Farmacogenómica y farmacia: un hito en la necesaria evolución profesional

Enero-Febrero 2015 45

1. Un poco de historia. Los inicios de una

nueva ciencia

Hace unos 150 aos las investigaciones de qqumicos fisilo-

gos pusieron los puntos de partida para comprender las parti-

cularidades de las personas en la respuesta a los frmacos.

Desde 1800 estos investigadores estaban intrigados por los

efectos de sustancias exgenas en el hombre. Pero el progreso

fue extraordinariamente lento hasta el desarrollo de la Qumica

Orgnica en los laboratorios europeos a finales del siglo XIX.

Entre 1850 y 1900 los qumicos descubrieron que las personas

excretaban la mayora de los frmacos bajo formas que diferan

de las ingeridas, lo que evidenciaba su alteracin qumica previa

a su excrecin.

Este periodo de avances en la qumica se produjeron casi si-

multneamente con el descubrimiento de las Leyes de la He-

rencia por G. Mendel en 1865 y su redescubrimiento posterior

por W. Bateson en 1900. Este redescubrimiento gener un gran

flujo de nuevas investigaciones. L. Cuenot en Francia y Archi-

bald Garrod y W. Bateson en Inglaterra fueron los primeros en

sugerir que el material gentico desempeaba un papel esencial

en las transformaciones qumicas que tenan lugar en los orga-

nismos. Cuenot, trabajando con la coloracin del pelo en roe-

dores, y Garrod en la enfermedad metablica de la Alcapotnu-

ria, anticiparon casi simultneamente la conexin entre enzimas

y material gentico. Los intereses cientficos de Garrod se cen-

traban en la fisiologa de los pigmentos urinarios, pero un caso

de porfiria tras la ingesta del hipnptico sulfonal le llev a suge-

rir que las enzimas estaban implicadas en la detoxificacin de

xenobiticos. Dijo que la capacidad del individuo de transformar

estas sustancias en conjugados no txicos como los hipuratos

y glucuronatos daba lugar a que fueran excretadas inocuamen-

te. Centr la atencin en el hecho de que tales mecanismos

podan fallar en algunas personas por ausencia de la enzima de

detoxificacin requerida, una circunstancia que con frecuencia

se olvida hoy.

Sus ideas sobre la detoxificacin de sustancias en alimentos,

en ciertos frmacos y exalados por animales y plantas queda-

ron reflejadas en sus enseanzas, conferencias y escritos con

reiteracin hasta su muerte en 1936.

Explicaba que estas sustancias podan producir en algunas per-

sonas reacciones desproporcionadas de las que producan en

la mayora de las personas y que tales efectos se deban a la

alteracin de factores metablicos. Tambin sugiri que el

agente txico final poda ser un producto del metabolismo nor-

mal que se formaba en cantidades anormales o que poda ser

un producto intermedio que se escapaba de los cambios meta-

blicos que habitualmente se producan con posterioridad o po-

siblemente un producto anmalo formado por alteracin del

proceso metablico normal. Debido a que las desviaciones me-

tablicas de la media son menos obvias que las variaciones de

las formas que l crea normales, pens que atraeran menos la

atencin ya que la mayora se escaparan a la observacin.

Otros investigadores centraron su atencin en las diferencias en

la percepcin de aromas y sabores. Blakeslee descubri la gran

disparidad en la percepcin del aroma de las flores de verbena

rojas y rosas en la poblacin, describi que dos tercios de las

personas testadas podan percibir la fragancia en las flores

rosas pero no en las rojas, mientras que el resto slo podia per-

cibir la fragancia de las flores rojas.

En el tiempo que Garrod present sus ideas ante la Asociacin

Mdica Inglesa en 1914 sobre las enzimas como detoxificantes

que protegen al hombre de los efectos venenosos de las sus-

tancias qumicas, qumicos fisilogos identificaron la mayora de

las reacciones de conjugacin que hoy conocemos y precedie-

ron en unos 50 aos al descubrimiento del otro gran grupo de

enzimas de metabolizacin de frmacos (tabla 1). Los estudios

pioneros de RT Williams en 1963, un bioqumico farmaclogo

que trabajaba en St. Mary en Londres, subrayaron el hecho de

que los humanos y los animales eran capaces de biotransfor-

mar una gran variedad de sustancias diferentes por un sorpren-

dentemente reducido nmero de rutas metablicas. Las enzi-

mas que mediaban estas rutas estaban localizadas en el retcu-

lo endoplsmico del hgado y de otros tejidos y se las refera

Farmacogenmica y farmacia: un hito en la necesariaevolucin profesional

Dr. Andrs Corno Farmacutico. Genetista Clnico. Anlisis Genticos ANCOR.

ACTUALIZACIONES

como enzimas de metabolizacin de frmacos. Williams vio en

aquellos estudios evidencias para un NUEVO PRINCIPIO DE

LARGO RECORRIDO en el metabolismo de frmacos, esto es

que la disposicin metablica de frmacos en el hombre y ani-

males tena lugar en dos etapas: primero una oxidacin, reduc-

cin o hidrlisis y despus una reaccin de conjugacin y l las

design como reacciones de Fase I y Fase II.

El nacimiento de la Farmacogentica

Durante la dcada de los 50, el desarrollo de nuevas tecnolo-

gas combinadas con una aproximacin ms gentica permiti

la separacin de protenas muy similares y se identificaron dis-

tintos patrones de metabolizacin de frmacos en diferentes su-

jetos. Los investigadores empezaron a descubrir nuevas relacio-

nes entre el destino metablico de sustancias exgenas y el

control gentico de la respuesta farmacolgica.

Las variaciones entre personas en la respuesta al suxametonio,

primaquina e isoniazida fueron las primeras en ser analizadas

con profundidad desde el punto de vista gentico. El descubri-

miento de las variaciones hereditarias en la colinesterasa srica

unido al uso extensivo del suxametonio (succinilcolina) como re-

lajante muscular en ciruga, promovieron los primeros ensayos;

limitados inicialmente a unos cientos de individuos en los que

se encontr una respuesta satisfactoria como frmaco con una

accin muy corta. Sin embargo ensayos posteriores en pobla-

ciones mayores pusieron de manifiesto que el frmaco poda

provocar en algunos pacientes una parlisis muscular respirato-

ria inusualmente prolongada. Generalmente la succinilcolina se

hidrolizaba rpidamente en metabolitos inactivos por accin de

la colinesterasa srica. Werner Kalow y sus colaboradores en la

Universidad de Toronto desmostraron la presencia de formas

anormales de la enzima en las personas afectadas y en sus pa-

rientes cercanos lo que explicaba su sensibilidad al suxameto-

nio. Este trabajo fue el primero en establecer una relacin entre

una variacin heredable en una enzima y la sensibilidad a fr-

macos.

