold. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 923-32.

58. Massaro AF, Gaston B, Kita D, Fanta C, Stamler JS, Drazen JM. Expi-red nitric oxide levels during treatment of acute asthma. Am J RespirCrit Care Med 1995; 152: 800-3.

59. Cunningham J, O’Connor GT, Dockery DW, Speizer FE. Environmen-tal tobacco smoke, wheezing, and asthma in children in 24 commu-nities. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 218-24.

60. Sioux V, Pin I, Oryszczyn MP, Le Moual N, Kauffmann F. Relathions-hip of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study.Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma.Eur Respir J 2000; 15: 470-7.

61. Chauhan AJ, Inskip HM, Linaker CH, Smith S, Schreiber J, Johnston SLet al. Personal exposure to nitrogen dioxide (NO2) and the severityof virus induced asthma in children. Lancet 2003; 361: 1939-44.

62. Johnston NW, Johnston SL, Duncan JM, Greene JM, Kebadze T, KeithPK et al. The September epidemic of asthma exacerbations in children:a search for etiology. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 132-8.

63. Hers JF. Disturbances of ciliated epithelium due to influenza virus. AmRev Respir Dis 1996; 93: 162-7.

64. Folkerts G, Busse WW, Nijkamp FP, Sorkness R, Gern JE. Virus-inducedairway hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care Med1998; 157: 1708-20.

65. Gern JE, Vrtis R, Grindle KA, Swenson C, Busse WW. Relathionship ofupper and lower airway cytokines to outcome of experimental rhi-novirus infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2226-31.

66. Papadopoulos NG, Papi A, Psarras S, Johnston SL. Mechanisms of rhi-novirus-induced asthma. Paediatr Respir Rev 2004; 5: 255-60.

67. Papi A, Johnston SL. Rhinovirus infection induces expression of its ownreceptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF-kappab-mediated transcription. J Biol Chem 1999; 274: 9707-20.


68. Weinberger M. Respiratory infections and asthma: current treatmentstrategies. Drug Discov Today 2004; 9: 831-7.

69. Nicholson KG, Nguyen-Van-Tam JS, Ahmed AH, Wiselka MJ, Leese J,Ayres J et al. Randomised placebo-controlled crossover trial on effectof inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma. Lan-cet 1998; 351: 326-31.

70. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Thesafety of inactivated influenza vaccine in adults and children withasthma. N Engl J Med 2001; 345: 1529-36.

71. MacDowell AL, Bacharier LB. Infectiosus triggers of asthma. ImmunolAllergy Clin North Am 2005; 25: 45-66.

72. Hansbro PM, Beagley KW, Horvat JC, Gibson PG. Role of atypical bac-terial infection of the lung in predisposition/protection of asthma. Phar-macol Ther 2004; 101: 193-210.

73. Martin RJ, Kraft M, Chu HW, Berns EA, Cassel GH. A link betweenchronic asthma and cronic infection. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:595-601.

74. Clyde WA Jr. Mycoplasmal infections. En: Wentworth BB, ed. Diag-nostic Procedures for Bacterial Infections. Washington DC: AmericanPublic Health Association; 1987. p. 391-405.

75. Hanh DL, Dodge RW, Golubjatnikov R. Association of Chlamydia pneu-moniae (strain TWAR) infection with wheezing, asthmatic bronchitis,and adult-onset asthma. JAMA 1991; 266: 225-30.

76. Hanh DL. Chlamydia pneumoniae, asthma, and COPD: what is the evi-dence? Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: 271-88.

77. Cook PJ, Davies P, Tunnicliffe W, Ayres JC, Honeybourne D, Wise R.Chlamydia pneumoniae and asthma. Thorax 1998; 53: 254-9.

78. Hahn DL, McDonald R. Can acute Chlamydia pneumoniae respiratorytract infection initiate chronic asthma? Ann Allergy Asthma Immu-nol 1998; 81: 339-44.

79. Araafa RM, Matta AM, Bassuny EA, Gad NM, Anan A. Chlamydiapneumoniae infection in asthmatic patients. Egypt J Immunol 2003;10: 103-9.

80. Emre U, Sokolovskaya N, Roblin PM, Schachter J, Hammerschlag MR.Detection of anti- Chlamydia pneumoniae IgE in children with reac-tive airway disease. J Infect Dis 1995; 172: 265-7.

81. Kraft M, Cassel GH, Henson JE, Watson H, Willianson J, MarmionBP. Detection of Mycoplasma pneumoniae in the airway of adults withcronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 998-1001.

82. Gendrel D, Biscardi S, Marc E, Moulin F, Íñiguez JL, Raymond J. Myco-plasma pneumoniae, community-adquired pneumonia and asthma.Arch Pediatr 2005; 12 (Suppl 1): S7-11.

83. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, Moulin F, Boutonnat-Faucher B, Heilbron-ner C. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children. Clin InfectDis 2004; 38: 1341-6.

84. Thumerelle C, Deschildre A, Bouquillon C, Santos C, Sardet A, Scal-bert M. Role of viruses and atypical bacteria in exacerbations of asthmain hospitalised children: a prospective study in the Nord-Pas de Calaisregion (France). Peditr Pulmonol 2003; 35: 75-82.

85. Korppi M, Paldanius M, Hyvarinen A, Nevalainen A, Husman T. Chlamy-dia pneumoniae and newly diagnosed asthma: a case-control studyin 1 to 6-year-old children. Respirology 2004; 9: 255-9.

86. Von Hertzen LC. Role of persistent infection in the control and seve-rity of asthma: focus on Chlamydia pneumoniae. Eur Respir J 2002;19: 546-56.

87. Wark PA, Johnston SL, Simpson JL, Hensley MJ, Gibson PG. Chlamy-dia pneumoniae immunoglobulin A reactivation and airway inflam-mation in acute asthma. Eur Respir J 2002; 20: 834-40.

88. Chu HW, Honour JM. Effects of Respiratory Mycoplasma pneumoniae:Infection on Allergen-Induced Bronchial Hyperresponsiveness and LungInflammation in Mice. Infect Immun 2003; 71: 1520-6.

