Farmacología de los bloqueantes neuromusculares

958 © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

C a p í t u l o 3 4

Farmacología de los bloqueantes neuromuscularesMOHAMED NAGUIB • CYNTHIA A. LIEN • CLAUDE MEISTELMAN

• En la unión neuromuscular de los mamíferos existen dos poblaciones distintas de receptores nicotínicos de la acetilcolina. En los adultos, el receptor de acetilcolina nicotínico de la membrana postsináptica (muscular) está constituido por subunidades a2bdε. Cada una de las dos subunidades a tiene un sitio de unión para la acetilcolina. El receptor nicotínico presináptico (neuronal) es también un complejo pentamérico constituido por subunidades a3b2 (v. también capítulo 18).

• Los bloqueantes musculares no despolarizantes consiguen el bloqueo neuromuscular compitiendo con la acetilcolina por las subunidades a postsinápticas. Por el contrario, la succinilcolina produce una despolarización prolongada cuyo resultado es una menor sensibilidad del receptor de acetilcolina nicotínico postsináptico y la inactivación de los canales de sodio, por lo que se inhibe la propagación del potencial de acción a través de la membrana muscular.

• Distintos tipos de estimulación neuromuscular valoran distintas áreas de la placa terminal motora. La depresión de la respuesta ante la estimulación con un solo impulso se debe, posiblemente, al bloqueo de los receptores de acetilcolina nicotínicos postsinápticos, mientras que la desaparición de la respuesta ante los estímulos tetánicos o de tren de cuatro se debe al bloqueo de los receptores nicotínicos presinápticos.

• La succinilcolina es el único bloqueante neuromuscular despolarizante que está disponible. Se caracteriza por un efecto de aparición rápida y duración ultracorta debido a su rápida hidrólisis por la butirilcolinesterasa.

• Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes se pueden clasificar en función de la clase química (esteroideos, bencilisoquinolina u otros compuestos) o, de forma alternativa, en función del inicio y la duración de la acción (fármacos de acción larga, intermedia o corta) de dosis equipotentes.

• La velocidad de inicio es inversamente proporcional a la potencia de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Salvo en el caso del atracurio, la potencia molar es muy predictiva de la velocidad de aparición del efecto de un fármaco. El rocuronio tiene una potencia molar (ED95 ≈ 0,54 mM/kg) que equivale al 13% de la del vecuronio y al 9% de la del cisatracurio. La aparición del efecto es más rápida que con cualquiera de estos fármacos.

• El bloqueo neuromuscular se desarrolla más rápidamente, dura menos tiempo y se recupera de forma más rápida en las unidades neuromusculares de localización más central (p. ej., aductores laríngeos, diafragma y músculo masetero) que en los aductores del dedo gordo más periféricos.

• Los bloqueantes neuromusculares de acción prolongada sufren un metabolismo mínimo o nulo y se eliminan, en gran parte sin cambios, mediante excreción renal. Los bloqueantes neuromusculares de acción intermedia se asocian a un aclaramiento más rápido que los de acción prolongada porque existen múltiples vías de degradación, metabolismo y eliminación. El mivacurio, un bloqueante neuromuscular de acción corta, se elimina con rapidez y casi de forma exclusiva gracias al metabolismo por la butirilcolinesterasa.

• Tras la administración de fármacos bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, es esencial garantizar una recuperación de la función neuromuscular normal adecuada. La parálisis residual reduce el tono del esófago superior, la coordinación de la musculatura esofágica durante la deglución y el impulso ventilatorio hipóxico. La parálisis residual puede aumentar la morbilidad y la mortalidad.

P u n t o s c l a v e

Capítulo 34: Farmacología de los bloqueantes neuromusculares 959©

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ANTECEDENTES Y USO CLÍNICO

En 1942, Griffith y Johnson describieron el uso seguro de la d-tubocurarina (dTc) como relajante neuromuscular en las intervenciones quirúrgicas1. Un año después, Cullen descri-bió el empleo de este fármaco en 131 pacientes sometidos a anestesia general quirúrgica2. En 1954, Beecher y Todd com-probaron que la mortalidad en pacientes que habían recibido la dTc fue seis veces superior a la de los pacientes que no habían recibido un bloqueante neuromuscular (BNM)3. La causa del aumento de la mortalidad fue un desconocimiento general de la farmacología clínica y de los efectos de los BNM. No se valoró el efecto del bloqueo neuromuscular residual postoperatorio, no se establecieron directrices para controlar la fuerza muscular ni se comprendió la importan-cia de antagonizar farmacológicamente el bloqueo residual.

La introducción de la succinilcolina por Thesleff4 y Fol-des et al.5 en 1952 cambió radicalmente el ejercicio de la anestesia. El comienzo rápido del efecto del fármaco y su duración extremadamente breve favorecían que tanto la intubación endotraqueal como la recuperación de la fuerza neuromuscular fuesen rápidas.

En 1967, Baird y Reid publicaron por primera vez datos sobre la administración clínica del primer aminoesteroide sintético, el pancuronio6. En los años ochenta, el desarrollo de los BNM de acción intermedia fundamentó el metabolis-mo de estos compuestos y tuvo como resultado la introduc-ción en la práctica clínica del vecuronio7, un aminoesteroide, y del atracurio8, una bencilisoquinolina. El vecuronio fue el primer BNM con una acción de duración intermedia y efectos cardiovasculares mínimos. En los años noventa, se introdujeron en la práctica clínica el mivacurio, el primer BNM no despolarizante de acción corta9, y el rocuronio10, un bloqueante no despolarizante de acción intermedia, con un comienzo muy rápido del bloqueo neuromuscular. Desde la recomendación del empleo de la dTc se han introducido en la práctica clínica otros BNM. Entre otros, el pipecuronio, el doxacurio, el cisatracurio y el rapacuronio. Aunque no todos se emplean en la actualidad, cada uno de ellos repre-sentó en su momento un avance o una mejora en al menos un aspecto, con respecto a sus predecesores. Aún están siendo investigados otros BNM, como el gantacurio y el CW 00211.

Los BNM se deben administrar solo a personas anestesia-das, para producir relajación muscular. Como este tipo de fármacos carece de propiedades analgésicas o amnésicas, no se deberán administrar para evitar la movilidad del pacien-te. Se ha descrito en numerosas publicaciones un estado denominado de despertar intraoperatorio12 y en la unidad de cuidados intensivos (UCI)13. Según han descrito Cullen y Larson, «la administración inadecuada de BNM puede pro-porcionar unas condiciones [quirúrgicas] óptimas en… un paciente14 paralizado, pero no anestesiado –un estado total-mente inaceptable para el paciente»–15. Además, «el empleo de bloqueantes neuromusculares para cubrir las deficiencias del tratamiento anestésico general… representan… un uso inadecuado de los eficaces agentes complementarios de la anestesia»15. La administración de BNM durante una inter-vención quirúrgica, para mantener el bloqueo neuromus-cular, requiere la monitorización del período del bloqueo y la valoración continua de la profundidad de la anestesia.

El empleo de los BNM se ha integrado en la mayoría de las técnicas anestésicas de cirugía mayor y se han convertido en elementos clave de la mejora continua de la práctica segura de la anestesia y del desarrollo de las técnicas quirúrgicas avanzadas. Como se ha indicado anteriormente, Foldes et al.5

han afirmado: «… el primer uso de… los bloqueantes neuro-musculares… no solo revolucionó el ejercicio de la anestesia, sino que comenzó la era moderna de la cirugía e hizo posible el desarrollo extraordinario de la cirugía cardiotorácica, neu-rológica y de trasplante de órganos». Ciertamente, los BNM se emplean en la actualidad de manera habitual para facilitar la intubación endotraqueal y la ventilación mecánica, y se usan habitualmente para mantener el bloqueo neuromuscular en numerosas técnicas quirúrgicas. Este capítulo revisa el empleo farmacológico y clínico de los BNM y de las anticolines-terasas, en el ámbito de la anestesia y los cuidados intensivos.

PRINCIPIOS DE LA ACCIÓN DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR

En este capítulo se expondrá una breve descripción de la fisiología del bloqueo neuromuscular. En el capítulo 18 se describe un análisis más completo de este tema.

EFECTOS POSTUNIÓNEn el músculo esquelético de los mamíferos adultos, el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) es un complejo pentamérico con dos subunidades a junto con una sola sub-unidad b, d y ε (fig. 34-1). Estas subunidades se organizan para formar un poro transmembrana, o canal, y también unos bolsillos de unión extracelulares para acetilcolina y otros agonistas o antagonistas16. Cada una de las dos subunidades a tiene un sitio de unión para acetilcolina. Estos lugares están situados en bolsillos dentro de la proteína receptora, situados unos 3 nm por encima de la membrana de superficie, en las interfases entre las subunidades aH-ε y aL-d17. La aH y la aL se refieren a sitios de unión de alta y baja afinidad para dTc y posiblemente se deben a la contribución de las distintas subunidades adyacentes18. Por ejemplo, la afinidad de unión de dTC por el sitio aH-ε es de 100 a 500 veces mayor que por el sitio aL-d18. El nAChR fetal contiene una subunidad g en lugar de la subunidad ε-adulta. El nAChR maduro, una vez activado por la acetilcolina, posee un tiempo de apertura más breve y una conductancia para sodio (Na+), potasio (K+) y calcio (Ca2+) superior a la del nAChR fetal, que posee un tiempo de apertura considerablemente mayor16.

Funcionalmente, el canal iónico del receptor de la acetilco-lina está cerrado en el estado de reposo. La unión simultánea de dos moléculas de acetilcolina a las subunidades a inicia cambios de conformación, que abren el canal. Si una molécula de un BNM no despolarizante (es decir, un antagonista com-petitivo) se une a una subunidad en el AChR, no se podrán unir dos agonistas, y la transmisión neuromuscular se inhibe19.

La succinilcolina, un BNM despolarizante, produce des-polarización prolongada de la región de la placa terminal, que causa: 1) la desensibilización del nAChR; 2) la inactiva-ción de los canales de Na+ controlados por el voltaje en la unión neuromuscular, y 3) un aumento de la permeabilidad frente al K+ en la membrana circundante19. Los resultados finales son la ausencia de la generación del potencial de acción y el bloqueo neuromuscular.

El nAChR fetal es un canal de baja conductancia, a dife-rencia del nAChR adulto, que presenta una alta conductan-cia. En consecuencia, la liberación de acetilcolina causa una activación breve y una reducida probabilidad de apertura del canal16. El aumento de los nAChR, que se observa en las situa-ciones de desnervación funcional o quirúrgica, se caracteriza

PARTE III: Farmacología anestésica960

por la difusión, fundamentalmente, de los nAChR del tipo fetal. Estos receptores son resistentes frente a los BNM no despolarizantes y son más sensibles a la succinilcolina20. La isoforma inmadura en su estado despolarizado presenta un tiempo prolongado de apertura del canal, que facilita la salida de K+ excesiva21. El receptor nicotínico neuronal a7, que se expresa también después de la desnervación muscular, mues-tra una respuesta exagerada frente a los agonistas, asociada a la liberación celular de K+ excesiva22.

EFECTOS PREUNIÓNLos receptores preunión participan en la modulación de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular. Se han descrito receptores tanto nicotínicos como muscarínicos en

las terminaciones nerviosas motoras. Bowman sugirió que los receptores nicotínicos previos a la unión se activan por la acetilcolina y funcionan como un sistema de retroalimen-tación positiva que sirve para mantener la disponibilidad de acetilcolina cuando su necesidad es alta (p. ej., durante la tetania)23. Está demostrado actualmente que estos receptores presinápticos son del subtipo neuronal a3b2. Aunque los BNM no despolarizantes de mayor uso clínico poseen una clara afinidad por el receptor colinérgico a3b2, la succinilcolina carece de afinidad por este subtipo de receptor presináptico. La acción de los BNM no despolarizantes frente a la acción de los despolarizantes sobre este receptor colinérgico neuronal explicaría la atenuación típica en la respuesta que causan los fármacos no despolarizantes, y la ausencia de dicho efecto en el intervalo de administración clínica de la succinilcolina.

Los receptores muscarínicos acoplados a la proteína G participan también en la modulación mediante retroali-mentación de la liberación de acetilcolina24. Los receptores preunión M1 y M2 participan en la facilitación e inhibición de la liberación de acetilcolina, respectivamente, mediante la modulación de la entrada de Ca2+24. Los receptores preunión nicotínicos participan en la movilización de acetilcolina, pero no de forma directa en el proceso de liberación25. Por tanto, el bloqueo de los receptores nicotínicos preunión por parte de los BNM no despolarizantes impide que la acetilcolina esté disponible a suficiente velocidad como para mantener la estimulación tetánica o en tren de cuatro (TOF, del inglés train-of-four). Por el contrario, los receptores preunión muscarínicos participan en la regulación al alza o en la modulación a la baja del mecanismo de liberación.

FARMACOLOGÍA DE LA SUCCINILCOLINA

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Todos los BNM contienen compuestos de amonio cuaterna-rio y, por ello, están estructuralmente asociados de manera estrecha a la acetilcolina. Las cargas positivas de los sitios del amonio cuaternario de los BNM simulan el átomo de nitró-geno cuaternario de la acetilcolina y son la razón estructural de la atracción de estos fármacos por los nAChR de tipo mus-cular y de tipo neuronal, en la unión neuromuscular. Estos receptores están situados también en otros sitios corporales, donde la acetilcolina es el transmisor. Estos sitios incluyen los receptores nicotínicos de tipo neuronal, en los ganglios autónomos, y hasta cinco receptores diferentes muscaríni-cos, en el sistema nervioso autónomo, tanto parasimpático como simpático. Además, las poblaciones de receptores neuronales nicotínicos y muscarínicos están situadas antes de la unión neuromuscular19.

El BNM despolarizante succinilcolina está compuesto por dos moléculas de acetilcolina, unidas por grupos de acetato de metilo (fig. 34-2). Como ha descrito Bovet26, la succinilcolina es una molécula pequeña y flexible, y al igual que el ligando natural acetilcolina, la succinilcolina estimula los receptores colinérgicos en la unión neuromuscular y los sitios autónomos muscarínicos, abriendo, por ello, el canal iónico del receptor de acetilcolina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICALa succinilcolina es el único BNM disponible que tiene un ini-cio de acción rápido y una duración de acción ultracorta. La ED95 de la succinilcolina (la dosis que consigue un promedio

Figura 34-1. Composición en subunidades del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) en la superficie de la placa terminal del músculo de un mamífero adulto. El AChR adulto es una proteína intrínseca de la membrana con cinco subunidades distintas (a2bdε). Cada subunidad contiene cuatro dominios helicoidales, llamados de M1 a M4. El dominio M2 forma el conducto de modo de poro. La imagen superior muestra una subunidad a aislada, con sus extremos N y C terminales en la superficie extracelular de la bicapa lipídica de la membrana. Entre los extremos N y C terminales, la subunidad a forma cuatro hélices (M1, M2, M3 y M4), que atraviesan la bicapa lipídica. En la imagen inferior se ve la estructura pentamérica del nAChR del músculo adulto de los mamíferos. Los extremos N terminales de dos subunidades colaboran para formar dos bolsillos de unión definidos para acetilcolina. Estos bolsillos se localizan en la superficie de contacto entre la subunidad ε-a y d-a. El dominio que atraviesa la membrana de cada subunidad M2 reviste el conducto iónico. Este conducto iónico, que se une a dos ligandos, muestra una permeabilidad igual para sodio (Na) y potasio (K); el calcio (Ca) contribuye aproximadamente al 2,5% de la permeabilidad total. (Tomado de Naguib M, Flood P, McArdle JJ, Brenner HR: Advances in neuro-biology of the neuromuscular junction: implications for the anesthesiologist, Anesthesiology 96:202-231, 2002, con autorización de Anesthesiology.)


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de supresión de la respuesta neuromuscular del 95%) es 0,51-0,63 mg/kg27. Usando técnicas de dosis- respuesta acu-muladas, Kopman et al. estimaron que su potencia es muy superior28, y tiene una ED95 inferior a 0,3 mg/kg.

La administración de 1 mg/kg de succinilcolina permite la total supresión de la respuesta a la estimulación neuromus-cular en unos 60 s29. En pacientes con una butirilcolinestera-sa genotípicamente normal (también llamada colinesterasa plasmática o seudocolinesterasa), la recuperación del 90% de la potencia muscular tras la administración de 1 mg/kg de succinilcolina tarda entre 9 y 13 min30.

La corta duración de la acción de la succinilcolina se debe a la rápida hidrólisis por butirilcolinesterasa a succi-nilmonocolina y colina. La butirilcolinesterasa tiene una gran capacidad enzimática de hidrolizar la succinilcolina, y solo un 10% del fármaco administrado llega a la unión neuromuscular31. El metabolito inicial, la succinilmonoco-lina, es un BNM mucho más débil que la succinilcolina y se metaboliza de forma mucho más lenta a ácido succínico y colina. Se estima que la semivida de eliminación de la succinilcolina es de 47 s32.

Dado que en la unión neuromuscular hay poca o ninguna butirilcolinesterasa, el bloqueo neuromuscular de la succinil-colina acaba por su difusión desde la unión neuromuscular a la circulación. Por tanto, la butirilcolinesterasa condiciona el inicio y la duración de acción de la succinilcolina con-trolando la velocidad de hidrólisis del fármaco antes de llegar y después de salir de la unión neuromuscular.

NÚMERO DE DIBUCAÍNA Y ACTIVIDAD DE LA BUTIRILCOLINESTERASALa butirilcolinesterasa se sintetiza en el hígado y aparece en el plasma. El bloqueo neuromuscular inducido por suc-cinilcolina se prolonga al reducirse la concentración o la actividad de la enzima. La actividad de la enzima alude al número de moléculas de sustrato (mmol) hidrolizadas por unidad de tiempo, que se suelen expresar en unidades internacionales. El rango de valores normales de la actividad de la butirilcolinesterasa es bastante amplio30; una reducción importante de la actividad de la butirilcolinesterasa da lugar a incrementos modestos del tiempo necesario para recuperar la contracción el 100% de la fuerza muscular basal (fig. 34-3).

Los factores que reducen la actividad de la butirilcolines-terasa son la hepatopatía33, la edad avanzada34, la malnutri-ción, el embarazo, las quemaduras, los anticonceptivos orales,

los inhibidores de la monoaminooxidasa, el ecotiofato, los fármacos citotóxicos, la enfermedad neoplásica, los fármacos anticolinesterasa35, la tetrahidroaminacrina36, el hexafluo-renio37 y la metoclopramida38. El bambuterol, un profárma-co de la terbutalina, produce una notable inhibición de la actividad de la butirilcolinesterasa y causa la prolongación del bloqueo inducido por succinilcolina39. El b-bloqueante esmolol inhibe la butirilcolinesterasa, pero solo produce una prolongación menor del bloqueo por succinilcolina40.

La disminución de la actividad de la enzima butirilcolines-terasa no es un problema grave en la práctica clínica porque incluso una reducción amplia de dicha actividad se traduce solo en un incremento modesto de la duración de la acción de la succinilcolina. Cuando la actividad de la butirilcolinesterasa se reduce al 20% de la normal por una hepatopatía grave, la duración de la apnea tras administrar succinilcolina aumenta de los 3 min de duración normal a solo 9 min. Cuando el tra-tamiento del glaucoma con ecotiofato redujo la actividad de la butirilcolinesterasa desde el 49% a ninguna actividad control, el aumento de la duración del bloqueo neuromuscular osciló entre 2 y 14 min. En ningún paciente la duración total del bloqueo neuromuscular superó los 23 min41.

NÚMERO DE DIBUCAÍNA Y ACTIVIDAD DE LA BUTIRILCOLINESTERASA ATÍPICASe puede prolongar de forma significativa el bloqueo neuro-muscular inducido por succinilcolina si el paciente es por-tador de una variante anormal de la butirilcolinesterasa. La variante fue descrita por Kalow y Genest, quienes observaron una respuesta a la dibucaína distinta de la butirilcolines-terasa normal42. La dibucaína inhibe la butirilcolinesterasa normal en un grado muy superior a la enzima anormal. Esta observación llevó al establecimiento del número de dibucaí-na. En condiciones de prueba estandarizadas, la dibucaína inhibe la expresión de la enzima normal un 80% y la de la enzima anormal un 20% (tabla 34-1). Se han identifica-do muchas variantes genéticas de la butirilcolinesterasa, aunque las variantes resistentes a la dibucaína son las más importantes. Una revisión de Jensen y Viby-Mogensen ofrece información más detallada sobre este tema43.