Una observacin relacionada con la variacin en la respuesta

frente al antituberculosttico isoniazida se puso de manifiesto

desde los primeros ensayos clnicos con el frmaco. Dolores,

entumecimiento y hormigueo en brazos y piernas aparecan en

ciertas personas que tomaban la dosis teraputica del frmaco

ACTUALIZACIONES

46 Enero-Febrero 2015

Tabla 1 Reacciones de conjugacin, autor que las describi, ao de publicacin, grupo conjugado y enzima que cataliza la reaccin

Autor

Keller 1842 Glicocola N-aciltransferasa

Baumann 1876 Sulfato Sulfotransferasas

Jasee 1874 Acido glucurnico UDP-glucuroniltransferasas

Hiss 1887 Metilacin Metiltransferasas

Cohn 1894 Acetilacin Acetiltransferasas

Glutation Glutation transferasas

Ao Reaccin conjugacin-molcula Familias enzimticas

Figura 1. De izquierda a derecha, Archibald Garrod y su concepto de la Individualidad Qumica. F. Sanger, doble premio nobel ante una lmina consecuencia ADN de lectura manual. En la Casa Blanca, presentacin en 2001 del Proyecto Genoma Humano El libro de la vida. El presidente deEstados Unidos, Bill Clinton, con F. Collins, director del Proyecto Genoma Humano, y Craig Venter, de Celera Genomi, empresa privada que secuenciel genoma humano simultneamente.

revelando la aparicin de neurotoxicidad perifrica. Las investi-

gaciones de H. Hughes, L. Schmidt y sus compaeros del Hos-

pital de Nios en Cincinnati demostraron que la isioniazida era

biotransformada por acetilacin y que esas personas diferan va-

rias veces en su capacidad de acetilar la isoniazida. Estudios

con gemelos caucsicos y japoneses y en familias revelaron que

los humanos podian agruparse en subpoblaciones de acetilado-

res rpidos y lentos. Y que la acetilacin lenta de la isoniazida

era el factor gentico responsable de la sensibilidad a la neuro-

toxicidad del frmaco. Estudios moleculares demostraron que el

fenmeno de la acetilacin lenta en humanos y animales se

debia a la presencia de mutaciones en la N-acetiltransferasa.

La confluencia de la Gentica con la Bioqumica y la Farmacolo-

ga reconocida en una publicacin seminal de Arno Motulsky

marca el verdadero inicio de la Farmacogentica como ciencia

experimental relativa a las diferencias interpersonales en la res-

puesta a frmacos que se manifiestan como consecuencia de

la constitucin gentica nica de las personas. Posteriormente

Friedrich Voegel propuso que el trmino de FFARMACOGENTI-

CA se aplicase al estudio de los efectos de la herencia en la

respuesta farmacolgica. En 1962, Kalow public el primer tra-

bajo sistemtico sobre esta ciencia.

2. El Proyecto Genoma Humano HGP: un

hito transcendente para las Ciencias de la

Salud e importante para el farmacutico

Por genoma se entiende el contenido total de material gentico

caracterstico de un organismo. En el caso del hombre est

compuesto por 23 pares de molculas de ADN contenidas en

los 22 pares de cromosomas autosmicos y en los cromoso-

mas sexuales X e Y. Tiene un tamao de 3000 millones de

pares de bases (Pb= Par de bases, unidad de medida referido

a cada nucletido de A, T, G y C, enfrentados a su comple-

mentario) que contienen unos 23.500 genes. Hay que aadir el

genoma mitocondrial, con un solo tipo de molcula de ADN,

del que pueden existir varios miles de copias por clula y con

un tamao de 16 Kb (1 Kb=1 Kilobase que equivale a 1000 pb)

albergando 37 genes.

Conviene recordar que el primer genoma secuenciado lo fue del

bacterifago -X174 en 1977 por el Premio Nobel F. Sanger.Desde entonces hasta finales del siglo XX el nmero de genes

humanos secuenciados fue muy reducido y estaban ligados a

enfermedades hereditarias. Su obtencin era lenta y muy labo-

riosa. La idea de secuenciar un genoma en su totalidad era en-

tonces inimaginable. La idea de secuenciar el genoma a gran

escala se plante en Estados Unidos en 1984 en una conferen-

cia en Alta Utah realizada con el objetivo de analizar en los des-

cendientes de japoneses que sobrevivieron a las bombas at-

micas de 1945 los efectos de la radiacin. En la conferencia

auspiciada por el Departamento de Energa de Estados Unidos,

Robert Shinsheimer, bilogo molecular y rector de la Universi-

dad de California, plante la idea de fundar un Instituto en

Santa Cruz para secuenciar el GH. Despus de esta conferen-

cia la idea fue promovida por dos grupos independientes lidera-

dos por Charles de Lisi, Director de la Oficina de Investigacin

Sanitaria del Departamento de Energa y por el ya mencionado

R. Sinsheimer. El virlogo y Premio Nobel Italiano Renato Dul-

becco, presidente del Salk Institute, public en Science el art-

culo A turning Point in Cancer Research: Sequencing de

Human Genome en el que defenda la secuenciacin sobre la

base de que podra ser til en las investigaciones del cncer,

recibiendo por este motivo el apoyo de la comunidad mdica

ya que se perciba til en el diagnstico, prediccin, prevencin

y terapia de las cuatro mil enfermedades hereditarias y en

menor medida para aquellas que son el resultado de las inter-

acciones entre el material gentico y el medio ambiente.

Durante los aos siguientes se vislumbr la posibilidad real de

acometer cientfica y tcnicamente el proyecto, surgiendo una

gran competencia de ideas y propuestas entre organismos p-

blicos americanos, fundamentalmente el Departamento de Ener-

ga y el Instituto Nacional de Salud. El Gobierno Federal decidi

financiar el proyecto a travs de los Institutos Nacionales de

Salud en Bethesda. El Consejo de la Academia de Ciencias e In-

geniera propuso hacer primero los mapas genticos del hombre

al mismo tiempo que los mapas de 4 organismos modelo (Sa-

charomyces Cerevisiae-Levadura, Drosophila melanogaster-

Mosca, Caenorhabditis elegans-Gusano y Mus Musculus-Ratn)

y como segunda etapa conseguir la secuenciacin de los genes.

Se estableci un presupuesto de 200 millones de dlares anua-

les durante 15 aos. En 1988 J. Wyngaarden, Director General

de los Institutos Nacionales de Salud, anunci la creacin del Ins-

tituto Nacional para las Investigaciones del Genoma Humano

(NHGRI) e invit al Nobel J. Watson a dirigir la investigacin.

Finalmente se cre un comit integrado por miembros de ambas

instituciones para elaborar un Programa del Proyecto que se

envi al Congreso Nacional en febrero de 1990, en el se estable-

can los objetivos concretos que la investigacin deba cumplir.