89. Ktaft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae andChlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest2002; 121: 1782-8.

90. Black PN, Blasi F, Jenkins CR, Scicchitano R, Mills GD, Rubinfeld ARet al. Trial of roxitromycin in subjects with asthma and serological evi-dence of infection of Chlamydia pneumoniae. Am J Respir Crit CareMed 2001; 164: 536-41.

91. Beuther DA, Martin RJ. Antibiotics in asthma. Curr Allergy Asthma Rep2004; 4: 132-8.

92. Cazzola M, Matera MG, Blasi F. Macrolide and occult infection inasthma. Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 7-14.

93. Evelyn J. Fumifugium: or the inconveniente of the Aer and Smoak ofLondon dissipated. Published by his Majesties Command. London1661. Lucret. I. VI. 802.

94. Touloumi G, Samoli E, Katsouyanni K. Daily mortality and winter typeair pollution in Athens, Greece. A time series analysis within the APHEAproyect. J Epidemiol Community Health 1996; 50 (Suppl 1): s47-51.

95. Bascom R, Bromberg PA, Costa DA, Devlin R, Dockery DW, Framp-ton MW et al. Committee of the Environmental and OccupationalHealth Assembly of the American Thoracic Society. Health effects ofoutdoor air pollution. Part 1 and 2. Am J Respir Crit Care Med 1996;153 (Part 1-2): 3-50 y 477-98.

96. Koren HS. Environ Health Perspect. 1995; 103 (Suppl 6): 235-42.

97. Romieu I, Meneses F, Ruiz S, Sienra JJ, Huerta J, White MC et al. Effectsof air pollution on the respiratory health of asthmatic children livingin Mexico City. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154 (2 pt 1): 300-7.

98. Avol EL, Linn WS, Whynot JD, Anderson KR, Shamoo DA, Valencia LMet al. Respiratory dose-response study of normal and asthmatic volun-teers exposed to sulfuric acid aerosol in the submicrometer range. Toxi-col Indust Health 1988; 4: 173-84.

99. Koenig JQ, Pierson WE. Air pollutants and the respiratory system: toxi-city and pharmacologic interventions. J Toxicol Clin 1991; 29: 401-11.

100. Pierson WE. Respiratory effects of air pollution on allergic disease. JAllergy Clin Immunol 1992; 90: 557-66.

101. Gong H, Lachenbruch PA, Harber P, Linn WS. Toxicol Ind Health 1995;11: 467-87.

102. Bethel RA, Epstein J, Sheppard D, Nadel JA, Boushey HA. Sulphur dio-xide-induced bronchoconstriction in freely breathing, exercising, asth-matics subjects. Am Rev Resp Dis 1983; 129: 987-90.

103. Aekplakorn W, Loomis D, Vichit-Vadakan N, Bangdiwala S. Heteroge-neity of daily pulmonary function in response to air pollution amongasthmatic children. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004;35: 990-8.

104. Lin M, Chen Y, Burnett RT, Villeneuve PJ, Krewski D. Effect of short-term exposure to gaseous pollution on asthma hospitalisation in chil-dren: a bi-directional case-crossover analysis. J Epidemiol Commu-nity Health 2003; 57: 50-5.

105 Peden DB. Air Pollution: Indoor and Outdoor. En: Adkinson NF Jr., Yun-ginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FE, eds. Midd-leton’s Allergy Principles & Practice. 6ª ed. Philadelphia: Mosby; 2003.p. 515-28.

106. Behrendt H, Becker WM. Localization, release and bioavilability ofpollen allergens: the influence of environmental factors. Curr OpinImmunol 2001; 13: 709-15.

107. Lebowitz MD, Holberg CJ, Boyer B, Hayes C. Respiratory symptomsand peak flow associated with indoor and outdoor air pollutants inthe southwest. J Air Pollut Control Assoc 1985; 35: 1154-8.

108. Goldstein IF, Lieber K, Andrews LR, Kazembe F, Foutrakis G, Huang Pet al. Acute respiratory effects of short-term exposures to nitrogen dio-xide. Arch Environ Health 1988; 43: 138-42.


109. Hazucha MJ, Ginsberg JF, McDonnell WF, Haak ED Jr, Pimmel RL, SalaamSA et al. Effects of 0.1 ppm nitrogen dioxide on airways of normal andasthmatic subjects. J Appl Physiol 1983; 54: 730-9.

110. Bauer MA, Utell MJ, Morrow PE, Speers DM, Gibb FR. Inhalation of0.30 ppm nitrogen dioxide potentiates exercise-induced bronchocons-triction in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 1203-8.

111. Linn WS, Shamoo DA, Avol EL, Whynot JD, Anderson KR, Venet TGet al. Dose-response study of asthmatic volunteers exposed to nitro-gen dioxide during intermittent exercise. Arch Environ Health 1986;41: 292-6.

112. Moshenin V. Airway responses to nitrogen dioxide in asthmatic sub-jects. J Toxicol Environ Health 1987; 22: 371-80.

113. Roger LJ, Horstman DH, McDonnell WF, Kehrl H, Ives PJ, Seal E et al. Pul-monary function, airway responsiveness and respiratory symptoms in asth-matics following exercise in NO2. Toxicol Ind Health 1990; 6: 155-71.

114. Bylin G, Lindvall T, Rehn, Sundin B. Effects of short-term exposure toambient nitrogen dioxide concentrations on human bronchial reacti-vity and lung function. Eur J Resp Dis 1985; 66: 205-17.

115. Chauhan AJ, Inskip HM, Linaker CH, Smith S, Schreiber J, Johnston SLet al. Personal exposure to nitrogen dioxide (NO2) and the severity ofvirus-induced asthma in children. Lancet 2003; 361: 1939-44.

116. Tunnicliffe WS, Burge PS, Ayres JG. Effect of domestic concentrationsof nitrogen dioxide on airway responses to inhaled allergen in asth-matic patients. Lancet 1994; 344: 1733-6.

