FARMACOCINETICA

Prof. Rodrigo Cortez UCLA/DCV

Tarabana 2014

Clase anterior

Vías de Administración

Vida Media

Trampa Iónica

Absorción

Distribución

Rodrigo Cortez

2014

Biotransformación o Metabolismo

de medicamentos

Rodrigo Cortez

2014

Biotransformación de Fármacos Es un proceso que se encarga de cambiar la

estructura química de los fármacos

Ocurre principalmente en el Hígado

Características lipofílicas

Producción de metabolitos más hidrofílicos

Rodrigo Cortez

2014

Biotransformación de Fármacos

• Metabolitos: menor actividad o ninguna

• Metabolitos: mayor actividad

• Metabolitos: más tóxicos

Rodrigo Cortez

2013

Biotransformación

Tiempo de Retiro

Animales de Consumo

Subproductos

Rodrigo Cortez

2014

Biotransformación de Fármacos

1. Fase I o No Sintéticas

2. Fase II o Sintéticas

Rodrigo Cortez

2014

Fase I

Oxidación: microsoma

Reducción

Hidrólisis: plasma

Rodrigo Cortez

2014

Reacciones de fase I

Oxidación Alcohol DHasa , Aldehído Dhasa , Aldehído

Oxidasa , CYP P450, Monooxigenasas ,

Monoamino oxidasa , mieloperoxidasa,

Oxido Nítrico Sintetasa, S-oxidasa , Xantina

oxidasa , Amidasas

Reducción Azoreductasas , Nitroreductasas , N-oxido

reductasa

Hidrolisis Aril esterasas , Carboxil esterasas,

Colinesterasa, Epox Hidratasa

Citocromo P450

Complejo enzimático

Superfamilia del P450

Retículo endoplasmico liso del hepatocito

Rodrigo Cortez

2014

P450

Edad:

Desarrollo hepático en animales jóvenes 4 semanas

Estado nutricional

Animales mal nutridos o inanición: menor potencial microsomal.

Sexo

Ratas macho: mayor potencial

Estado funcional del hígado

Rodrigo Cortez

2014

P450

Diferencia entre especies

Caballos

Gatos

Diferencias genéticas

Deficiencias enzimáticas

Vías de administración

Rodrigo Cortez

2014

Inhibición del Potencial Microsomal

Algunos fármacos pueden disminuir la tasa metabólica

a nivel microsomal

La eritromicina puede inhibir la Biotransformación

microsómica de la carbamacepina en caninos

El cloranfenicol puede disminuir la TM del

pentobarbital

Rodrigo Cortez

2014

Inducción de Enzimas Microsómica

Administración de medicamentos o exposición de microsomas a agentes químicos externos

Aumento de la actividad enzimática: aumento de la inactivación o activación de medicamentos

Aumento del parénquima hepático.

Tolerancia y resistencia

Fenobarbital

Rodrigo Cortez

2014

Fase II

Glucoronización

Sulfatación

Acetilación

Metilación

Conjugación con glicina

Rodrigo Cortez

2014

Conjugación con Acido Glucorónico Glucoroniltransferasa

Ocurre principalmente para conjugar la bilirrubina

-NH2 , -COOH, -SH, -OH

Ácido Salicílico bilirrubina

Morfina tiroxina

Cloranfenicol A. biliares

Rodrigo Cortez

2014

Conjugación con Acido Glucorónico

Especies animales deficientes

Gato, pez y rata

Rodrigo Cortez

2014

Conjugación con Sulfatos

Activación del grupo Sulfato

• Enzimas ubicadas en el hígado, riñón e intestino

• Compuestos endógenos: noradrenalina, heparina, adrenalina,

progesterona entre otros

• Las mayoría de las especies pueden formar sulfatos menos el

cerdo y algunos peces.

Rodrigo Cortez

2014

Conjugación con Acetato

Se lleva a cabo en células retículo endoteliales de hígado,

pulmón y bazo.

