Farm. Alicia CoassoloUnidad de Reconstitución de Citostaticos

Hospital San Martín - Paraná

Depende de: �características del fármaco.� interacción con otras drogas �factores relacionados al estado del paciente.

Toxicidad según la OMS:

Inmediata: aparece a horas o días de administrada la QMT.

Precoz o temprana : a días o semanas.

Retardada o diferida: suele verse de semanas a meses. Tardia: a los meses o años de administrada la QMT: hipogonadismo, cataratas, fibrosis hepática, segundas neoplasias.

1. Toxicidad Hematológica2. Toxicidad Gastrointestinal3. Toxicidad Metabólica: SLT4. Toxicidad Cardiovascular4. Toxicidad Cardiovascular5. Neurotoxicidad6. Nefrotoxocidad7. Urotoxicidad8. Hepatotoxicidad9. Reacciones dermatologicas: extravasación10. Reacciones de Hipersensibilidad RH

• Término aplicado a un grupo de complicaciones metabólicas que

Síndrome de Lisis Tumoral (SLT)Síndrome de Lisis Tumoral (SLT)

1. Toxicidad Metabólica

complicaciones metabólicas que ocurren usualmente posterior al tratamiento de enfermedades

neoplásicas malignas.

Enfermedades hematológicas

Tumores sólidos Terapias

Leucemias agudas

Leucemias crónicas Cáncer de ovario Metotrexate intratecal

Linfoma no Hodgking de alto grado (Indiferenciados Burkitt y

no Burkitt y linfoblástico)Cáncer vulvar Tamoxifeno

Tumores con alta velocidad de crecimiento (leucemia linfoide aguda y linfomas no Hodgkin de alto grado) linfoma de Burkitt sensibles a agentes quimiotóxicos

Linfomas no Hodgkin de bajo grado y de intermedio grado

Tumor de células germinales Inmunoterapia

Cáncer pulmonar Rituximab

Sarcoma de tejidos blandos Radioterapia corporal total

Meduloblastoma Imatinib

Timoma Gemtuzumab

Melanoma metastásicoInterferón

Quimioembolización

Falla renalFalla renal

3.3.--Síndrome de lisis tumoral: disturbio metabólico severoSíndrome de lisis tumoral: disturbio metabólico severo(tumores altamente sensibles a quimioterapia)

MuerteMuerte

Hiperuricemia

Medio acido

SLT

Uremia

El aumento del nitrógeno ureico en la sangre ocurre como consecuencia del

acelerado catabolismo proteico y la alteración de la función renal.

Función plaquetaria

Inmunodeficiencia celular

Pericarditis inflamatoria

Hipercalemia

Resulta de la incapacidad del riñón para eliminar las muy altas

concentraciones de potasio liberadas por las células malignas destruidas.por las células malignas destruidas.

Arritmias severas

Muerte súbita

Signos y Síntomas

Náuseas VómitoAlteraciones del estado

mental

Falla cardíaca

congestiva

Edema Taquicardia ventricular Debilidad Parálisis

Calambres musculares Tetania Convulsiones Orina turbia

Cólico renal Dolor articular Acidosis Anuria

Tumores con alta velocidad de crecimiento (leucemia linfoide aguda y linfomas no Hodgkin de alto grado) y

sensibles a agentes quimiotóxicos

4.- Toxicidad Cardiovascular

La toxicidad producida por las antraciclinas puede conducir al paciente a una miocardiopatía irreversible.

Doxorrubicina : se observa, habitualmente, a partir de dosis acumulativas que superen los 550 mg/m2.

Factores predisponentes: que incrementan el riesgo de padecer esta complicación con dosis menores:esta complicación con dosis menores:• edad (niños y gerontes)• enfermedades cardíacas asociadas (coronariopatías)• insuficiencia hepática o renal• diabetes• obstrucción en la vía biliar• irradiación mediastínica• tratamiento antraciclínico previo• deficiencias nutricionales• forma de administración• combinación con otras drogas oncológicas.

