FarmacocinéticaUPAEP

Farmacología Básica

Definición

• Paso de los fármacos a través del organismo.

• Estudia la evolución del fármaco en función de la dosis (concentración) y el tiempo.

• Los 4 procesos farmacocinéticos ocurren al mismo tiempo.

• Después de la administración de un fármaco el proceso que predomina es la absorción.

• Dosis

Cantidad de principio activo en un medicamento. Concentración de fármaco.

• Concentración

Relación que hay entre la cantidad de soluto y solvente.

Estudia la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos.

Paso de las drogas a través de las membranas corporales• Para que una droga llegue al lugar donde debe actuar debe atravesar varias membranas corporales.

• Las membranas actúan como barreras biológicas que de modo selectivo, inhiben el paso de las moléculas del fármaco.

• Membrana

Bicapa lipídica (principalmente de fosfolípidos y colesterol) unida en ambos lados a una capa de proteínas.

• Tipos de proteína en la membrana:

1. Integrales Protruyen por toda la membrana.

2. Periféricas Se unen sólo a una superficie de la membrana y no penetran todo su espesor.

Paso de las drogas a través de las membranas corporales• Funciones de las proteínas de membrana:

Canales de iones.

Receptores. Muchas son blancos para fármacos.

Transportadores.

• La membrana es bastante permeable a sustancias liposolubles o hidrofóbicas Debido a su naturaleza lipoide.

• La célula es muy permeable a:

Agua.

Sustancias pequeñas insolubles en grasas (hidrosolubles).

La membrana tiene poros que permite el

paso de moléculas insolubles en lípidos.

Mecanismos de transporte de los fármacosA. Transporte pasivo No requiere ATP

• Difusión simple

Paso de una sustancia a través de la membrana a favor del gradiente de concentración.

• Difusión facilitada

Paso de una sustancia que requiere una proteína integral para que atraviese la membrana.

A favor del gradiente de concentración.

• Ósmosis

Paso de agua a través de una membrana semipermeable.

A favor del gradiente de concentración.

De mayor a menor solvente y de menor a mayor soluto.

• Filtración

Paso de una sustancia a través de una membrana, debido a un gradiente de presión hidrostática en ambos lados.

Mecanismos de transporte

Mecanismos de transporteB. Transporte activo Requiere ATP

La energía utilizada proviene de la hidrólisis del ATP.

En contra del gradiente de concentración.

Pueden ser:

Uniportadores Transportan en un solo sentido.

Antiportadores Mientras transportan un soluto en una dirección transportan otro soluto en dirección opuesta.

Simportadores Transportan 2 solutos en la misma dirección.

Propiedades de los fármacos• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución en forma ionizada y no ionizada.

• Moléculas no ionizadas = Liposolubles = Difunden con facilidad a través de la membrana celular.

• Moléculas ionizadas = Hidrosolubles.

• Existen 2 tipos de moléculas ionizadas (hidrosolubles):

1. Sustancias hidrosolubles de alto peso molecular = No pueden penetrar por la membrana lipídica.

2. Sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular = Penetran la membrana por medio de poros por su pequeño tamaño.

Propiedades de los fármacos

• No ionizado, no polar, lipofílico = Se absorbe.

• Ionizado, polar, hidrosoluble = No se absorbe.

• Estómago ácido + Fármaco ácido = Se absorbe.

• Intestino base + Fármaco base = Se absorbe.

• Un fármaco inhalado se absorbe en alvéolo.

• Un fármaco tópico actúa a nivel local.

• Un fármaco intramuscular llega directo a circulación sistémica

Vía enteral

Absorción

Absorción

• Cuando los fármacos penetran el organismo deben atravesar varias membranas semipermeables antes de llegar a la circulación general (excepto vía intravenosa).

• El proceso puede ser por difusión simple o transporte activo.

• Las barreras para el movimiento son de naturaleza lipídica.

• El proceso puede ser modificado por varios factores.

Proceso por el cual una droga llega a la circulación desde su sitio de administración.

Factores que modifican la absorciónA. Solubilidad del producto medicamentoso

• Solubilidad

Máxima cantidad de soluto que se disuelve en un disolvente.

• Soluto

Sustancia presente en menor cantidad.