Figura 34-2. Relación estructural de la succinilcolina, un bloqueante neuromuscular despolarizante, y la acetilcolina. La succinilcolina está constituida por dos moléculas de acetilcolina unidas a través de grupos acetato metilo. Al igual que la acetilcolina, la succinilcolina estimula los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Figura 34-3. Correlación entre la duración del bloqueo neuromus-

cular con succinilcolina y la actividad de la butirilcolinesterasa. El rango de actividad normal aparece entre flechas. (Tomado de Viby-Mogensen J: Correlation of succinylcholine duration of action with plasma cholinesterase activity in subjects with the genotypically normal enzyme, Anesthesiology 53:517-520, 1980.)


Aunque el número de dibucaína indica la constitución genética de un individuo respecto a la butirilcolinesterasa, no mide la concentración de la enzima en el sustrato plas-mático. Este valor determina mediante la cuantificación de la actividad de la butirilcolinesterasa en plasma, y puede estar influido por comorbilidades, la acción de medicamentos y el genotipo.

Se conoce bien la biología molecular de la butirilcolines-terasa. Se sabe cuál es la secuencia de aminoácidos de la enzima y se han identificado los errores de codificación res-ponsables de la mayor parte de las variaciones genéticas43. La mayoría de las variantes se deben a un error por sus-titución de un único aminoácido o error de secuenciación en el sitio activo de la enzima o cerca del mismo. Por ejemplo, en el caso del gen «atípico» (A) resistente a la dibucaína se produce una mutación en el nucleótido 209, en el que se sustituye una guanina por adenina. El cambio resultante en este codón origina el cambio de una glicina por ácido aspártico en la posición 70 de la enzima. En el caso del gen (F) resistente al flúor, se pueden producir dos sustituciones de aminoácidos, que corresponden a metionina por treonina en la posición 243 y a valina por glicina en la posición 390. La tabla 34-1 resume muchas de las variantes genéticas cono-cidas de la butirilcolinesterasa: la sustitución del aminoácido en la posición 70 se escribe Asp Ø Gly. Se siguen describiendo nuevas variantes de genotipos de la butirilcolinesterasa44.

EFECTOS SECUNDARIOS

Efectos cardiovascularesLa succinilcolina induce múltiples y variadas arritmias. El fármaco estimula los receptores autónomos colinérgicos en los ganglios simpáticos y parasimpáticos45 y los recepto-res muscarínicos en el nódulo sinusal cardíaco. Con dosis bajas se producen respuestas inótropas y cronótropas nega-tivas. Estas respuestas se pueden reducir si se administra previamente atropina. Cuando se emplean dosis altas de succinilcolina, estos efectos se pueden convertir en positi-vos46 y traducirse en taquicardia. La manifestación clínica de la estimulación autónoma generalizada es la aparición de bradicardia sinusal, ritmos de la unión y arritmias ventricu-lares. Estudios clínicos realizados han descrito estas arritmias en distintas situaciones en presencia del intenso estímulo autónomo que supone la intubación traqueal. No está del todo claro si las irregularidades cardíacas se deben a la acción solo de la succinilcolina o a la presencia añadida de una estimulación autónoma extracutánea. Un estudio in vitro que empleó el receptor de acetilcolina ganglionar del subtipo a3b4 expresado en ovocitos de Xenopus laevis sugirió que, con concentraciones clínicamente relevantes, la succinilcolina no afecta a los receptores expresados47. La inhibición de los receptores ganglionares de acetilcolina únicamente se pro-duce con dosis altas de succinilcolina47. Es dudoso que estos hallazgos puedan o no aplicarse al ejercicio clínico, porque el

método (modelo de expresión de ovocitos de Xenopus laevis) carece de equivalente clínico.

Bradicardia sinusal. La estimulación de los receptores mus-carínicos cardíacos en el nódulo sinusal causa bradicardia sinusal. Este efecto secundario es especialmente problemá-tico en personas con un tono predominantemente vagal, como en el caso de niños a quienes no se ha administrado atropina. La bradicardia sinusal se puede producir en adultos y se manifiesta con más frecuencia después de la adminis-tración de una segunda dosis del fármaco, 5 min después de la dosis inicial48. Se puede evitar la bradicardia mediante la administración de atropina, fármacos bloqueantes gan-glionares y BNM no despolarizantes49. La capacidad de estos fármacos para evitar la bradicardia implica que los efectos directos miocárdicos, el aumento de la estimulación mus-carínica y la estimulación ganglionar pueden estar todos involucrados en la respuesta de bradicardia. La incidencia superior de bradicardia después de una segunda dosis de succinilcolina indica que los productos de la hidrólisis de la succinilcolina (succinilmonocolina y colina) pueden sen-sibilizar el corazón con una dosis posterior.

ritmos nodales (de la unión). Los ritmos nodales suelen aparecer tras la administración de succinilcolina. El meca-nismo ocasiona probablemente una mayor estimulación relativa de los receptores muscarínicos en el nódulo sinusal, que suprime el mecanismo sinusal y permite que el nódulo auriculoventricular actúe como el marcapasos. La inciden-cia de ritmos de la unión es mayor tras la administración de una segunda dosis de succinilcolina, pero se evita si se administra previamente dTc49.

arritmias ventriculares. En condiciones anestésicas esta-bles, la succinilcolina reduce el umbral del ventrículo fren-te a las arritmias inducidas por catecolaminas en perros y monos. Las concentraciones de catecolaminas circulantes aumentan al cuádruple y las de K+ lo hacen un tercio tras la administración de succinilcolina a perros50. En el caso de los seres humanos se observan incrementos parecidos de las concentraciones de catecolaminas cuando se ha adminis-trado succinilcolina51. Otros estímulos autónomos, como la intubación endotraqueal, la hipoxia, la hipercapnia y la cirugía, pueden ser aditivos a los efectos de la succinilcolina. También hay que tener en cuenta la posible influencia de fármacos como la digital, los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa, las catecolaminas exógenas y algunos fármacos anestésicos, como el halotano, todos los cuales pueden reducir el umbral ventricular para la actividad ectópica o aumentar el efecto arritmógeno de las catecolaminas. Los latidos de escape ventriculares se pue-den manifestar también como resultado de una bradicardia sinusal grave y del enlentecimiento del nódulo auriculoven-tricular, secundario a la administración de succinilcolina. La incidencia de arritmias ventriculares aumenta más por la

TABLA 34-1 RELACIÓN ENTRE EL NÚMERO DE DIBUCAÍNA Y LA DURACIÓN DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR CON SUCCINILCOLINA O MIVACURIO

Tipo de butirilcolinesterasa Genotipo Incidencia Número de dibucaína* Respuesta a la succinilcolina o al mivacurio

Homocigoto típico E1uE1

u Normal 70-80 NormalHeterocigoto atípico E1

uE1a 1/480 50-60 Prolongada un 50-100%

Homocigoto atípico E1aE1

a 1/3.200 20-30 Prolongada hasta 4-8 h

*El número de dibucaína indica el porcentaje de enzima inhibida.


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liberación de K+ desde el músculo esquelético, como conse-cuencia de la acción despolarizante del fármaco.

HiperpotasemiaLa administración de succinilcolina a un individuo sano para una cirugía programada aumenta la potasemia en 0,5 mEq/dl. Este incremento del potasio es consecuencia de la acción despolarizante del compuesto. Cuando se activan los canales de acetilcolina, el desplazamiento del sodio al interior de las células se asocia al desplazamiento fuera de las mismas del potasio. Este ligero incremento del potasio está bien tolerado por la mayor parte de las personas y no suele producir arritmias.

Los pacientes con insuficiencia renal no tienen más sus-ceptibilidad de sufrir una respuesta exagerada ante la succi-nilcolina que los individuos con una función renal normal52. Los pacientes con una neuropatía urémica pueden ser sus-ceptibles a la hiperpotasemia inducida por succinilcolina, aunque las pruebas a favor de esta idea son escasas52,53.

Sin embargo, se puede producir una hiperpotasemia grave tras la administración de succinilcolina a pacientes que tienen acidosis metabólica grave e hipovolemia54. En los conejos, la combinación de acidosis metabólica e hipovole-mia se asocia a una potasemia alta en reposo y a una respues-ta hiperpotasémica exagerada a la succinilcolina55. En esta situación el potasio tiene un origen digestivo, no muscular56. En pacientes con acidosis metabólica e hipovolemia, se debe corregir la acidosis con hiperventilación y bicarbonato sódi-co antes de administrar succinilcolina. Si se produce una hiperpotasemia grave, se puede tratar con hiperventilación inmediata, 1-2 mg de cloruro cálcico intravenoso, 1 mEq/kg de bicarbonato sódico y 10 unidades de insulina regular en 50 ml de glucosado al 50% en adultos, y 0,15 unidades/kg de insulina regular en 1 ml/kg de glucosado al 50% en niños.

Kohlschütter et al. han comprobado que 4 de cada 9 pacientes con infecciones abdominales graves presenta-ban un aumento de la concentración sérica de K+, hasta de 3,1 mEq/l, después de la administración de succinilco-lina57. La probabilidad de que se manifieste una respuesta hiperpotasémica frente a la administración de succinilcoli-na aumenta en pacientes que han presentado infecciones intraabdominales durante más de una semana.

Stevenson y Birch publicaron un caso aislado bien documentado de respuesta hiperpotasémica marcada a la succinilcolina en un paciente con un traumatismo craneal cerrado que no se acompañaba de parálisis de los nervios periféricos58.

La presencia de hiperpotasemia tras la administración de succinilcolina es también un riesgo en aquellos pacientes que han sufrido un traumatismo grave59. El riesgo de hiper-potasemia se produce una semana después del traumatismo, momento en el que se produce una elevación progresiva del K+ tras la administración de una infusión continua de suc-cinilcolina. El riesgo de hiperpotasemia puede prolongarse en el tiempo. Tres semanas después del traumatismo, tres de los pacientes incluidos en este estudio, que sufrieron un traumatismo grave, sufrieron una elevación marcada del K+ en suero de más de 3,6 mEq/l. Birch et al. encon-traron también que la administración previa de 6 mg de dTc evitaba esta respuesta hiperpotasémica a la succinilcolina59. Cuando no existe infección ni degeneración persistente del tejido, un paciente es susceptible de sufrir una respuesta hiperpotasémica posiblemente al menos durante 60 días después de un traumatismo masivo o hasta que se produzca la cicatrización adecuada del músculo lesionado.

Además, los pacientes con trastornos que causan prolifera-ción de los receptores de acetilcolina fuera de la unión, como sucede en las enfermedades neuromusculares, tienen posi-blemente una respuesta hiperpotasémica exagerada tras la administración de succinilcolina. Más adelante en este capí-tulo se revisa en detalle la respuesta de estos pacientes a los BNM. Algunos de estos estados patológicos son el accidente cerebral vascular con la consiguiente hemiplejía o paraplejía, las distrofias musculares y el síndrome de Guillain-Barré (v. también capítulo 42). La hiperpotasemia que se produce tras la administración de succinilcolina puede alcanzar tal magnitud que derive en una parada cardíaca. Véase Martyn y Richtsfeld22 para una revisión de la hiperpotasemia inducida por succinilcolina en estados patológicos adquiridos.

Aumento de la presión intraocularLa succinilcolina puede producir un incremento de la pre-sión intraocular (PIO). Este incremento de la PIO se pone de manifiesto al cabo de 1 min de la inyección, alcanza el máximo a los 2-4 min y desciende a los 6 min60. Todavía no se ha definido claramente el mecanismo por el cual la succinilcolina incrementa la PIO, pero se sabe que supone la contracción de miofibrillas tónicas y/o la dilatación tran-sitoria de los vasos coroideos. La administración sublingual de nifedipino puede aliviar el aumento de la PIO secundario a succinilcolina, lo que sugiere un mecanismo circulatorio61. A pesar del aumento de la PIO, no está contraindicado el uso de succinilcolina en cirugías oculares, salvo que se abra la cámara anterior. Aunque Meyers et al. no consiguieron con-firmar la eficacia de la administración precurarización para atenuar el incremento de la PIO tras la administración de succinilcolina62, numerosos investigadores más han demos-trado que la administración de una dosis baja de un BNM no despolarizante (p. ej., 3 mg de dTc o 1 mg de pancuronio) impide el incremento de la PIO inducido por succinilcoli-na63. Además, Libonati et al. describieron el tratamiento anestésico de 73 pacientes con lesiones oculares penetran-tes que recibieron succinilcolina64. En ninguno de estos 73 pacientes se produjo la extrusión del globo ocular. Por tanto, a pesar de las posibles preocupaciones, se puede considerar el uso de succinilcolina en pacientes con lesiones oculares penetrantes tras el tratamiento previo con un BNM no des-polarizante y la realización de una inducción de secuencia rápida bien controlada de la anestesia. La succinilcolina es solo uno de los numerosos factores que puede aumentar la PIO62. Otros factores son la intubación endotraqueal y los «esfuerzos contra el tubo» después de su colocación. Un factor de suma importancia para reducir la posibilidad de aumento de la PIO es garantizar que el paciente esté bien anestesiado y no tosa ni haga esfuerzos. Debido a la disponi-bilidad de un BNM no despolarizante como el rocuronio, se puede practicar una inducción de secuencia rápida de la anestesia y la intubación endotraqueal sin administrar succinilcolina. Finalmente, en caso de que un paciente esté poco anestesiado durante una intervención intraocular, no se deberá administrar succinilcolina para inmovilizarlo. En su lugar, el cirujano deberá interrumpir la intervención hasta que la anestesia sea más profunda. Si fuese necesario, se puede aumentar la profundidad del bloqueo neuromus-cular con BNM no despolarizantes.

Aumento de la presión intragástricaA diferencia del incremento bastante constante de la PIO tras la administración de succinilcolina, el aumento de la presión intragástrica (PIG) es mucho más variable. Se


cree que el aumento de la PIG secundario a succinilco-lina se debe a fasciculaciones del músculo esquelético abdominal. Esto no es sorprendente porque la actividad muscular esquelética abdominal más coordinada (p. ej., elevación de las piernas rectas) puede incrementar la PIG hasta valores incluso de 120 cmH2O. Además de las fas-ciculaciones musculares esqueléticas, el efecto similar a la acetilcolina de la succinilcolina puede ser en parte responsable del aumento observado de la PIG. Greenan señaló incrementos de la PIG de 4-7 cmH2O mediante la estimulación vagal directa65.

Miller y Way hallaron que 11 de 30 pacientes no experi-mentaron un incremento de la PIG tras la administración de succinilcolina, pero que en 5 de 30 sí se produjo un incre-mento de la PIG superior a 30 cmH2O66. Este incremento de la PIG secundario a la succinilcolina parece estar relacionado con la intensidad de las fasciculaciones del músculo esque-lético abdominal. En consecuencia, cuando se evitaron las fasciculaciones mediante la administración previa de un BNM no despolarizante, no se observó ningún incremento de la PIG.

¿Alcanza el incremento de la PIG una magnitud suficiente para producir incompetencia de la unión gastroesofágica tras la administración de succinilcolina? En general, se requiere una PIG superior a 28 cmH2O para superar la competencia de la unión gastroesofágica. Sin embargo, la PIG necesaria para producir incompetencia de la unión gastroesofágica será con frecuencia inferior a 15 cmH2O cuando se altera el ángu-lo oblicuo normal de entrada del esófago en el estómago, como ocurre durante el embarazo, en un abdomen dis-tendido por ascitis, en una obstrucción intestinal o en una hernia de hiato66. En estas circunstancias existe un riesgo claro de regurgitación del contenido gástrico tras la adminis-tración de succinilcolina y se deben adoptar medidas de precaución para prevenir las fasciculaciones. Se facilita la intubación endotraqueal si se administra un BNM no des-polarizante o una dosis desfasciculante de un bloqueante no despolarizante antes de la succinilcolina. Aunque el aumento de la PIG a causa de la administración de succi-nilcolina está ampliamente documentado, no hay pruebas concluyentes de su perjuicio clínico.

Aparentemente, en el caso de lactantes o de niños la succinilcolina no incrementa la PIG de forma apreciable. Esto puede explicarse por la ausencia o presencia de fas-ciculaciones mínimas cuando se administra succinilcolina en estos pacientes jóvenes67.

Aumento de la presión intracranealLa succinilcolina puede aumentar la presión intracraneal68. Se desconocen los mecanismos y la importancia clínica de este incremento transitorio, pero este aumento no se produ-ce tras el tratamiento previo con BNM no despolarizantes68.

MialgiasLa incidencia de dolor muscular tras la administración de succinilcolina oscila ampliamente entre un 0,2 y un 89%69. Se produce con mayor frecuencia tras una cirugía menor, sobre todo en mujeres y en pacientes ambulantes más que en pacientes encamados70. Waters y Mapleson plantearon que el dolor es secundario a las lesiones producidas sobre el músculo por las contracciones no sincronizadas de las fibras musculares adyacentes justo antes de que se produzca la parálisis70. Este hecho se ha demostrado por la iden-tificación de mioglobinemia y el aumento de la creatina cinasa sérica tras la administración de succinilcolina71. La

administración previa de una dosis baja de un BNM no des-polarizante previene las fasciculaciones relacionadas con la succinilcolina71. Sin embargo, no está clara la eficacia de este abordaje para prevenir el dolor muscular; la mayoría de los investigadores sostienen que el tratamiento previo con un BNM no despolarizante no tiene efecto69. El tratamiento previo con un inhibidor de prostaglandinas (p. ej., acetil salicilato de lisina) resulta eficaz para reducir la incidencia de dolor muscular tras la succinilcolina72. Esto sugiere una posible implicación de las prostaglandinas y las ciclo-oxigenasas en las mialgias inducidas por succinilcolina. Otros investigadores han demostrado que se producen mialgias tras una cirugía ambulatoria, incluso sin adminis-trar succinilcolina73.

Espasmo del maseteroEl aumento del tono del músculo masetero es una respuesta frecuente a la succinilcolina en adultos74 y niños75. Meakin et al. sugirieron que la elevada incidencia de espasmos en los niños se puede relacionar con una dosis inadecuada de succinilcolina75. Con toda probabilidad, este aumento del tono es una respuesta contráctil exagerada a nivel de la unión neuromuscular y no se puede emplear para establecer el diagnóstico de hipertermia maligna. Aunque un aumento del tono del músculo masetero puede ser un indicador pre-coz de hipertermia maligna, no siempre se asocia a este sín-drome76. Actualmente no existe indicación para cambiar a un anestésico «no desencadenante» en los casos de espasmo aislado del masetero77.

USOS CLÍNICOSA pesar de sus numerosos efectos secundarios, se sigue uti-lizando la succinilcolina. Su popularidad quizá se deba a que posee un comienzo de acción rápido, cause un bloqueo neuromuscular profundo y la duración de sus efectos sea breve. Tal vez no se utilice la succinilcolina de manera tan frecuente como en el pasado para la intubación endotra-queal habitual, pero sí se emplea como BNM para lograr una inducción de secuencia rápida de la anestesia. Aunque se recomienda utilizar 1 mg/kg de succinilcolina para facilitar la intubación endotraqueal en 60 s, una dosis tan pequeña como de 0,5 a 0,6 mg/kg permite unas condiciones adecua-das para la intubación 60 s después de su administración78. La reducción de la dosis de succinilcolina, de 1 a 0,6 mg/kg, disminuye la incidencia de desaturación de la hemoglobina, pero no reduce el tiempo del movimiento espontáneo del diafragma79. La disminución de la dosis de succinilcolina es una opción adecuada, siempre que no interfiera en las condiciones idóneas para la intubación endotraqueal y la consiguiente ventilación adecuada79.

Normalmente, después de administrar succinilcolina para realizar la intubación, se administra un BNM no des-polarizante con el fin de mantener el bloqueo neuromus-cular. La administración previa de succinilcolina favorece la profundidad del bloqueo causado por una dosis posterior de un BNM no despolarizante80,81. Sin embargo, el efecto sobre la duración de la acción es variable. La succinilcolina no tiene efecto alguno sobre la duración del efecto del pancu-ronio82, pero aumenta la duración del efecto causado por el atracurio y el rocuronio80,83. Las razones de estas diferencias no están claras.

Con la administración de dosis elevadas de succinilco-lina, la naturaleza del bloqueo, determinado mediante un monitor de bloqueo neuromuscular, varía según se trate


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de un fármaco despolarizante o un fármaco no despola-rizante. Obviamente, tanto la dosis como la duración de la administración de la succinilcolina contribuyen a este cambio. Sin embargo, la contribución relativa de cada factor está aún por determinar.