El programa fue aprobado por el Congreso y financiado a partir

de octubre de 1990 hasta septiembre de 2005. Posteriormente


se propuso terminar antes, en 2003, para que la fecha coinci-

diese con el cincuenta aniversario del descubrimiento de la es-

tructura del ADN en 1953. EEl primer borrador del genoma hu-

mano se public en Nature en febrero de 2001 en el que esta-

ba completada la secuencia del 90% de los 3000 millones de

pb. Desde el momento de su puesta en marcha se prest una

atencin especial a las cuestiones ticas, Legales y Sociales

(ELSI) derivadas de estos nuevos conocimientos, que suponen

una nueva percepcin del hombre como ser humano as como

el fin de paradigmas que rigen el quehacer en salud.

El Proyecto Genoma Humano no podra haberse completado de

una forma tan rpida y efectiva sin la estrecha colaboracin inter-

nacional de numerosas universidades y centros de investigacin

en Estados Unidos, Inglaterra, Francia, Alemania, Japn y China.

Qu es la secuenciacin y cmo se secuenci el genoma

Secuenciar significa determinar el orden exacto de los nucleti-

dos (A;T;G;C) en un segmento de ADN. Los cromosomas hu-

manos tienen un tamao variable entre 50 y 300 millones de

pb. El mtodo empleado para obtener la versin final est ba-

sado en mapas o en BAC (Bacterial Artificial Chromosome),

cromosomas artificiales en bacterias. El ADN humano, una vez

extrado y purificado a partir de la sangre, se fragmenta en pe-

dazos grandes pero manejables de un tamao entre 150.000 y

200.000 pb, fragmentos que se clonan en bacterias para repli-

car y conservar el ADN humano. As se pueden obtener estos

pedazos en cantidades suficientemente grandes para ser se-

cuenciadas. Se seleccionaron cuidadosamente para minimizar

las regiones solapantes y se obtuvieron 20.000 clones BAC

para contener los 3000 millones de pb. Estas colecciones de

clones se conocen como una librera de BAC. Para secuenciar

los BAC se cortaron en fragmentos ms pequeos de alrededor

de 2000 pb; estos fragmentos se conocen por subclones.

Los secuenciadores leen estos subclones unas 10 veces y pro-

gramas informticos ensamblan estos fragmentos de secuen-

cias en fragmentos contiguos que representan la regin de ge-

noma humano contenido en cada BAC. El proyecto ha llevado

parejo un extraordinario desarrollo tecnolgico y bioinformtico.

A la vista de los resultados en algunos aspectos inesperados

se han ido generando otros proyectos de investigacin coope-

rativa internacional como ENCODE, HAPMAP y otros.

De especial inters en salud y en el mbito de la Farmacia es el

Mapa de las Variaciones Genticas Humanas que motiv que se

constituyese el llamado SNP Consortium en 1999 formado por el

Welcom Trust y 12 compaas fundamentalmente farmacuticas

para describir el mapa de las variaciones genticas humanas co-

nocidas por el acrnimo SNP (single nucleotide polymorphism) de

Polimorfismo de Nucletido sencillo que alude a los cambios en la

secuencia de un determinado nucletido en una posicin por cual-

quiera de los otros tres. Al comparar la misma secuencia en hu-

manos aparentemente normales se comprob que haba cambios

en un nucletido cada 300 pb. Se pens que aunque la mayora

de ellos no tendran un significado funcional, aquellos que promo-

viesen cambios en aa podran afectar a la estructura y funcin de

las protenas. El estudio y anlisis de estas variaciones que afectan

a la respuesta a los frmacos constituye uno de los ejes centrales

de esta nueva ciencia que es la Farmacogentica-Farmacogenmi-

ca. Todas las variaciones caracterizadas estn disponibles pblica-

mente; as, la versin dbSNP127 contiene 11 millones de variacio-

nes-polimorfismos y est soportada por el National Center Bio-

technology Information (www.ncbi.nlm.nih.gov).

Desde el ao 2000 la naciones ms avanzadas han dedicado re-

cursos en este campo. Hay que resear los acuerdos entre el Mi-

nisterio de Sanidad japons y 43 compaas farmacuticas japone-

sas que conjuntamente financiaron la secuenciacin (Pharma SNP

Consortium) de los 200 genes ms impor-

tantes de metabolizacin de frmacos en

1000 japoneses, caracterizando variaciones

y frecuencias que son utilizadas para un

mejor tratamiento de la poblacin. As, por

ejemplo, se determin que la variante *2

(alelo 2) de la ALDH2 (aldehido deshidroge-

nasa mitocondrial) frecuente en esa pobla-

cin condiciona la utilizacin de la nitrogli-

cerina en el tratamiento de la angina de

pecho en los pacientes que portan la va-

riante citada. Es necesario saber que el fac-

ACTUALIZACIONES


Figura 2. Portada de Science 2007 dedicada a la Variacin Gentica Humana. Ejemplo defragmento de secuencia en la que en la posicin 3, tres personas distintas portan un nucletidodistinto, la 1 una adenina codifica protena normal, personas 2 y 3 en la misma posicin, la 2 unatimina y la 3 una citosina que dan lugar a protenas con una funcin alterada, normalmente conactividad disminuida.

tor ms importante determinante de la frecuencia de una variacin

es la etnia y que una misma variacin puede tener frecuencias

muy diferentes segn la poblacin.

El NNIH inici igualmente en el ao 2000 una lnea de apoyo a la

investigacin en el campo de la Farmacogenmica con tres

grandes reas iniciales que se centraron en: A, determinar la in-

fluencia de la gentica en la respuesta al tratamiento de 3 fr-

macos para el asma, del tamoxifeno y de antidepresivos; B, ge-

nerar conocimientos bsicos sobre los genes que codifican pro-

tenas de transporte, responsables de la entrada y salida de las

molculas en las clulas; y C, desarrollar herramientas bioinfor-

mticas y recursos en la web para recopilar todos los resulta-

dos de la investigacin propia y de otros grupos en este

campo, hacindolas accesibles a la comunidad internacional.

Esta base del conocimiento farmacogenmico est accesible al

farmacutico en www.PharmGkb.org, siendo una base de ne-

cesario conocimiento y uso por todo farmacutico en ejercicio

profesional. En los ltimos aos se ha realizado un gran esfuer-

zo dirigido a la implementacin clnica. El ltimo plan de los NIH

en el 2010 en este campo destin 161 millones de dlares a

proyectos en los prximos 5 aos dirigidos al PGRN (Red de

Investigacin en Farmacogenmica), grupos de investigadores

que trabajan en colaboracin en todo el territorio americano,

centrados en comprender cmo los genes afectan a la res-

puesta farmacolgica en las personas. Ver direcciones en

www.nigms.nih.gov y http://pgrn.org

Como dice el Director del NIH, Francis S, Collins, a travs de

estos estudios cada vez nos acercamos ms al objetivo de em-

plear la informacin gentica para ayudar a prescribir el frmaco

ms seguro y eficaz para cada paciente. De hecho ya hay

identificadas variantes ligadas a la respuesta teraputica en di-

ferentes tipos de cncer, enfermedades cardiacas, asma, adic-

cin a la nicotina y otras enfermedades que tambin emplea-

mos en Espaa en clnica.