La actividad terapéutica de las antraciclinas se de be a su inserción en el ADN de las células cancerígenas.

• Los miocitos no se replican activamente, por lo ta nto el mecanismo responsable de su cardiotoxicidad debe se r distinto

MECANISMOS DE TOXICIDAD

•Diferente de su actividad terapéutica•Daño de miocitos (varias teorías):

• Las dos hipótesis tienen un efecto negativo sobre l as membranas celulares.

•Daño de miocitos (varias teorías):-Radicales libres (estrés oxidativo /

• Aumento de los metabolitos activos con efecto sobre la regulación del Hierro.

Las antraciclinas forman complejos con el hierro y liberan radicales libres: desintegran estructuras lipidicas y proteicas de las células

ANTRACICLINASPREVENCIÓN DE TOXICIDAD (

•QUELANTES DEL HIERRO: Dexrazoxane- Impide la formación de radicales libres

- INDICACIÓN: mg/m2. dosis acumuladas de Doxorrubicina >300

- NO INDICADO: en tratamiento adyuvante, en niños.

- Efecto secundario: leucopenia

•ANTIOXIDANTES:•ANTIOXIDANTES:- ACETILCISTEINA y VITAMINAS A y E barredores de radicales libres.

Efectividad terapeutica No comprobada-

Dexrazoxane: es un derivado del EDTA, forma complejos alcombinarse con iones metálicos. Una vez dentro de la célula eshidrolizado y su anillo abierto le confiere cuerte poder quelantesobre el hierro y el cobre.Los iones hierro captados por el dexrazoxane No puedencombinarse don las antraciclinas.

•No relacionada con dosis

•Reversible al suspender el tratamiento

•Suelen tolerarse nuevas dosis tras la recuperación

TRASTUZUMABCardiotoxicidad

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente al receptor HER2 de la superficie celular, impidiendo la transducción de las señales enviadas por los factores de crecimiento que interactúan con este receptor.

•Suelen tolerarse nuevas dosis tras la recuperación

•Posible sinergismo con toxicidad por Antraciclinas. ¡EVITAR ASOCIACIÓN!

•2 tipos de CARDIOTOXICIDAD:

• Tipo I: por Antraciclinas, muerte miocitos, irreversible.

• Tipo II: por Trastuzumab, ibernación miocárdica, reversible.

FACTORES DE RIESGO

• Uso concomitante de Antraciclinas o Taxanos

• Tratamiento previo con Antraciclinas / Radiación hemitórax izq

• DM y HTA

• Cardiopatía valvular

• Enfermedad coronaria

Los compuestos de platino y los derivados de la vinca pueden producir neuropatías periféricas.

La toxicidad sobre el SNC se observa con poca frecuencia porque los citostaticos no atraviesan la barrera hematoencefalica (la radioterapia y la cirugía aumentan la permeabilidad)

Los compuestos de platino son OTOTOXICOS, evitar

5.5.-- NEUROTOXICIDADNEUROTOXICIDAD

Los compuestos de platino son OTOTOXICOS, evitar asociación con aminoglucosidos o diuréticos del asa.

La neurotoxicidad de los alcaloides de la vinca estan relacionados con su capacidad de desorganizar los microtubulos.

• Metotrexato, 5 – fluoruracilo, procarbacina, ifosfamida y L Asparaginasa pueden producir encefalopatiaencefalopatia toxicatoxica, caracterizada por: confusión, somnolencia, irritabilidad, ataxia, demencia, temblor y convulsiones.

NEUROTOXICIDADNEUROTOXICIDAD

• 5 – fluoruracilo, procarbacina, pueden producir síndrome síndrome cerebelosocerebeloso agudoagudo. Caracterizado por ataxia del tronco, marcha inestable, nistagmo y vertigo.