La potenciación postetánica y la atenuación en la respues-ta a la estimulación TOF y a la tetánica se puede demostrar después de la administración de un bolo de dosis diferen-tes de succinilcolina84. Parece que se manifiestan algunas características del bloqueo de fase 2 con una dosis inicial (es decir, tan pequeña como de 0,3 mg/kg) de succinilcolina84. La atenuación en la respuesta a la estimulación TOF se ha atribuido a los efectos presinápticos de los BNM. Se ha pro-puesto que la etiología de la manifestación del fenómeno de atenuación en la respuesta a la estimulación TOF, después de la administración de una dosis excesiva de succinilcolina, depende de la afinidad, que es dependiente de la concen-tración del AChR del subtipo neuronal a3b2 presináptico, por la succinilcolina, en concentraciones que superan el intervalo clínico normal observado después de administrar las dosis habituales47.

INTERACCIONES CON LAS ANTICOLINESTERASASLa neostigmina y la piridostigmina inhiben la butirilco-linesterasa y la acetilcolinesterasa. Si se administra la succinilcolina después del efecto antagonista del bloqueo neuromuscular residual, como puede producirse en caso de laringoespasmo, el efecto de la succinilcolina será acusado y más prolongado. Sunew y Hicks han comprobado que el efecto de la succinilcolina (1 mg/kg) se prolongaba de 11 a 35 min cuando se administraba 5 min después de la neostigmina (5 mg)35. A los 90 min de administrar la neos-tigmina, se recupera la actividad de la butirilcolinesterasa por debajo del 50% de su valor inicial.

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES

El empleo de los BNM en la anestesia tiene su origen en las flechas envenenadas con curare de los nativos sudameri-canos. Se han purificado varios BNM no despolarizantes a partir de sustancias naturales. Por ejemplo, se puede aislar la dTc de la enredadera amazónica Chondodendron tormentosum. Igualmente, los compuestos intermediarios de la produc-ción de metocurina y alcuronio, que son semisintéticos,

se obtienen a partir de Chondodendrom y Strychnos toxifera. La maluetina, el primer BNM de tipo esteroideo, se aisló originalmente a partir de Malouetia bequaertiana, que crece en la jungla de la República Democrática del Congo, en África central. Los fármacos de amplia utilización, pancu-ronio, vecuronio, pipecuronio, rocuronio, rapacuronio, atracurio, doxacurio, mivacurio, cisatracurio, gantacurio y galamina, son todos sintéticos.

Los BNM no despolarizantes disponibles se pueden clasi-ficar según la clase química a la que pertenecen, en función de su estructura (esteroideos, bencilisoquinolinas, fumaratos y otros compuestos) o, de manera alternativa, según el inicio o la duración de la acción de dosis equipotentes (fármacos de acción prolongada, intermedia y corta) (tabla 34-2).

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDADLos fármacos BNM no despolarizantes fueron clasificados originalmente por Bovet como paquicurares26 o moléculas voluminosas que tienen las funciones amina incorporadas en estructuras anulares rígidas. Dos series químicas amplia-mente estudiadas de BNM no despolarizantes sintéticos son los aminoesteroides, en los que la distancia entre los grupos amonio se mantiene por un esqueleto de androstano, y la serie de las bencilisoquinolinas, en las que la distancia se mantiene por cadenas lineales que contienen diéster o, en el caso del curare, éteres de bencilo. Véase en Lee85 una descripción detallada de las relaciones estructura-actividad.

Compuestos de bencilisoquinolinasLa dTc es un BNM en el que las aminas adoptan la forma de dos estructuras tetrahidroisoquinolina con bencilo sus-tituido (fig. 34-4). Everett et al. demostraron mediante espec-troscopia de resonancia magnética y estudios de metilación-desmetilación que la dTc contiene tres grupos N-metilo86. Una amina es cuaternaria (es decir, está cargada de forma permanente con cuatro sustitutos nitrógeno) y la otra es ter-ciaria (es decir, carga dependiente del pH con tres sustitutos nitrógeno). A pH fisiológico, el nitrógeno terciario se carga de protones y tiene carga positiva. Las relaciones estructura-actividad de las bis-bencilisoquinolinas (v. fig. 34-4) se han descrito por Waser87 y Hill et al.88 del siguiente modo:

1. Los átomos de nitrógeno se incorporan en el sistema de anillos de isoquinolina. Esta molécula voluminosa facilita la actividad no despolarizante en lugar de la polarizante.

2. La distancia entre amonios (es decir, la distancia entre las aminas cargadas) mide aproximadamente 1,4 nm.

TABLA 34-2 CLASIFICACIÓN DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES SEGÚN LA DURACIÓN DE LA ACCIÓN (TIEMPO HASTA T1 = 25% DEL CONTROL) TRAS EL DOBLE DE LA DOSIS QUE CONSIGUE UN PROMEDIO DE SUPRESIÓN DE LA RESPUESTA NEUROMUSCULAR DEL 95%

Duración clínica

Acción prolongada (> 50 min)

Acción intermedia (20-50 min)

Acción corta (10-20 min)

Acción ultracorta (< 10 min)

Compuestos esteroideos Pancuronio VecuronioRocuronio

Compuestos de bencilisoquinolina d-tubocurarina AtracurioCisatracurio

Mivacurio

Fumaratos onio-mixtos asimétricos CW 002 Gantacurio

*La mayoría de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes son compuestos derivados de amonio biscuaternario. La d-tubocurarina, el vecuronio y el rocuronio son compuestos monocuaternarios.

T1, primera contracción del tren de cuatro.


3. Las propiedades bloqueantes ganglionares y liberadoras de histamina de la dTc se deben probablemente a la pre-sencia de la función de la amina terciaria.

4. Cuando la dTc se metila en la amina terciaria y los grupos hidroxilo, el resultado es la metocurina, un compuesto de mayor potencia (por un factor de 2 en los seres humanos), pero con una actividad bloqueante ganglionar y liberado-ra de histamina mucho más débil que la dTc (v. fig. 34-4). La metocurina contiene tres grupos metilo adicionales, uno de los cuales cuaterniza el nitrógeno terciario de la dTc; los otros dos forman éteres de metilo en los grupos hidroxilo fenólicos.

5. Los compuestos biscuaternarios son más potentes que sus análogos monocuaternarios. La potencia del derivado biscuaternario de la dTc, la condocurina, es más del doble que la de la dTc (v. fig. 34-4).

6. La sustitución de los grupos metilo del nitrógeno cua-ternario por grupos más voluminosos da lugar a una reducción de la potencia y de la duración de la acción.

El atracurio es una bis-benciltetrahidroisoquinolina con nitrógenos isoquinolina conectados por una cadena de

hidrocarburos que contiene un enlace diéster (fig. 34-5). La presencia (por duplicado) de separaciones con dos átomos de carbono, entre el nitrógeno cuaternario y el grupo car-bonilo del éster, permite una reacción de eliminación de Hofmann89. También se puede producir la hidrólisis del éster. En una reacción de eliminación de Hofmann, un grupo de amonio cuaternario se convierte en una amina terciaria por medio de la escisión de un enlace de carbono-nitrógeno. Esta reacción depende del pH y de la temperatura, de manera que los valores superiores de ambos parámetros favorecen la eliminación.

El atracurio posee cuatro centros quirales en cada uno de los carbones quirales, adyacentes a las dos aminas. Está com-puesto por 10 isómeros89. Estos isómeros se han separado en tres grupos isoméricos geométricos, que se denominan cis-cis, cis-trans y trans-trans en función de la configuración alrededor del sistema de anillos de tetrahidroisoquinolina89. La relación entre los isómeros cis-cis, cis-trans y trans-trans es aproximadamente 10:6:1, lo que se corresponde con el 50-55% de isómeros cis-cis, el 35-38% de cis-trans y el 6-7% de trans-trans.

El cisatracurio es el isómero 1R cis-19R cis del atracurio y comprende casi el 15% del atracurio en peso, pero más del 50%, en términos de actividad bloqueante neuromus-cular (v. fig. 34-5). R se refiere a la estereoquímica absoluta de los anillos tetrahidroisoquinolina de bencilo, y cis representa la geometría relativa de los grupos voluminosos dimetoxi y 2-alquiléster en C(1) y N(1), respectivamen-te90,91. Al igual que el atracurio, el cisatracurio se metabo-liza mediante una reacción de eliminación de Hofmann. Es casi cuatro veces más potente que el atracurio, y a dife-rencia de este no causa liberación de histamina90,92, lo que indica que la liberación de histamina es probablemente estereoespecífica90,93.

El mivacurio se diferencia del atracurio por la presencia de un grupo fenólico metilado adicional (v. fig. 34-5). En comparación con otros BNM del tipo isoquinolina, la cadena interamonio del mivacurio es más larga (16 átomos)88. El mivacurio consiste en una mezcla de tres estereoisóme-ros94. Los dos más activos son los isómeros trans-trans y cis-trans (57% y 37% peso/peso, respectivamente), que son equipotentes; el isómero cis-cis (6% peso/peso) solo tiene la décima parte de la actividad bloqueante neuromuscular de los isómeros más potentes, en gatos y monos94. El mivacurio es metabolizado por la butirilcolinesterasa a un monoéster y al ácido dicarboxílico a una velocidad del 70 al 88% inferior a la velocidad de metabolización de la succinilcolina por la misma enzima9.

Figura 34-4. Estructuras químicas de la d-tubocurarina, la metocurina y la condocurina.

Figura 34-5. Estructuras químicas del atracurio, del cisatracurio, del mivacurio y del doxacurio. Los asteriscos indican los centros quirales; las flechas señalan los sitios de rotura para la eliminación de Hofmann.


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Bloqueantes neuromusculares esteroideosPara que los compuestos esteroideos posean una acción de bloqueo neuromuscular, es probablemente imprescindible que uno de los dos átomos de nitrógeno del compuesto sea cuaternario. La presencia de un éster de acetilo (molé-cula similar a la acetilcolina) facilita su interacción con los nAChR en la membrana muscular postsináptica.

El pancuronio se caracteriza por la presencia de dos grupos éster de acetilo en los anillos A y D de la molécula esteroidea. El pancuronio es un BNM potente con ambas propiedades vagolíticas. También es un inhibidor de la butirilcolines-terasa (fig. 34-6)95. La desacetilación, en las posiciones 3 o 17, disminuye su potencia96.

El vecuronio es el derivado N-desmetilado del pancu-ronio, en el que el sustituto 2-piperidina no está metilado (v. fig. 34-6)7. A pH fisiológico, la amina terciaria está amplia-mente protonizada, como ocurre en la dTc. Esta modifica-ción molecular menor tiene los siguientes resultados: 1) un aumento ligero de la potencia, cuando se compara con el pan-curonio; 2) una reducción acusada en sus propiedades vago-líticas; 3) inestabilidad molecular en solución, y 4) aumento de la liposolubilidad, por lo que la eliminación biliar del vecuronio es mayor que la del pancuronio88.

El vecuronio se degrada por medio de la hidrólisis de los ésteres de acetilo en las posiciones C3 y C17. La hidrólisis en la posición C3 es la ruta primaria de degradación, porque el acetato en la posición 3 es más susceptible a la hidrólisis en soluciones acuosas que el acetato en la posición 17. Esto se debe a la situación adyacente de la piperidina básica en la posición 2, que facilita la hidrólisis del acetato en la posición 3. En consecuencia, no se puede preparar una solución de vecuronio lista para su uso con una vida de almacenamiento suficiente, ni siquiera como una solución tamponada. Al contrario, la 2-piperidina del pancuronio se cuaterniza y deja de ser alcalina, y, en consecuencia, no facilita la hidrólisis del acetato de la posición 3.

El rocuronio carece del éster de acetilo que se encuen-tra en el anillo del núcleo esteroideo del pancuronio y del vecuronio (v. fig. 34-6). La introducción de sustituyentes cíclicos, además de la piperidina en las posiciones 2 y 16, produce un compuesto con un comienzo de acción más rápido que el vecuronio o el pancuronio97. El grupo metilo unido al nitrógeno cuaternario del vecuronio y del pancuro-nio es sustituido por un grupo alilo en el rocuronio. Como consecuencia de este cambio, el rocuronio es casi de 6 a 10 veces menos potente que el pancuronio y el vecuronio, respectivamente97-99. La sustitución del éster de acetilo unido al anillo A por un grupo hidroxilo significa que el rocuro-nio es estable en solución. A temperatura ambiente, el rocu-ronio es estable durante 60 días. A diferencia del compuesto anterior, el pancuronio es estable durante 6 meses. La razón de esta diferencia en el período de conservación está asociada al hecho de que el rocuronio se esteriliza al final del proceso de fabricación, algo que no ocurre con el pancuronio. La esterilización final causa cierto grado de degradación.

Fumaratos asimétricos amonio-mixtosEl gantacurio y el CW 002 representan una nueva clase de BNM no despolarizantes bicuaternarios (fig. 34-7). El ganta-curio, un clorofumarato asimétrico amonio-mixto, es único entre los compuestos no despolarizantes en términos de su comienzo de acción rápido, su duración de acción corta y su singular medio de inactivación11,100. Debido a la presen-cia de tres grupos de metilo entre el nitrógeno cuaternario y el átomo de oxígeno en cada extremo de la cadena de carbo-no, este compuesto no sufre la eliminación de Hofmann100.

Se ha comprobado experimentalmente que el gantacurio posee una duración de acción ultracorta en voluntarios y en distintas especies animales. En un estudio realizado en voluntarios a quienes se había administrado un anestésico opioide-óxido nitroso, se observó que la ED95 del gantacu-rio fue de 0,19 mg/kg100. Los datos sobre el comienzo de

Figura 34-6. Estructura química de distintos bloqueantes neuromusculares esteroideos.


acción y la recuperación del bloqueo fueron similares a los observados tras la administración de succinilcolina. Después de la administración de casi 2,5 veces la ED95, el inicio del bloqueo máximo se produce en 1,5 min. La recuperación espontánea de un TOF de 0,9 o superior se observa 10 min después de la administración de una ED95, y la recuperación espontánea total se produce entre 14 y 15 min después de la administración de dosis, en el intervalo de 2 a 3,5 veces la ED95. La recuperación se acelera por la administración de edrofonio a comienzo de la recuperación espontánea. La hipotensión transitoria y la taquicardia se manifiestan des-pués de la administración de dosis que triplican la ED95 o superiores. Este hallazgo indica que la liberación de his-tamina se produce con la administración de estas dosis100.

Parece que el gantacurio manifiesta dos rutas de inactiva-ción. Una, más lenta, es la hidrólisis del éster, y la segunda, que tiene lugar con mayor rapidez, se produce a través de

la aducción de la cisteína, un aminoácido no esencial, para formar un nuevo compuesto que ya no puede unirse al receptor de la acetilcolina en la unión neuromuscular101. Este medio peculiar de inactivación es, probablemente, la causa de que la duración de su efecto sea ultracorta. También proporciona un medio novedoso de acortar el período de recuperación a causa del bloqueo neuromuscular inducido por el gantacurio102.

Se ha sintetizado un análogo del fumarato asimétrico gantacurio, el CW 002, para que la aducción de la l-cisteína sea más lenta. Este compuesto, debido a su metabolismo más lento, posee una duración de acción intermedia. En estudios de experimentación con animales, se ha demos-trado que este fármaco causa un bloqueo no despolarizante que puede antagonizarse por la neostigmina. La adminis-tración de l-cisteína, 1 min después de la administración de CW 002, acelera eficazmente la recuperación de la función

Figura 34-7. Estructura química del gantacurio (un clorofumarato onio-mixto). En la sangre humana completa se producen dos vías de desacti-vación, ninguna de las cuales es enzimática: 1) formación rápida de un producto de aducción de cisteína en apariencia inactiva, donde la cisteína sustituye a la clorina, y 2) hidrólisis más lenta del enlace éster adyacente a la sustitución de la clorina en el monoéster de clorofumarato y alcohol. (Tomado de Boros EE, Samano V, Ray JA, et al: Neuromuscular blocking activity and therapeutic potential of mixed-tetrahydroisoquinolinium halofumarates and halosuccinates in rhesus monkeys, J Med Chem 46:2502-2515, 2003.)


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neuromuscular, al contrario de lo que ocurre con la neos-tigmina22. Es preciso realizar ensayos con voluntarios para comprobar si el inicio, la recuperación y la facilidad con que se produce el antagonismo mejoran con respecto a los fármacos disponibles en la actualidad.

POTENCIA DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTESLa potencia de un fármaco se suele expresar por la relación dosis-respuesta. La dosis de un fármaco BNM que es necesa-ria para producir un efecto es su potencia (p. ej., la depresión del 50, 90 o 95% de la altura de la contracción se suele expresar como ED50, ED90 y ED95, respectivamente)103-114. Los fármacos BNM tienen distintas potencias, como se puede ver en la tabla 34-3 y la figura 34-8. Véase la información sobre los factores que modifican la potencia de los BNM en la sección sobre interacciones farmacológicas más adelante en este mismo capítulo. La relación dosis-respuesta de los BNM no despolarizantes tiene una forma sigmoidea (v. fig. 34-8) y se ha obtenido por diversos métodos. El más sencillo es realizar una regresión lineal sobre la porción aproximada-mente lineal del gráfico semilogarítmico entre el bloqueo neuromuscular del 25 y el 75%. Otra alternativa es realizar una transformación logarítmica de la curva para hacerla lineal en toda su longitud o hacer una regresión no lineal con el modelo sigmoide Emáx. según la fórmula:

= +γ γ γEfecto(e) .\F(dosis , dosis dosis )e e e50

Se han desarrollado modelos más complejos que relacio-nan la concentración de los BNM en la unión neuromus-cular con su efecto farmacológico, como se comenta más adelante115,116.

MANEJO CLÍNICOEl objetivo principal del bloqueo neuromuscular durante la inducción de la anestesia comprende la parálisis de las cuerdas vocales y de los músculos mandibulares para facilitar la intubación. La relajación de los músculos respiratorios, especialmente del diafragma, permite una ventilación con-trolada. La parálisis de los músculos abdominales y del

diafragma suele ser necesaria intraoperatoriamente, en espe-cial en las intervenciones quirúrgicas abdominales o laparos-cópicas. Durante la recuperación del bloqueo neuromus-cular, es esencial lograr la restauración completa de la fuerza neuromuscular para garantizar una ventilación espontánea suficiente con regulación normal de la respiración durante la hipoxia, y la permeabilidad de la musculatura de las vías respiratorias superiores con mantenimiento de la protec-ción de las vías respiratorias. La elección de la dosis inicial del BNM, el momento de la administración de otra dosis de BNM, el momento de la administración de la anticolines-terasa y la interpretación de la monitorización precisan un conocimiento de las distintas sensibilidades de los grupos musculares diferentes frente a los BNM.

Aunque la administración de un BNM para facilitar la intubación traqueal sea habitual, se ha propuesto que la combinación de propofol y de un opioide de actuación rápida puede proporcionar unas condiciones de intuba-ción de buenas a excelentes en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se necesita una cantidad relativamente alta de un opioide para obtener unas condiciones satisfacto-rias de intubación. Mencke et al. han demostrado que la

Efecto (e)=.\F(dosiseg, dosi-seg+dosise50g)

TABLA 34-3 RELACIONES DOSIS-RESPUESTA CON LOS FÁRMACOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES EN LOS SERES HUMANOS*

ED50 (mg/kg) ED90 (mg/kg) ED95 (mg/kg) Referencias

Acción prolongadaPancuronio 0,036 (0,022-0,042) 0,056 (0,044-0,07) 0,067 (0,059-0,08) 98, 103d-tubocurarina 0,23 (0,16-0,26) 0,41 (0,27-0,45) 0,48 (0,34-0,56) 103Acción intermediaRocuronio 0,147 (0,069-0,22) 0,268 (0,2-0,419) 0,305 (0,257-0,521) 98, 104-106Vecuronio 0,027 (0,015-0,031) 0,042 (0,023-0,055) 0,043 (0,037-0,059) 103Atracurio 0,12 (0,08-0,15) 0,18 (0,19-0,24) 0,21 (0,13-0,28) 103Cisatracurio 0,026 (0,015-0,031) — 0,04 (0,032-0,05) 107-109, 371Acción cortaMivacurio 0,039 (0,027-0,052) — 0,067 (0,045-0,081) 9, 110-112Acción ultracortaGantacurio 0,09 — 0,19 100

*Los datos corresponden a las medianas y los intervalos de los valores descritos. ED50, ED90 y ED95 son las dosis de cada fármaco que producen, respectivamente, una reducción del 50, del 90 y del 95% de la fuerza de contracción o de la amplitud del electromiograma en el músculo aductor del pulgar tras la estimulación del nervio cubital.