Por ltimo, resear que en los ltimos aos han surgido un

buen nmero de sociedades cientficas en todo el mundo que

trabajan entre otros en el campo especfico de la prevencin de

efectos adversos, jugando en ellas un papel central la farmaco-

gentica. Entre ellas se encuentran: DILIN (United States Drug

Induced Liver Injury Network), EUDRAGENE (European collabo-

ration for studying the genetics basis of adverse drug reactions),

SAEC (Serious Adverse Event Consortium) y GATC (Canadian

Genotype-specific Approaches to Therapy in Childhood pro-

gram). En Espaa se cre en 2005 la SEFF, Sociedad Espaola

de Farmacogentica y Farmacogenmica. (www.seff.es)

3. La farmacogenmica: rea de

conocimiento nuclear bsica y aplicada

para la farmacutico. La importancia en

farmacia de las variaciones genticas

Mximas latinas como Primum non nocere o el mtodo En-

sayo-Error que siguen rigiendo el quehacer clnico en general y

que no son ajenas a la profesin farmacutica, ponen de mani-

fiesto lo que todos sabemos, aunque con frecuencia olvidamos,

y son las lagunas que tenemos en el conocimiento del funcio-

namiento del cuerpo humano tanto en condiciones fisiolgicas

como patolgicas. Sin embargo las cosas en estas dos ltimas

dcadas han cambiado considerablemente. Por razones de ex-

tensin solo har un ejercicio de sntesis con relacin a lo cono-

cido sobre los actores genticos que intervienen en la metaboli-

zacin de todo frmaco, molculas orgnicas, no de protenas

(anticuerpos monoclonales), comentando tambin brevemente

el principio del fin del mtodo ensayo-error que han supuesto

los GWAS, Estudios de Asociacin Gentica a gran escala.

A las reacciones de Fase I y Fase II propuestas por RT Williams

en 1963 se le aadieron las de Fase III, trmino propuesto por

Ishikawa en 1992 (2). La acumulacin de los metabolitos resul-

tantes de las reacciones de conjugacin pueden conducir a una

disminucin en la actividad del sistema de Fase II, por ello un

sistema de protenas transportadores de membrana debe reali-

zar esta tarea de sacarlos de las clulas. Ishikawa propuso este

nuevo concepto de Fase III en la detoxificacin, enfatizando la

importancia biolgica de estas bombas exportadoras de meta-

bolitos y frmacos de las clulas dependientes de ATP.

Desde entonces se han descrito en el hombre ms de 40

miembros de estas familias de transportadores ABC, conocin-

dose otras familias de transportadores pasivos que se denomi-

nan colectivamente como SLC (transportadores de solutos, ej

de serotonina (SLC6A4), cido ascrbico, urea, folatos, aminas,

glutamato, Zn, Cu, glucosa, etc.).

Ms recientemente unos nuevos actores han entrado en la es-

cena de los determinantes genticos de la respuesta farmacol-

gica, responsables de lo que llamo Reacciones de Fase IV.

Las evidencias cientficas revelan que la expresin o represin

de las enzimas de Fase I y Fase II y de las protenas transporta-

doras es una accin coordinada de respuesta en nuestro orga-

nismo mediada por la exposicin de ligandos bien sean frma-

cos, nutrientes, txicos, etc. Estos se unen a distintos miem-

bros de una familia de protenas conocidas como Receptores

Nucleares que, actuando como factores de transcripcin tras


ACTUALIZACIONES


unirse con los ligandos, forman complejos de reconocimiento

que marchando al ncleo celular promueven la induccin o re-

presin selectiva de enzimas y transportadores que son los

efectores finales de la respuesta. Son por tanto mediadores

cruciales de la accin no slo de frmacos y xenobiticos

como nutrientes sino tambin de contaminantes ambientales y

de endobiticos como las sales biliares, los esteroides, los ci-

dos grasos, los glucocorticoides, ROS, etc. Esta familia de

Receptores Nucleares comprende 48 miembros, con una no-

menclatura unificada en 1999. Hoy sabemos que estas prote-

nas regulan crticamente la expresin de genes responsables

del desarrollo embrionario, enfermedades del metabolismo

como la obesidad, diabetes tipo 2, hipertensin, aterosclerosis,

muerte celular y fenotipos de diferenciacin celular. Resumimos

en la tabla 2 las principales familias gnicas que intervienen en

la metabolizacin de frmacos y en la Figura 3 un esquema de

los sistemas aludidos en el texto.

Figura 3. Esquema hepatocito con reacciones tipo Fase I, II y III.Transportadores regulan entrada y fundamentalmente salida y receptoresnucleares citoslicos que traslocan al ncleo promoviendo la expresin degenes diana. Tomado de K Nakata Drug Metab Pharmacokinet 2006 (3).

Tabla 2 Relacin de las principales familias gnicas que intervienen en la metabolizacin de frmacos, con nmero de miembros quelo forman y algunos genes en cada una de las familias.

Fase I Activacion

CYP-450 Citocromo P-450 59 CYP2D6,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,CYP2B6

FMO Flavin monoxigenasas 5 FMO1 ,FMO2, FMO3 , FMO4, FMO5

ADH Alcohol deshidrogensasas 8 ADH1A,ADH1B,ADH1C,ADH4,ADH5,ADH6,ADH7,ADHFE1

ALDH Aldehido deshidrogenasas 19 ALDH1A1-3,ALDH1B1,ALDH1L1-2,ALDH2,ALDH3A1-2.

AKR Alfa Ceto Reductasas 14 AKR1A1,AKR1B1,AKR1B10,AKR1C1-4,AKR1D1,AKR1E2,AKR6A3

CES Carboxil Esterasas 3 CES1,CES2,CES3

MAO Monoamino oxidasas 2 MAOA,MAOB ( mit)

Fase II Conjugacin

GST Glutation Transferasas 22 GSTM1-5, GSTT1, GSTP1,GSTZ1,GSTS1,GSTA1-4,GSTO1,GSTK1,

SULT cit. Sulfotransferasas 13 SULT1A1-4,SULT1B1,SULT1C2-3-4,SULT1E1,SULT2A1,SULT2B1

SULTmen. Sulfotransferasa membrana 37 CHST1-15,GALST1-4,HS2ST1,HS3ST1-3 A1,HS3ST4-6,

HS6T1-3,NDST1-4,TPST1-2,UST

UGT UDP glucuronosiltransferasas 22 UGT1A1-10, UGT2A1-3, UGT2B4,7,10,11,15,17,28, UGT3A1-2,UGT8