Meningitis aseptica y mielopatia :

por administración intratecal de citarabina y metotrexato

Administración accidental fatal de vincristinaIV por vía intratecal

El paciente sufre inevitablemente una parálisis y un deterioroneurológico progresivo y muy

Fatal Misadministration of IV Vincristinehttp://www.medscape.com/viewarticle/520843

progresivo y muy doloroso que conduce casisiempre a la muerte, en días o meses, por necrosis del sistemanervioso central.

Falla de seguridad por la administración accidental de vincristina IV por vía intratecal

Una mujer de 69 años de edad, murió a causa de un error de medicación provocado por una medicación provocado por una identificación errónea del medicamento

El mismo error cobro la vida de un hombre de 21 años de edad. Una jeringa que contenía vincristina para un paciente fue administrada accidentalmente a otro. Un médico administro el fármaco por vía intratecal, creyendo que era un medicamento diferente (metotrexato) destinado a tal vía de administración.El paciente falleció a los 3 días más tarde

advertencias especiales (FATAL si se da por vía intratecal, PARA USO EXCLUSIVO IV) ,

• Esta estrategia asegura que IV vincristina se verá claramente diferente de una jeringa que contiene una medicación intratecal. También coloca el fármaco en un volumen mayor de solución y en un dispositivo diferente para la administración del fármaco (infusión en una para la administración del fármaco (infusión en una bolsa a través de tubo IV).

6.6.-- NEFROTOXICIDADNEFROTOXICIDAD

El cisplatino es la droga que mas se asocia a la toxicidad renal.Se efecto se debe posiblemente a su capacidad de reaccionar con los grupos sulfhidrilos a la ATPasaNa – K – dependiente.Provoca: hipokalemia e hipomagnesemia. Puede producir insuficiencia renal.producir insuficiencia renal.La toxicidad depende de la cc del fármaco y sus metabolitos activos en la luz tubular. NO administrar en bolo.NO administrar en bolo.Prevención: administrar manitolPrevención: administrar manitol(diurético osmotico) cuyo efecto es protector.

El caboplatino y el oxaliplatino parecen tener menor toxicidadRealizar abundante hidratación antes y después de la QMT

6.6.-- NEFROTOXICIDADNEFROTOXICIDAD

Metorexato y sus metabolitos pueden provocar obstruccion tubular.Intervencion: abundante hidratacion y alcalinicazion de la orina

Nefritis Radiante: sindrome caracterizado por falla renal por falla renal progresiva, proteinuria,

hipertensión y anemia. Puede presentarse en pacientes que reciban mas de 2.300 rads sobre pacientes que reciban mas de 2.300 rads sobre

ambos riñones.

Generalmente se asocia a la administracion simultanea de ciertos citostaticos (actinomicina –d –vincristina, vinblastina y bleomicina) con radioterapia abdominal

• Los derivados de las mostazas nitrogenadas –oxazafosforinas: ciclofosfamida e ifosfamida sonprodrogas que se metabolizan a nivel hepático y luegopor la propia célula.

• Algunos de sus metabolitos activo, ej acroleínaacroleína seexcreta por orina y produce lesión del epitelio vesical.

7.7.-- UrotoxicidadUrotoxicidad

• Producen macro y micro hematurias (cistitishemorragica). Puede producir cáncer de vejiga.

MESNA: MercaptoEtanoSulfonato de sodio = NAPara prevenir la urotoxicidad. Vio oral ó IV

MESNA: difunde con dificultad al interior de la celular se transforma en dimesna

Mesna y se excreta por orina , su grupo sulfidrilo reacciona con el metabolito alquilante , inactivándolo. Sin modificar la potencia Sin modificar la potencia citotoxicacitotoxicadel fármaco a nivel sistémico.del fármaco a nivel sistémico.