Figura 34-8. Representación esquemática de un gráfico semiloga-rítmico de una dosis de fármaco frente al bloqueo neuromuscular. El doxacurio es un fármaco de alta potencia, el atracurio es uno de potencia intermedia y la galamina lo es de potencia baja. La gráfica ilustra que las potencias relativas de los bloqueantes neuromusculares abarcan una cantidad aproximada de dos órdenes de magnitud.


incorporación de atracurio a la combinación de propofol y fentanilo para lograr la inducción mejoró notablemente la calidad de las condiciones de intubación y disminuyó la frecuencia de lesiones en las cuerdas vocales después de la intubación, desde el 42 al 8%117. La incidencia de ronquera postoperatoria disminuyó significativamente, desde el 44 hasta el 16%117. Combes et al. han confirmado la disminu-ción de la incidencia de síntomas adversos postoperatorios en las vías respiratorias superiores por el uso de BNM para la intubación traqueal. Este hecho provoca unas condicio-nes más favorables para la intubación y reduce además la incidencia de efectos adversos hemodinámicos causados por niveles profundos de anestesia118. Los pacientes intubados en ausencia de un BNM presentan de tres a cuatro veces más puntuaciones de Cormack de 3 a 4, y más frecuencia de dificultad para la intubación (12 frente a 1%).

Se dispone de varios métodos alternativos para mejorar la relajación quirúrgica cuando la administración de BNM complementarios sea inadecuada. Estas opciones compren-den el aumento de la profundidad de la anestesia general con un fármaco, como un anestésico inhalatorio o con propofol, la administración de lidocaína, el uso de una técnica de anestesia regional, la colocación adecuada del paciente en la mesa quirúrgica y el ajuste adecuado de la profundidad del bloqueo neuromuscular. La elección de una o varias de estas opciones se determina teniendo en cuenta la duración estimada de la intervención quirúrgica, la técnica anestésica y la maniobra quirúrgica que se requiera. Es importante valorar estas opciones para evitar confiar solo en el bloqueo neuromuscular para lograr el grado deseado de relajación.

Sensibilidad variable entre los distintos grupos muscularesLa sensibilidad de las uniones neuromusculares a los efectos de los BNM varía ampliamente entre los distintos grupos musculares. Paton y Zaimis118a demostraron en 1951 que algunos músculos de la respiración, como el diafragma, eran más resistentes al curare que otros músculos. La dosis de BNM no despolarizante necesaria para bloquear el dia-fragma es de 1,5 a 2 veces la del músculo aductor del pulgar. En consecuencia, no es previsible que dosis de BNM que bloquean la transmisión neuromuscular en el aductor del pulgar logren la parálisis completa del diafragma119. Igual-mente, los músculos aductores de la laringe son más resis-tentes frente a los BNM no despolarizantes que los músculos más periféricos, como el aductor del pulgar120, para el que se han elaborado recomendaciones para todas las dosis de los BNM y de sus antagonistas. Se ha demostrado un efecto aho-rrador del vecuronio, el rocuronio, cisatracurio y mivacurio en los músculos aductores laríngeos120-122. Plaud et al. han investigado la relación farmacocinética y farmacodinámica de los fármacos bloqueantes sobre el aductor del pulgar y los aductores laríngeos123. Estos investigadores han demos-trado que la concentración en el compartimento del efecto que causa el 50% del bloqueo máximo fue en los músculos aductores laríngeos notablemente superior (1,5 mg/ml) en comparación con la del aductor del pulgar (0,8 mg/ml). Datos rigurosos indican que la ED50 de la mayoría de los fármacos es del 50 al 100% superior para el diafragma o la laringe, en comparación con la necesaria para el aductor del pulgar. Estas diferencias pueden estar causadas por varios factores. Waud y Waud han comprobado que después de la admi-nistración de curare se recupera la transmisión neuromus-cular cuando casi el 18% de los receptores están libres en

el diafragma, mientras que esto no se produce en los mús-culos periféricos, salvo que el 29% de los receptores esté libre124. Entre las razones que justifican esta observación se pueden apuntar una densidad superior de receptores, una mayor liberación de acetilcolina o una menor actividad de la acetilcolinesterasa. La menor densidad de los receptores de acetilcolina en las fibras musculares de contracción lenta, como las presentes en los músculos periféricos, explica, en parte, el pequeño margen de seguridad para la transmisión neuromuscular cuando se compara con las fibras musculares de contracción más rápida de los aductores laríngeos. La sensibilidad muscular a la succinilcolina es diferente a la de otros BNM. La succinilcolina es el único fármaco de este grupo que, en dosis equipotentes, causa un bloqueo neuro-muscular de las cuerdas vocales superior al producido en el aductor del pulgar. Algunos datos indican que, a diferencia de los BNM no despolarizantes, la succinilcolina es más eficaz para bloquear los músculos compuestos de fibras de contracción predominantemente rápida125.

A pesar de la resistencia relativa a los BNM, el comienzo del bloqueo neuromuscular es significativamente superior en el diafragma y los aductores laríngeos que en el aductor del pulgar. Fischer et al. han propuesto que la explicación a esta observación podría ser que se logra un equilibrio más rápido (semivida en equilibrio del lugar del efecto más corta [t1/2ke0]) de los BNM entre el compartimento plasmático126 y el compartimento del efecto en estos músculos de loca-lización más central. Esta acelerada velocidad de equilibrio representa probablemente poco más que diferencias en el flujo sanguíneo regional. En consecuencia, el flujo sanguíneo regional, más que la potencia intrínseca del fármaco, puede ser más importante para determinar el momento del inicio y de la desaparición de los BNM no despolarizantes. Un mayor flujo sanguíneo por gramo de músculo en el diafragma o la laringe produce una concentración máxima superior del fármaco en el plasma en el breve tiempo anterior a la redis-tribución rápida del fármaco. Plaud et al. han confirmado esta hipótesis al demostrar que la constante de la velocidad de transferencia (es decir, t1/2ke0) es superior en los mús-culos laríngeos (2,7 min) en relación con el aductor del pulgar (4,4 min)123. La mayor rapidez de la recuperación de los músculos respiratorios y de los músculos de la pared abdominal, en comparación con el aductor del pulgar, se debe a su mayor resistencia frente al bloqueo neuromuscular. La recuperación se produce con mayor rapidez porque la concentración sanguínea de los BNM debe disminuir más en los músculos respiratorios que en el aductor del pulgar para que comience la recuperación de la función neuromuscular.

Por el contrario, los músculos de la vía respiratoria supe-rior son especialmente sensibles a los efectos de los BNM. La sensibilidad del músculo masetero a los BNM no despola-rizantes es un 15% superior a la del aductor del pulgar127. Se puede manifestar una debilidad notable de los músculos de las vías respiratorias superiores, incluso cuando se ha recuperado la fuerza del aductor del pulgar, casi a los valores iniciales. Una proporción del TOF inferior a 0,9 en el aductor del pulgar se asocia al deterioro de la función faríngea, la reducción del tono en reposo del músculo del esfínter eso-fágico superior y la disminución de la coordinación de los músculos que participan en la deglución. Todos estos factores causan un aumento de la incidencia de aspiración128. Debido a la resistencia de los músculos respiratorios al bloqueo neuromuscular, los pacientes pueden manifestar debilidad pero ser capaces de respirar, siempre que tengan colocado un tubo endotraqueal. Sin embargo, una vez retirado el tubo,


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puede que no sean capaces de mantener la vía respiratoria permeable o de protegerla129. Probablemente, esta sea la razón de que los pacientes con una TOF inferior a 0,9 en la unidad de recuperación postanestésica (URPA) manifiesten con más frecuencia episodios respiratorios que los pacien-tes con una TOF igual o superior a 0,9.

DOSIFICACIÓN

Directrices generales de dosificaciónEs preciso elegir la dosis adecuada del BNM no despolarizan-te para garantizar que se logre el efecto deseado sin alcanzar la sobredosis del BNM (tablas 34-4 y 34-5). La intensidad del bloqueo máximo depende directamente de la dosis. Si se administra una dosis pequeña de BNM, puede que no se produzca el bloqueo neuromuscular porque la cantidad administrada sea insuficiente para superar el margen de segu-ridad en la unión neuromuscular. Cuando se administran dosis inferiores a las precisas para causar el 100% del bloqueo neuromuscular, el tiempo necesario para alcanzar el efecto máximo es dependiente del BNM y del flujo sanguíneo mus-cular e independiente de la dosis administrada. Sin embargo, si la dosis administrada es lo suficientemente alta para causar el 100% del bloqueo neuromuscular, el tiempo requerido para el bloqueo máximo dependerá de la dosis administrada del BNM. Dosis mayores producirán, hasta cierto punto, un comienzo más rápido del efecto130. El aumento de la dosis del BNM más allá de este punto no disminuirá el tiempo para comenzar el efecto máximo y puede contribuir al bloqueo neuromuscular postoperatorio.

Además de un conocimiento general de la farmacodiná-mica y de la farmacocinética de los BNM y una comprensión de las directrices de la dosificación, una práctica óptima

requiere que se ajuste la dosis en función de la variabilidad de las respuestas individuales de los pacientes a los BNM. Este ajuste no se puede realizar sin la monitorización del bloqueo neuromuscular, siempre que se administre un BNM a un paciente. Hay que evitar la sobredosis por dos motivos: para limitar la duración del efecto del fármaco, adecuándolo a la duración estimada de la intervención quirúrgica, y para evitar efectos cardiovasculares indeseables.

Dosis inicial y de mantenimientoLa dosis inicial del BNM se determina según el motivo de su administración. Convencionalmente, las dosis que se emplean para facilitar la intubación traqueal son el doble de la ED95 (v. tabla 34-4). Sin embargo, si se ha intubado la tráquea sin emplear un BNM y el objetivo de administrar un BNM es producir relajación quirúrgica, se administrará una dosis ligeramente inferior a la ED95 (v. tabla 34-5). La admi-nistración de BNM solo para lograr la relajación quirúrgica no evita lesiones en las cuerdas vocales ni ronquera post-operatoria, causada por la intubación sin BNM. Puede ser necesario administrar una dosis inicial pequeña en presencia de cualquier anestésico inhalatorio potente (v. más adelante el apartado sobre interacciones farmacológicas).

Para evitar una parálisis residual prolongada, un antago-nismo inadecuado del bloqueo residual o ambos, el objetivo principal de la dosificación de los BNM deberá ser el empleo de la dosis más baja posible que proporcione la relajación suficiente para la intervención quirúrgica. Además, deberá controlarse el tratamiento clínico de cada paciente mediante monitorización del bloqueo neuromuscular, idealmente, con una técnica de monitorización objetiva neuromuscular (v. también capítulo 53) para permitir la administración intraoperatoria segura del BNM y su antagonismo por la

TABLA 34-4 ORIENTACIÓN SOBRE LAS DOSIS DE FÁRMACOS NO DESPOLARIZANTES (mg/kg) CON DISTINTAS TÉCNICAS ANESTÉSICAS*

Dosis para la relajación

ED95 bajo N2O/O2

Dosis para intubación

Dosis suplementaria tras intubación N2O Vapores anestésicos†

Acción prolongadaPancuronio 0,07 0,08-0,12 0,02 0,05 0,03d-tubocurarina 0,5 0,5-0,6 0,1 0,3 0,15

Acción intermediaVecuronio 0,05 0,1-0,2 0,02 0,05 0,03Atracurio 0,23 0,5-0,6 0,1 0,3 0,15Cisatracurio 0,05 0,15-0,2 0,02 0,05 0,04Rocuronio 0,3 0,6-1 0,1 0,3 0,15

Acción cortaMivacurio 0,08 0,2-0,25 0,05 0,1 0,08

Dosis en infusión continua (mg/kg/min) necesaria para inhibir en un 90-95% la contracción bajo N2O/O2 con agentes intravenosos

MivacurioAtracurioCisatracurioVecuronioRocuronio

3-154-121-20,8-19-12

*Las dosis propuestas consiguen buenas condiciones de intubación bajo una anestesia suave. La relajación abdominal satisfactoria se puede conseguir con las dosis descritas tras la intubación sin un bloqueante o con succinilcolina. Esta tabla es una guía general sobre las dosis. Las necesidades de fármaco para cada individuo se deben confirmar con un estimulador de nervio periférico.

†La potenciación de los bloqueantes no despolarizantes con distintos vapores anestésicos ha oscilado entre un 20 y un 50%. Sin embargo, datos recientes sugieren que esta variación puede ser mucho menor, sobre todo para los fármacos de acción intermedia y corta. Por tanto, en aras de la simplicidad, en esta tabla se asume que la potenciación es del 40% para todos los anestésicos volátiles.

ED95, dosis que consigue un promedio de supresión de la respuesta neuromuscular del 95%; N2O, óxido nitroso.


neostigmina o el sugammadex. En un paciente anestesiado y monitorizado adecuadamente, apenas hay motivos para anular completamente las respuestas TOF frente a la estimu-lación de los nervios periféricos. Sin embargo, si es necesario alcanzar un grado de bloqueo profundo para mantener la parálisis del diafragma y de los músculos de la pared abdo-minal, la respuesta del aductor del pulgar a la estimulación del nervio cubital puede desaparecer. En este caso, la moni-torización de la profundidad del bloqueo neuromuscular se puede lograr mediante el recuento postetánico (RPT) en el aductor del pulgar o del TOF en el músculo corrugador de la ceja131,132 (v. capítulo 53). Se administrarán dosis com-plementarias (de mantenimiento) de BNM, aproximada-mente entre la décima parte (en caso de un BNM de acción prolongada) y la cuarta parte (en el caso de BNM de acción intermedia y acción corta) de la dosis inicial. Estas dosis no se deberán administrar hasta que el paciente no manifies te signos claros del comienzo de la recuperación de la do sis anterior.

La relajación se puede mantener mediante la infusión continua de fármacos de acción intermedia y corta. Este método es útil para mantener una profundidad estable del bloqueo neuromuscular y permite ajustar la profundidad de la relajación en función de las necesidades quirúrgicas. La

profundidad del bloqueo neuromuscular que se mantiene será moderada, si es posible, para garantizar la recuperación espontánea completa de la función neuromuscular al final de la intervención quirúrgica o provocar el antagonismo de los efectos residuales. La tabla 34-4 presenta los intervalos de dosis aproximados que se requieren normalmente durante las infusiones para mantener un bloqueo de la contracción del 90 al 95% (una contracción visible en la estimulación del TOF) durante la anestesia con óxido nitroso y oxígeno, com-plementada con la administración intravenosa de anes-tésicos. La dosis de infusión se disminuye normalmente del 30 al 50% en presencia de anestésicos inhalatorios potentes.

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES E INTUBACIÓN TRAQUEALUn comienzo rápido del bloqueo neuromuscular es uno de los requisitos para asegurar con rapidez la vía respiratoria. Este factor depende de varios parámetros, como el flujo san-guíneo muscular, la velocidad de distribución del fármaco en la unión neuromuscular, la afinidad del receptor, el aclara-miento plasmático y el mecanismo del bloqueo neuromus-cular (despolarizante frente a no despolarizante)96,133,134. La velocidad del inicio es inversamente proporcional a la

ED95, dosis que consigue un promedio de supresión de la respuesta neuromuscular del 95%.

TABLA 34-5 EFECTOS FARMACODINÁMICOS DE LA SUCCINILCOLINA Y DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES

Anestesia

Dosis para la intubación (mg/kg)

Múltiplos aproximados de ED95

Bloqueo máximo (%)

Tiempo hasta el bloqueo máximo (min)

Duración clínica* (min) Referencias

Succinilcolina Opiáceos o halotano

0,5 1,7 100 — 6,7 372

Succinilcolina Desflurano 0,6 2 100 1,4 7,6 373Succinilcolina Opiáceos o

halotano1 2 100 — 11,3 372

Succinilcolina Desflurano 1 3 100 1,2 9,3 373Succinilcolina Opiáceos 1 3 — 1,1 8 374Succinilcolina Opiáceos 1 3 — 1,1 9 375Succinilcolina Isoflurano 1 3 100 0,8 9 140Compuestos esteroideosRocuronio Opiáceos 0,6 2 100 1,7 36 142Rocuronio Isoflurano 0,6 2 100 1,5 37 140Rocuronio Isoflurano 0,9 3 100 1,3 53 140Rocuronio Isoflurano 1,2 4 100 0,9 73 140Vecuronio Isoflurano 0,1 2 100 2,4 41 140Vecuronio Opiáceos 0,1 2 100 2,4 44 376Pancuronio Opiáceos 0,08 1,3 100 2,9 86 148, 377Pancuronio Opiáceos 0,1 1,7 99 4 100 378Compuestos de bencilisoquinolina†

Mivacurio Opiáceos 0,15 2 100 3,3 16,8 9Mivacurio Opiáceos 0,15 2 100 3 14,5 142Mivacurio Halotano 0,15 2 100 2,8 18,6 379Mivacurio Opiáceos 0,2 2,6 100 2,5 19,7 9Mivacurio Opiáceos 0,25 3,3 100 2,3 20,3 9Mivacurio Opiáceos 0,25 3,3 — 2,1 21 375Atracurio Opiáceos 0,5 2 100 3,2 46 107Cisatracurio Opiáceos 0,1 2 99 7,7 46 323Cisatracurio Opiáceos 0,1 2 100 5,2 45 107Cisatracurio Opiáceos 0,2 4 100 2,7 68 107Cisatracurio Opiáceos 0,4 8 100 1,9 91 107d-tubocurarina Opiáceos 0,6 1,2 97 5,7 81 378

*Tiempo desde la inyección de la dosis de intubación hasta la recuperación de una contracción de un 25% de la del control.†En el caso del atracurio y del mivacurio se recomienda la inyección lenta (30 s) para minimizar los efectos circulatorios.


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potencia de los BNM no despolarizantes96,133. Una ED95 alta (es decir, una potencia baja) es indicativa de un comienzo rápido del efecto, y viceversa (v. tabla 34-5 y fig. 34-9). El momento del comienzo disminuye al aumentar la ED50. Esta relación puede explicarse teniendo en cuenta la densidad de los receptores en la unión neuromuscular. Independiente-mente de su potencia, los BNM deben unirse a un número crítico de receptores de acetilcolina para que se produzca el bloqueo. Estos receptores están concentrados en la unión neuromuscular, donde el acceso es limitado. Cuando se emplea un BNM potente, se administran menos moléculas que en el caso de la administración de una dosis equipotente de un fármaco de menor potencia. Debido a este gradiente más bajo de concentración, hace falta más tiempo para que se distribuyan suficientes moléculas de un fármaco poten-te en la unión neuromuscular. En consecuencia, el tiempo del comienzo del bloqueo es más prolongado. Este concepto ha sido comprobado por Kopman et al., quienes demos-traron que al administrar dosis equipotentes de galamina, dTc y de pancuronio, el tiempo del comienzo del bloqueo fue más lento en el caso del fármaco más potente, el pancuronio, y más rápido en el caso del menos potente, la galamina. Excepto en el caso del atracurio135, la potencia molar (ED50 o ED95, expresadas en mM/kg) tiene un poder elevado de predicción del comienzo del efecto del fármaco (en el aduc-tor del pulgar)133. La determinación de la potencia molar de un fármaco es el resultado final de muchos factores con-tribuyentes: la potencia intrínseca del fármaco (la ED50, que es la concentración de la biofase que produce la disminución de las contracciones en un 50%), la velocidad de equili-brio entre el plasma y la biofase (ke0), la velocidad inicial del aclaramiento plasmático y quizás otros factores136. Hay que destacar que el rocuronio tiene una potencia molar (ED95) de 0,54 mM/kg, que es aproximadamente el 13% de la del vecuronio y solo el 9% de la del cisatracurio; este dato explica el inicio rápido esperado del rocuronio en el aductor del pulgar, al contrario de lo observado con el vecuronio y el cisatracurio.

Donati y Meistelman propusieron un modelo para expli-car esta relación potencia-aparición inversa134. Los BNM no despolarizantes de baja potencia (p. ej., el rocuronio) tienen más moléculas para difundir desde el compartimento

central al compartimento efector. Cuando se encuentran en el efector, todas las moléculas actúan con rapidez. La unión más débil de los fármacos de baja potencia a los receptores impide la difusión tamponada134, un proceso que se produ-ce con los fármacos más potentes. La difusión tamponada determina la unión y separación repetitiva de los receptores, lo que mantiene a los fármacos potentes cerca de los sitios efectores y puede prolongar la duración del efecto.