MT Metil Transferasas 3 TPMT, COMT, HNMT

NAT N-Acetil Transferasas 3 NAT2,NAT1,

Fase III Transporte

SLC Soluto Carriers 391 SLC6A4(serotonina),SLC19A1(folato)SLC14A2(urea),SLC39A14(zn)

ABC ATP Binding Proteins 63 ABCA1-4,ABCB1-11,ABCC1-8,ABCD1,ABCE1,ABCG1-8

Fase IV Receptores Nucleares 48

NR1 Receptor Nuclear Familia 1 19 1A, 1B,(NR1B1=RAR), 1C, 1D, 1F, 1H, 1I(VDR)

NR2 Receptor Nuclear Familia 2 12 2A, 2B, 2C, 2E, 2F (NR2A1=HNF4)

NR3 Receptor Nuclear Familia 3 9 3A, (NR3A1=ER) ,3B, 3C (NR3C1=GR)

NR4 Receptor Nuclear Familia 4 3 4A



NR0B Receptor Nuclear Familia 0 2

Nombre Familia GnicaAcrnimo Fam.Gnica

N GenesFamilia

Miembros familia implicados respuesta frmacos

Algunas nociones para no perderse sobre nomenclatura y

varibilidad gentica

Tomar como ejemplo la familia de genes del citocromo P-450,

hemoprotenas presentes en el hombre y en otras especies

desde mamferos a bacterias y principales responsables del me-

tabolismo oxidativo de xenobiticos. Todos los miembros de

esta familia, al igual que los de otras familias que intervienen en

la metabolizacin y transporte de frmacos, xenobioticos y en-

dobiticos, se nombran siguiendo un criterio comn de agrupa-

miento en familias y subfamilias segn la similitud de la secuen-

cia nucleotdica.

En el hombre vemos que hay 27 familias que se identifican por

nmeros CYP 1-27 y dentro de cada familia se dividen en sub-

familias que se identifican siguiendo al nmero identificativo de

familia por una letra en mayscula identificativa de subfamilia.

Por ltimo cada miembro se designa por un nmero que sigue

a la letra identificativa de subfamilia. As, en el caso de la familia

2 de CYP450, tendramos CYP2, las subfamilias: CCYP2A,

CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E, CYP2F, CYP2F, CYP2J,

CYP2R, CYP2S, CYP2U y CYP2W.

En 1987, cuando se realiz la primera clasificacin de esta super-

familia de enzimas en las distintas especies, comprenda unos 30

genes agrupados en 10 familias; en la actualidad su nmero su-

pera los 2000 incluidos en 200 familias diferentes. En el hombre

se han identificado y secuenciado 57 genes y 47 pseudogenes

(versiones no funcionales de los genes) agrupados en 18 familias.

Las familias CYP1, CYP2 y CYP3 estn constituidas por enzimas

que intervienen en la metabolizacin de xenobiticos, principal-

mente frmacos, y por ello estn muy bien caracterizados a nivel

molecular. Teniendo presente que tambin se encargan de meta-

bolizar otros compuestos exgenos presentes en bebidas como

la cafena de caf (CYP1A2), en el tabaco, contaminacin urbana

(CYP1A1), etc. Se pueden consultar los miembros de estas fami-

lias en www.cypalleles.ki.se (The human cytochrome P450 (CYP)

allele nomenclature database).

Es necesario tener presente que aunque los miembros

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5 son los miembros de estas fami-

lias ms importantes en la metabolizacin de frmacos, otros

miembros de esta familia tambin son importantes para el far-

macutico pues intervienen en la metabolizacin de mleculas

importantes conocidas y utilizadas en el ejercicio de la profesin

como la vitamina D (CYP24 y CYP27B1), cido araquidnico

(CYP4B1, CYP4F2, CYP5 y CYP8) y cido retinoico (CYP26A1,

CYP26B1), al igual que en el metabolismo de leucotrienos, cor-

tisol, estrgenos y sales biliares, por citar algunos ejemplos.

Por ltimo, describir el eje central de la Farmacogentica y resear

la importancia que para el farmacutico tiene el anlisis e interpre-

tacin de la variabilidad gentica, es decir el genotipado en genes

de metabolizacin de frmacos en la prescripcin y dispensacin.

Tomar como ejemplo el caso del gen CY2D6 que codifica la enzi-

ma debrisoquina 4 hidroxilasa, de gran importancia histrica en

Farmacogentica y en clnica ya que est implicado en la metaboli-

zacin de ms del 25% de principios activos de uso frecuente en

clnica como: amitriptilina, atomoxetina, carvedilol, clorpromazina,

citalopram, clozapina, codeina, debrisoquina, dextrometorfano, do-

xepina, flecainida, fluoxetina, fluvoxamina, gefitinib, haloperidol, imi-

pramina, maprotilina, metoprolol, mianserina, morfina, nortriptilina,

paroxetina, perfenazina, propafenona, risperidona, tamoxifeno, ti-

molol, tramadol y zuclopentixol, entre otros. Pues bien, varios in-

vestigadores trabajando con la debrisoquina (1990-1993, Cough y

Mura) comprobaron la existencia de un patrn de respuesta bimo-

dal: la mayora de los pacientes presentaban una farmacocintica

normal pero otros mostraban una gran dificultad en la metaboliza-

cin. Hoy sabemos que de este gen hay ms de 100 variaciones

descritas; a cada una de estas variaciones le llamamos en genti-

ca: alelos. En la tabla 3 representamos, de las 100 variaciones,

aquellas ms importantes y frecuentes que son las que genotipa-

mos clnicamente pues van asociadas a fenotipos de metaboliza-

cin lenta y ultrarrpida y son responsables de la aparicin de

efectos adversos o de no efectos en los frmacos reseados.

Las variantes allicas en los genes de metabolizacin se repre-

sentan normalmente con el sistema de nomenclatura Estrella

en el que cada alelo se nombra aadiendo un arterisco y un

nmero al acrnimo del gen. As con CYP2D6*4 nos referimos

a la variante allica 4 del gen CYP2D6. El alelo *1 se refiere a la

versin tipo o secuencia de referencia de cada gen. Los nme-


Figura 4. Esquema representativo de las familias, subfamilias ymiembros del citocromo P-450 en el hombre. En negrita aquellosmiembros que son importantes en la metabolizacin de frmacos.

rros *2, *3, *4, etc. se refieren a cambios concretos en la se-

cuencia, como se puede ver en la tabla 3, y se numeran si-

guiendo el orden en el tiempo en que se descubrieron.

El Proyecto Genoma Humano y el desarrollo de tecnologas de

secuenciacin nos han permitido disponer de secuencias gni-

cas en diferentes poblaciones. Un hecho inesperado ha sido el

descubrimiento de la gran variabilidad humana y de una forma

especial en aquellos genes que intervienen en la metabolizacin

de xenobiticos entre los que se encuentran los frmacos. Se

ha puesto fin a uno de los dogmas centrales de la Biologa Mo-

lecular: un gen una protena, dado que hoy sabemos quede cada gen existen mltiples versiones y que muchas de estas

diferentes versiones tienen consecuencias fenotpicas tanto en

el mundo del medicamento como en el campo de las enferme-

dades humanas ya que hoy conocemos variaciones genticas

asociadas a enfermedad que permiten nuevos abordajes.