117. Strand V, Rak S, Svartengren M, Bylin G. Nitrogen dioxide exposureenhances asthmatic reaction to inhaled allergen in subjects with asthma.Am J Resp Crit Care Med 1997; 155: 881-7.

118. Devalia JL, Rusznak C, Herdman MJ, Trigg CJ, Tarraf H, Davies RJ. Effectof nitrogen dioxide and sulphur dioxide on airway response of mildasthmatic patients to allergen inhalation. Lancet 1994; 344: 1668-70.

119. Dijkstra L, Houthuijs D, Brunekreef B, Akkerman I, Boleij JS. Respira-tory health effects of the indoor environment in a population of Dutchchildren. Am Rev Resp Dis 1990; 142: 1172-8.

120. OCDE. Análisis de los resultados medioambientales, España 2004. Edit.Centro de Publicaciones Secretaría General Técnica Ministerio de MedioAmbiente. Madrid. (NIPO: 310-04-052-2).

121. Balmes JR. The role of ozone exposure in the epidemiology of asthma.Environ Health Perpest 1993; 101: 219-24.

122. Peden DB. Controlled exposures of asthmatics to air pollutants. En:Holgate ST, Samet JM, Koren HS et al, eds. Air pollution and health.San Diego: Academic Press; 1999.

123. Koren HS, Devlin RB, Graham DE, Mann R, McGee MP, HorstmanDH et al. Ozone-induced inflammation in the lower airways of humansubjects. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 407-15.

124. Koren HS, Devlin RB, Becker S, Pérez R, McDonnell WF. Time-depen-dent changes of markers associated with inflammation in the lungsof humans exposed to ambient levels of ozone. Toxicol Pathol 1991;19: 406-11.

125. McDonnell WF, Stewart PW, Andreoni S, Seal E Jr, Kehrl HR, HorstmanDH et al: Prediction of ozone-induced FEV1 changes: effects of con-centration, duration and ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: 715-22.

126. Bates DV, Bell GM, Burnham CD, Hazucha M, Mantha J, Pengelly LD,etal. Short-term effects of ozone on the lung. J Appl Physiol 1972; 32:176-81.

127. McDonnell WF, Kehrl HR, Abdul-Salaam S, Ives PJ, Folinsbee LJ, Dev-lin RB et al. Respiratory response of humans exposed to low levels ofozone for 6.6 hours. Arch Environ Health 1991; 46: 145-50.

128. McDonnell WF III, Horstman DH, Abdul-Salaam S, House DE. Repro-ducibility of individual responses to ozone exposure. Am Rev Resp Dis1985; 131: 36-40.

129. Molfino NA, Wright SC, Katz I, Tarlo S, Silverman F, McClean PA et al.Effect of low concentration of ozone on inhaled allergen responses inasthmatic subjects. Lancet 1991; 338: 199-203.

130. Kehrl HR, Peden DB, Ball B, Folinsbee LJ, Horstman DH. Increased spe-cific airway reactivity of persons with mild allergic asthma after 76hours of exposure to 0.16 ppm ozone. J Allergy Clin Inmunol 1999;104: 1198-204.

131. Churg A, Brauer M. Human lung parenchyma retains PM2.5. Am JRespir Crit Care Med 1997; 155: 2109-11.

132. Brain JD, Valberg PA. Deposition of aerosol in the respiratory tract. AmRev Respir Dis 1979; 120: 1325-73.

133. Utell MJ, Framptom MW. Acute health effects of ambient air pollution:the ultrafine particle hypothesis. J Aerosol Med 2000; 13: 355-9.

134. Sarnat JA, Schwartz J, Suh HH. Fine particulate air pollution and mor-tality in 20 U.S. cities. N Engl J Med 2001; 344: 1253-4.

135. Samet JM, Dominici F, Curriero FC, Coursac I, Zeger SL. Fine particu-late air pollution and mortality in 20 U.S. cities, 1987-1994. N Engl JMed 2000; 343: 1742-9.

136. Pope CA III, Dockery DW, Kanner RE, Villegas GM, Schwartz J. Oxy-gen saturation, pulse rate, and particulate air pollution: a daily time-series panel study. Am J Resp Crit Care Med 1999; 159: 354-6.

137. Pope CA III. Respiratory disease associated with community air pollu-tion and a steel mill, Utah Valley. Am J Public Health 1989; 79: 623-8.

138. Schwartz J, Slater D, Larson TV, Pierson WE, Koening JQ. Particulateair pollution and hospital emergency room visit for asthma in Seat-tle. Am Rev Resp Dis 1993; 147: 826-31.

139. Pope CA III. Respiratory hospital admissions associated with PM10pollution in UTA, Salk Lake and Cache Valleys. Arch Environ Health1991; 46: 90-7.

140. Pope CA III, Dockery DW. Acute health effects of PM10 pollution onsymptomatic and asymptomatic children. Am Rev Respir Dis 1992;145: 1123-8.

141. Riedl M, Díaz-Sánchez D. Biology of diesel exhaust effects on respi-ratory function. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 221-8; quiz 229.Review.

142. Lipsett M, Campleman S. Occupational exposure to diesel exhaust andlung cancer: a meta-analysis. Am J Publ Health 1999; 80: 1009-17.

143. Ostro B, Lipsett M, Mann J, Braxton-Owens H, White M. Air pollutionand exacerbation of asthma in Los Angeles. Epidemiology 2001; 12:200-8.

144. Galán I, Tobías A, Banegas JR, Aranguez E. Short-term effects of airpollution on daily asthma emergency room admissions. Eur Respir J2003; 22: 1-7.

145. Díaz-Sánchez D, Proietti L, Polosa R. Diesel fumes and the rising pre-valence of atopy: an urban legend? Curr Allergy Asthma Rep 2003;3: 146-52.

146. Ishizaki T, Koizumi K, Ikemori R, Ishiyama Y, Kushibiki E. Studies of pre-valence of Japanese cedar pollinosis among the residents in a denselycultivated area. Ann Allergy 1987; 58: 265-70.