La figura 34-10 muestra el tiempo que se tarda en con-seguir un bloqueo del 95% en el aductor del pulgar tras la administración de la dosis ED95 de succinilcolina, rocuronio, vecuronio, atracurio, mivacurio y cisatracurio114,133,135. La ilustración muestra que el compuesto más potente, el cis-atracurio, tiene un inicio de acción más lento, mientras que el menos potente, el rocuronio, tiene un inicio de acción más rápido114,133,135. Bevan también propuso que el aclaramiento plasmático rápido se asocia a un inicio de acción rápido137. El rápido inicio de acción de la succinilcolina se relaciona con su metabolismo y aclaramiento plasmático rápidos.

La aparición del bloqueo neuromuscular es mucho más rápida en los músculos que son relevantes para conseguir condiciones de intubación óptimas (aductores laríngeos, dia-fragma y masetero) que en el músculo que se suele monitori-zar (aductor del pulgar) (fig. 34-11)121. Por tanto, el bloqueo neuromuscular se produce más rápidamente, dura menos tiempo y se recupera con mayor rapidez en estos músculos (tabla 34-6)120-122,138,139.

La parálisis después de la inyección de BNM no se produce instantáneamente, ni siquiera con dosis altas. El inicio del bloqueo después de la administración de BNM no despolari-zantes se produce en la laringe de 1 a 2 min antes que en el aductor del pulgar. El modelo del bloqueo (inicio, profundi-dad y velocidad de recuperación) en el músculo elevador de la ceja es similar al observado en la laringe119, el diafragma y los músculos de la pared abdominal. La monitorización del inicio del bloqueo neuromuscular en el músculo elevador de la ceja permite pronosticar la calidad de las condiciones para la intubación traqueal. Estas condiciones son de buenas a excelentes en más del 90% de los pacientes, después de la desaparición de la TOF en el músculo corrugador de la

Figura 34-9. Regresión lineal del inicio del bloqueo neuromuscular (eje de ordenadas) frente a la potencia de una serie de bloqueantes esteroideos estudiados por Bowman et al. en un modelo de gato96. Los datos muestran que el comienzo puede estar aumentado con los com-puestos de potencia baja, lo que motivó el desarrollo del rocuronio y del rapacuronio (ORG 9487). A, pipecuronio; C, pancuronio; D, vecuronio.

Figura 34-10. Porcentajes del efecto máximo tras una dosis que consigue un promedio de supresión de la respuesta neuromuscular del 95% (ED95) de succinilcolina, rocuronio, rapacuronio, vecuronio, atracurio, mivacurio y cisatracurio en el músculo aductor del pulgar. Los tiempos (media ± desviación estándar) en segundos hasta alcanzar el 95% del efecto máximo aparecen entre paréntesis. (Datos tomados de las referencias 114, 133 y 135.)


ceja131. El inicio del bloqueo máximo en la laringe se corres-ponde también con el punto en que el aductor del pulgar comienza a mostrar signos palpables de debilidad.

Intubación traqueal rápidaLa succinilcolina se emplea habitualmente cuando se desea una intubación traqueal rápida, porque proporciona siempre una relajación muscular entre 60 y 90 s después. Cuando se considere que la succinilcolina sea inadecuada o esté contraindicada, se pueden administrar dosis altas de rocuronio140. El inicio de la acción de otros BNM no des-polarizantes puede acelerarse mediante la administración de una dosis de cebado del BNM141 o de una combinación de BNM142. Aunque algunas combinaciones de mivacurio y de rocuronio pueden conseguir un inicio rápido, sin prolon-gar excesivamente la acción ni causar efectos indeseables142, las combinaciones de compuestos de distintas estructuras puede producir una prolongación acusada del bloqueo neu-romuscular. Además, la combinación de diferentes BNM no produce siempre un inicio rápido del bloqueo neuromuscular.

técnica de la dosis de ceBado. Desde la introducción del rocuronio en la práctica clínica, ya casi no se emplea la técnica de la dosis de cebado. Esta técnica consiste en la administración de una dosis inicial, pequeña, subparali-zante, de un fármaco no despolarizante (≈ 20% de la ED95 o ≈ 10% de la dosis de intubación), de 2 a 4 min antes de administrar la dosis del compuesto elegido para la intuba-ción141. Esta técnica acelera el inicio del bloqueo, en el caso de la mayoría de BNM no despolarizantes, solo entre 30 y 60 s, y la intubación puede realizarse unos 90 s después de la segunda dosis. Sin embargo, las condiciones para la intubación que se originan después del cebado mejoran solo ligeramente y no se corresponden con las obtenidas después de la administración de succinilcolina. La cantidad de la dosis de cebado está limitada por sus efectos en el paciente despierto. Además, las dosis de cebado pueden causar grados imperceptibles de bloqueo neuromuscular y aumentar las molestias, los riesgos de aspiración y las dificultades para la deglución y la respiración en el paciente143. Esta técnica está contraindicada en pacientes con una anatomía anómala de la vía respiratoria o un aumento de la sensibilidad a los BNM, como en el caso de pacientes con miastenia grave o quienes estén tomando magnesio.

régimen de dosis altas para la intuBación traqueal rápi-da. Se suelen recomendar dosis más altas de BNM cuando es necesario conseguir la intubación en menos de 90 s. Sin embargo, estos regímenes de dosis altas se asocian a una duración de acción bastante más prolongada, con un aumento del riesgo de efectos secundarios cardiovasculares (v. tabla 34-5)140,144. Incrementar la dosis de rocuronio de 0,6 mg/kg (el doble de la ED95) a 1,2 mg/kg (cuatro veces la ED95) acorta el tiempo de aparición del bloqueo neuromus-cular completo de 89 a 55 s, pero dobla la duración de acción clínica del compuesto (la recuperación de la primera contrac-ción del TOF [T1] al 25% del valor basal) de 37 a 73 min140.

Sea cual sea la técnica de inducción de secuencia rápida que se elija para la anestesia y la intubación, los cuatro prin-cipios siguientes son importantes: 1) se debe realizar una preoxigenación; 2) se deben administrar dosis suficientes de fármacos intravenosos para garantizar que el paciente está bien anestesiado; 3) la intubación en 60-90 s se consi-dera aceptable, y 4) se debe aplicar presión cricoidea tras la inyección del agente de inducción.

Figura 34-11. Evolución del bloqueo neuromuscular en la laringe y el pulgar (aductor del pulgar) después de administrar una dosis de 0,07 mg/kg de vecuronio. El inicio y la recuperación del bloqueo se producen con más rapidez en la laringe. T1, primera contracción del tren de cuatro. (Tomado de Donati F, Meistelman C, Plaud B: Vecuronium neuromuscular blockade at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis, Anesthesiology 74:833-837, 1991.)

TABLA 34-6 EVOLUCIÓN EN EL TIEMPO DE LA ACCIÓN Y EFECTO MÁXIMO SOBRE LOS ADUCTORES LARÍNGEOS Y EL ADUCTOR DEL PULGAR*

Dosis (mg/kg) Anestesia

Aductores laríngeos Aductor del pulgar

Referencias

Tiempo de inicio (s)

Bloqueo máximo (% de depresión)

Duración clínica (min)

Tiempo de inicio (s)

Bloqueo máximo (% de depresión)

Duración clínica (min)

Succinilcolina, 1 Propofol-fentanilo 34 ± 12 100 ± 0 4,3 ± 1,6 56 ± 15 100 ± 0 8 ± 2 122Rocuronio, 0,25 Propofol-fentanilo 96 ± 6 37 ± 8 — 180 ± 18 69 ± 8 — 121Rocuronio, 0,4 Propofol-fentanilo 92 ± 29 70 ± 15 — 155 ± 40 99 ± 3 24 ± 7 122Rocuronio, 0,5 Propofol-fentanilo 84 ± 6 77 ± 5 8 ± 3 144 ± 12 98 ± 1 22 ± 3 121Vecuronio, 0,04 Propofol-fentanilo 198 ± 6 55 ± 8 — 342 ± 12 89 ± 3 11 ± 2 120Vecuronio, 0,07 Propofol-fentanilo 198 ± 12 88 ± 4 9 ± 2 342 ± 18 98 ± 1 22 ± 2 120Mivacurio, 0,14 Propofol-alfentanilo 137 ± 20 90 ± 7 5,7 ± 2,1 201 ± 59 99 ± 1 16,2 ± 4,6 138Mivacurio, 0,2 Propofol-alfentanilo 89 ± 26 99 ± 4 10,4 ± 1,5 202 ± 45 99 ± 2 20,5 ± 3,9 139

*La duración clínica es el tiempo hasta que T1 se recupera al 25% de su valor control. Los valores son media y desviación estándar122,138,139 o error estándar de la media120,121.


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Dosis bajas de bloqueantes para la intubación traquealSe pueden emplear dosis bajas de BNM para la intubación traqueal convencional. Este régimen tiene dos posibles ven-tajas: 1) acorta el tiempo hasta la recuperación del bloqueo neuromuscular, y 2) reduce la necesidad de administrar fármacos anticolinesterasa. El rocuronio tiene el inicio de acción más corto de todos los BNM no despolarizantes dis-ponibles en la actualidad121,122. El efecto máximo de 0,25 o 0,5 mg/kg de rocuronio sobre los músculos laríngeos se produce después de 1,5 min121. Este intervalo es más corto que los 3,3 min descritos tras la administración de dosis equipotentes de vecuronio (0,04 o 0,07 mg/kg)120 y solo lige-ramente superior a los 0,9 min descritos tras la administra-ción de 0,25 o 0,5 mg/kg de succinilcolina (v. tabla 34-6)125.

Ahora que se comprenden mejor los múltiples factores que contribuyen a generar unas condiciones óptimas para la intu-bación, es posible administrar cuidadosamente bloqueantes musculares de esta manera. Las condiciones de intubación están más estrechamente relacionadas con el grado de blo-queo neuromuscular en los músculos aductores laríngeos que con el bloqueo monitorizado de forma típica en el aductor del pulgar. La figura 34-12 muestra este principio136. Cuando

la profundidad de la anestesia sea suficiente, el bloqueo total de la laringe o del diafragma, o de ambos, no será un requisito previo imprescindible para que las condiciones de intubación sean satisfactorias. Kopman et al. observaron que 0,5 mg/kg de rocuronio (1,5 veces la ED95) conseguían unas condiciones para la intubación muy satisfactorias en pacientes anes-tesiados con 12,5 mg/kg de alfentanilo y 2 mg/kg de propofol si la laringoscopia se retrasaba 75 s tras la administración del fármaco145. Estos autores estimaron que con 1,5 veces la ED95 del rocuronio se consigue al menos un bloqueo del 95% en el 98% de la población145. Se ha demostrado que la adminis-tración de dosis similares o menores múltiples de la ED95 de rocuronio consigue una acción más rápida y de duración más corta que dosis de atracurio146 o de cisatracurio109. En la inmensa mayoría de los pacientes que reciben 15 mg/kg de alfentanilo seguidos de 2 mg/kg de propofol y 0,45 mg/kg de ro-curonio, se consiguen unas condiciones de buenas a excelen-tes para la intubación a los 75-90 s de completar la adminis-tración del fármaco.

METABOLISMO Y ELIMINACIÓNLa tabla 34-7 resume las vías específicas de metabolismo (bio-transformación) y eliminación de los BNM. De los BNM no despolarizantes que se recogen, el pancuronio, el pipecuro-nio, el vecuronio, el atracurio, el cisatracurio y el mivacurio son los únicos que se metabolizan o degradan. Casi todas las moléculas de BNM no despolarizantes contienen uniones éster, grupos acetil éster y grupos hidroxi o metoxi. Estas sus-tituciones, sobre todo los grupos de nitrógeno cuaternario, causan un alto grado de hidrosolubilidad con una liposolu-bilidad solo ligera. La naturaleza hidrófila de los bloqueantes permite su eliminación sencilla a través de la orina mediante filtrado glomerular, sin reabsorción o secreción tubular. Por tanto, todos los BNM no despolarizantes se eliminan a través de la orina en forma de la molécula original como mecanis-mo de eliminación principal; los fármacos con una duración de acción larga tienen una velocidad de eliminación que está limitada por el filtrado glomerular (1-2 ml/kg/min).

Compuestos esteroideosBloqueantes neuromusculares de acción prolongada. El pancuronio se elimina fundamentalmente por vía renal147 y, en menor medida, por la captación y la eliminación hepática. Una pequeña cantidad (15-20%) se desacetila en la posición 3 a nivel hepático, pero esta contribución a la eliminación total es mínima. También se produce desacetila-ción en la posición 17, pero con una intensidad tan pequeña que resulta irrelevante a nivel clínico. Los tres metabolitos conocidos se han estudiado de forma individual en personas anestesiadas148. El metabolito 3-OH es el más potente de los tres y tiene la mitad de potencia que el pancuronio y es el único que está presente en concentraciones detectables en el plasma. Este metabolito presenta una farmacocinética y duración de acción parecidas a la del pancuronio148. Además, es más probable que el metabolito 3-OH se excrete en gran parte a nivel renal148. El compuesto original y el metabolito 3-OH se eliminan también en cantidades pequeñas por una vía hepática menor. El aclaramiento total se retrasa y la duración de la acción se ve prolongada de forma significativa por varios trastornos de la función hepática o renal149-151.

Bloqueantes neuromusculares de acción intermedia. El vecuronio, el derivado 2-desmetil del pancuronio, es más liposoluble que el pancuronio por la ausencia del grupo

Figura 34-12. Simulación por ordenador basada en el modelo de Shei-ner115 y en datos publicados por Wierda et al. En este modelo la dosis que consigue un promedio de supresión de la respuesta neuromuscular del 95% (ED95) del rocuronio en el aductor del pulgar es 0,33 mg/kg. El rocuronio, 0,45 mg/kg, se administra en forma de bolo en el momento 0. El músculo X representa un músculo (p. ej., diafragma o aductores laríngeos) menos sensible a los efectos de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes que el aductor del pulgar, pero tiene un flujo mayor. En este ejemplo, la concentración de rocuronio que consigue un bloqueo del 50% (EC50) del músculo X es 2,5 veces la que corresponde al aductor del pulgar, pero la semivida del transporte entre el plasma y el comparti-mento efector (t½ke0) del músculo X es solo la mitad. El rápido equilibrio entre las concentraciones de rocuronio en plasma y en el músculo X permite que el bloqueo de este músculo sea más rápido que el del aductor del pulgar. El mayor valor de EC50 en el músculo X explica la recuperación más rápida de este músculo en comparación con el aductor del pulgar tras el bloqueo neuromuscular. Se debe conseguir una menor concentración en sangre de rocuronio en el aductor del pulgar que en el músculo X antes de que empiece la recuperación. (Tomado de Naguib M, Kopman AF: Low dose rocuronium for tracheal intubation, Middle East J Anesthesiol 17:193-204, 2003, con autorización del Middle East Journal of Anesthesiology.)


metilo cuaternizante en la posición 2. Sufre dos a tres veces más metabolismo que el pancuronio. El vecuronio es captado por el hígado mediante un sistema de trans-porte mediado por un transportador152 y es desacetilado en la posición 3 por los microsomas hepáticos. Un 12% del aclaramiento del vecuronio se produce por conversión a 3-desacetilvecuronio153, y el 30-40% se aclara en la bilis en forma del compuesto original154. Aunque el hígado es el principal órgano implicado en la eliminación del vecuronio, este fármaco sufre también una importante excreción renal (hasta un 25%) y esta eliminación combinada permite una velocidad de aclaramiento de 3-6 ml/kg/min153,155.

El principal metabolito del vecuronio, el 3-desacetilve-curonio, es un potente BNM (≈ 80% de vecuronio) por sí mismo. Sin embargo, el metabolito se elimina del plasma más lentamente y muestra una acción más prolongada que el vecuronio153. El 3-desacetilvecuronio tiene una velocidad de aclaramiento de 3,5 ml/kg/min y el aclaramiento renal

es responsable de la sexta parte del mismo153. En pacientes que se encuentran en la UCI con insuficiencia renal se pue-de acumular 3-desacetilvecuronio y producir un bloqueo neuromuscular prolongado156. Otros posibles metabolitos son el 17-desacetilvecuronio y el 3,17-bisdesacetilvecuronio, ninguno de los cuales alcanza cantidades con importancia clínica.

El rocuronio se elimina principalmente por el hígado, y una pequeña fracción (≈ 10%) se elimina en la orina157. Es captado por el hígado mediante un sistema de transporte activo mediado por transportador158. El posible metabolito, el 17-desacetilrocuronio, no se ha detectado en cantidades significativas.

Compuestos de bencilisoquinolinaBloqueantes neuromusculares de acción corta. El mivacurio se hidroliza en el plasma por la butirilcolinesterasa a un monoéster y un amino alcohol9, que se excretan en la orina y

TABLA 34-7 METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

Eliminación

Fármaco Duración Metabolismo (%) Riñón (%) Hígado (%) Metabolitos

Succinilcolina Ultracorta Butirilcolinesterasa (98-99%)

< 2% Ninguna Monoéster (succinilmonocolina) y colina; los monoésteres se metabolizan mucho más lentamente que la succinilcolina

Gantacurio Ultracorta Cisteína (rápida) e hidrólisis de ésteres (lenta)

¿? ¿? Producto de la aducción de cisteína inactiva, cloroformato monoéster y alcohol

Mivacurio Corta Butirilcolinesterasa (95-99%)

< 5% Ninguna Monoéster y alcohol cuaternario; los metabolitos son inactivos y posiblemente no se metabolizan más

(Metabolitos eliminados en orina y bilis)Atracurio Intermedia Eliminación de

Hofmann e hidrólisis de ésteres inespecífica (60-90%)

10-40% Ninguna Laudanosina, acrilatos, alcoholes y ácidos; aunque la laudanosina es un estimulante del SNC, la importancia clínica de este efecto es despreciable

(Metabolitos eliminados en orina y bilis)Cisatracurio Intermedia Eliminación de

Hofmann (¿77%?)La eliminación renal

es el 16% del totalLaudanosina y acrilatos; la hidrólisis de

éster del monoacrilato cuaternario se produce de forma secundaria; dada la mayor potencia del cisatracurio, las cantidades de laudanosina producidas mediante la eliminación de Hofmann son 5-10 veces menores que en el caso del atracurio, lo que determina que esto no sea un problema en la práctica

Vecuronio Intermedia Hígado (30-40%) 40-50% 50-60%≈ 60%

El metabolito 3-OH se acumula sobre todo en la insuficiencia renal; tiene ≈ 80% de la potencia del vecuronio y puede ser responsable del retraso de la recuperación en los pacientes de la UCI

(Metabolitos eliminados en orina y bilis) ≈ 40%

Rocuronio Intermedia Ninguno 10-25% > 70% NingunoPancuronio Prolongada Hígado (10-20%) 85% 15% El metabolito 3-OH se puede acumular,

sobre todo en la insuficiencia renal; su potencia es dos tercios la del compuesto original

d-tubocurarina Prolongada Ninguno 80% (¿?) 20% Ninguno

SNC, sistema nervioso central; UCI, unidad de cuidados intensivos.


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la bilis. Tienen menos del 1% de la actividad bloqueante neu-romuscular que el compuesto de origen. Menos del 5% del mivacurio se excreta en la orina como compuesto original.

El mivacurio está constituido por tres estereoisómeros, y las velocidades de eliminación de los dos isómeros más activos a nivel farmacológico, el cis-trans y el trans-trans, son aproximadamente 100 y 50-70 ml/kg/min, respectiva-mente94,159,160. Estos dos isómeros muestran semividas de eliminación de 2-3 min94. El tercer estereoisómero, el cis-cis, solo representa un 4-8% de la mezcla del mivacurio y tiene menos del 10% de la potencia bloqueante neuromuscular de los otros dos isómeros94. En consecuencia, aunque su semivida de eliminación es mucho más prolongada (55 min) y se elimina menos (≈ 4 ml/kg/min) que los otros dos isó-meros, no contribuye significativamente a la duración de la acción del mivacurio94. El rápido aclaramiento enzimático del mivacurio explica su corta duración de acción9,94. Sin embargo, cuando la actividad de la butirilcolinesterasa es muy deficiente, como sucede en los raros casos de pacien-tes homocigotos para enzimas atípicas a nivel genético, la duración del mivacurio se prolonga hasta varias horas161-164.

