FARMACOCINÉTICA EN EL ANCIANO · Servicio de Clinica Medica Introducción • Más de 65 años...

Servicio de Clinica Medica

FARMACOCINÉTICA EN EL ANCIANO

Dr. Ariel G. PerelszteinSección Farmacología Clínica, Hospital Italiano Buenos Aires

IIda Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires


El largo camino entre la receta y el efecto

PRESCRIPCIONErrores de prescripción

Disponibilidad Aceptación/Cumplimiento

DOSIS ADMINISTRADA

Tasa de absorción Composición corporal

Distribución Unión a proteínas y tejidos Eliminación/Metabolismo

CONCENTRACION EN SITIO DE ACCIONCI50

Estado funcional (activo/reposo)

INTENSIDAD DEL EFECTO

INTERACCIONES

INTERACCIONES


Cuándo se estudian Pk/Pd


Procesos del transporte de drogas


Efecto en función del tiempo


Parámetros de la curva Concentración/tiempo


Introducción

• Más de 65 años (convención)• Población en constante expansión (11% en

2007, 22% para 2050)• El anciano también se vuelve más anciano• 80 años o más. 2050 1/5 d/l ancianos• Más edad, más multimorbilidad


Situación

• USA: 13% de pacientes, reciben 34% de prescripciones, y consumen el 40% de drogas OTC.

• Más del 90% d >65, consumen 1 droga/w; 40% 5 o más drogas y 12% 10 o más.

• 20 a 50% polifarmacia.• Más EA, EA más serios• Más interacciones• Menos adherencia• Anciano “frágil”


Comorbilidad

• Aumento de riesgo a la concomitancia de enfermedades crónicas

• 82% Medicare 1 o más EC, 24% >4 (de ellos, el 31% tenía más de 85ª)

• Relación entre el aumento de la morbilidad y la aptitud física


Polifarmacia

• Toma de 5 o más drogas.• 20 a 50%• Promedio de drogas en mayores de 70 aumentó de (h)

2.8 a 3.5, (m) 2.8 a 4.0 (2000)• Promedio de drogas en mayores de 80 aumentó

también de 3.3 a 4.0 (h) y 4.0 a 4.7 (m) (1995)• Razones: comorbilidad, aumento de demanda de salud,

avances terapéuticos, receta excesiva


Polifarmacia II

• Asociada a:» Desnutrición» Hipoglucemia» Deterioro motor» Neumonía» Hospitalización» Muerte

• Interacciones» Droga-Droga» Droga-Enfermedad» Droga-alimentación» Droga-Alcohol» Droga-Hierbas

1600 pacientes añosos.

Más de 7.0 drogas promedio

El 40% por lo menos 1 interacción significativa, 10%, severa

2742 dislipémicos >75 vs <54.

Más prescripciones 5.4 vs. 3

Más EA 18.4 vs 7.9

AAS + UlcusCHD + Cabloq

Bb + DBT

1000 pacientes. 83 +/- 7.1 años

538 pacientes expuestos a 1087 interacciones

Psicotrópicos y Cardiovasculares


Cambios Cinéticos Teóricos: Absorción

• Disminuye levemente la absorción» Disminuye el vaciado» Disminuye el flujo esplácnico» Disminuye superficie de absorición» Disminuye la motilidad GI

• Biodisponibilidad:» Disminuye 1 paso.» Disminuye BE: IECA, aumenta bbloq.

• Jugo de Pomelo!!!!!» Inhibe metabolismo intestinal: Ca Bloq (Gavel ´89, Lown ´97, Drassier ´00)


En la práctica

• No hay cambios en Abs (respecto de vaciado gástrico, usando Paracetamol, Gainsborough 1993)

• Aumento de BD de lidocaína, verapamilo, labetalol (Cusack 1985; Storstein 1984; Kelly1982)

• El metabolismo presistémico no se ve afectado (Grevel 1989, estudios con Ciclosporina y Cyp 3A4)

• Tampoco se ve afectado el Clearencedependiente de P-gp (Dresser 2002, fexofenadina)