• Disolvente (solvente)

Sustancia presente en mayor cantidad.

• Para que un fármaco llegue a la sangre debe disolverse primero en el líquido intersticial.

• Los fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular se absorben con mayor rapidez que los fármacos liposolubles Debido a los poros que contiene la membrana.

Factores que modifican la absorciónB. Formulación de los fármacos

Existen diversas vías de administración (oral, sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria, etc).

La vía oral es la administración más frecuente por su comodidad. Están elaborados en forma sólida (cápsula, tableta) o forma líquida (jarabes, suspensión).

La formulación determina la eficacia con que se libera y absorbe el medicamento en el intestino.

En la forma farmacéutica sólida el principio activo es liberado, condicionando desintegración y disolución del medicamento.

Los medicamentos en forma líquida se absorben con mayor velocidad Debido a que es más rápida su disolución en el tubo digestivo.

Factores que modifican la absorciónB. Formulación de los fármacos

La absorción de medicamentos en el tubo digestivo se realiza por difusión simple.

Otro factor que influye en la absorción de un medicamento (vía oral) pH del compartimiento corporal donde se encuentra el medicamento.

Ácidos débiles están ionizados (parcialmente) en el contenido gástrico y son bien absorbidos por el estómago.

Bases débiles no son absorbidas en grado importante por el estómago.

Factores que modifican la absorciónB. Formulación de los fármacos

La alcalinización del contenido gástrico disminuiría la absorción por el estómago de ácidos débiles y aumentaría las bases débiles.

La absorción a nivel del intestino delgado es similar a lo que ocurre a nivel del estómago.

pH intestinal = 6.6.

Los medicamentos ácidos y bases débiles son bien absorbidos por el intestino delgado.

Los ácidos y bases muy ionizadas no son bien absorbidos por el intestino delgado.

Intestino delgado:

Principal lugar de absorción de la mayor parte de los fármacos administrados por vía oral.

Principal lugar de absorción debido a la gran superficie a través de la cual pueden difundir tanto las bases como los ácidos parcialmente ionizados.

Factores que modifican la absorciónB. Formulación de los fármacos

Otros factores que modifican la absorción de un medicamento (vía oral):

a. Motilidad gastrointestinal

• La lentitud del vaciado gástrico disminuye la tasa de absorción.

b. Contenido gástrico

• Los ácidos gástricos y enzimas inactivadoras pueden destruir ciertos fármacos.

• Las interacciones con alimentos, otros fármacos y otros constituyentes del medio gástrico pueden influir en la absorción.

Factores que modifican la absorciónC. Concentración de los fármacos

La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles.

Un porcentaje muy pequeño son ácidos y bases fuertes.

Los fármacos fuertemente concentrados se absorben con mayor rapidez porque es más fácil su disociación.

• Ácido

Aquella sustancia que cuando se disocia en agua da iones hidrógeno (H+).

• Bases

Aquella sustancia que cuando se disocia en agua genera iones hidroxilo (OH-).

• Ácido o base débil

Sustancia que se disocia parcialmente cuando está en solución acuosa.

• Ácido o base fuerte

Sustancia se disocia en su totalidad cuando está en solución acuosa.

Factores que modifican la absorciónD. Circulación en el sitio absorbente

La absorción es proporcional a la circulación en el sitio absorbente.

El aumento en el flujo de sangre acelera la absorción del fármaco.

La disminución en el flujo de sangre disminuye la absorción.

Factores que modifican la absorciónE. Área de la superficie absorbente

Los fármacos se absorben con rapidez en áreas grandes (mucosa intestinal y epitelio alveolar pulmonar).

Mayor superficie = Mayor absorción (más rápida).

Menor superficie = Menor absorción (más lenta).

Factores que modifican la absorciónF. Molécula del medicamento

El tamaño de la molécula de un medicamento influye en su absorción en el organismo.

Las moléculas muy pequeñas (alcohol y gases) son absorbidas con facilidad en diferentes partes del organismo.

Las moléculas muy grandes (enzimas trombolíticas y toxina botulínica) se absorben poco.

Distribución

Distribución

• Depende de la biodisponibilidad.

