FARMACOCINTICA II

FARMACOCINTICA II

CINTICA DE DOSIS NICA

1 Concepto de compartimiento: los modelos farmacocneticos suponen que los fcos se distribuyen en 1, 2 o 3 compartimientos. Un compartimiento fcocintico es un volumen limitado en el cual el fco se distribuye homogneamente.2 Eliminacin: es la disminucin de los niveles del fco en cualquier compartimiento. Si se considera un modelo unicompartimental con la droga dentro de l, la eliminacin es igual a la biotransformacin ms la excrecin.- Cinticas de orden 0 y de orden 1:

Si se elimina el 20% del fco cada hora, es decir, en cualquier momento habr un 80% de lo que haba 1 hora antes. A medida que desciende la [fco], la cada horaria de los niveles es menor en valores absolutos, pero es siempre un 20% de la [ ] existente al comenzar el intervalo respectivo. Cuando la vel de eliminacin es proporcional a la [fco] se dice que la cintica de eliminacin es de orden 1, es decir que la vel cambia (aumenta a dosis mayores, por lo que es dosis dependiente) y la vida media es constante.

Suponemos ahora otro fco del que se eliminan 10mg cada hora. Cuando la vel de eliminacin es constante para cualquier [fco] se dice que la cintica de eliminacin es de orden 0, la velocidad no vara, pero la vida media s, por lo que no puede hablarse de vida media en esta cintica.

Si se grafican estos datos usando una escala aritmtica se obtiene una lnea recta en el caso de la cintica de orden 0 y una curva si es de orden 1. Para obtener una recta, a iguales intervalos de tiempo debe haber iguales descensos de [ ], hecho que ocurre solamente en la cintica de orden 0. Para cada intervalo de tiempo los descensos de los logaritmos de la [ ] son iguales. Por este motivo, si se emplea un grfico semilogartmico, se obtiene una recta para la cintica de orden 1.

Cundo se observa una u otra cintica? Si el mecanismo por el cual se elimina el fco se satura por exceso de [ ], la vel de eliminacin ser constante (orden 0), pues bajo saturacin ese mecanismo no puede acelerarse al aumentar la [fco]. En cambio, si el mecanismo no es saturable o las [fco] son muy inferiores al nivel de saturacin, al aumentar la [droga] se incrementar proporcionalmente la velocidad de eliminacin.

- Relacin entre dosis y vel de eliminacin: la filtracin glomerular es el nico mecanismo de eliminacin que en la prctica puede considerarse no saturable. Si se grafican las vel de elimin en fx de la [fco], se obtiene una lnea recta, por lo que se dice que este fco tiene cintica lineal. Como se mantiene la lnea recta cualquiera sea la dosis que uno administre, tambin se la llama cintica dosis independiente.

En el caso del fco Z que se elimina x mecanismo saturable, a dosis bajas (que originan bajas [ ]) se observa cintica de orden 1, mientras que con dosis muy altas (que originan altas [ ]) la cintica es de orden 0, quedando una zona intermedia. Esta es una cintica no lineal porque el trazado no es una recta. Como depende de la dosis, se llama tambin cintica dosis dependiente o cintica de Michaelis-Menten (xq se aplica tanto a enzimas como a cualquier proceso saturable). Para un mismo fco, la vel de eliminacin es mayor cuando se alcanza la cintica de orden 0, que cuando se observa la de orden 1. Por la relacin entre dosis y vel de elim los fcos se dividen en:

Fcos que se eliminan casi exclusivamente x filtracin glomerular, son de cintica lineal (ej gentamicina)

Fcos que se eliminan x mecanismos saturables, pero que no se acercan in vivo a los niveles de saturacin, tienen cintica lineal e rango de dosis teraputicas (ej penicilinas)

Fcos que se eliminan x mecanismos saturables pero no es posible llegar a los niveles de saturacin porque se produce antes la muerte del paciente, tienen cintica lineal (ej digitoxina).