Ello tiene una gran importancia para el farmacutico porque

amplia su campo de accin en salud, especialmente en el rea

de la prevencin. De una prevencin basada en el conocimien-

to, precisa, rigurosa, que no tiene precedentes. As, por ejem-

plo, hoy sabemos que el riesgo de padecer cncer de pulmn

est asociado con el ser portador de variantes genticas, por

ejemplo en CYP1A1, que confieren unas caractersticas espe-

ciales, pero predecibles de metabolizacin anmala con una

gran produccin de carcingenos y otro tanto cabe decir con

relacin a la salud y la enfermedad en la diferente capacidad de

absorber, metabolizar, transportar y excretar nutrientes, fitonu-

trientes, contaminantes ambientales, sustancias txicas presen-

tes en el medio laboral, etc. En resumen, podemos empezar a

predecir con un conocimiento preciso quin tiene riesgo y por

qu.

Un aspecto importante a tener presente en la prctica diaria de

la profesin es que a diferencia de las patologas hereditarias

que son poco frecuentes, las variaciones en genes de metaboli-

zacin, como podemos ver en CYP2D6, son frecuentes en la

poblacin normal. Si sumamos los metabolizadores ultrarrpi-

dos de CYP2D6 (2,84%) con los metabolizadores lentos

(22.23%) vemos que aproximadamente un 25% de la poblacin

(1 de cada 4) es portadora de fenotipos de metabolizacin an-

mala de frmacos que pueden dar lugar tanto a la aparicin de

efectos adversos graves como a un no efecto.

4. Ejemplo de biomarcadores

farmacogenticos

Respuesta al Clopidogrel-Plavix y genotipado de CYP2C19

En la actualidad los prospectos del Plavix, despus de la revisin

realizada por la FDA, contienen la siguiente llamada de alerta:

La efectividad del Plavix depende de la activacin a su me-

tabolito activo por el sistema del Citocromo P450 (CYP),

principalmente por CYP2C19. Los metabolizadores lentos

tratados con Plavix a las dosis recomendadas muestran

unas mayores tasas de eventos cardiovasculares tras un sn-

drome coronario agudo o intervencin coronaria percutnea

que los pacientes con una funcin normal de CYP2C19.

ACTUALIZACIONES


Tabla 3 Se representan las principales variantes allicas en clnica de CYP2D6, reflejando que cambio comporta en la secuencia delgen referido a la secuencia de referencia. Se refleja igualmente la frecuencia de la variante en poblacin normal caucsica y la reper-cusin en la actividad enzimtica y fenotipo de metabolizacin farmacolgica.

Variante AllicaSistema Estrella

Cambio secuencianucleotdica o aa

FrecuenciaCaucsicos

Actividad enzimticaFenotipo Metabolizacin

CYP2D6*1 Secuencia tipo 48,40 NormalMetabolizadores extensivos ME

CYP2D6*1XN Duplicacin 2,84 Expresin protena aumentadaCYP2D6*2XN Multiplicacin gen Metabolizador ultrarrpido MU

CYP2D6*3 2549delA 1,27 No actividadMetabolizador lento ML

CYP2D6*4 1846G>A 18,32 No actividad Defecto corte/empalme Metabolizador lento ML

CYP2D6*5 Deleccin=prdida 2,74 No actividadgen entero Metabolizador lento ML

CYP2D6*6 1707delT 0,96 No actividadMetabolizador lento ML

CYP2D6*10 4180 G>C S486T 2,76 Actividad disminuidaMetabolizador lento ML

Se dispone de test analticos para determinar el genotipo en

CYP2C19 del paciente, que pueden emplearse como ayuda

para establecer la estrategia teraputica.

Considerar un tratamiento alternativo o estrategias teraputi-

cas en pacientes identificados como metabolizadores pobres

en CYP2C19.

El clopidogrel es un antiagregante plaquetario que acta impi-

diendo la unin del ADP a su receptor plaquetario purinrgico

PP2Y12. Se administra como profrmaco que es metabolizado a

su metabolito activo en el hgado en una reaccin catalizada

por el producto del gen del citocromo P450, CYP2C19, que es

por tanto responsable de su activacin metablica. Hoy sabe-

mos que en este gen existen en la poblacin tanto variantes

que conducen a una metabolizacin lenta como variantes que

conducen a una situacin opuesta, esto es, una metabolizacin

ultrarrpida. Las variaciones genticas responsables de esta va-

riabilidad fenotpica as como su frecuencia en la poblacin cau-

csica aparecen reflejadas en la tabla 4.

En el meta-anlisis de Mega et al de 2010 (4) con casi 10.000

pacientes se concluye que existe un mayor riesgo significativo

de efectos adversos cardiovasculares en los portadores de

genotipos de metabolizacin lenta, siendo especialmente rele-

vantes en pacientes con intervencin percutnea. Este incre-

mento de 2-3 veces en el riesgo del trabajo de Mega et al,

junto a otros como los de Wallentin et al en 2010 (5) y Harms-

ze et al en 2010 (6), son los que llevaron a la inclusin de la

recomendacin de la FDA sobre la reduccin de la efectividad.

En sentido opuesto, se ha publicado en un estudio frente a

placebo que portadores del alelo de metabolizacin rpida

CYP2C19*17 presentan unas tasas menores de eventos car-

diovasculares (7) y otros describen en estos portadores un

mayor riesgo de sangrado (5, 8). Otros trabajos ponen de ma-

nifiesto que variantes en otros genes que intervienen en la me-

tabolizacin y accin del clopidogrel como ABCB1 y P2Y12,

entre otros, confieren mayores tasas de mortalidad general, in-

farto de miocardio o ictus (9).

Miopatas, simvastatina y genotipado en SLCO1B1*5

La administracin de estatinas en el tratamiento de la hipercoleste-

rolemia puede dar lugar a la aparicin de efectos adversos como

miopatas, miositis e incluso rabdomiolisis. Su incidencia es

1/10.000 en dosis de 20-40 mg pero se incrementa a dosis mayo-

res (10). Un estudio GWAS de asociacin genmica a gran escala

en sujetos con administracin diaria de 80 mg de simvastatina de-

mostr una asociacin significativa muy fuerte entre el alelo 5 del

gen SLCO1B1 (tambin conocido por OATB1B1) que supone el

cambio de valina por alanina en la posicin 174 en la protena

transportadora de aniones orgnicos con la miopata (10). Este po-

limorfismo da lugar a un transporte disminuido del frmaco al inte-

rior del hepatocito donde tiene que ejercer su accin (efectividad

comprometida?) y a un incremento de las concentraciones plas-

mticas (11) con miopata (Figura 5). Este polimorfismo tambin

afecta a la farmacocintica de otras estatinas y frmacos como el

antidiabtico repaglinida, el antihistamnico fexofenadina y el anta-

gonista del receptor de endotelina A, Atrasetan (11).