• Biodisponibilidad

Cantidad de medicamento que llega a la sangre después de su sitio de administración y está disponible para ser distribuida en el organismo.

• La biodisponibilidad en la vía intravenosa es igual a la cantidad de medicamento administrado.

Repartición de los fármacos en los diversos tejidos del organismo después de que llegan a la circulación general.

Distribución

• El medicamento alcanza el plasma Principal líquido para su distribución.

• El medicamento debe atravesar varias barreras hasta alcanzar el lugar donde va a actuar.

• Primera barrera que debe atravesar: Pared capilar.

• Mediante difusión y filtración, la mayor parte de los medicamentos atraviesan con rapidez la pared capilar.

• La pared capilar es una membrana lipoide con poros llenos de agua.

• Los medicamentos liposolubles difunden a través de todo el endotelio capilar.

• Los medicamentos hidrosolubles atraviesan los poros que representan una fracción de la superficie total.

Unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas• Cuando las drogas llegan a la circulación se combinan con proteínas plasmáticas.

• Principales proteínas plasmáticas de unión:

A. Albúmina Principal proteína del plasma (en términos de unión con fármacos). La interacción es reversible. La vida medio del complejo varía desde menos de un segundo hasta más de un año.

B. Glucoproteína ácida (A1).

C. Lipoproteínas α y β.

D. Metaloglobulinas (transferrina).

Unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas• La fracción de la droga unida a las proteínas es farmacológicamente inactiva.

• Solo la fracción libre es activa.

• Mientras el fármaco está unido a las proteínas plasmáticas, no contribuye al gradiente de concentración y no puede ser filtrado por los riñones.

• La unión reversible de los fármacos con las proteínas plasmáticas puede actuar como un reservorio que libera en forma lenta a los agentes activos.

Distribución de las drogas en los líquidos del organismo• Las drogas pasan desde la sangre al líquido intersticial a través de los capilares Mediante difusión y filtración.

• Algunas drogas actúan a nivel de la superficie celular y otras pasan al líquido intracelular.

• Velocidad de distribución de las drogas: 15 – 20 minutos (una vez llegadas a la circulación).

• Las drogas se distribuyen en:

LEC.

Agua total del organismo.

Se fijan a las células en pocos minutos.

Redistribución o depósito de los fármacos• Las proteínas del plasma pueden constituir un depósito o reservorio para los fármacos.

• Sin embargo, los principales depósitos de las drogas se encuentran en los tejidos.

• Muchos fármacos se acumulan en las células a concentración muy superior que en el plasma.

• La acumulación se debe a su combinación con las proteínas celulares o con la grasa corporal.

• Cuando ocurre la acumulación se dice que las drogas están secuestradas.

• La acumulación de los fármacos en las células se debe a 2 mecanismos:

1. Transporte activo de los medicamentos.

2. Unión de los fármacos a los tejidos.

Factores que modifican la distribuciónA. Tamaño del órgano

La distribución es proporcional al tamaño del órgano.

Los fármacos pueden distribuirse en grandes cantidades en los órganos muy grandes (mucosa intestinal, músculo esquelético)

B. Flujo sanguíneo

La velocidad de distribución puede estar modificada por el flujo sanguíneo.

Los tejidos que tienen un aumento en el flujo sanguíneo (músculo, cerebro y vísceras) reciben grandes cantidades de medicamento en menor tiempo.

Factores que modifican la distribuciónC. Unión a proteínas plasmáticas

Los fármacos que se unen en proporción significativa a las proteínas plasmáticas tienen una distribución limitada Debido a que la fracción unida no puede atravesar membranas.

La unión a proteínas tiene importancia clínica sólo para los medicamentos que se unen en más de 80% a las proteínas plasmáticas.

D. Solubilidad del fármaco

La distribución de los fármacos es proporcional a la solubilidad.

Los fármacos liposolubles se distribuyen en mayor concentración en tejidos con gran contenido graso (tejido adiposo y cerebro)

Factores que modifican la distribuciónE. Volumen de distribución

Es el espacio corporal en apariencia disponible para contener un medicamento.

Relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con su concentración plasmática.

Paciente deshidratado: Volumen de distribución menor y la concentración plasmática del fármaco estarán aumentadas.