Fcos cuyos niveles txicos alcanzan a saturar el sist de eliminacin, pero cuyos niveles teraputicos son muy inferiores, tienen una cintica lineal dentro de las dosis recomendadas pero no en las de intoxicacin (ej diazepam).

Fcos que con dosis teraputicas alcanzan la zona intermedia del grfico, tienen cintica no lineal a niveles teraputicos (ej cido sialiclico)

Fcos que con cualquier dosis teraputica ya tienen cintica de eliminacin de orden 0 o saturada, tienen vel de eliminacin constante (ej etanol).

En resumen, aunque la eliminacin de fcos por mecanismos saturables es ms frecuente que la eliminacin casi exclusiva por filtracin glomerular, la mayor parte de los fcos tienen eliminacin lineal dentro del rango teraputico.

- Vida media de eliminacin (t1/2 elim) y constante de velocidad de eliminacin de orden 1 (-kelim):La t1/2 elim es el tiempo en el cual la [fco] en un compartimiento se reduce a la mitad (vida media). Es una constante en la cintica de orden 1, pero no en la de orden 0. Si vemos la curva logaritmo de concentracin-tiempo correspondiente a cintica de orden 1, comprobamos que es una recta con pendiente negativa. Esta pendiente es kelim. Es negativa pues supone la prdida del fco desde el compartimiento.

Conceptualmente: t1/2elim= 1/-kelim t elim= ln 2/ -kelim Si la vel de elim disminuye, la t1/2elim aumenta.

-kelim est relacionada con la pendiente de la tangente a la curva en el punto correspondiente. Esa pendiente disminuye a medida que la cintica se acerca al orden 0, es decir, la t1/2elim va aumentando. Esto es lo que generalmente se observa con los fcos de cintica dosis dependiente: la t1/2 se prolonga al aumentar la dosis.

- Clearance: vol de plasma que es depurado de un fco en una unidad de tiempo. Cltotal= Clr+Clh+Clv.

Para los fcos de muy alta Eh (extraccin heptica), es decir con un gran primer paso heptico, el flujo se convierte en el principal factor limitante de su eliminacin (ej lidocana, propanolol, meperidina). Los de baja Eh son x ej el diazepam, la warfarina, el paracetamol.

- Volumen aparente de distribucin (Vd): vol que ocupa el fco si en todo el organismo tuviera la misma [ ] que en el plasma. Es el volumen que tiene que tener un compartimiento para que la droga est uniformemente distribuida Vd es siempre un vol calculado, no real. Vd= Cant de droga en cuerpo / [ ] plasmtica

Vd = vol plasmtico: fcos que permanecen en el plasma (ej azul de Evans)

Vd= vol extracel: distribucin principalmente extracelular (ej penicilinas, aminoglucsidos, anticoag orales)

Vd > vol extracel: el fco se incopora a las clulas.

Vd < vol de agua del organismo: el fco se concentra en al menos un rgano o tejido.

Dados dos fcos co igual Cl, el de mayor Vd tendr mayor t1/2elim, pues si el Vd es ms grande, la [srica] es menor y por lo tanto, la vel de eliminacin es menor.

Si disminuye el Clr de un fco sin que se altere su Vd, debe aumentar la t1/2elim (ej insuf renal o heptica).

- rea bajo la curva (AUC o ABC): rea comprendida por la curva concentracin-tiempo y el eje de las abscisas. El AUC representa la totalidad del fco que lleg a un compartimiento y fue eliminada del mismo. Es til para calcular ke, Cltotal, tiempo de residencia media, fraccin biodisponible, etc.

ABSORCIN: la eliminacin presistmica es la suma de la no absorcin ms eliminacin antes de llegar al ventrculo izquierdo. Para estimarla se compara el AUC obtenido por va oral con la obtenida por va intravenosa del mismo modo que se calcula la fraccin biodisponible de una forma farmacutica.