• Ha sido asociada a todos los citostaticos• El metotrexato puede producir necrosis y fibrosis• La toxicidad hepática es dependiente de la dosis y del tiempo de

exposición. Los pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato por psoriasis o artritis reumatoidea.

8.8.-- HEPATOTOXICIDADHEPATOTOXICIDAD

La hepatotoxicidad de las antraciclinas parece estarrelacionada con su capacidad de producir radicalesrelacionada con su capacidad de producir radicaleslibres y depletar mecanismos de detoxificaciondependientes del glutation.

Se han descripto aumento de enzimas hepaticas en suero de

pacientes tratados con nitrosoureas y citarabina.

Degeneracion grasa, por L – Asparaginasa.

Necrosis y colestasis por mercaptopurina

9.9.-- REACCIONES DERMATOLOGICASREACCIONES DERMATOLOGICAS

EXTRAVASACIONEXTRAVASACION

• Se inicia habitualmente con dolor de tipo quemante y eritema local que deja paso a tumefacción de la zona.

• La lesión puede evolucionar de forma benigna con induración de los tejidos afectados y atrofia e hiperpigmentación cutánea sin ulceración.hiperpigmentación cutánea sin ulceración.

Las extravasaciones severas

pueden producir necrosis de la

piel y tejido subcutáneo y

afectación de tendones y

estructuras nerviosas.

Las secuelas a largo plazo de

las necrosis dependen de la

intensidad, profundidad y

ubicación de la lesión. ubicación de la lesión.

Pueden producirse

retracciones musculotendinosas y

fibrosis periarticulares con gran

limitación funcional.

En ocasiones las lesiones son

tan extensas e incapacitantes que

obligan a la amputación del

miembro afectado.

HIPOGONADISMOHIPOGONADISMOToxicidad gonadalToxicidad gonadal

Las mujeres que realicen quimioterapia deberán tomar medidas anticonceptivas ya que estas drogas son teratogénicas.

CAMBIOS QUE PUEDEN OCURRIR

•Ciclos menstruales irregulares o ausencia de los mismos

•sequedad vaginal y dolor durante el acto sexual (se recomienda el uso de

geles lubricantes a base de agua)

EFECTOS secundarios de las terapias biológicas

Los efectos secundarios asociados con varias terapias biológicas pueden diferir según el tipo de tratamiento.según el tipo de tratamiento.Sin embargo, el dolor, la inflamación, la irritación, lo enrojecido de la piel, la comezón y la erupción en el sitio de la infusión o de la inyección son bastante comunes con estos tratamientos.

Anticuerpos monoclonalesCitocinas (interferones, interleucinas, factores de crecimiento

hematopoyético)

1.Síntomas como de gripe2.Reacción alérgica grave3.Recuentos sanguíneos más bajos3.Recuentos sanguíneos más bajos4.Cambios en la composición química de la sangre5.Daño a órganos (usualmente al corazón, a los pulmones, riñones, hígado o al cerebro)

Talidomida: sintetizada en Alemania Federal en 1953 por Chemie Grunenthal y comercializada a partir de octubre

de 1957 bajo el nombre de Contergan.Clasificada como hipnótico y sedante se indicaba para

contrarrestar nauseas y vómitos en los primeros meses del embarazo.

Agentes terapéuticos Agentes terapéuticos antiangiogenicosantiangiogenicos

embarazo.Alcanzó una triste notoriedad en l959 cuando se constato

en diferentes países: Alemania, Inglaterra y Australia, casos de embriopatías, dando lugar a lo que se llamaría

luego

“el drama de la talidomida”.

Aunque el mecanismo de acción de la Talidomida no se conoce con exactitud, se piensa que está posiblemente relacionado con:

1.- Regulación de ciertas citoquinas (FNT-, interleuquinas 2 y 6, interferón gamma),

2.- Infrarregulación de la expresión de moléculas de adhesión, 3.- Acción antiangiogénica,4.- Disminución de los niveles de IgM (en ENL)

Las indicaciones aprobadas para la talidomida son las de eritema nodoso leproso (ENL) y mieloma múltiple. Otros usos de la talidomida están avalados por bibliografía y experiencia médica: aftas, síndrome de Behçet, leucemias y linfomas, patologías oncológicas, enfermedades autoinmunes y patologías dermatológicas, entre otras.