Aminas aromáticas, aminas alifáticas, colina

Colina Acetilcolina

Sulfonamidas

Perros y zorros Toxicidad renal

Acetilación

Preparados con sulfonamidas

Toxicidad renal

Queratoconjuntivitis seca

Rodrigo Cortez

2014

Conjugación con Aminas endógenas

Glicina, Glutamina, Ornitina y Taurina

Conjugación de la glicina con la aspirina para formar ácido

salicilúrico

Algunos Ácidos biliares tambien se conjugan con glicina

Los primates conjugan la glutamina con ácidos orgánicos

Reptiles y algunas aves utilizan la ornitina

Metilación

Poca importancia como vía metabólica de medicamentos

Metiltransferasa

Sitios donde ocurre: Plasma (Colinesterasas), Membrana celular (Acetilcolinesterasa), membrana mitocondrial (MAO), citoplasma (sulfocinasa)

Norepinefrina epinefrina

Serotonina N-metilserotonina

Histamina N-metilhistamina

Excreción

Excreción renal

Nefrona

150 litros /día en cerdos

380 L/día en vacas

Ultrafiltrado: agua, iones, glucosa y otros nutrientes

Sustancias de desechos: urea, fosfatos, sulfatos entre otros

Rodrigo Cortez

2014

Orina de las

Especies animales

Carnívoros y omnívoros: pH ácido

Rumiantes y equinos: pH alcalino

Rodrigo Cortez

2014

Orina de las

Especies animales

Carnívoros y omnívoros: pH ácido

Rumiantes y equinos: pH alcalino

Rodrigo Cortez

2014

Excreción renal

Filtración Glomerular

Secreción Tubular

Reabsorción Tubular

Rodrigo Cortez

2014

Excreción Renal

Filtración glomerular

Secreción tubular (activo)

Reabsorción Tubular (difusión

pasiva)

Fármacos liposolubles

Fármacos Hidrosolubles

Flujo urinario

FU >

Reabsorción<

FU <

Reabsorción>

Rodrigo Cortez

2014

Excreción renal

Influencia del pH

Aspirina excreción rápida

Base débil orina ácida

Rodrigo Cortez

2014

Otras vías de excreción de fármacos

Biliar

Secreción activa de fármacos de alto peso molecular

Acumulados en vesícula Biliar

Estos compuestos se eliminan por las heces

Ciclo enterohepático

Rodrigo Cortez

2014

Ciclo Enterohepático

Vía oral Intestino Hígado Bilis Intestino

Hígado S. Porta

Otras vías de excreción de fármacos

Salival

Mamaria

Sudor y genitales

Rodrigo Cortez

2014

Vida Media

Tiempo necesario para que la concentración inicial del

fármaco llegue a la mitad

T1/2= (50 mg)

T1/2= (12,5mg)

T1/2= (25 mg)

T1/2= (6,25mg)

T1/2= (3,125mg)

10 horas

Vida Media

Tiempo necesario para que la concentración inicial del

fármaco llegue a la mitad

T1/2= (500 mg)

T1/2= (125mg)

T1/2= (250 mg)

T1/2= (62,5mg)

T1/2= (31,25mg)

14 horas

Curva dosis repuesta

GOODMAN Y GILMAN, 2006.

Curva dosis repuesta

GOODMAN Y GILMAN, 2006.

Variabilidad Biológica

Dosis: se define como la cantidad de droga que se debe administrar en

función de una respuesta biológica

Dosis Efectiva 50 (DE50): es la dosis terapéutica que causa un efecto

deseado en el 50% de una población de animales o personas con

características homogéneas.

Dosis Letal 50 (DL50): dosis que causa la muerte del 50% de una población

de animales o personas con características homogéneas.

Margen de Seguridad o Índice Terapéutico: es la medición de la seguridad

de un fármaco y equivale al cociente de la DL50 /DE50

Resumen

Vías de administración

Absorción

Distribución

Factores que afectan

Biotransformación

Excreción