- Vida media de absorcin (t1/2abs): es la nica medida directa de vel de absorcin. t1/2abs= ln2/ ka Cuanto ms rpida es, menor es t1/2abs.- Latencia (o retardo) de absorcin (lag time): es el tiempo trnascurrido entre la administracin del fco y la deteccin del mismo en plasma. Es influenciado por:

Sensibilidad de la tcnica analtica

Velocidad de disolucin del fco: depende de factores farmacuticos

Velocidad de vaciado gstrico

Eliminacin presistmica

- Pico plasmtico (Cmax): el pico se refiere a la mxima concentracin plasmtica. Un pico ms alto y ms precoz, indica mayor velocidad de absorcin, mientras que uno ms alto pero ms tardo, menor vel de elim.

Otras vas de administracin sistmica:

Administracin por va rectal: parte del fco se absorbe va el plexo hemorroidal superior (tributario de la vena porta) y parte por el plexo hemorroidal inferior (tributario de la vena cava inferior). sta ltima no est sujeta a extraccin de primer paso heptico (EPPH).

Administracin intraperitoneal: la mayor parte drena al sist porta. Gran importancia del EPPH

Vas sublingual, intramuscular, subcutnea, inhalatoria: no existe primer EPPH.

Va transdrmica: no existe EPPH pero la acumulacin de fco en la piel puede retardar la absorcin.

Administracin local: es con la intecin de obtener un AUC mayor y/o un Cmx ms alto en la biofase que en el plasma(escasa toxicidad sistmica.

Biodisponibilidad y fraccin biodisponible: fco que llega a la circulacin sistmica luego de su absorcin y despus de haber pasado por la eliminacin presistmica. BD= D PS D: dosis PS: elim presistemica del fco.

Fraccin biodisponible es la fraccin de la dosis administrada que llega a circulacin general: f = BD / DFactores que modifican la BD: -propios del fco propios de la forma farmacutica propios de su va de admin. interacciones entre fcos interacciones con los alimentos propios del individuo.

Bioequivalencia: dos preparaciones son bioequivalentes si tienen la misma BD. Se aplican los siguientes criterios:

El AUC del medicamento en estudio debe ser mayor al 75% y menor al 125% respecto al medicamento estndar.

Las medias aritmticas de Cmax y del AUC del preparado en estudio deben ser mayores al 80% y menores al 120% respecto de las medias del preparado estndar.

Las tres variables a tener en cuenta son AUC, Cmax y Tmax.

Equivalencia qumica: tienen el mismo ppio activo

Equivalencia biolgica (bioequiv): tienen el mismo perfil farmacocintico (BD)

Equivalencia teraputica: si producen la misma eficacia o toxicidad

Modelos de ms de un compartimiento:

- Modelos bicompartimentales: los compartimientos se llaman central y perifrico. Central es aquel en el que se coloca el fco y del que se toman las muestras para anlisis. El plasma pertenecen al comp. central. El comp. perifrico es el que no tiene comunicacin co el exterior e intercambia fco con el cetral. Tanto el pasaje del fco de un compartimiento al otro, como la salida de fco al exterior, siguen una cintica de orden 1.

Al principio, cuando las diferencias de [ ] entre ambos compartimientos era muy grande, predominaba la salida neta de fco hacia el comp. perifrico (distribucin), mientras que al final predominaba la salida de fco hacia fuera del sistema (eliminacin). Estas dos fases se ven claramente en un grfico semilogartmico. La curva que se obtiene puede descomponerse en dos rectas, cuyas pendientes son alfa y beta, con el mismo significado que kelimLa fase alfa es muy importante para algunos fcos muy liposolubles con efecto sobre SNC (diazepam, tiopental). Los niveles teraputicos de estos fcos se alcanzan durante la fase alfa. La fase beta, en cambio, tiene mayor importancia para la cintica de acumulacin y es la que se afecta ppalmente en las insuf renal o heptica.

El modelo bicompartimental permite estimar los volmenes del comp. central (Vdc), del perifrico (Vdp) y el Vd en estado estacionario (Vdss= Vdc + Vdp).