147. Díaz-Sánchez D, Taieu A, Casillas A, Dotson AR, Saxon A. Enhancednasal cytokine production in human beings after in vivo challenge withdieselexhaust particles. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 114-23.

148. Muranaka M, Suzuki S, Koizumi K, Takafuji S, Miyamoto T, IkemoriR et al. Adjuvant activity of diesel-exhaust particulates for the pro-duction of IgE antibody in mice. J Allergy Clin Immunol 1986; 77:616-23.

149. Kainka-Stanicke E, Behrendt H, Friedrichs K, Tomingas R. Morpholo-gical alterations of pollen and spores induced by airborne pollutants:observations from two different polluted areas in West Germany. Allergy1998; 43: 57-61.


150. Behrendt H, Kasche A, Ebner von Eschenbach C, Risse U, Huss-MarpJ, Ring J. Secretion of proinflammatory eicosanoid-like substances pre-cedes allergen release from pollen grains in the initiation of allergicsensitization. Int Arch Allergy Immunol 2001; 124: 121-5.

151. Knox RB, Suphioglu C, Taylor P, Desai R, Watson HC, Peng JL et al.Major grass pollen allergen Lol p 1 binds to diesel exhaust particles:implications for asthma and air pollution. Clin Exp Allergy 1997; 27:246-51.

152. Nordenhall C, Pourazar J, Ledin M-C, Levin J-O, Sandstrom T, Adel-roth E. Diesel exhaust enhances airway responsiveness in asthmaticssubjects. Eur Respir J 2001; 17: 909-15.

153. Fahy O, Senechal S, Pene J, Scherpereel A, Lassalle P, Tonnel AB etal. Diesel exposure favors Th2 cell recruitment by mononuclear cellsand alveolar macrophages from allergic patients by differentially regu-lating macrophage-derived chemokine and IFN-gamma-induced pro-tein-10 production. J Immunol 2002; 168: 5912-9.

154. Devalia JL, Bayram H, Rusznak C, Calderón M, Sapsford RJ, AbdelazizMA et al. Mechanisms of pollution-induced airway disease: in vitrostudies in the upper and lower airways. Allergy 1997; 52 (Suppl):45-51.

155. Harrod KS, Jaramillo RJ, Rosenberger CL, Wang SZ, Berger JA, McDonald JD et al. Increased susceptibility to RSV infection by exposureto inhaled diesel engine emissions. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28: 451-63.

156. Gilliland FD, Li YF, Saxon A, Díaz-Sánchez D. Effect of glutathione-S-transferase M1 and P1 genotypes on xenobiotic enhancement of aller-gic responses: randomised, placebo-controlled crossover study. Lan-cet 2004; 363: 119-25.

157. Agencia de protección ambiental de los Estados Unidos (EPA). Reportto Congress on indoor air quality, Volume II: Assessment and controlof indoor air pollution, p. i, 4-14. EPA-400-1-89-001C, 1989.

158. Neas LM, Dockery DW, Burge H, Koutrakis P, Speizer FE. Fungus spo-res, air pollutants, and other determinants of peak expiratory flow ratein children. Am J Epidemiol 1996; 143: 797-807.

159. Taskinen T, Hyvarinen A, Meklin T, Husman T, Nevalainen A, Korppi M.Asthma and respiratory infections in school children with special refe-rence to moisture and mold problems in the school. Acta Paediatr1999; 88: 1373-9.

160. Crane J, Ellis I, Siebers R, Grimmet D, Lewis S, Fitzharris P. A pilot studyof the effect of mechanical ventilation and heat exchange on house-dustmites and Der p 1 in New Zealand homes. Allergy 1998; 53: 755-62.

161. Samet JM, Marbury MC, Spengler JD. Health effects and sources ofindoor air pollution. (Part 1 and 2). Am Rev Respir Dis 1987 y 1988;136: 1486-508 y 137: 221-42.

162. US Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services:an assessment of the effectiveness of 169 interventions (ed. M Fisher).Appendix A. Baltimore: Williams and Williams; 1989. p. 388.

163. Seltzer JM. Building-related illnesses. J Allergy Clin Immunol 1994; 94:351-61.

164. Nizar NJ. Asthma in adults: Evaluation and management. En: Adkin-son NF Jr., Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, SimonsFE, eds. Middleton’s Allergy Principles & Practice. 6ª ed. Philadelphia:Mosby; 2003. p. 1259.

165. D’Amato G. Urban air pollution and plant-derived respiratory allergy.Clin Exp Allergy 2000; 30: 628-36.

166. D’Amato G, Liccardi M, D’Amato M, Cazzola M. Outdoor air pollu-tion, climatic changes and allergic bronchial asthma. Eur Respir J 2002;20: 763-76.

167. Deal EC Jr, McFadden ER Jr, Ingram RH Jr, Breslin FJ, Jaeger JJ. Air-way responsiveness to cold air and hyperpnea in normal subjects andin those with hay fever and asthma. Am Rev Respir Dis 1980; 121:621-8.

168. Gozalo F, Pelta R, Colas C. Factores con influencia en el asma: psí-quicos, reflujo gastro-esofágico, meteorológicos, endocrinos, ejerci-cio e hiperventilación. Tratado de Alergología e Inmunología Clínica.Tomo III. Alergología clínica (I). 1ª edición. 1986; p. 151-69.

169. May KL. Meteorological and climatic factors in bronchial asthma. Aclinical dilemma. Allergol Immunopathol (Madr) 1983; 11: 465-72.

170. Girsh L, Shubin E, Dick C, Schulaner F. A study on the epidemiologyof asthma in children in Philadelphia: the relation of weather and airpollution to peak incidence of asthmatic attacks. J Allergy 1967; 39:347-52.

171. Barayazarra S, Corelli S, Kalayan G, Cornaglia S, Zanachi A, Sosa Set al. XXVIII Jornadas anuales AAIC. Arch Alerg Inmunol Clin 2004;35: 58-9.