En el estudio GWAS mencionado se utilizaron 300.000 SNPs

en 85 personas con miopata definida por los niveles de CK y

90 pacientes sanos, que formaban parte de un ensayo con

simvastatina con 12.000 pacientes. Ensayo que posteriormente

se replic con 20.000 pacientes que tomaban 40 mg de sim-

vastatina diaria. Se confirm que ser portador de un alelo C su-

pona un riesgo de afectacin muscular con un OR=4.5 (2.7-

7.79) que pasaba a OR=16.9(4.7-61.1) P=4x10-9 en los homo-

cigotos. La frecuencia del alelo C en la poblacin es del 15% y

ms del 60% de los casos de miopata se asocian al alelo C.

Este tipo de ensayos, los GWAS, han supuesto un cambio de

mtodo en las ciencias biomdicas, el principio del fin del mto-

do ensayo/error, dado que en l no se parte de hiptesis pre-

vias con relacin a la pregunta cuya respuesta se busca. Ello se

debe a que sobre poblaciones grandes (3000-14000 individuos)

con fenotipos de enfermedad o respuesta a frmacos muy bien

definidos se barre todo el genoma con un gran nmero de son-

das genticas, 300.000, 500.000 o ms segn la plataforma


Tabla 4 Variaciones allicas mas importantes en CYP2C19 con repercusiones en la respuesta farmacolgica e incidencia en la poblacincaucsica. Frecuencias de homocigotos, es decir de aquellas personas que portan los dos alelos (paterno y materno) de metabolizacinlenta. Los heterocigotos, un alelo lento y uno normal, constituyen el 30% de la poblacin

CYP2C19Variacin

AleloActividad enzimtica

Fenotipo metabolizacin Frecuencia *

681 G>A Pro227Pro CYP2C19*2 Nula-Metabolizador lento4%

636 G>A Trp212Stop CYP2C19*3 Nula-Metabolizador lento

-806 C>T CYP2C19*17 Incrementada 4-18%

para pescar alguna/s variantes asociadas significativamente al

rasgo, enfermedad o efecto de inters. Este tipo de estudios

estn permitiendo notables avances en el mundo del frmaco.

Analgesia con codena, tramadol y genotipado de CYP2D6

Polimorfismos en CYP2D6 desempean un papel importante en la

activacin de profrmacos como la codena y el tramadol. Los pa-

cientes portadores de genotipos de metabolizacin ultrarrpida tienen

elevados niveles enzimticos fundamentalmente debidos a la duplica-

cin o multiplicacin del gen y padecen efectos adversos por los ele-

vados niveles del metabolito activo. Por el contrario aquellas perso-

nas con genotipo de metabolizacin lenta por baja actividad enzim-

tica o ausencia del gen no muestran alivio del dolor (Figura 6).

En los opioides, CYP2D6 convierte la codena en su metabolito

activo, la morfina, mientras que los metabolizadores lentos no

bioactivan suficiente codena para alcanzar un efecto teraputi-

co, los metabolizadores ultrarrpidos comportan riesgo de de-

presin del sistema nervioso central y otros efectos adversos

debidos a los niveles elevados de morfina (12,13). Koren et al.

seal el riesgo potencial del fenotipo de metabolizacin ultra-

rrpida en madres lactantes que puede causar la muerte del

nio por la masiva activacin de la codena a morfina (14). Tam-

bin se ha descrito depresin respiratoria en adultos en

CCYP2D6 M. Ultrarrpidos aunque se necesita una mayor inves-

tigacin en este rea. CYP2D6 tambin es activo en la conver-

sin del tramadol en su metabolito activo, el O-desmetiltrama-

dol. Una menor respuesta y la necesidad de mayores dosis se

ha observado entre los CYP2D6 M. Lentos (12,13)

Junto a los ejemplos expuestos, existen evidencias que avalan el

uso de biomarcadores farmacogenticos en un gran nmero de

frmacos. La FDA revis las fichas de ms de 130 frmacos per-

tenecientes a todos los grupos farmacolgicos (17). En algn

rea clnica como en Oncologa, la utilizacin de biomarcadores

farmacogenmicos ha supuesto uno de los mayores avances en

el tratamiento farmacolgico, siendo el Trastuzumab-Herceptin

(anticuerpo monoclonal dirigido a HER2) el primer frmaco apro-

bado, diseado para su direccionamiento especfico frente a una

diana tumoral, base de su efectividad en aquellas mujeres cuyos

tumores de mama sobreexpresan el gen del Receptor del Factor

de Crecimiento Epidrmico 2 (HER2). Existen otros frmacos

como el cetuximab, panitumumab, imatinib, gefitinib, etc. cuya

utilizacin viene determinada por la utilizacin de biomarcadores.

Aunque los ejemplos expuestos se refieren mayoritariamente a

variaciones en genes de metabolizacin y transportadores los po-

limorfismos existen igualmente en las dianas farmacolgicas que

tambin condicionan su utilizacin (ej. ajuste de dosis); es por

ejemplo el caso de la diana farmacolgica de anticoagulantes

como la warfarina o el fenprocumon (Sintrom) que es la enzima

codificada por el gen de la Vitamina K epxido reductasa:

VKORC1 y su variante -1639G>A que es junto con el genotipo

de CYP2C9 la base de un algoritmo gentico empleado en USA

en el ajuste de la dosis de la warfarina.

He realizado un repaso de los avances en el conocimiento y sus

repercusiones relacionadas con las caractersticas genticas de

cada persona relativas a la respuesta farmacolgica. Conviene

tener presente que paralelamente se han producido sustanciales

avances en el conocimiento de las causas y mecanismos a nivel

gentico, molecular y celular de la mayor parte de las patologas

humanas, que trminos como transcriptmica, protemica, me-

tabolmica o epigenmica se han incorporado a nuestro lxico

y que estn teniendo repercusiones en nuestro mundo del fr-

maco, de la nutricin, de la cosmtica y estn emergiendo nue-

vos campos de actuacin.

5. Implicaciones de la Farmacogenmica

en Farmacia. Biomarcadores de seguridad

y eficacia

La mayora de los principios activos disponibles en farmacoterapia

se han desarrollado con un conocimiento muy limitado de lo que

acontece a nivel molecular. Un buen nmero de medicamentos se

han retirado del mercado tras su aprobacin en los primeros aos

de comercializacin. Es en este espacio donde interacciones mol-

culas-protenas inician la accin teraputica y el que la farmacoge-

nmica est empezando a definir con detalle. Veamos las repercu-

siones que este limitado conocimiento tiene sobre la seguridad y la

eficacia de todo frmaco y cul es el campo de actuacin en la

profesin de los biomacardores farmacogenticos.