- Modelos de tres o ms compartimientos: con ciertos fcos se observa una fase alfa y, luego, dos fases en las que predomina la eliminacin. La tercera fase se debe a que el fco se acumula en sitios intravasculares o extravasculares, de los que es liberada lentamente. Estas dos fases de eliminacin se denominan beta y gamma.

Cintica de acumulacin aplicada a los bolos IV en un modelo unicompartimental: si los intervalos entre dosis son menores a 4 t1/2, hay acumulacin. y si se administra cada 1 t/2, a las 4 vidas medias se llega a la meseta (lo q administro = lo q elimino).Si se administran bolos IV de un fco con un intervalo inferior a cuatro t1/2elim sus niveles sricos irn subiendo hasta alcanzar una meseta. Esto es la acumulacin y es autolimitado, pues a medida que aumentan las [sricas], se acelera la eliminacin, hasta que la cant de fco eliminado en un intervalo entre dosis sea igual a la dosis administrada. El cociente entre la [ ] en la meseta y la obtenida luego de la primera dosis, es el factor de acumulacin (FA) (se usan los picos o los valles).

Recin a las cuatro t1/2elim se alcanza el 94% del nivel de la meseta, por lo que, si se requiere alcanzar ms rpido la meseta, debe utilizarse una dosis de ataque. A medida que se agranda el intervalo entre dosis (medido en n de t1/2elim), los niveles obtenidos con una segunda dosis se van acercando a los de la primera dosis o que, trasladado a dosis sucesivas, lleva a una disminucin del FA. Si el intervalo entre dosis es mayor a cuatro t1/2elim prcticamente no hay acumulacin. Si la misma dosis diarias se divide en + tomas, se obtendrn picos ms bajos y valles ms bajos, pero con la misma AUC y alrededor de la misma concentracin media.

Si un fco tiene cintica no lineal de eliminacin, con dosis altas, a medida que aumentan los niveles sricos, va disminuyendo el % de fco que se elimina en un intervalo entre dosis, por lo que la acumulacin no se autolimita y se alcanzan fcilmente niveles txicos.

Cintica de acumulacin aplicada a los bolos IV en modelos bi y tricompartimentales: en el caso de los bicomp, la t1/2 beta es la que se relaciona con la acumulacin. Son mayores los cocientes pico/valle en este modelo que en anterior (importa si hay toxicidad relacionada con el pico srico). En los tricomp, la acumulacin puede depender de la t1/2 beta o de la t1/2 gamma.

Infusin IV continua: tericamente no hay picos ni valles y la curva de acum. Es una hiprbola continua. Se utiliza cuando la vida media es muy chica o cuando el rango teraputico (entre toxicidad y mnimo teraputico) es muy estrecho.Principios generales de dosificacin: en general, cuanto menos dosis diarias se administren, tanto ms cmodo para el paciente. Es necesario establecer si se requieren o no niveles teraputicos permantentes. Si la rta es NO, entonces pueden usarse intervalos de ms de cuatro t1/2elim.

Si la rta es S, es necesario tomar en cuenta la relacin entre los niveles txicos y los teraputicos. Los valles deben quedar dentro de niveles teraputicos y los picos no deben alcanzar los txicos. Por lo tanto, cuanto ms separados estn los niveles txico y teraputicos mnimos de un fco, mayor podr ser el intervalo entre dosis, es decir, menor n de tomas.

Una idntica cant de fco que se administra a intervalos regulares se llama dosis de mantenimiento.

Dado que para alcanzar los niveles deseados es necesario dejar transcurrir el tiempo de cuatro t1/2elim, la urgencia para alcanzar esos niveles debe ser tenida en cuenta. Si pueden esperarse, se usa desde el principio la dosis de mantenimiento. Si no, se usa una dosis de ataque o dosis de carga, que permite alcanzar rpidamente los niveles teraputicos. sta es igual a la dosis de mantenimiento multiplicada por el FA.

Si el intervalo entre dosis es = 1 t1/2, entonces FA = 2

Si el intervalo entre dosis es > 1 t1/2, entonces FA < 2

Si el intervalo entre dosis es < 1 t1/2, entonces FA > 2