Más Práctica

Birnbaum A, et al. Neurology 2003; 60: 555 - 9


Más Práctica: fentanilo

Thompson JP, et al. Br J Anesth 1998; 81: 152 - 4


• Aumenta la grasa corporal: 20 a 40%• Disminuye masa magra 10 a 15%• VD

» Aumento Vda de drogas lipofílicas, aumentan las T1/2 de esas (BZDP)

» Disminuyen Vda de hidrofílicas. Así aumenta su concentración plasmática (Digoxina)

• Unión a proteínas» Aumenta alfa GP ácida. (Disminuye fracción libre de bases

débiles)» Disminuye albumina (Poco significativo en ancianos

sanos, significancia en pacientes agudamente enfermos: MEDIR DROGA LIBRE –AINES, Valproato)

Cambios Cinéticos: DistribuciónVd= Dosis/[D]p


En la práctica

• Aumenta la distribución de drogas liposolubles

• Benzodiacepinas• Lidocaína

• Disminuye la distribución de drogas hidrosolubles

• Atenolol• etanol

Vd= Cl x t1/2/0.693¡¡El aumento de la vida media, no está asociado siempre a

alteraciones en la eliminación!!


Más Práctica

VD = Dosis CargaDISMINUIR DOSIS DE CARGA

DIGOXINA


• Disminuye Vol. Hepático (30%) y Flujo hepático• Alteraciones en enzimas CYP (¿2rias?)

• El primer paso es inefectivo (drogas de alta extracción hepática: betabloqueantes, verapamilo, lidocaína)

• Disminuyen las reacciones de F1

Cambios Cinéticos: Metabolismo


CYP1A2

AmitriptilinaClomipraminaCafeinaClozapinaEstradiolFluvoxaminaHaloperidolImipraminaMexiletineNaproxenoOlanzapinaOndansetrónFenacetinaPropranololRopivacaínaTacrinaTeofilinaVerapamiloR-warfarinaZIleuton

• Amiodarona• Cimetidina• Ciprofloxacina• Fluoroqinolonas• Fluvoxamina• Interferón• Metoxsaleno• Mibefradil

• Brócoli• Repollos de Bruselas• Carne asada a carbón• Insulina• Modafinilo• Nafcilina• Omeprazol• Tabaco

DISMINUYE LA ELIMINACIÓN


CYP2C19Inh Bomba Protones• Omeprazol• Lanzoprazol• Pantoprazol• Rabeprazol• E-3810Antiepilépticos• Diazepam• Fenitoína• Mefenitoína• Fenobarbitona• Hexobarbital• R-MefobarbitalAmitriptilinaCiclofosfamidaCarisoprodolCitalopramClomipraminaNelfinavirPrimidonaProgesteronaProguanilPropranololTenipósidoR-warfarina

• Cloranfenicol• Cimetidina• Felbamato• Fluoxetina• Fluvoxamina• Indometacina• Ketoconazol• Lanzoprazol• Omeprazol modafinilo• Oxcarbazepina• Probenecid• Ticlopidina• Topiramato

• Carbamazepina• Noretindrona• Prednisona• Rifampicina

DISMINUYE LA ELIMINACIÓN


CYP2C9AINE• Diclofenac• Ibuprofeno• Meloxicam• Naproxeno• Piroxicam• SuprofenoARBs• Losartan• IrbesartánHGOrales• Tolbutamida• Glipizida• Gliburida• Glibenclamida• Glimepirida• NateglinidaAmitriptilinaRosiglitazonaCelecoxibFluoxetinaFenitoínaTamoxifenoWarfarina

• Amiodarona• Fluconazol• Voriconazol• Fenofibrato• Fluvastatina• Lovastatina• Fluvoxamina• Isoniacida• Fenilbutazona• Probenecid• Sertralina• Sulfametoxazol• Tenipósido• Zafirlukast

• Secobarbital• Rifampicina

DISMINUYE o SIN CAMBIOS


CYP3A4,5,7

Antibióticos macrólidos• Claritromicina• Eritromicina• DiritromicinaAntiarrítmicos• QuinidinaBenzodiazepinas• Alprazolam• Diazepam• Midazolam• TriazolamInmunomoduladores• Ciclosporina• Tacrolimus (FK506)Antihistamínicos• Clorfeniramina• Terfenadina - astemizolProquinéticos• Cisapride