LenalidomidaLa lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida indicada para el mieloma múltiple en

pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo. Por su similitud con la talidomida no pueden

descartarse efectos teratogénicos, por lo cual también se encuentra en un programa de seguimiento

especial.

7 de mayo de 2012 FDA ha publicado una mayor incidencia de segundas neoplasias con el uso de lenalidomida. Específicamente, estas pruebas mostraron que hubo un riesgo adicional de tener leucemia mielógena aguda, síndromes mielodisplásicos y linfoma de Hodgkin.

Es necesarias una valoración riesgo-beneficio en el momento de prescribir este tratamiento y la realización de estudios de farmacovigilancia.

10.- Reacciones de hipersensibilidad a antineoplásicos

Las reacciones de hipersensibilidad (RH) son definidas como respuestas impredecibles, que no pueden ser explicadas ni por la acción farmacológica ni por el perfil de toxicidad del medicamento, producidas por un mecanismo inmunológico, humoral o celular.

Casi todos los quimioterápicos tienen potencial para causar una RHPresentan mayor riesgo:• derivados del platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino).• derivados del platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino).• Taxanos (paclitaxel y docetaxel),• Asparraginasas• Anticuerpos monoclonales• epipodofilotoxinas.Las RH pueden estar causadas por el principio activo, por sus metabolitos

o incluso por el propio disolvente.Las manifestaciones clínicas son variables e impredecibles

El mecanismo de estas reacciones aún no se conoce totalmente y varía de un fármaco a otro. La mayoría de las RH a fármacos antineoplásicos sonde tipo I, caracterizadas por la unión de inmunoglobulinas E (IgE) al fármaco y a basófilos y mastocitos, produciendo su degranulación con liberación masiva al torrente sanguíneo de histamina y otros mediadores químicos de la inflamación.Esto provoca una rápida contracción del músculo lisoy dilatación de los capilaresy dilatación de los capilares

- Pacientes con RH grado 3: debe cambiar el tratamiento, si la quimiosensibilidad del tumor, lo permite. En aquellos pacientes que no sea posible discontinuar la terapia, se recomienda disminuir la velocidad de infusión y administrar premedicación o aplicar protocolos de desensibilización.

- Pacientes con RH grado 4: es obligatorio suspender laquimioterapia.quimioterapia.

Sales de platino: grupo de mayor riesgo

Taxanos (paclitaxel y docetaxel)El paclitaxel está indicado en el tratamiento de tumores de mama y de pulmón.

El docetaxel es un taxano semisintético, con un mecanismo de acción y perfil de efectos adversos similares al paclitaxel. Está indicado en el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, próstata, estómago y cabeza y cuello.

Sus efectos adversos más frecuentes son mielotoxicidad y alteraciones digestivas

Estas reacciones se caracterizan por broncoespasmo, disnea, ansiedad, urticaria, hipotensión, taquicardia y dolor abdominal. En el caso del docetaxel, también se produce retención de fluidos. Suelen ocurrir en los primeros minutos tras comenzar la infusión del fármaco y generalmente en la primera o segunda dosis .

Arbol de tejo

Tanto el paclitaxel como el docetaxel son compuestos

altamente hidrofóbicos, por lo que requieren solubilizarse en

disolventes para su administración parenteral.

El paclitaxel, utiliza como excipiente el Cremophor® y en el

caso del docetaxel el polisorbato 80.