Paciente con edema: Volumen de distribución aumentado y la concentración plasmática del fármaco estará disminuida.

Metabolismo

Destino de las drogas

• Las drogas en el organismo no permanecen indefinidamente.

• Las drogas tarde o temprano tienen que desaparecer.

• La desaparición de las drogas ocurre mediante 2 formas:

A. Biotransformación (metabolismo).

B. Eliminación.

Biotransformación

• Se lleva a cabo mediante procesos enzimáticos intracelulares.

• Puede dar lugar a la formación de sustancias farmacológicamente más activas que la droga original (activación).

• Droga original

Forma en que se encuentra el medicamento antes de ser administrado.

Puede ser llamada profármaco.

• Profármaco

Producto farmacéutico que es inactivo cuando se administra.

Se vuelve activo después de su metabolización.

• La biotransformación también puede dar lugar a metabolitos con poca o ninguna acción (inactivación).

• Metabolito

Forma metabolizada del medicamento.

Eliminación química o transformación metabólica de las drogas.

Biotransformación

Biotransformación

• Procesos de la biotransformación

Las reacciones químicas que ocurren en la biotransformación proceden por 2 fases:

1. Fase I: Corresponde a reacciones no sintéticas (oxidación, reducción e hidrólisis). Conducen a la inactivación o activación de las drogas.

2. Fase II: Corresponde a reacciones sintéticas (conjugación). Llevan a la inactivación de las drogas.

En las reacciones químicas de la fase I se encuentran involucrados uno o varios miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P-450 (CYP450).

Miembros más importantes de la familia del citocromo: CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4).

El CYP3A4 es el responsable de metabolizar a más del 50% de los fármacos utilizados en la clínica.

Biotransformación

A. Oxidación

Adición de oxígeno o pérdida de hidrógeno.

Muchos medicamentos son metabolizados por reacciones oxidativas.

Las reacciones de este tipo se llevan a cabo por medio de enzimas microsómicas en el hígado.

Los productos de biotransformación pueden ser farmacológicamente activos o inactivos.

Si son activos, sufren una segunda reacción que puede inactivarlos.

Ejemplos: Alcoholes, medicamentos y aldehídos.

Biotransformación

B. Reducidos

Pérdida de oxígeno o adición de hidrógeno.

Ejemplos: Aldehídos, ésteres y cetonas.

C. Hidrólisis

Descomposición de una sustancia por medio de agua.

Ejemplos: Ésteres y glucósidos.

Biotransformación

D. Conjugación

Combinación de una droga con otras sustancias formadas en el organismo.

Da origen a sustancias ionizadas, por lo regular ácidos que son excretados fácilmente por el riñón.

Reacción de fase II más común.

Única que ocurre en el sistema enzimático microsómico hepático.

Biotransformación

• Sitios de biotransformación

Principalmente ocurre en hígado.

También puede ocurrir en: Riñón, vías gastrointestinales, piel, pulmones, plasma y cerebro.

Los principales sistemas enzimáticos responsables se encuentran en el retículo endoplásmico liso, en fracciones llamadas microsomas.

En los microsomas se encuentran las enzimas esenciales para la biotransformación.

Microsomas: Células parenquimatosas del hígado, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por

enzimas del retículo endoplásmico.

Biotransformación

• Sitios de biotransformación

En los microsomas hepáticos se encuentran los siguientes sistemas enzimáticos:

Oxidasas Catalizan las oxidaciones.

Reductasas Reducen los compuestos de ésteres nítricos.

Esterasas Provocan hidrólisis de ésteres.

Glucuroniltransferasa Provoca la conjugación.

Factores que influyen sobre la biotransformaciónA. Inducción enzimática

La exposición a un fármaco a otros agentes endógenos o exógenos tiene el potencial de promover el aumento de la actividad de las enzimas.

Lo último provoca que aumente la tasa de biotransformación y disminuya la actividad del fármaco original.

B. Inhibición enzimática

La exposición a un fármaco puede disminuir la actividad de las enzimas.

Lo último provoca mayores niveles del fármaco original y prolonga la actividad del fármaco.

Factores que influyen sobre la biotransformaciónC. Edad

Niños recién nacidos Existe deficiencia de las enzimas (incluyendo microsomas hepáticos).