172. Ito S, Kondo H, Kawaoi T, Hiruma F, Takashima H, Kim B et al. Outbre-aks of asthma attacks and meteorological parameters-multivariateanalysis. Arerugi. 1989; 38: 1077-83.

173. Celenza A, Fothergill J, Kupek E, Shaw RJ. Thunderstorm associatedasthma: a detailed analysis of environmental factors. BMJ 1996; 312:604-7.

174. Marks GB, Colquhoun JR, Girgis ST, Hjelmroos M, Treloar AB, HansenP et al. Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma duringspring and summer. Thorax 2001; 56: 468-71.

175. Anderson W, Prescott GJ, Packham S, Mullins J, Brookes M, Seaton A.Asthma admissions and thunderstorms: a study of pollen, fungal spo-res, rainfall and ozone. Q J Med 2001; 94: 429-33.

176. Subdirección General de Epidemiología, Promoción y Educación parala Salud. Instituto de Información SNS. Dirección General de SaludPública. Encuesta Nacional de Salud de España 2001. Madrid: Minis-terio de Sanidad y Consumo; 2003.

177. Townsend J, Roderick P, Cooper J: Cigarette smoking by socioecono-mic group, sex, and age: effects of price, income, and health publi-city. BMJ 1994; 309: 923-7.

178. Chinn S, Rona RJ. Quantifying health aspects of passive smoking inBritish children aged 5-11 years. J Epidemiol Community Health 1991;45: 188-94.

179. McWorther WP, Polis MA, Kaslow RA. Occurrence, predictors, andconsequences of adult asthma in NHANESI and follow-up survey. AmRev Respir Dis 1989; 139: 721-4.

180. Larsson L. Incidence of asthma in Swedish teenagers: relation to sexand smoking habits. Thorax 1995; 50: 260-4.

181. Annesi-Maesano I, Oryszczyn MP, Raherison C, Kopferschmitt C, PauliG, Taytard A,et al. Increased prevalence of asthma and allied diseasesamong active adolescent tobacco smokers after controlling for pas-sive smoking exposure. A cause for concern? Clin Exp Allergy 2004;34: 1017-23.

182. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smo-king. Eur Respir J 2004; 24:822-833.

183. Livinsgston E, Thomson NC, Chalmers GW. Impact of smoking onasthma therapy. Drugs 2005; 65: 1521-36.

184. Thomson NC, Spears Mark. The influence on the treatment response inpatients with astma. Curr Opin Allergy Clin Immnunol 2005; 5: 57-63.

185. U.S. Department of Health and Human Services. The health conse-quences of involuntary smoking. A report of the Surgeon General.Publicación del DHHS No. (PHES) 87-8398. 1986.

186. U.S. Environmental Protection Agency. Respiratory health effects ofpassive smoking: Lung cancer and other disorders. Office of Researchand Development, and Office of Air and Radiation. EPA 600-6-90-006f. 1992.

187. Cook DG, Strachan DP. Health effects of passive smoking 10: Sum-mary of effects of parental smoking on the respiratory health of chil-dren and implications for research. Thorax 1999; 54: 357-66.


188. Von Mutius E. Enviromental factors influencing the development andprogression of pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:S525-32.

189. Narran JP, Tager IB, Segal MR. The effect of maternal smoking duringpregnancy on early infant lung function. Am Rev Resp Dis 1992; 145;1129-35.

190. Lewis RA, Watson JP. Socio-economic factors. En: Holgate ST, Bous-hey HA, Fabbri LM, eds. Difficult asthma. London: Martin Dunitz; 1999.p. 501-20.

191. Hanrahan JP, Tager IB, Segal MR, Tosteson TD, Castile RG, Van Vuna-kis et al. The effect of maternal smoking during pregnancy on earlyinfant lung function. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1129-35.

192. Neddenriep D, Martínez F, Morgan W. Increased specific lung com-pliance in newborns whose mothers smoked during pregnancy. AmRev Respir Dis 1990; 141: A282.

193. Collins MH, Moessinger AC, Kleinerman J, Bassi J, Rosso P, Collins AMet al. Fetal lung hypoplasia associated with maternal smoking: a mor-phometric analysis. Pediatr Res 1985; 19: 408-12.

194. Ehrlich RI, Du Toit D, Jordaan E, Zwarenstein M, Potter P, Volmink JAet al. Risk factors for childhood asthma and wheezing. Importance ofmaternal and household smoking. Am J Respir Crit Care Med 1996;154 (3 Pt 1): 681-8.

195. Murray AB, Morrison BJ. The decrease in severity of asthma in childrenof parents who smoke since the parents have been exposing them toless cigarette smoking. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 102-10.

196. Klinnert MD, Nelson HS, Price MR, Adinoff AD, Leung DY, Mrazek DA.Onset and persistence of childhood asthma: predictors from infancy.Pediatrics 2001; 108: E69.

197. Ying Liu L, Coe CL, Swenson CA, Kelly EA, Kita H, Busse WW. Schoolexaminations enhance airway inflammation to antigen challenge. AmJ Respir Crit Care Med 2002; 165: 1062-7.

198. Mrazek DA. Asma: Consideraciones psiquiátricas, evaluación y manejo.En: Middleton E et al, eds. Alergia, Principios y Práctica. Barcelona: Sal-vat; 1992. p. 1093-111.

199. Ritz T, Steptoe A, DeWilde S, Costa M. Emotions and stress incre-ase respiratory resistance in asthma. Psychosom Med 2000; 62:401-12.

200. Harrison BDW. Psychosocial aspects of asthma in adults. Thorax 1998;53: 519-25.

201. Cochrane GM, Clark TJH. A survey of asthma mortality in patients bet-ween ages 35 and 64 in the greater London hospitals in 1971. Tho-rax 1975; 30: 300-5.

202. British Thoracic Association. Death from asthma in two regions ofEngland. BMJ 1982; 285: 1251-5.

203. Sears MR, Rea HH, Rothwell RP, O’Donnell TV, Holst PE, Gillies AJ etal. Asthma mortality. A comparison between New Zealand and England.BMJ 1986; 293: 1342-5.