El Cremophor® se cree que es en parte responsable de las RH

producidas por el paclitaxel, debido a que es

una sustancia capaz de inducir la liberación de histamina

Una nueva formulación de paclitaxel sin Cremophor®, solubiliza Una nueva formulación de paclitaxel sin Cremophor®, solubiliza

el paclitaxel uniéndolo a albúmina no provoca RH incluso en

ausencia de premedicación73.

La incidencia de las RH con paclitaxel y docetaxel es alta

(30%), pero su administración con premedicación de corticoidesy antihistamínicos H1 y H2 disminuye esta cifra hastaun rango del 2 al 4%.

Desensibilizacion

L-AsparraginasaEs un agente enzimático antineoplásico de

origen bacteriano utilizado en el tratamiento

de la leucemia linfoblástica aguda, principalmente en niños.

Su origen bacteriano puede ser de

EscherichiaEscherichia colicoli o o ErwiniaErwinia chrysanthemichrysanthemiEscherichiaEscherichia colicoli o o ErwiniaErwinia chrysanthemichrysanthemi

Existe otra especialidad de LL--asparraginasaasparraginasa

pegiladapegilada que está unida de forma covalente

con un grupo polietilenglicol para disminuir su

inmunogenicidad y prolongar su vida media

plasmática sin modificar su eficacia

Epipodofilotoxinas (etopósido)

Indicado en el tratamiento de tumores de testículo

y pulmón así como en neoplasias hematológicas.

El etopósido tiene una incidencia de RH del 6%.

Su hipersensibilidad también ha sido relacionada Su hipersensibilidad también ha sido relacionada

con su disolvente (polisorbato 80).

La premedicación con corticoides y

ntihistamínicos, así como disminuir la velocidad de

infusión, han demostrado ser medidas útiles para

disminuir la incidencia de RH.

Anticuerpos monoclonales

Los principales anticuerpos monoclonales utilizados en eltratamiento del cáncer son: rituximab, trastuzumab, cetuximab,

bevacizumab y panitumumab.

La estrategia propuesta para la prevención de las RH sería la administración de antihistamínicos y/o corticoides previo al ciclo en el caso de cetuximab y rituximab.Y en el caso de rituximab además se recomienda una velocidad inicial de perfusión lenta e ir incrementándola paulatinamente.

La hipersensibilidad a componentes del platino se desarrolla tras múltiples ciclos, lo que nos indica que es necesario un periodo previo de sensibilización (hipersensibilidad tipo I).

Por el contrario la hipersensibilidad a taxanos y anticuerpos monoclonales son taxanos y anticuerpos monoclonales son inmediatas, ocurriendo generalmente en los primeros minutos tras comenzar la primera infusión del fármaco, lo que nos sugiere que estas reacciones ocurren por otros mecanismos alternativos.

El manejo de los pacientes que desarrollan una RH variará según el grado de severidad de la misma.Así pacientes que experimentan una RH leve, con síntomas generalmente cutáneos, no es necesario discontinuar la terapia. Se detiene la infusión del fármaco, se administran corticoides y antihistamínicos, y, tras la resolución de los síntomas, se puede continuar con la infusión del fármaco. Pero en pacientes que experimentan una RH moderada-severa, la reexposición al fármaco debe ser valorada individualmente la reexposición al fármaco debe ser valorada individualmente teniendo en cuenta la gravedad de la reacción inicial y la disponibilidad de otras alternativas terapéuticas

La determinación de realizar o no un proceso de desensibilización, debería hacerse dentro de unequipo multidisciplinar, valorando los factores individuales del paciente y sopesando el balance beneficio-riesgo del mismo.

El descubrimiento que Cesar Milstein lego a la humanidad se denominó “teoría de la bala

dirigida”

Años más tarde, la bala “hiere” enfermedade y “mata” presupuestos enfermedade y “mata” presupuestos

sanitarios

Conflicto de intereses

31 may 2003 (volume 326; Issue 7400)

No recibimos ayuda económica

ni de ningún tipo, de la Industria Farmacéutica