Bloqueantes neuromusculares de acción intermedia. El atracurio se metaboliza por dos vías: eliminación de Hof-mann e hidrólisis de ésteres inespecíficos. La eliminación de Hofmann es un proceso puramente químico que causa la pérdida de cargas positivas por la fragmentación molecular a laudanosina (una amina terciaria) y un acrilato monocua-ternario, compuestos que antes se consideraban exentos de actividad neuromuscular y con poca o nula actividad cardiovascular importante a nivel clínico165.

Dado que sufre eliminación de Hofmann, el atracurio es relativamente estable con un pH a 3 y 4 ºC, y se vuelve ines-table cuando se inyecta en el torrente sanguíneo. Las prime-ras observaciones de degradación del fármaco en tampones y en el plasma mostraron una degradación más veloz en el plasma, lo que sugiere una posible hidrólisis enzimática de los grupos éster. Más datos han demostrado que la hidrólisis de los ésteres puede ser más importante para la degradación del atracurio de lo que antes se creía166. Mediante análisis farmacocinéticos, Fisher et al. llegaron a la conclusión de que una parte importante de la eliminación del atracurio se realiza mediante vías distintas de la hidrólisis de ésteres o la eliminación de Hofmann167. Por tanto, se puede decir que el metabolismo del atracurio es complicado y que no se comprende del todo167.

La laudanosina, un metabolito del atracurio, tiene propie-dades estimulantes sobre el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, es poco probable que se produzcan efectos adversos con el uso de atracurio en el quirófano o en la UCI.

El atracurio es una mezcla de 10 isómeros ópticos. El cisatracurio es el isómero 1R cis-1’R cis del atracurio90. Al igual que el atracurio, el cisatracurio se metaboliza por la eliminación de Hofmann a laudanosina y un acrilato monocuaternario168,169. Por el contrario, sin embargo, no se produce hidrólisis de ésteres en la molécula de origen. La eliminación de Hofmann es responsable del 77% de la eliminación total de 5-6 ml/kg/min. Un 23% del fármaco se elimina por medios que son órgano-dependientes, y por el riñón se elimina un 16% de esta cantidad169. Dado que el cisatracurio es cuatro o cinco veces más potente que el atracurio, se produce unas cinco veces menos laudanosi-na y, como sucede con el atracurio, no se considera que la acumulación de este metabolito tenga ninguna repercusión en la práctica clínica.

Bloqueantes neuromusculares de acción prolongada. La dTc no tiene metabolismo activo. El riñón es la principal vía de eliminación y aproximadamente un 50% de la dosis se elimina por vía renal. El hígado es posiblemente una vía de eliminación secundaria.

Fumaratos onio-mixtos asimétricosEl gantacurio y el CW 002 parecen degradarse por dos meca-nismos químicos, ninguno de ellos enzimático: 1) formación rápida de un producto de aducción de cisteína en apariencia inactivo, y 2) hidrólisis más lenta del enlace éster, posi-blemente para generar productos de hidrólisis inactivos (v. fig. 34-7)11,170.

En resumen, el mivacurio, el único BNM no despolarizante de acción corta, se elimina con rapidez y casi exclusivamente por metabolismo mediante la butirilcolinesterasa, lo que deter-mina una eliminación plasmática muy superior a la de ningún otro BNM no despolarizante9. Los BNM de duración interme-dia, como el vecuronio, el rocuronio, el atracurio y el cisa-tracurio, tienen velocidades de eliminación del orden de 3-6 ml/kg/min debido a la existencia de múltiples vías de degrada-ción, metabolismo y/o eliminación. El atracurio se elimina de forma dos o tres veces más rápida que los fármacos de acción prolongada171-174. Se han obtenido valores de aclaramiento similares para el rocuronio175-179 y el cisatracurio168,169,180. Por último, los BNM de acción prolongada experimentan un metabolismo mínimo o nulo y se eliminan básicamente sin cambios, sobre todo mediante excreción renal. Las vías hepáticas son menos importantes para su metabolismo.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARESLos fármacos BNM parecen tener un papel importante en la incidencia de reacciones adversas durante la anestesia. El Committee on Safety of Medicines del Reino Unido ha des-crito que el 10,8% de los efectos adversos (218 de 2.014) y el 7,3% de los fallecimientos ocurridos (21 de 286) se pueden atribuir a los BNM 181.

Efectos autónomosLos BNM pueden interactuar con los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos dentro de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático y con los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular.

Se pueden calcular cocientes dosis-respuesta para com-parar la potencia de bloqueo neuromuscular de estos fár-macos (la ED95) con sus potencias para el bloqueo de la transmisión ganglionar vagal (parasimpática) o simpática (la ED50) (tabla 34-8). Estos cocientes se denominan margen de seguridad autónomo del bloqueante correspondiente. Cuanto mayor es el cociente de dosis, menor será el riesgo o mayor el margen de seguridad frente a un efecto autó-nomo determinado. El efecto adverso se considera ausente (nulo) en la práctica clínica cuando el cociente de seguridad es superior a 5, débil o ligero cuando es 3 o 4, moderado cuando es 2 o 3 y fuerte o prominente cuando es 1 o menos.

Estas respuestas autónomas no se reducen mediante la inyección lenta del bloqueante muscular. Están relacionadas con la dosis y son aditivas con el tiempo cuando se administran dosis divididas. Si se administran dosis idénticas a las originales, las dosis siguientes conseguirán una respuesta similar; es decir, no se producirá taquifilaxia. Sin embargo, esto no sucede cuan-do se trata del efecto secundario producido por la liberación


de histamina. Las respuestas cardiovasculares secundarias a la liberación de histamina se reducen cuando la inyección es más lenta, y la respuesta sufre una rápida taquifilaxia. Los efectos autónomos de los fármacos BNM se resumen en la tabla 34-9.

liBeración de histamina. Los compuestos de amonio cua-ternario (p. ej., BNM), suelen ser liberadores más débiles de histamina que las aminas terciarias, como la morfina. A pesar de todo, cuando se administran rápidamente dosis altas de algunos BNM, se puede producir eritema de la cara, cuello y parte superior del tronco y una reducción de corta duración de la presión arterial con un incremento de leve a moderado de la frecuencia cardíaca. El broncoespasmo es muy raro en este contexto. Los efectos clínicos de la his-tamina se producen cuando las concentraciones plasmáticas aumentan hasta un 200-300% de las basales, y estos efectos se deben al desplazamiento químico del contenido de los gránulos de los mastocitos, que incluye histamina, pros-taglandinas y, posiblemente, otras sustancias vasoactivas182. Los mastocitos serosos, que se localizan en la piel y en los tejidos conjuntivos, y cerca de los vasos y nervios, son los más implicados en el proceso de desgranulación182.

El efecto secundario de la liberación de histamina se suele producir tras la administración de los bloqueantes mus-culares de clase bencilisoquinolina, aunque también se ha descrito con los esteroideos de poca potencia. El efecto suele tener una duración corta (1-5 min), está relacionado con la dosis y no tiene importancia clínica en pacientes sanos. Hatano et al. demostraron que la respuesta cardiovascular hipotensora ante 0,6 mg/kg de dTc en humanos se previene no solo con antihistamínicos, sino también con antiin-flamatorios no esteroideos (p. ej., el ácido acetilsalicílico)183. Estos investigadores llegaron a la conclusión de que el paso final de la hipotensión inducida por dTc viene mediado por las prostaglandinas, que son vasodilatadores183. Es posible reducir este efecto de forma importante con una velocidad de inyección más lenta, y también se evita con una profila-xis combinada con bloqueantes de la histamina de tipos 1 y 2184. Si se produce un grado menor de liberación de his-tamina, como el descrito anteriormente, tras la dosis inicial de un BNM, las dosis siguientes no producirán en general ninguna respuesta, siempre que no sean superiores a la dosis original. Esto es un dato clínico de taquifilaxia, una caracte-rística importante de la liberación de histamina. Se produce un grado de liberación de histamina mucho más importante durante las reacciones anafilácticas o anafilactoides, que son muy poco frecuentes.

manifestaciones clínicas cardiovasculares de los mecanismos autónomos

Hipotensión. La hipotensión que se observa cuando se utilizan atracurio y mivacurio está relacionada con la liberación de histamina, mientras que la dTc produce hipotensión por liberación de histamina y bloqueo gan-glionar185,186. Los efectos de la dTc se observan con dosis más cercanas a las necesarias para conseguir el bloqueo neuromuscular113. El margen de seguridad para la libera-ción de histamina es tres veces mayor para el atracurio y el mivacurio que para la dTc182,183,186. La administración rápida de atracurio en dosis superiores a 0,4 mg/kg y de mivacurio en dosis superiores a 0,15 mg/kg se ha asociado a una hipotensión transitoria secundaria a la liberación de histamina (fig. 34-13).

taquicardia. El pancuronio causa un incremento mode-rado de la frecuencia cardíaca y, en menor medida, del gasto cardíaco, con cambios pequeños o nulos en la resis-tencia vascular periférica187. La taquicardia inducida por pancuronio se ha atribuido a: 1) acción vagolítica187, posi-blemente secundaria a la inhibición de receptores M2, y 2) estimulación simpática por mecanismos directos (bloqueo de la captación neuronal de noradrenalina) e indirectos (liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas adrenérgicas)188. En estudios realizados en humanos, Roizen et al. observaron de forma sorprendente una reducción de las concentraciones de noradrenalina plasmática después de administrar pancuronio o atropina189. Estos autores plan-tearon que el incremento de la frecuencia cardíaca o del pro-ducto frecuencia-presión se produce porque el pancuronio (o la atropina) reduce el flujo simpático por su acción sobre los barorreceptores189. En otras palabras, el efecto vagolítico del pancuronio incrementa la frecuencia cardíaca y, por tanto, la presión arterial y el gasto cardíaco, lo que influye para que los barorreceptores reduzcan el tono simpático. Un dato a favor de este concepto es que la administración previa de atropina atenúa o elimina los efectos cardiovasculares del pancuronio187. Sin embargo, no se ha encontrado en humanos un efecto cronótropo positivo que ponga el énfasis

TABLA 34-9 EFECTOS CLÍNICOS AUTÓNOMOS DE LOS FÁRMACOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

FármacoGanglios autónomos

Receptores muscarínicos cardíacos

Liberación de histamina

Sustancia despolarizanteSuccinilcolina Estimula Estimula LigeraCompuestos de bencilisoquinolinaMivacurio Ninguno Ninguno LigeraAtracurio Ninguno Ninguno LigeraCisatracurio Ninguno Ninguno Ningunad-tubocurarina Bloquea Ninguno ModeradaCompuestos esteroideosVecuronio Ninguno Ninguno NingunaRocuronio Ninguno Bloqueo débil NingunaPancuronio Ninguno Bloqueo

moderadoNinguna

TABLA 34-8 MÁRGENES DE SEGURIDAD AUTÓNOMOS APROXIMADOS PARA LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES*

Fármaco Vago†Ganglio simpático†

Liberación de histamina‡

Compuestos de bencilisoquinolinaMivacurio > 50 > 100 3Atracurio 16 40 2,5Cisatracurio > 50 > 50 Nulad-tubocurarina 0,6 2 0,6Compuestos esteroideosVecuronio 20 > 250 NulaRocuronio 3-5 > 10 NulaPancuronio 3 > 250 Nula

*Definición: número de múltiplos de la dosis que consigue un promedio de supresión de la respuesta neuromuscular del 95% (ED95) para el bloqueo neuromuscular necesarios para producir un efecto secundario autónomo (ED50).

†En gatos.‡En personas.


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del

ito. en un mecanismo vagolítico190. La taquicardia asociada a

los compuestos de tipo bencilisoquinolina se debe a la libe-ración de histamina.

arritmias. La succinilcolina y la dTc reducen la inciden-cia de arritmias inducidas por la adrenalina191. Parece que la incidencia de arritmias producidas por el pancuronio aumenta durante la anestesia con halotano192, posiblemen-te porque aumenta la conducción auriculoventricular187. Edwards et al. observaron una taquicardia rápida (> 150 latidos/min) que progresó a disociación auriculoventricular en dos pacientes anestesiados con halotano que recibieron pancuronio193. El único factor común a estos dos pacientes fue que ambos tomaban antidepresivos tricíclicos.

Bradicardia. Varios casos publicados han descrito la aparición de bradicardia grave e incluso asistolia tras la administración de vecuronio o atracurio194,195. Todos estos

casos se asociaron también a la administración de opioides. Los estudios posteriores indicaron que la administración de vecuronio o atracurio de forma aislada no produce bra-dicardia196. Cuando se combinan con otros fármacos que producen bradicardia (p. ej., el fentanilo), los bloqueantes no vagolíticos, como el vecuronio, el cisatracurio o el atracurio, permiten que este mecanismo tenga lugar sin oposición. Por tanto, se suele emplear el moderado efecto vagolítico del pancuronio para contrarrestar la bradicardia inducida por los opioides (v. también capítulo 31).

efectos respiratorios. El papel del sistema colinérgico mus-carínico es importante en la regulación de la función de la vía respiratoria. Se han clonado cinco receptores mus-carínicos197, tres de los cuales (de M1 a M3) se encuentran en las vías respiratorias198. Los receptores M1 están sometidos a control simpático y median la broncodilatación199. Los receptores M2 se localizan a nivel presináptico (fig. 34-14) en las terminaciones nerviosas parasimpáticas posganglionares y funcionan en un mecanismo de retroalimentación nega-tiva que limita la liberación de acetilcolina. Los receptores M3, que se localizan a nivel postsináptico (v. fig. 34-14), intervienen en la contracción de los músculos lisos de la vía respiratoria (es decir, la broncoconstricción)199. Los BNM no despolarizantes ejercen distintas actividades antagonistas sobre los receptores M2 y M3

200. Por ejemplo, el bloqueo de los receptores muscarínicos M3 en el músculo liso de la vía respiratoria inhibe la broncoconstricción del mecanismo vagal (es decir, produce broncodilatación), mientras que el bloqueo de los receptores M2 causa un incremento de la liberación de acetilcolina, que actúa sobre los receptores M3 y produce broncoconstricción.

La afinidad del compuesto rapacuronio para bloquear los receptores M2 es 15 veces superior a la afinidad para bloquear los receptores M3

200. Esto explica la elevada incidencia de broncoespasmo grave (> 9%) que se observaba con este fármaco201-203 y que llevó a su retirada del mercado.

La administración de BNM de tipo bencilisoquinolina (salvo el cisatracurio) se asocia a la liberación de histamina,

Figura 34-13. Respuesta a dosis de mivacurio en pacientes someti-dos a anestesia con óxido nitroso-oxígeno-opioides. Se muestran los cambios máximos para cada dosis; n = 9 sujetos por grupo. A. Con la inyección rápida se produce una reducción del 15-20% de la pre-sión arterial con 2,5-3 veces el valor de ED95 (0,2-0,25 mg/kg). B. Los cambios fueron inferiores al 10% con una inyección más lenta (30 s). (Tomado de Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, et al: The cardiovascular effects of mivacurium chloride (BW B1090U) in patients receiving nitrous oxide–opiate-barbiturate anesthesia, Anesthesiology 70:386-394, 1989.)

Figura 34-14. Los receptores muscarínicos (M3) se localizan a nivel postsináptico en el músculo liso de la vía respiratoria. La acetilcolina (ACh) estimula los receptores M3 para producir la contracción. Los receptores M2 muscarínicos se localizan a nivel presináptico en las terminaciones nerviosas parasimpáticas posganglionares y funcionan como un mecanismo de retroalimentación negativa para limitar la liberación de ACh.


lo que puede provocar un aumento de la resistencia de la vía respiratoria y broncoespasmo en pacientes con enfermedad por vías respiratorias hiperactivas.

reacciones alérgicas. Se ha estimado que la frecuencia de reacciones anafilácticas (de mecanismo inmunitario) o anafilactoides potencialmente mortales que se producen durante la anestesia es de un caso por cada 10.000 a 20.000 procedimientos de anestesia, mientras que la estimación, en algunos países, es de un caso por cada 6.500 administra-ciones de BNM204,205. En Francia, las causas más frecuentes de anafilaxia en pacientes que han manifestado reacciones alérgicas son los BNM (58,2%), el látex (16,7%) y los antibió-ticos (15,1%)206. Las reacciones anafilácticas están mediadas por respuestas inmunitarias, entre las que se encuentra la unión de los anticuerpos del tipo de inmunoglobulina E a los mastocitos. Las reacciones anafilactoides no presentan un mecanismo inmunitario y se caracterizan por respuestas farmacológicas exageradas en personas muy sensibles y de manera excepcional.

Sin embargo, las reacciones anafilácticas frente a BNM no despolarizantes no son infrecuentes en pacientes que no hayan estado expuestos previamente a estos fármacos. Se pueden producir reacciones cruzadas entre los BNM y los alimentos, los productos de cosmética, desinfectantes y materiales de uso industrial207. La sensibilización a los BNM no despolarizantes puede estar asociada a la folcodina, un fármaco antitusivo. Se han observado reacciones cruzadas en el 70% de los pacientes con antecedentes de anafilaxia a los BNM206.

Los compuestos esteroideos (p. ej., rocuronio, vecuro-nio o pancuronio) no producen una liberación importante de histamina186. Por ejemplo, una dosis de cuatro veces la ED95 del rocuronio (1,2 mg/kg) no produce una liberación significativa de histamina208. Sin embargo, se ha descrito que la incidencia de anafilaxia causada por el rocuronio y la succinilcolina es del 43,1% y del 22,6%, respectivamente, en Francia206. Según Rose y Fischer, el nivel de riesgo de causar reacciones alérgicas es intermedio para el rocuronio y el atracurio209. Estos investigadores han comprobado también que el aumento del número de casos descritos de anafilaxia por la administración de rocuronio era coherente con la cuota de mercado para el empleo de este fármaco. Watkins ha afirmado: «La alta incidencia de las reacciones frente al rocuronio descritas en Francia es actualmente inex-plicable y seguirá siendo así, probablemente, si los inves-tigadores siguen buscando solo una respuesta puramente inmunitaria como la explicación a todas las reacciones de tipo anafilactoide»210. Todos los BNM no despolarizantes pueden provocar anafilaxia. Algunas publicaciones más recientes han destacado la necesidad de estandarizar las técnicas diagnósticas de las reacciones anafilácticas. Será conveniente realizar pruebas bioquímicas inmediatamente después de la manifestación de una reacción anafiláctica. Se observa un aumento inmediato de la concentración de histamina plasmática, entre 60 y 90 min después de que se produzca una reacción anafiláctica. La concentración sérica de triptasa alcanza un valor máximo entre 15 y 120 min des-pués, dependiendo de la gravedad de la reacción. Este hecho es muy indicativo de la activación de los mastocitos. Las pruebas cutáneas siguen siendo el método de referencia para detectar el agente causal211. Durante muchos años, se han discutido los umbrales de dilución. Por ejemplo, Laxenaire emplea una dilución de 1:10 de rocuronio, para la prueba intradérmica212, mientras que Rose y Fischer emplean una dilución de 1:1.000209. Levy et al. han comprobado que

una dilución de rocuronio de 1:10 puede producir resultados falso positivos en pruebas intradérmicas, y han propuesto que se diluya el rocuronio, al menos, 100 veces para evitar estos resultados213. Estos autores han demostrado también que la administración de una concentración alta (≥ 10–4 M) tanto de rocuronio como de cisatracurio podía causar una respuesta alérgica de formación de habones y de eritema en las pruebas intradérmicas debido a la desgranulación de mastocitos de leve a moderada solo en el grupo sometido a cisatracurio213. Sin embargo, a diferencia de los pacientes del grupo control, las pruebas dérmicas con BNM no despola-rizantes que se realizaron en pacientes que habían manifes-tado una reacción anafiláctica se consideraron fiables.

Todos los BNM pueden producir una inhibición no com-petitiva de la histamina-N-metiltransferasa, pero la concen-tración que es necesaria para esta inhibición supera con mucho la que se utiliza en la práctica clínica, salvo en el caso del vecuronio, cuyo efecto se manifiesta con 0,1-0,2 mg/kg214. Esto podría explicar la aparición de broncoespasmo grave en algunos casos de pacientes que reciben vecuronio215. Para consultar los objetivos del tratamiento de las reacciones anafilácticas, véanse los capítulos 6 y 7.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTROS FACTORES QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA ANTE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARESUna interacción medicamentosa es un fenómeno in vivo que se produce cuando la administración de un fármaco modi-fica los efectos o la cinética de otro. Las incompatibilidades físicas o químicas in vitro no se consideran interacciones medicamentosas216.

Muchos fármacos interaccionan con los BNM o sus anta-gonistas, y queda fuera del objetivo de este capítulo revisarlos todos216,217. En las secciones siguientes se comentan algunas de las interacciones medicamentosas más importantes con los BNM y sus antagonistas.