Anciano Existe disminución de los microsomas hepáticos, teniendo una vida más prolongada los fármacos.

• Vida media:

Tiempo requerido después de una distribución completa para que se elimine la mitad de la concentración de un fármaco en la sangre.

Factores que influyen sobre la biotransformaciónD. Sexo

Los hombres tienen una mayor actividad enzimática que las mujeres.

La testosterona induce la actividad enzimática.

El estradiol reduce la actividad enzimática.

E. Factor genético

Factor más importante que regula la actividad de las enzimas: Variación genética en la población humana.

Eliminación

Eliminación

• Principal órgano de excreción: Riñón.

• El riñón es el responsable de eliminar las sustancias hidrosolubles.

• El sistema biliar también elimina algunos fármacos y metabolitos.

• Los fármacos también se pueden eliminar a través de pulmones, saliva, sudor, leche materna e intestino (mínimamente).

Pasaje de las drogas desde la circulación hacia el exterior el organismo.

Eliminación renal

• Proceso más importante por medio del cual los fármacos salen del organismo.

• La unidad funcional del riñón es la nefrona.

• Cada riñón humano contiene casi 1 – 2 millones de nefronas.

• Cada nefrona consta de un corpúsculo (glomérulo), túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal, túbulo colector.

• Se lleva a cabo principalmente en las nefronas.

• Comprende 3 procesos:

1. Filtración.

2. Reabsorción.

3. Secreción.

Filtración glomerular

• Se produce un transporte pasivo.

• Pasan todas las sustancias de bajo peso molecular (prácticamente todas las drogas).

• Se filtran la porción de las drogas que no están en combinación con las proteínas (fracción libre).

Reabsorción tubular

• Se realiza en el túbulo proximal, constituida por una membrana muy lipídica.

• Las sustancias liposolubles pasan por difusión.

• Las sustancias ionizadas pasan por medio de transporte activo.

Secreción tubular

• Se lleva a cabo en el túbulo distal.

• Se realiza por transporte activo para las sustancias ionizadas que requieren gasto de energía.

• La velocidad de eliminación depende de:

A. Concentración en plasma sanguíneo Cuanto mayor es el nivel plasmático de la droga, más rápida es su eliminación.

B. La concentración en plasma sanguíneo a su vez depende de:

a. Velocidad de absorción.

b. Fijación de sustancias en el organismo.

Eliminación por vía pulmonar

• Rápida.

• Se eliminan los gases y sustancias volátiles.

• Se realiza por difusión desde la sangre al aire alveolar, hasta la eliminación total.

Eliminación en el tubo digestivo

• Muchas drogas cuando se administran por la boca son eliminadas en heces.

• Parte de las drogas aparecen en heces debido a deficiencias en la absorción (no estimar una excreción real).

• Cuando las drogas se administran por vía parenteral, la totalidad de los fármacos que aparece en heces se debe a la eliminación propiamente dicha.

Eliminación salival

• Las glándulas salivales eliminan cantidades pequeñas de drogas liposolubles.

• Ejemplos: Antihipertensivos, barbitúricos y sulfonamidas.

• Se realiza por difusión.

Eliminación hepática o biliar

• El hígado constituye un órgano importante de eliminación de drogas a través de la bilis.

• La mayoría de las drogas excretadas por bilis lo hacen por transporte activo.

• Se eliminan ácidos orgánicos ionizados: Penicilinas, tetraciclinas y rifampicina.

• Se eliminan bases orgánicas ionizadas: Estreptomicina, kanamicina.

• También se eliminan sustancias no ionizadas.

Eliminación por el colon

• Muy lenta Tarda hasta un día.

• Las drogas pasan del plasma sanguíneo a la luz del colon por difusión pasiva y transporte activo (en ocasiones).

• Se eliminan yoduro, metales pesados y calcio.

Eliminación de otros líquidos

• Todos los fármacos (especialmente con alto grado de hidrosolubilidad) son excretados en lágrimas, sudor y leche materna.

• No es un factor significativo para la terminación de acción de los fármacos.

Bibliografía

Aristil P. Manual de farmacología básica y clínica. México: McGraw – Hill; 2010: 7 – 17.