204. Campbell DA, McLennan G, Coates JR, Frith PA, Gluyas PA, LatimerKM et al. A comparison of asthma deaths and near-fatal asthma attacksin South Australia. Eur Respir J 1994; 7: 490-7.

205. Marder D, Targonski P, Orris P, Persky V, Addington W. Effect of racialand socioeconomic factors on asthma mortality in Chicago. Chest1992; 101 (Suppl): 426-9.

206. Bucknall CE, Slack R, Godley CC, Mackay TW, Wright SC. ScottishConfidential Inquiry into Asthma Deaths (SCIAD), 1994–6 Thorax 1999;54: 978-84.

207. Campbell DA, Yellowlees PM, McLennan G, Coates JR, Frith PA, Glu-yas PA et al. Psychiatric and medical features of near fatal asthma. Tho-rax 1995; 50: 254-9.

208. Sibbald B. Patient self care in acute asthma. Thorax 1989; 44: 97-101.

209. Patterson R, Greenberger PA, Patterson DR. Potentially fatal asthma:the problem of non-compliance. Ann Allergy 1991; 67: 138-42.

210. Fitzgerald M, Macklem PT. Proceedings of a workshop on near-fatalasthma. Can Respir J 1995; 2: 113-26.

211. Hanania NA, David-Wang A, Kesten S, Chapman K. Factors associa-ted with emergency department dependence of patients with asthma.Chest 1997; 111: 290-5.

212. Chetta A, Gerra G, Foresi A, Zaimovic A, Del Donno M, Foresi A et al.Personality profiles and breathlessness perception in outpatients withdifferent gradings of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:116-22.

213. Kolbe J, Vamos M, Fergusson W. Socio-economic disadvantage, qua-lity of medical care and admission for acute severe asthma. Aust NZJ Med 1997; 27: 294-300.

214. Kolbe J, Fergusson W, Vamos M, Garrett J. Case-control study of severelife-threatening asthma in adults: demographics, health care, andmanagement of the acute attack. Thorax 2000; 55: 1007-15.

215. Dahlen I, Janson C. Anxiety and depression are related to the outcomeof emergency treatment in patients with obstructive pulmonary dise-ase. Chest 2002; 122: 1633-7.

216. Gottlieb DJ, Beiser AS. O’Connor GT. Poverty, race, and medicationuse are correlates of asthma hospitalization rates. A small area analy-sis in Boston. Chest 1995; 108: 28-35.

217. Watson JP, Cowen P. Lewis RA. The relationship between asthma admis-sion rates, routes of admission, and socioeconomic deprivation. EurRespir J 1996; 9: 2087-93.

218. Burr ML, Verrall C, Kaur B. Social deprivation and asthma. Respir Med1997; 91: 603-8.

219. Higgins BG, Britton JR . Geographical and social class effects on asthmamortality in England and Wales. Respir Med 1995; 89: 341-6.

220. Jackson GP. Asthma mortality by neighbourhood of domicile. NZ MedJ 1988; 101: 593-5.

221. Lang DM, Polansky M. Patterns of asthma mortality in Philadelphiafrom 1969 to 1991. N Eng J Med 1994; 331: 1542-6.

222. Carr W, Zeital L, Weiss K. Variations in asthma hospitalisation anddeaths in New York City. Am J Public Health 1992; 82: 59-65.

223. Williamson IJ, Martin CJ, McGill G, Monie RDH, Fennerty AG. Damphousing and asthma: A case-control study. Thorax 1997; 52: 229-34.

224. Townsend J, Roderick P, Cooper J. Cigarette smoking by socioecono-mic group, sex, and age: effects of price, income, and health publi-city. Br Med J 1994; 309: 923-7.

225. Boudreaux ED, Emond SD, Clark S, Camargo Jr CA. Race/ethnicity andasthma among children presenting to the emergency department: dif-ferences in disease severity and management. Pediatrics 2003; 111:e615-21.

226. Rietveld S. Symptom perception in chronic asthma: learning for bet-ter or worse? En: Brown ES, ed. Asthma. Social and Psychological Fac-tors and Psychosomatic Syndromes. Basel, Karger: Adv PsychosomMed; 2003. p. 115-30.

227. Magadle R, Berar-Yanay N, Weiner P. Riesgo de hospitalización y deasma casi mortal o mortal en relación con la percepción de la dis-nea. Chest (ed. española) 2002; 121: 329-33.

228. Zielinski TA, Brown ES. Depression in patients with asthma. En: BrownES, ed. Asthma. Social and Psychological Factors and PsychosomaticSyndromes. Basel, Karger: Adv Psychosom Med; 2003. p. 42-50.

229. Lowy MT, Reder AT, Antel JP, Meltzer HY. Glucocorticoid resistancein depression: The dexamethasone suppression test and lymphocytesensitivity to dexamethasone. Am J Psychiatry 1984; 141: 1365-70.

230. Hukovic N, Brown ES. Effects of prescription corticosteroids on moodand memory. En: Brown ES, ed. Asthma. Social and Psychological Fac-


tors and Psychosomatic Syndromes. Basel, Karger: Adv PsychosomMed; 2003. p. 161-7.

231. Sturdy PM, Victor CR, Anderson HR, Bland JM, Butland BK, HarrisonBD et al. Psychological, social and health behaviour risk factors fordeaths certified as asthma: a national case-control study. Thorax 2002;57: 1034-9.

232. Huovinen E, Kaprio J, Koskenvuo M. Asthma in relation with perso-nality traits, life satisfaction, and stress: a prospective study among11,000 adults. Allergy 2001; 56: 971-7.

233. Goodwin RD, Pine DS. Respiratory disease and panic attacks amongadults in the United States. Chest 2002; 122: 645-50.

234. Kovalenko PA, Hoven CW, Wu P, Wicks J, Mandell DJ, Tiet Q et al.Association between allergy and anxiety disorders in youth. Aust NZJ Psychiatry 2001; 35: 815-21.