Interacciones entre los bloqueantes neuromusculares no despolarizantesLa mezcla de dos BNM no despolarizantes puede ser aditiva o sinérgica. No se han descrito reacciones de antagonismo en esta clase de fármacos. Se han demostrado interacciones aditivas tras la administración de fármacos relacionados a nivel químico, como el atracurio y el mivacurio218, o tras la coadministración de diversas parejas de BNM esteroideos98. Por otro lado, las combinaciones de BNM que no se parecen a nivel estructural (p. ej., un bloqueante esteroideo con una benciliso-quinolina), como el pancuronio y la dTc219, el pancuronio y la metocurina219, el rocuronio y el mivacurio142 o el rocuronio y el cisatracurio109, producen una respuesta sinérgica.

Lebowitz et al. fueron los primeros en introducir la administración de dos BNM combinados en un intento por reducir los efectos secundarios cardiovasculares de los BNM, porque al administrarlos combinados se podían emplear dosis más bajas de ambos219. Se observa una ventaja adicio-nal (un inicio de acción rápido y una duración corta) con las combinaciones de mivacurio y rocuronio142. Aunque se desconocen los mecanismos exactos que son responsables de la interacción sinérgica, entre las hipótesis que se han planteado destaca la existencia de múltiples sitios de unión a nivel de la unión neuromuscular (receptores presinápticos y postsinápticos)220 y la no equivalencia de las afinidades de


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unión por las dos subunidades a (aH y aL). Además, la inhi-bición de la butirilcolinesterasa por el pancuronio provoca una menor eliminación plasmática del mivacurio, con una marcada potenciación del bloqueo neuromuscular221.

La respuesta farmacodinámica frente al uso de dos BNM no despolarizantes distintos durante la anestesia depende no solo de los fármacos específicos empleados, sino también de la secuencia de su administración222,223. Se necesitan apro-ximadamente tres semividas para conseguir un recambio clínico (de forma que se elimine el 95% del primer fárma-co) y para que la duración del bloqueo empiece a tener las características del segundo fármaco. Tras la administración de pancuronio, la recuperación de las dos primeras dosis de mantenimiento de vecuronio se prolonga, aunque este efec-to se hace despreciable a partir de la tercera dosis222. De un modo parecido, Naguib et al. observaron que la duración media de la primera dosis de mantenimiento de mivacurio hasta la recuperación del 10% de la primera contracción fue significativamente más larga después de administrar atracurio (25 min) que cuando se administró mivacurio (14,2 min)218. Sin embargo, la duración de la segunda dosis de mantenimiento de mivacurio tras el atracurio (18,3 min) fue similar a la del mivacurio tras el mivacurio (14,6 min).

Esta aparente prolongación de la acción de la primera dosis de mantenimiento de mivacurio administrada tras el atracurio218 y la prolongación descrita con el vecuronio tras el pancuronio222,223 no están relacionadas con un proceso de sinergismo. Las combinaciones de atracurio y mivacurio218, y vecuronio y pancuronio98 son sencillamente aditivas. Sin embargo, esta prolongación de la duración de la acción se puede explicar por las concentraciones relativas de estos fármacos a nivel del receptor. Dado que la mayoría de los receptores siguen ocupados por el fármaco administrado inicialmente, el perfil clínico dependerá de la cinética o la dinámica (o ambas) del fármaco administrado en primer lugar más que del segundo (mantenimiento). Sin embargo, cuando se incrementa la dosis del segundo fármaco, un porcentaje cada vez mayor de receptores queda ocupado por este compuesto y su perfil clínico se hace evidente.

Interacciones entre la succinilcolina y los bloqueantes musculares no despolarizantesLa interacción entre la succinilcolina y los BNM no des-polarizantes depende del orden de la administración y de las dosis empleadas81,224,225. Dosis bajas de diferentes BNM no despolarizantes administradas antes de la succinilcolina para prevenir las fasciculaciones tienen un efecto antagonista sobre el desarrollo del consiguiente bloqueo despolarizante inducido por succinilcolina27,81. Por tanto, se recomienda aumentar la dosis de succinilcolina tras administrar una dosis desfasciculante de un BNM no despolarizante27.

Los estudios sobre los efectos de la succinilcolina adminis-trada antes de los BNM no despolarizantes han obtenido resultados contrapuestos. Varios investigadores han descrito unos efectos potenciados del pancuronio224, vecuronio y atracurio225 tras la administración de succinilcolina. Por el contrario, otros autores no han observado una influencia significativa de la succinilcolina sobre la posterior adminis-tración de pancuronio, rocuronio o mivacurio81,226,227.

Interacciones con los anestésicos inhalatoriosLa anestesia profunda inducida por anestésicos inhalatorios potentes (en ausencia de bloqueo neuromuscular) puede

producir una ligera reducción de la transmisión neuromus-cular, medida por la depresión de indicadores sensibles de la función neuromuscular clínica, como la tetania o el TOF228. Los anestésicos inhalatorios también aumentan los efectos bloqueantes neuromusculares de los BNM no despolarizantes. Los anestésicos inhalatorios reducen la dosis de BNM necesaria y prolongan tanto la duración de la acción del bloqueante como la recuperación del bloqueo neuromuscular229, dependiendo de la duración de la anes-tesia228,230,231, del anestésico inhalatorio concreto232 y de la concentración (dosis) administrada233. El orden de poten-ciación es desflurano > sevoflurano > isoflurano > halo-tano > óxido nitroso-barbiturato-opioide o anestesia con propofol (fig. 34-15)234-236.

El mayor efecto bloqueante muscular clínico que se ha conseguido con anestésicos menos potentes se debe sobre todo a sus mayores concentraciones acuosas237. El desflurano y el sevoflurano tienen una baja solubilidad sangre-gas y tejido-gas, de forma que con estos anestésicos se alcanza más rápidamente el equilibrio entre la concentración al final de la espiración y la unión neuromuscular que con los antiguos anestésicos inhalatorios.

La interacción entre los anestésicos inhalatorios y los BNM es farmacodinámica, no farmacocinética238. Entre los mecanismos propuestos para esta interacción se incluyen: 1) un efecto central sobre las motoneuronas a y las sinapsis interneuronales239; 2) una inhibición de los nAChR postsi-nápticos240, y 3) un aumento de la afinidad del antagonista en el sitio receptor237.

Interacciones con los antibióticosLa mayoría de los antibióticos pueden producir bloqueo neuromuscular en ausencia de fármacos BNM. Los antibió-ticos aminoglucósidos, las polimixinas y la lincomicina y la clindamicina inhiben principalmente la liberación preunión de la acetilcolina y también deprimen la sensibilidad a la acetilcolina de los nAChR postunión241. Por otro lado, las tetraciclinas muestran solo actividad postunión. Cuando se combinan con BNM, los antibióticos antes descritos pueden potenciar el bloqueo neuromuscular242. No se ha descrito que las cefalosporinas y penicilinas potencien el bloqueo neuromuscular. Dado que el antagonismo del blo-queo neuromuscular es más difícil tras la administración de

Figura 34-15. Curvas de dosis acumulada-respuesta para el bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio durante la anestesia con 1,5 veces la concentración alveolar mínima (CAM) con desflurano, sevo-flurano, isoflurano y anestesia intravenosa total (TIVA, del inglés total intravenous anesthesia). (Tomado de Wulf H, Ledowski T, Linstedt U, et al: Neuromuscular blocking effects of rocuronium during desflurane, isoflurane, and sevoflurane anaesthesia, Can J Anaesth 45:526-532, 1998, con autorización del Canadian Journal of Anaesthesia.)


aminoglucósidos243, hay que controlar la ventilación hasta que el bloqueo neuromuscular termine de manera espontá-nea. Se evitará el uso de Ca2+ para acelerar la recuperación de la función neuromuscular por dos motivos: el antagonismo que produce no es mantenido y puede impedir el efecto antibacteriano de los antibióticos.

TemperaturaLa hipotermia prolonga la duración de la acción de los BNM no despolarizantes242-246. La fuerza de contracción del mús-culo aductor del pulgar se reduce un 10-16% por cada grado Celsius de reducción de la temperatura muscular por debajo de 35,2 °C247,248. Para mantener la temperatura muscular en 35,2 °C o más, la temperatura central debe ser 36 °C244. La recuperación del 10% de la altura de la contracción con 0,1 mg/kg de vecuronio aumenta de 28 min, cuando la temperatura central media es de 36,4 °C, a 64 min, cuando es de 34,4 °C244. El mecanismo o mecanismos responsables de esta prolongación pueden ser de carácter farmacocinético, farmacodinámico o de ambos tipos246 y son la reducción de la excreción renal y hepática, los cambios en los volúmenes de distribución, la alteraciones de la afinidad del receptor por difusión local, los cambios en el pH en la unión neu-romuscular y el efecto neto del enfriamiento sobre los dis-tintos elementos de la transmisión neuromuscular244,249. La hipotermia reduce la eliminación plasmática y prolonga la duración de la acción del rocuronio y del vecuronio246. Se han descrito también diferencias relacionadas con la temperatura en la farmacodinámica del vecuronio: la ke0 se reduce (0,023/min/°C) con las temperaturas más bajas, lo que sugiere que hay un ligero retraso en el equilibrado del fármaco entre la circulación y la unión neuromuscular durante la hipotermia246. El proceso de eliminación de Hofmann del atracurio se retrasa por la reducción del pH y, sobre todo, de la temperatura250. De hecho, la duración de la acción del atracurio se prolonga de forma notable con la hipotermia245. Por ejemplo, la duración de la acción de una dosis de 0,5 mg/kg de atracurio es de 44 min a 37 °C, pero es de 68 min a 34 °C.

Los cambios de temperatura influyen también a la hora de interpretar los resultados de la monitorización del bloqueo neuromuscular. Por ejemplo, la duración de la acción del vecuronio medida en el brazo enfriado hasta una tempe-ratura cutánea de 27 °C se prolonga y la monitorización mediante RPT en este brazo no es fiable251. En el mismo paciente las respuestas del TOF serán diferentes si los brazos se encuentran a temperaturas distintas, y la correlación de las respuestas en los dos brazos es progresivamente peor cuando la diferencia de temperatura entre ambos brazos aumenta252.

La hipotermia leve no altera la eficacia de la neostigmi-na253-255. En pruebas con voluntarios, la hipotermia no ha modificado el aclaramiento, el efecto máximo o la duración de la acción de la neostigmina255.

Interacciones con magnesio y calcioEl sulfato de magnesio, administrado como tratamiento de la preeclampsia y la toxemia por eclampsia, potencia el bloqueo neuromuscular inducido por BNM no despolarizantes256,257 (v. capítulo 77). Tras administrar una dosis de 40 mg/kg de sulfato de magnesio, la ED50 del vecuronio se redujo un 25%, el tiempo de aparición se redujo casi a la mitad y el tiempo de recuperación casi se duplicó257. En pacientes tratados con magnesio también se atenúa la recuperación inducida por la neostigmina256. Los mecanismos responsa-bles de la potenciación del bloqueo no despolarizante por

el magnesio pueden implicar tanto a efectos preunión como a efectos postunión. Altas concentraciones de magnesio inhiben los canales de Ca2+ en las terminaciones nerviosas presinápticas que estimulan la liberación de acetilcolina16. Además, los iones magnesio tienen un efecto inhibidor de los potenciales postunión y pueden reducir la excitabilidad de las membranas de las fibras musculares. En pacientes tratados con magnesio hay que reducir las dosis de BNM no despolarizantes y ajustarlas cuidadosamente con un estimu-lador nervioso para garantizar la recuperación adecuada de la función neuromuscular al final de la intervención.

La interacción entre magnesio y succinilcolina es contro-vertida. Sin embargo, los resultados más recientes sugieren que el magnesio antagoniza el bloqueo producido por la succinilcolina258.

El Ca2+ estimula la liberación de acetilcolina de la terminación nerviosa motora e induce el acoplamiento excitación-contracción en el músculo16. El aumento de las concentraciones de calcio reduce la sensibilidad frente a la dTc y al pancuronio en un modelo músculo-nervio259. En el hiperparatiroidismo, la hipercalcemia se asocia a una reduc-ción de la sensibilidad frente al atracurio y, por tanto, a una menor duración temporal del bloqueo neuromuscular260.

Interacciones con el litioEl litio sigue siendo el fármaco de elección para el tratamien-to del trastorno afectivo bipolar (enfermedad maniacode-presiva). El ión litio se parece al Na+, K+, magnesio y Ca2+ y puede condicionar la distribución y cinética de todos estos electrólitos261. El litio penetra en las células a través de los canales de Na+ y tiende a acumularse en su interior.

Mediante la activación de los canales de potasio, el litio inhibe la transmisión neuromuscular a nivel presináptico y la contracción muscular a nivel postsináptico262. La com-binación de litio y de pipecuronio provoca una inhibición sinérgica de la transmisión neuromuscular, mientras que la combinación de litio y de succinilcolina consigue una inhibi-ción aditiva262. Se han observado casos de prolongación del bloqueo neuromuscular en pacientes que tomaban carbonato de litio y BNM despolarizantes y no despolarizantes263. Tan solo en un trabajo no se pudo demostrar la prolongación de la recuperación de succinilcolina en pacientes tratados con litio264. En pacientes estabilizados tratados con litio que se someten a una intervención quirúrgica, los BNM se deben administrar en dosis progresivas y reducidas, que se ajustarán según el grado de bloqueo necesario.

Interacciones con anestésicos locales y fármacos antiarrítmicosLos anestésicos locales actúan en las regiones presináptica y postsináptica de la unión neuromuscular. Cuando se admi-nistran en dosis intravenosas altas, la mayoría de los anes-tésicos locales bloquean la transmisión neuromuscular; en dosis más bajas fomentan el bloqueo neuromuscular que se consigue mediante los BNM despolarizantes y no despolari-zantes265. No se ha estudiado la capacidad de la neostigmina para antagonizar el bloqueo neuromuscular combinado con anestésicos locales. La procaína inhibe también la butirilco-linesterasa y puede aumentar los efectos de la succinilcolina y el mivacurio al reducir su hidrólisis por la enzima.

En dosis bajas intravenosas, los anestésicos locales depri-men la potenciación postetánica, algo que se considera un efecto neural preunión266. En dosis más altas, los anestésicos locales bloquean las contracciones musculares inducidas


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por acetilcolina, lo que sugiere que ejercen un efecto esta-bilizador a nivel de la membrana postunión267. La procaína desplaza al calcio del sarcolema, de forma que inhibe la con-tractura inducida por cafeína del músculo esquelético268. La mayoría de estos mecanismos de acción se pueden aplicar probablemente a todos los anestésicos locales.

Varios fármacos que se utilizan para el tratamiento de las arritmias aumentan el bloqueo inducido por BNM. La elec-tromiografía de fibra aislada ha demostrado que el verapami-lo y la amlodipino alteran la transmisión neuromuscular en pacientes que no tienen enfermedad neuromuscular269. Las publicaciones clínicas han sugerido que con el verapamilo se produce una potenciación del bloqueo neuromuscular270 y alteraciones de la reversión del vecuronio en un paciente tratado con disopiramida271. Sin embargo, la importancia clínica de estas interacciones es probablemente menor.

Interacciones con fármacos antiepilépticosLos fármacos anticonvulsivos tienen una acción depresora de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscu-lar272,273. Los pacientes que reciben tratamiento con anticon-vulsivos a largo plazo han mostrado resistencia frente a los fármacos bloqueantes musculares no despolarizantes (salvo el mivacurio274 y posiblemente el atracurio273), lo que se ha puesto de manifiesto con una recuperación acelerada del bloqueo neuromuscular y la necesidad de utilizar dosis más altas para conseguir el bloqueo neuromuscular completo. La eliminación de vecuronio se duplica en pacientes tratados a largo plazo con carbamacepina275. Sin embargo, algunos investigadores atribuyen esta resistencia a un aumento de la unión (es decir, una reducción de la fracción libre) de los BNM a las glucoproteínas ácidas a1 o a la regulación al alza de los receptores de acetilcolina neuromusculares (o a ambos mecanismos)276. Esto último podría explicar la hipersensibi-lidad que se ha observado con la succinilcolina277. La ligera prolongación de la acción de la succinilcolina en pacientes que toman anticonvulsivos tiene pocas implicaciones clí-nicas. Por otro lado, es motivo de preocupación la posible respuesta hiperpotasémica a la succinilcolina ante una regu-lación al alza de los receptores.

Interacciones con diuréticosLos resultados iniciales mostraron que en pacientes some-tidos a un trasplante renal, la intensidad y duración del bloqueo neuromuscular con dTc aumentaba tras una dosis de furosemida (1 mg/kg intravenoso)278. Con la furosemida se ha observado una reducción de la concentración de dTc necesaria para conseguir una depresión del 50% de la tensión de contracción en el diafragma de rata estimulado de forma indirecta, y la intensificación del bloqueo neuromuscular producido por la dTc y la succinilcolina279. Parece que la furosemida inhibe la producción de monofosfato de adeno-sina cíclico. Además, se inhibe la degradación de trifosfato de adenosina, lo que se traduce en una menor liberación de acetilcolina. La acetazolamida antagoniza los efectos de la anticolinesterasa en la preparación de diafragma-frénico de rata280. Sin embargo, en un trabajo realizado la administra-ción de 1 mg/kg de furosemida facilitó la recuperación de la respuesta de contracción evocada tras la administración de pancuronio281. El tratamiento a largo plazo con furosemida no afectó al bloqueo neuromuscular inducido por dTc o pancuronio282.

Por el contrario, parece que el manitol no afecta al blo-queo neuromuscular no despolarizante. Además, al aumen-tar la diuresis mediante la administración de manitol u otros

diuréticos osmóticos o tubulares no se modifica la velocidad de eliminación de la dTc en la orina y posiblemente tampo-co de otros BNM283. Sin embargo, esta falta de efecto sobre la excreción de la dTc no debe resultar sorprendente. La excre-ción urinaria de todos los BNM de acción prolongada depen-de principalmente de la filtración glomerular. El manitol es un diurético osmótico que ejerce sus efectos modificando el gradiente osmótico en los túbulos proximales, de forma que se retiene agua en su interior. Por tanto, el aumento del volumen de orina en pacientes con un filtrado glomerular adecuado no debería aumentar la excreción de los BNM.

Interacciones con otros fármacosEl dantroleno es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de la hipertermia maligna que inhibe la liberación de cal-cio del retículo sarcoplásmico y bloquea el acoplamiento excitación-contracción (v. capítulo 43). Aunque no bloquee la transmisión neuromuscular, se deprime la respuesta mecá-nica ante la estimulación, con la consiguiente potenciación del bloqueo neuromuscular no despolarizante284.

La azatioprina, un fármaco inmunodepresor que se utiliza en pacientes sometidos a trasplante renal, tiene una acción antagonista menor sobre el bloqueo neuromuscular indu-cido por los BNM285.

Los esteroides antagonizan los efectos de los BNM no des-polarizantes en humanos286 y en animales287. Los posibles mecanismos de esta interacción incluyen la facilitación de la liberación de acetilcolina por los efectos de los esteroides sobre la terminación nerviosa motora presináptica288 y el bloqueo de los canales del nAChR289. Los esteroides endóge-nos actúan de forma no competitiva sobre los nAChR290. El tratamiento prolongado con una combinación de corticoides y fármacos BNM puede provocar una debilidad prolonga-da en pacientes que reciben cuidados intensivos (v. más adelante la sección sobre bloqueantes neuromusculares y síndromes de debilidad en pacientes críticos).

Los antiestrógenos, como el tamoxifeno, parecen poten-ciar los efectos de los BNM no despolarizantes291.

POBLACIONES ESPECIALES

PACIENTES PEDIÁTRICOS

El desarrollo de la unión neuromuscular no está completado al nacer16. En los seres humanos, la maduración de la trans-misión neuromuscular se produce después de los primeros 2 meses de vida, aunque se han observado uniones inma-duras en niños de 2 años. La principal evolución durante los primeros meses de vida es que los receptores fetales, situados fuera de la unión neuromuscular, desaparecen y son sustituidos por receptores maduros con subunidades ε, en lugar de subunidades g. Estos cambios indican que la unión neuromuscular en el neonato puede mostrar signos de su inmadurez por medio de cambios en la respuesta a los BNM, aunque se pueden utilizar estos fármacos con seguridad en lactantes a término y prematuros (v. también capítulo 93).