Antirretrovirales• Ritonavir• Saquinavir• Nelfinavir• Indinavir• Fosamprenavir• Darunavir• TipranavirBloqueantes cálcicos• Amlodipina• Diltiazem• Felodipina• Nifedipina• Nisoldipina• Nitrendipina• Verapamilo• LercandipinaEsteroides• Hidrocortisona• Fluticasona• Estradiol• Progesterona• Testosterona

Estatinas• Lovastatina• Simvastatina• Atorvastatina• CerivastatinaAlfentaniloAprepitantBuspironaAlcaloides del ergotCafeinaCilostazolCocaínaCodeínaDapsonaDexametasonaDextrometorfanoDocetaxelDomperidonaFentaniloFinasterideHalperidolLidocaínaMetadonaOndansetronPropranolol

RisperidonaSIldenafilSirolimus

SalmeterolTamoxifenoTaxolTrazodonaVincristinaZiprasidonaZolpidem


CYP3A4,5,7Antirretrovirales• Indinavir• Nelfinavir• RitonavirAntibióticos• Cloranfenicol• Claritromicina• Eritromicina• NorfloxacinaAntimicóticos• Fluconazol• Ketoconazol• Itraconazol• VoriconazolAprepitantAmiodaronaVerapamiloDiltiazemCimetidinaFluvoxaminaNorfluoxetinaMibefradilNafazodonaGestodenoMifepristonaImatinibJugo de pomelo

Antirretrovirales• Nevirapina• Efavirenz• Barbitúricos• Carbamazepina• Glucocorticoides• Modafinilo• Nevirapina• Fenobarbital• Fenitoína• Rifampicina• Troglitazona• Oxcarbazepina• Pioglitazona• Ipericum (hierba de San Juan)

SIN CAMBIOS O DISMINUYE


CYP2D6Antidepresivos• Amitriptilina• Clomipramina• Desipramina• Imipramina• Paroxetina• VenlafaxinaAntipsicóticos• Haloperidol• Risperidona• Tioridazina• Fluoxetinaß-bloqueantes• Carvedilol• Metoprolol• Timolol• PropafenonaOpiáceos• Codeina• Dextrometorfano• TramadolFlecainidaEncainidaMexiletineOdansetronMetoclopramidaTamoxifenoClorfeniramina

• Amiodarona• Bupropion• Clorpromazina• Citalopram• Cimetidina• Cocaína• Escitalopram• Levomepromazina• Metoclopramida• Metadona• Paroxetina• Quinidina• Ranitidina• Ritonavir• Sertralina• TerbinafinaAnti H1• Difenhidramina• Clorfeniramina• Hidroxicina• Perfenazina• Clemastina

• Dexametasona• Rifampicina

SIN CAMBIOS


• Disminuye masa renal y flujo renal (Rowe & Faulstick 1962)

• 33% no tiene caída de función renal (Lindeman 1985)

• Caída de función tubular, en paralelo con la glomerular (Cusack 2004)

• La creatinina es un mal indicador (Marx & Monfradini 2004)

• Usar MDRD (Cockroft subestima) (Fliser 1999)

• Existen varios factores de confusión

• Drogas hidrosolubles, excretadas en gran porcentaje por riñón, con estrecho márgen terapéutico (Digoxina, Litio, Aminoglucósidos)

• Clearence de los nuevos AE.

Cambios Cinéticos: Excreción

TDM


Drogas con disminución de CL

• RENAL:» Aminoglucósidos, Vanco, Digoxina, Procainamida,

Litio, Sotalol, Atenolol

• Fase I» CYP3A4: Alprazolam, Midazolam, Triazolam

Verapamil, Diltizem, Lidocaina, Amlodipina» CYP2C: Diazepam, Fenitoína, Celecoxib» CYP1A2: Teofilina

• Multiples vías metabólicas de Fase I» Imipramina, Desiprmamina, Trazodona,


Conclusiones

• Aumento de población geriátrica• Más toma de medicación• Población heterogénea?• Predecible?• El uso/prescripción inapropiada de fármacos es

un asunto importante de salud pública que se debe mejorar

– Educación del paciente y su medio– Estudios clíncos de drogas en esta población


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