235. Ortega AN, Huertas SE, Canino G, Ramírez R, Rubio-Stipec M. Child-hood asthma, chronic illness and psychiatric disorders. J Nerv MentDis 2002; 190: 275-81.

236. Godoy V, Moreno JE. Afrontamiento del estrés y neuroticismo en rela-ción con la severidad del asma. Arch Alergia Inmunol Clin 2002;33: 53-7.

237. Tousman S, Zeitz H. A model for changing human health behavior:application to asthma management. En: Brown ES, ed. Asthma. Socialand Psychological Factors and Psychosomatic Syndromes. Basel, Kar-ger: Adv Psychosom Med; 2003. p. 86-97.

238. Wolf FM, Guevara JP, Grum CM, Clark NM, Cates CJ. Educational inter-ventions for asthma in children. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1): CD000326 (latest version Aug 1, 2002).

239. Premaratne UN, Sterne JAC, Marks GB, Webb JR, Azima H, BurneyPGJ. Clustered randomised trial of an intervention to improve themanagement of asthma: Greenwich asthma study. BMJ 1999; 318:1251-5.

240. Martín Olmedo P, León Jiménez, Benítez Rodríguez E, Gómez Gutié-rrez JM, Mangas Rojas A. Comparación de dos modelos de educaciónpara pacientes asmáticos. Med Clín (Barc) 2001; 116: 408-12.

241. Osler WB. Bronchial asthma. En: The principles and practice of medi-cine. New York, NY: Appleton; 1892. p. 497-501.

242. Gastall OL, Castell JA, Castell DO. Frecuency and site of gastroesopha-geal reflux in patients with chest symptoms. Chest 1994; 105: 1793-96.

243. Leggett JJ, Johnston BT, Mills M, Gamble J, Heaney LG. Prevalenceof Gastroesophageal reflux in difficult asthma: relationship to asthmaoutcome. Chest 2005; 127: 1227-31.

244. Jain S. Proton-pump inhibitor therapy for gastroesophageal reflux dise-ase: does it treat the asthma? Chest 2005; 127: 1097-8.

245. Róka R, Rosztóczy A, Izbéky F, Taybani Z, Kiss I, Lonovics J et al. Preva-lence of respiratory symptoms and diseases associated with gastroe-sophageal reflux disease. Digestion 2005; 71: 92-6.

246. Kiljander TO, Laitinen JO. The prevalence of gastroesophageal refluxdisease in adult asthmatics. Chest 2004; 126: 1490-4.

247. Harding SM. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger.Immunol Allergy Clin North Am 2005; 25: 131-48.

248. Ricciardolo FL, Gaston B, Hunt J. Acid stress in the pathology of asthma.J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 610-9.

249. Theodoropoulos DS, Lockey RF, Boyce HW Jr, Bukantz SC. Gastroeso-phageal reflux and asthma: a review of pathogenesis, diagnosis, andtherapy. Allergy 1999; 5: 651-61.

250. Harding SM. Gastroesophageal reflux as an asthma trigger: acid stress.Chest 2004; 126: 1398-9.

251. Mathew JL, Singh M, Mittal SK. Gastro-oesophageal reflux and bron-chial asthma: current status and future directions. Postgrad Med J2004; 80: 701-5.

252. Herve P, Denjean A, Jian R, Simonneau G, Duroux P. Intraesophagealperfusion of acid increases the bronchomotor response to methacho-line and to isocarpine hyperventilation in asthmatic subjects. Am RevRespir Dis 1986; 134: 986-9.

253. Mansfield LE, Hameister HH, Spaulding HS, Smith NJ, Glab N. The roleof the vagus nerve in airway narrowing caused by intraesophagealhydrochloric acid provocation and esophageal distention. Ann Allergy1981; 47: 431-4.

254. Canning BJ, Reynolds SM, Mazzone SB. Multiple mechanisms of reflexbronchospasm in guinea pigs. J Appl Physiol 2001; 91: 2642-53.

255. Alexander JA, Hunt LW, Patel AM. Prevalence, pathophysiology, andtreatment of patients with asthma and gatroesophageal reflux dise-ase. Mayo Clin Prog 2000; 75: 1055-63.

256. Lodi U, Harding SM, Coghlan HC, Guzzo MR, Walter LH. Autonomicregulation in asthmatics with gastroesophageal reflux. Chest 1997;111: 65-70.

257. Lanzeby JP, Guzzo MR, Harding SM, Patterson PE, Johnson LF, Brad-ley LA. Oral corticosteroids increase esophageal acid contact times inpatients with stable asthma. Chest 2002; 121: 625-34.

258. Crowell MD, Zayat EN, Lacy BE, Schettler-Duncan A, Liu MC. The effectsof an inhaled beta (2)-adrenergic agonist on lower esophageal func-tion: a dose response study. Chest 2001; 120: 1184-9.

259. Stein MR, Towner TG, Weber RW, Mansfield LE, Jacobson KW, McDon-nell JT et al. The effect on theophylline on the lower esophageal sphinc-ter pressure. Ann Allergy 1980; 45: 238-41.

260. Kennedy JH. Silent gastroesophageal reflux: an important but lit-tle known cause of pulmonary complications. Dis Chest 1962; 42:42-5.

261. Gold BD. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children:exploring the relationship. J Pediatr 2005; 146 (3 Suppl): S13-20.

262. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. The prevalence of gastroesopha-geal reflux in asthma patients without reflux symptoms. Am J RespirCrit Care Med 2000; 162: 34-9.

263. Kahrilas PJ, Quigley EMM. Clinical esophageal pH recording a tech-nical review for practical guideline development. Gastroenterology1996; 110: 1982-96.

264. Bosckei C, Viczian M, Bosckei R, Horvath I. The influence of gastroe-sophageal reflux disease and its treatment on asthmatic cough. Lung2005; 183: 53-62.

265. Perrin-Fayolle M, Gormand F, Braillon G, Lombard-Platet R, Vignal J,Azzar D et al. Long-term results of surgical treatment for gastroe-sophageal reflux in asthmatic patients. Chest 1989; 96: 40-5.

266. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma managementand prevention. NHLBI/WHO report. National Institutes of Health, Natio-nal Heart, Lung and Blood Institute. 1995; NIH publication number95-3659. Updated 2004. www.ginasthma.com

267. British Thoracic Society (BTS), Scottish Intercollegiate Guidelines Net-work (SIGN). British guideline on the management of asthma. Thorax2003; 58 (Suppl): i1-94. Updated 2004.

268. Manzolli S, Macedo-Soares MF, Vianna EO, Sannomiya P. Allergic air-way inflammation in hypothyroid rats. J Allergy Clin Immunol 1999;104: 595-600.

269. Balzano G, Fuschillo S, Melillo G, Bonini S. Asthma and sex hormones.Allergy 2001; 56: 13-20.

270. Vrieze A, Postma DS, Kerstjens HA. Perimenstrual asthma: a syn-drome without known cause or cure. J Allergy Clin Immunol 2003;112: 271-82.

271. Derimanov GS, Oppenheimer J. Exacerbation of premenstrual asthmacaused by an oral contraceptive. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81: 243-6.


272. Settipane RA, Simon RA. Menstrual cycle and asthma. Ann Allergy1989; 63: 373-8.

273. Troisi RJ, Speizer FE, Willet MC, Trichopoulus D, Rosner B. Menopause,post-menopausal estrogen preparations and the risk of adult-onselasthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1183-8.

274. Gluck JC. The change of asthma course during pregnancy. Clin RevAllergy Immunol 2004; 26: 171-80.

275. Skobeloff EM, Spivey WH, ST Clair SS, Schoffstall JM. The influence ofage and sex on asthma admissions. JAMA 1992; 268: 3437-40.

276. Elliasson O. The male-female ratio of hospital admissions for asthma.Am Rev Respir Dis 1985; 131 (pt 2): A110.

277. Ahmed SA, Penhale WJ, Talal N. Sex hormones, immune responses,and autoimmune diseases. Am J Pathol 1985; 121: 531-51.

278. Settipane GA, Schoenfeld E, Hamolsky MW. Asthma and hyperthyroi-dism. J Allergy Clin Immnunol 1972; 49: 348-55.

279. Settipane GA. Hyperthyroidism exacerbating asthma. Allergy AsthmaProc 2000; 21: 75-7.

280. Zacharisen MC, Fink JN. Hyperthyroidism complicating asthma treat-ment. Allergy Asthma Proc 2000; 2: 71-4.

281. Settipane GA, Hamolsky MW. Status asthmaticus associated withhyperthyroidism. N Engl Reg Allergy Proc 1987; 8: 323-6.

282. Bush RK, Ehrlich EN, Reed CE. Thyroid disease and asthma. J AllergyClin Immunol 1977; 59: 398-401.

283. Luong KV, Nguyen LT. Hyperthyroidism and asthma. J Asthma 2000;37: 125-30.

284. Stoffer S, Jiang N, Gorman CA, Pikler GM. Plasma catecholaminesin hypothyroidism and hyperthyroidism. J Endocrinol Metab 1973;36: 587.

285. Coulombe P, Dussault JH, Walter P. Plasma catecholamine concen-trations in hyperthyroidism and hypothyroidism. Metabolism 1976;25: 973.

286. Noth RH, Spaulding SW. Decreased serum dopamine-beta-hydroxy-lase in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39: 614.

287. Martin MM, Mintz DH, Tamagaki H. Effect of altered thyroid functionupon steroid circadian rhythms in man. J Clin Endocrinol Metab 1963;23: 242.

288. Ruder H, Corvol P, Mahoudeau JA, Ross GT, Lipsett MB. Effects of indu-ced hyperthyroidism on steroid metabolism in man. J Clin EndorcrinolMetab 1971; 33: 382.

289. Kanazawa H, Kurihara N, Hirata K, Terakawa K, Fujiwara H, Matsus-hit H et al. The effect of thyroid hormone on generation of free radi-cals by neutrophils and alveolar marophages. Arerugi 1992; 4 (2 Pt 1):135-9.

290. Jerez FR, Plaza V, Tárrega J, Casan P, Rodríguez J. Función tiroidea yasma de difícil control. Arch Bronconeumol 1998; 34: 429-32.

291. Schaub B, von Mutius E. Obesity and asthma, what are the links? CurrOpin Allergy Clin Immnunol 2005; 5: 185-93.

292. Weiss ST. Obesity: insight into the origins of asthma. Nat Immnol 2005;6: 537-9.

293. King GG, Brown NJ, Diba C, Thorpe CW, Muñoz P, Marks GB et al.The effects of body weight on airway calibre. Eur Respir J 2005; 25:896-901.

294. Ronmark E, Andersson C, Nystrom L, Forsberg B, Jarvholm B, Lund-back B. Obesity increases the risk of incident asthma among adults.Eur Respir J 2005; 25: 282-8.

295. Ford ES. The epidemology of obesity and asthma. J Allergy Clin Immu-nol 2005; 115: 897-909.

296. Jubber AS. Respiratory complications of obesity. Int J Clin Pract 2004;58: 573-80.

297. Aaron SD, Fergussson D, Dent R, Chen Y, Vandemheen KL, Dales RF.Effect of weight reduction on respiratory function and airway reacti-vity in obese women. Chest 2004; 125: 2046-52.

298. Stenius-Aarniala B, Poussa, T, Kvarnstrom J, Gronlund EL, Ylikahri M,Mustjoki P. Immediate and long-term effects of weight reduction inobese people with asthma: randomised controlled study. BJM 2000;320: 827-32.

299. MacGregor AM, Greenberg RA. Effect of surgical induced weight losson asthma in the morbidly obese. Obes Surg 1993; 3: 15-21.


Factores relevantes en la presentación clínica del asma: … · El VRS es el virus que más...

Documents

Transcript of Factores relevantes en la presentación clínica del asma: … · El VRS es el virus que más...