La seguridad

En nuestro pas, segn el trabajo de Antoanzas 2013 (17) se esti-

man en 240.000 los ingresos anuales derivados de pacientes am-

bulatorios que acudiran a un hospital por la no seguridad del fr-

maco, con un coste de 912 millones de euros (estimacin referida

a 2011). Los biomarcadores pueden contribuir a reducir significati-

vamente su nmero. Se estima que la farmacogentica ejerceria un

efecto directo en al menos 10-20% de las reacciones farmacolgi-

cas adversas y un papel indirecto en un 15-40% adicional (19). Se

ACTUALIZACIONES


citan frecuentemente 27 frmacos como causantes de reacciones

adversas; de ellos el 59% son metabolizados por al menos una en-

zima con variantes allicas de metabolizacin lenta (18). Emerge un

importante nnuevo mensaje a transmitir a pacientes y poblacin ge-

neral: se estn descubriendo las causas de su aparicin y pode-

mos, analizando en el paciente el estado de portador o no de va-

riantes de metabolizacin anmalas frecuentes, evitar su aparicin.

La eficacia

Segn el trabajo de Brian B. Spear et al 2001 (20) la eficacia es

del 60% para todos los grupos farmacolgicos (ver Figura 7),

variando desde el 20% en los antineoplsicos (los menos efica-

ces) hasta el 80% en los analgsicos (los ms eficaces). Un

ejemplo que puede ilustrar lo expuesto es el caso de la tera-

putica en la enfermedad bipolar. Nos preguntamos y conoce-

mos antes de la prescripcin y dispensacin, cules son las

causas y mecanismos que llevan a la enfermedad en nuestro

paciente?. En el estudio de Ali Torkamani en 2008 (21) se eva-

luaron en siete patologas (artritis reumatoide, diabetes 1 y 2,

trastorno bipolar, hipertensin, etc.) cules eran las rutas meta-

blicas donde se producan ineficiencias genticas como causa

de la enfermedad. En el caso de la enfermedad bipolar, consi-

derada ayer como enfermedad neurolgica, aparecieron valores

significativos en al menos cuatro rutas:

1. Ruta del Heparan sulfato. Afectadas glucosiltransferasa y 3

sulfotransferasas expresadas en cerebro que inactivan a la

dopamina, afectando posiblemente a su aclaramiento en el

espacio extracelular neuronal. Afectacin de la sealizacin

de la dopamina.

2. Remodelacin del citoesqueleto mediada por Receptor Alpha

1A adrenrgico-dependiente de la inhibicin de PI3K.

3. Metabolismo de la niacina (Vitamina B3) y de HDL.

4. Procesos neurofisiolgicos. Regulacin por glutamato de la

sealizacin del receptor D1A de la dopamina.

Lo que nos lleva a considerarla hoy no slo como una patologa

neurolgica sino tambin como metablica. Tenemos la enfer-

medad diagnosticada, pero con un conocimiento limitado sobre

las causas, los mecanismos que conducen a ella o el porqu

algunos pacientes no responden o responden mal. La reflexin

es obvia:

Cmo podemos entonces tratarla eficazmente? El profesional

recurre al ensayo/error que con frecuencia conduce al fracaso

teraputico o a la falta de adherencia. Es necesaria la incorpo-

racin de biomarcadores que permitan conocer las causas/me-

canismos en nuestro paciente en concreto.

A la vista de todo lo expuesto creo que no es osado manifestar

que las ciencias farmacuticas se han visto enriquecidas con

una nueva ciencia aplicada y bsica que est destinada a con-

vertirse en uno de los pilares centrales de la Farmacia, en una

herramienta de actuacin profesional de primer orden en Aten-

cin Farmacutica. La nueva orientacin profesional sustentada


Figura 5. Consecuencias sobre la metabolizacin en el hepatocito de lasimvastatina de los alelos *1 y *5 del gen SLCO1B1 y su acumulacin enlos portadores del alelo 5 a nivel muscular y miopatas.

Figura 6. Consecuencia de los genotipos CYP2D6xN MU y CYP2D6*4ML tras la administracin de codena y sus efectos sobre el SNC y eltratamiento del dolor.

Figura 7. Eficacia de la teraputica farmacolgica frente a diferentespatologas. Tomado de Spear 2001.

conceptualmente en las propuestas de Charles D. Hepler (1985)

en el sentido de que haba una oportunidad para la farmacia

para madurar como profesin aceptando su responsabilidad

social para reducir la mortalidad y morbilidad prevenibles rela-

cionadas con el uso del medicamento, se ven hoy bajo la

perspectiva de la Farmacogenmica respaldadas aun ms y

ampliadas no solo en el campo del frmaco, sino tambin del

nutriente y en la prevencin. La oportunidad y responsabilidad

propuestas se convierten en un imperativo tico, moral y so-

cial. El compromiso de todos, siempre, pero hoy ms en nues-

tro pas, debe centrarse en que las nuevas generaciones hagan

posible que la sociedad se beneficie de frmacos ms eficaces

y seguros y amplen los lmites de nuestra profesin.

El farmacutico, por su formacin, su experiencia, sus inquietu-

des, su consejo especializado, su disponibilidad y su accesibili-

dad, si actualiza sus conocimientos incorporando la Gentica M-

dica y la Farmacogenmica en su bagaje profesional, puede des-

empear un papel crucial para que la sociedad se beneficie con

eficacia y rigor de los nuevos avances cientficos y tecnolgicos.

La Gentica no ha estado presente en Farmacia en los mbitos

docentes y profesionales. Su incorporacin en la Licenciatura-

Grado es reciente, con contenidos no homogneos, con la necesi-

dad de un enfoque ms prctico y clnico. Es necesario estratificar

mejor a los pacientes y estimular una colaboracin con la industria

en beneficio del paciente. Por ello son de agradecer las iniciativas

del Instituto de Formacin Continua de la Universidad de Barcelo-

na con un posgrado en Farmacogentica y Farmacogenmica y

Medicina Personalizada que ha arrancado en el presente ao y el

Master en Pharmacy Practice Servicios Farmacuticos orientados

al paciente, promovido por la Ctedra de Atencin Farmacutica

de la Facultad de Farmacia de Granada puesto en marcha a prin-

cipios de 2015. Confo en que estas y otras iniciativas que surjan

contribuyan a esta necesaria actualizacin de la profesin.

Las Figuras 5 y 6 han sido elaboradas por Paula Crespo durante estan-

cia Beca Banco Santander en nuestro Laboratorio.

Conflicto de inters:

El autor manifiesta que no ha formado, ni forma parte del personal de

compaas farmacuticas ni tiene conflicto de intereses con entidades u

organismos pblicos o privados.

ACTUALIZACIONES


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Farmacogenómica y farmacia: un hito en la necesaria evolución profesional

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