La administración habitual de succinilcolina en niños sanos debería interrumpirse. Se puede manifestar parada cardíaca intratable con hiperpotasemia, rabdomiólisis y acidosis después de la administración de succinilcolina a niños aparentemente sanos, en especial en pacientes con distrofia muscular de tipo Duchenne desconocida292 (v. apartado sobre complicaciones de la administración de la succinilcolina).


Existen diferencias notables asociadas a la edad respecto a la potencia de los BNM no despolarizantes en los lactantes y los niños en comparación con los adultos. Los niños precisan dosis de BNM no despolarizantes superiores a las necesarias en cualquier otro grupo de población. En lactantes de menos de 1 año, la ED95 en el aductor del pulgar es casi un 30% infe-rior a la observada en niños mayores. Los estudios anteriores no han confirmado que los neonatos sean más sensibles que los adultos a los BNM no despolarizantes293, aunque la mayoría de los estudios revelan que el intervalo de la dosifi-cación en el neonato es más amplio. Estas aparentes discre-pancias han sido explicadas mediante las investigaciones de Fisher et al. sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de los BNM en los lactantes, niños y adultos294-296. Estos estudios han permitido comprender mejor la farmacología clínica de estos fármacos en los pacientes pediátricos (v. capítulo 93). Los neonatos y los lactantes son más sensibles que los adultos a los efectos del bloqueo neuromuscular de la dTc294. La concentración plasmática necesaria para alcanzar el nivel deseado de bloqueo neuromuscular en los neonatos y los lactantes es un 57% y un 32% inferior, respectivamente, a la necesaria en los niños. Sin embargo, no se deberá reducir tanto la dosis porque los neonatos y lactantes tienen un volumen de distribución mayor en condiciones estables. Este mayor volumen de distribución se produce debido al aumento del volumen del líquido extracelular durante los primeros meses de vida. Este aumento, en asociación con un aclaramiento de eliminación más lento, contribuye a que la semivida de eliminación sea mayor294,297. En los lac-tantes, puede ser necesario administrar la dosis de BNM no despolarizantes con menor frecuencia (intervalo mayor de dosificación) que en niños de mayor edad.

El atracurio, el vecuronio, el cisatracurio, el rocuronio y el mivacurio se administran habitualmente a los niños porque muchas intervenciones quirúrgicas son de corta duración en este grupo de población y son compatibles con la duración de la acción de una única dosis por intubación. El tiempo del ini-cio del bloqueo neuromuscular es más rápido en los lactantes (30%) y en los niños (40%) en comparación con los adultos. Este efecto asociado a la edad está probablemente causado por factores circulatorios como la disminución relativa del gasto cardíaco y el aumento del tiempo circulatorio con la edad.

Al igual que en el caso de los BNM de duración prolonga-da, la sensibilidad de los lactantes al vecuronio es más intensa que en los niños (ED95 de 0,047 mg/kg frente a 0,081 mg/kg, respectivamente)298,299. Un aumento de la duración de la acción en los lactantes es probablemente secundaria al aumento del volumen de distribución del vecuronio, porque su aclaramiento no se modifica295,297. Se ha demostrado una prolongación de la acción dependiente de la edad en los lactantes. Una dosis de 0,1 mg/kg de vecuronio produce un bloqueo neuromuscular casi completo durante unos 60 min en los lactantes, pero solo de 20 min en los niños y adultos. En consecuencia, el vecuronio actúa como un BNM de acción prolongada en los neonatos295,297.

Por el contrario, la duración de la acción del atracurio en el paciente pediátrico no es significativamente diferente a la del adulto300. Al igual que con el vecuronio y la dTc, el volumen de distribución aumenta en los lactantes296. Sin embargo, el aclaramiento del atracurio es también más rápido296. En consecuencia, se puede utilizar la misma dosis (0,5-0,6 mg/kg) en lactantes, niños y adultos para la intuba-ción traqueal sin que existan diferencias importantes entre los tres grupos, en relación con la duración de la acción del fármaco. La edad apenas influye en la recuperación tras el

bloqueo neuromuscular inducido por el atracurio en los pacientes pediátricos de más de 1 mes. La liberación de his-tamina y la manifestación de una reacción inadecuada por la acción del atracurio son menos frecuentes en niños que en adultos. En los niños, una dosis de 0,1 mg/kg de cisatracurio presenta un inicio ligeramente superior a 2 min y tiene una duración clínica de casi 30 min durante la anestesia balan-ceada o con halotano301. Las dosis calculadas de ED95 del cisatracurio en lactantes y niños son de 43 y de 47 mg/kg, res-pectivamente302. La velocidad media de infusión necesaria para mantener del 90 al 99% del bloqueo neuromuscular es también similar en los lactantes y los niños302.

El rocuronio es un BNM de acción intermedia con un comienzo de acción más rápido que otros BNM no des-polarizantes en adultos, lactantes y niños303,304. La ED95 es aproximadamente de 0,4 mg/kg en los niños, casi del 20 al 30% superior que en los adultos, pero su inicio es más rápido en estos últimos304. En los niños, la dosis de 0,6 mg/kg de rocuronio produce unas condiciones mejores para una intubación traqueal rápida (60 s) en compara-ción con la dosis de 0,1 mg/kg de vecuronio (100 s) o de 0,5 mg/kg de atracurio (180 s)303. Los datos indican que incluso durante la inducción con sevoflurano en lactantes, la adición de 0,3 mg/kg de rocuronio mejora notablemente las condiciones de intubación y disminuye la frecuencia de efectos secundarios adversos, como la desaturación del laringoespasmo durante la inducción305. Al igual que en los adultos, se recomienda administrar una dosis de 1,2 mg/kg de rocuronio, con el estómago lleno, para lograr una intu-bación de secuencia rápida (60 s) y que las condiciones de intubación sean excelentes.

PACIENTES ANCIANOSLa farmacodinámica de los BNM puede modificarse en el caso de los ancianos (v. también capítulo 80). En este grupo de pacientes se manifiestan algunos cambios fisiológicos que acompañan el proceso de envejecimiento, como la dis-minución del volumen hídrico total y de la masa muscular corporal; aumento de la grasa corporal total; disminución del flujo sanguíneo hepático y renal, y de la actividad enzimática hepática, y disminución de la velocidad de filtración glome-rular (≈ 20%/año en los adultos). Estos cambios pueden ser responsables de la alteración en la respuesta de los ancianos a la acción de los BNM. También se producen algunos cambios fisiológicos y anatómicos en la unión neuromuscular asocia-dos al envejecimiento. Entre otros, un aumento de la distan-cia entre el axón de la unión y la placa motora terminal; un aplanamiento de los pliegues de la placa motora terminal; una disminución de la concentración de los receptores de acetilco-lina en la placa motora terminal; una disminución de la can-tidad de acetilcolina en cada vesícula del axón preunión, y una disminución de la liberación de acetilcolina desde el axón preterminal en respuesta a un impulso nervioso16.

Según algunas investigaciones, no existen diferencias en cuanto a la dosis inicial requerida de BNM no despolari-zantes en los ancianos. Las curvas de dosis y respuesta del atracurio, el pancuronio y el vecuronio mostraron una des-viación ligeramente a la derecha en los pacientes más jóve-nes; sin embargo, no se observaron diferencias significativas. Después de la administración de un bolo de pancuronio no se observó ninguna diferencia notable en ninguna de las concentraciones plasmáticas correspondientes a un grado determinado de bloqueo neuromuscular. Estos resultados confirman que los BNM no despolarizantes son tan potentes


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en los ancianos como en los pacientes adultos más jóvenes. El inicio del bloqueo neuromuscular se puede retrasar y se puede relacionar con la edad306. Este efecto asociado a la edad está causado, probablemente, por factores circulatorios, como la disminución del gasto cardíaco y el aumento del tiempo circulatorio en los ancianos. Estos factores inducen un equilibrio de la biofase más lento. El inicio del bloqueo neuromuscular por el rocuronio aumentó desde 3,1 hasta 3,7 min en los pacientes ancianos. Igualmente, el inicio del bloqueo por acción del cisatracurio se alargó casi 1 min en este grupo de pacientes.

En los ancianos, se ha observado una prolongación de la duración de la acción de los BNM no despolarizantes y una disminución de la dosis requerida para mantener el bloqueo neuromuscular en el caso de varios BNM actualmente dis-ponibles. Estos resultados se explican por los cambios far-macocinéticos que tienen lugar en este sector de población. Se pueden alterar la distribución y la eliminación de los fármacos debido a cualquiera de los numerosos cambios fisiológicos que acompañan al proceso de envejecimiento. El efecto del envejecimiento, por sí mismo, al contrario de lo que ocurre con las situaciones patológicas asociadas a menudo al envejecimiento, puede ser difícil de distinguir durante la identificación de los mecanismos de alteración de la acción de los BNM en los ancianos.

El pancuronio307, el vecuronio295,308 y el rocuronio177 dependen de la función renal o hepática (o de ambas) para su metabolismo y eliminación. En consecuencia, todos estos fármacos manifiestan una alteración en su farmacodinámica y farmacocinética en los ancianos. El pancuronio presenta una recuperación tardía en este grupo de pacientes debido a la disminución del aclaramiento plasmático secundario a un retraso en la excreción urinaria. La duración de la acción clínica se prolonga de 44 a 73 min en este grupo de edad2. La dosis de vecuronio necesaria para mantener un bloqueo neuromuscular constante disminuye casi el 36%, en los pacientes de más de 60 años, y la recuperación espontá-nea es significativamente más prolongada en los pacientes ancianos25. Lien et al. han demostrado que el aclaramiento plasmático se redujo más de un 50% y la semivida de elimi-nación se prolongó un 60% en los ancianos308. La prolon-gación de la acción del vecuronio parece ser secundaria a la disminución de la eliminación del fármaco consecuente con la disminución, dependiente de la edad, del flujo sanguíneo hepático y renal. La duración de la acción del rocuronio y el índice de recuperación aumentan también en este grupo de pacientes. La prolongación de la acción puede explicarse por la disminución del 27% en el aclaramiento plasmático.

En el caso de los fármacos cuya eliminación es indepen-diente del flujo sanguíneo hepático o renal, la farmacoci-nética y la farmacodinámica no deberían modificarse nota-blemente con la edad. El atracurio posee múltiples vías de eliminación. La degradación por medio de la eliminación de Hofmann y la hidrólisis de ésteres es independiente de la función hepática o renal y no está afectada por la edad. El único cambio farmacocinético es un ligero aumento del volumen de distribución en el estado de equilibrio, que ori-gina un aumento moderado de la semivida de eliminación. En consecuencia, la duración de la acción, el índice de recu-peración y la dosis requerida durante una infusión continua son independientes de la edad. El cisatracurio muestra un inicio ligeramente tardío del efecto en los ancianos debido a un equilibrio de la biofase más lento. Los aclaramientos no disminuyen en los ancianos. La ligera prolongación de la semivida de eliminación del fármaco en los ancianos

es secundaria al aumento del volumen de distribución en estado de equilibrio (+10%). Estos cambios farmacocinéticos menores no están asociados a cambios en las condiciones de recuperación en los ancianos.

La actividad de la butirilcolinesterasa en ancianos, aun-que está en el intervalo normal, es casi un 26% inferior a la de los adultos más jóvenes309. Como el mivacurio es meta-bolizado por la butirilcolinesterasa, su aclaramiento estará seguramente algo reducido en los ancianos. Esto resultará en una duración de acción entre un 20 y un 25% más prolonga-da310, así como una menor dosis de infusión para mantener una profundidad estable de bloqueo. El metabolismo de la succinilcolina no está afectado por estos cambios.

En general, cuando se mantiene el bloqueo neuromus-cular con BNM no despolarizantes en los ancianos, se puede esperar que con la excepción del atracurio y del cisatracurio el intervalo de la dosificación aumente para mantener la profundidad deseada del bloqueo neuromuscular. La elec-ción del fármaco y la monitorización de la profundidad del bloqueo son de excepcional importancia en este sector de población, porque la recuperación de la función neuromus-cular está generalmente retrasada en los ancianos. Una recu-peración insuficiente o incompleta de la fuerza muscular des-pués del uso de pancuronio está asociada al aumento de la incidencia de complicaciones pulmonares perioperatorias en este sector de población129. La clara relación que existe entre una recuperación incompleta del bloqueo neuromuscular y la incidencia de sucesos respiratorios críticos en la URPA destaca la necesidad de lograr una recuperación objetiva del bloqueo neuromuscular en los ancianos.

PACIENTES OBESOSEl grado de actividad de la seudocolinesterasa plasmática y el volumen de líquido extracelular, que son los principales fac-tores determinantes de la duración de la acción de la succinil-colina, están aumentados en los pacientes obesos (v. también capítulo 71). Lemmens y Brodsky recomiendan administrar una dosis de 1 mg/kg, tomando como base el peso corporal total (PCT), para lograr la parálisis completa neuromuscular y unas condiciones previsibles de intubación311.

Estudios previos han demostrado que las personas obesas necesitan una dosis de pancuronio notablemente superior a la necesaria en las personas no obesas para mantener una depresión constante del 90% de la altura de la con-tracción. Sin embargo, cuando se corrige para el área de la superficie corporal (ASC), no se observa ninguna diferencia significativa en la dosis requerida para mantener el bloqueo neuromuscular.

Es preferible emplear BNM con una duración de acción in-termedia. Las dosis de vecuronio, determinadas en función del PCT, inducen una duración de acción prolongada en los pacientes obesos, aunque la obesidad no altera la farmaco-cinética de este fármaco. La recuperación prolongada en los pacientes obesos se puede explicar porque se administra una dosis total superior a estos pacientes. Con dosis mayores, cuando se administran en función del PCT, la recuperación se produce durante la fase de eliminación, cuando la concen-tración plasmática disminuye más lentamente que durante la fase de distribución312. La obesidad no altera la farmacoci-nética del rocuronio. De la misma manera, la duración de la acción del rocuronio se prolonga significativamente cuando la dosis se calcula según el PCT. Por el contrario, cuando la dosis de rocuronio se calcula según el peso corporal ideal (PCI), la duración clínica es inferior a la mitad313,314.


Existe una relación entre la duración de la acción del atracurio y el PCT cuando la dosis se administra en mili-gramos por kilogramo de PCT. La duración de acción clínica se duplica cuando se administra el fármaco en función del PCT, frente al PCI. Varin et al. han comprobado que no había diferencias entre los pacientes obesos y los que presentaban un peso normal, en cuanto a la semivida de eliminación del atracurio (19,8 frente a 19,7 min), el volumen de distribu-ción en estado estable (8,6 frente a 8,5 l) y el aclaramiento total (444 frente a 404 ml/min)315. El hallazgo de que el PCI evita una recuperación prolongada del bloqueo inducido por el atracurio se puede explicar porque no se modifica la masa muscular ni el volumen de distribución en pacientes con obesidad mórbida en comparación con los pacientes de peso normal316. La duración de la acción del cisatracurio está también prolongada en los pacientes obesos cuando se ad-ministra el fármaco en función del PCT frente al PCI.

Los BNM no despolarizantes deberían administrarse a los pacientes obesos tomando como base el PCI en lugar de su peso real para garantizar que estos pacientes no reci-ban una sobredosis relativa y para evitar una recuperación prolongada. Cuando se emplean dosis de mantenimiento, es muy recomendable realizar una monitorización objetiva para evitar la acumulación del fármaco.

NEFROPATÍA GRAVELos BNM contienen grupos de amonio cuaternario que les confieren un carácter muy hidrófilo (v. también capítulos 72 y 74). En consecuencia, suelen presentarse completamente ionizados a pH de 7,4 y están insuficientemente unidos a las proteínas plasmáticas. La ruta de eliminación predomi-nante de los BNM esteroideos es la ultrafiltración glomerular antes de la excreción urinaria. La insuficiencia renal influye en las características farmacológicas de los BNM no des-polarizantes al causar la disminución de la eliminación del fármaco o de sus metabolitos por vía renal. Solo el atracu-rio, el cisatracurio y, hasta cierto grado, el vecuronio son

independientes de la función renal. La eliminación de la succinilcolina es independiente principalmente de la fun-ción renal. Sin embargo, la succinilcolina es metabolizada por las colinesterasas plasmáticas y su concentración puede estar ligeramente disminuida en pacientes con insuficiencia renal grave (tabla 34-10). La disminución en la actividad de la colinesterasa plasmática es siempre moderada (30%) y no causa prolongación del bloqueo neuromuscular inducido por la succinilcolina. La succinilcolina induce un aumento tran-sitorio de la concentración plasmática de K+ (< 0,5 mmol/l). En consecuencia, la succinilcolina no está contraindicada en casos de insuficiencia renal grave cuando las concentra-ciones plasmáticas de K+ se encuentran dentro del intervalo normal. Por ello, la duración de la acción de los BNM puede prolongarse en los pacientes con insuficiencia renal.

La insuficiencia renal no altera la sensibilidad (respues-ta a la dosis) de los pacientes ante la acción bloqueante neuromuscular del pancuronio317, atracurio318, vecuronio319 o rocuronio320. Todos los BNM de acción prolongada se eli-minan principalmente por vía renal, y la insuficiencia renal se asocia a una reducción del aclaramiento plasmático, con incremento de la semivida de eliminación de estos fármacos también103. La semivida de eliminación del pancuronio aumenta en un 500% en pacientes con insuficiencia renal grave. Como consecuencia de estos cambios farmacociné-ticos, la duración del bloqueo neuromuscular inducido por estos fármacos es más larga y más variable que en el caso de pacientes que tienen una función renal normal. Dado el ries-go de prolongación del bloqueo y la disponibilidad de BNM de acción intermedia y corta, los BNM de acción prolongada no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia renal.

La farmacocinética y la duración de la acción del atracurio no sufren modificaciones en la insuficiencia renal321,322. Esta falta de efecto se explica en parte por la eliminación de Hofmann y la hidrólisis de ésteres173, que son responsa-bles del 50% del aclaramiento total167. La laudanosina, el metabolito principal del atracurio, es eliminada por vía renal sin ser modificada. La semivida de eliminación de la

TABLA 34-10 FARMACOCINÉTICA DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES EN PACIENTES CON UNA FUNCIÓN RENAL NORMAL O CON INSUFICIENCIA RENAL

Eliminación plasmática (ml/kg/min)

Volumen de distribución (ml/kg)

Semivida de eliminación (min)

ReferenciasFunción normal

Insuficiencia renal

Función normal

Insuficiencia renal

Función normal

Insuficiencia renal

Fármacos de acción cortaIsómeros de mivacurio 160Cis-trans 106 80 278 475 2 4,3Trans-trans 57 48 211 270 2,3 4,3Cis-cis 3,8 2,4* 227 244 68 80Fármacos de acción intermediaAtracurio 6,1 6,7 182 224 21 24 172

5,5 5,8 153 141 19 20 173*†

10,9 7,8 280 265 17,3 19,7 322Cisatracurio 5,2 — 31 — — — 169Vecuronio 3 2,5 194 239 78 97 324

5,3 3,1* 199 241 53 83* 325Rocuronio 2,9 2,9 207 264* 71 97* 175Fármacos de acción prolongadad-tubocurarina 2,4 1,5 250 250 84 132 115Pancuronio 74 20* 148 236* 97 475* 149†

1,7 0,9 261 296* 132 257* 380

*Diferencias significativas entre la función renal normal y la insuficiencia renal.†Valores expresados en ml/min, no ajustados según el peso.


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laudanosina aumenta en caso de insuficiencia renal322. Se ha comprobado experimentalmente en perros que durante la administración continua de atracurio las concentraciones plasmáticas de laudanosina son diez veces inferiores a las concentraciones asociadas a las convulsiones.

En pacientes en insuficiencia renal crónica, la duración de la acción del cisatracurio no se prolonga323. La eliminación de Hofmann explica el 77% del aclaramiento total de cisa-tracurio169, y la excreción renal, el 16% del mismo169. La concentración máxima plasmática de la laudanosina es diez veces inferior a la determinada después de administrar dosis equipotentes de atracurio. En pacientes con insuficiencia renal terminal no se modifica el volumen de distribución, pero Eastwood ha comprobado una reducción del 13% en el aclaramiento y un aumento de 30 a 34 min en la semivida de eliminación en el grupo con insuficiencia renal.

El vecuronio depende sobre todo de mecanismos hepá-ticos para su eliminación. Sin embargo, su aclaramiento se reduce y su semivida aumenta en pacientes en insuficiencia renal324,325. En un estudio realizado, la duración de la acción de 0,1 mg/kg de vecuronio fue más prolongada y más varia-ble en pacientes en insuficiencia renal que en los que tenían una función renal normal325. Según otros tres estudios, la duración de la acción de 0,05-0,14 mg/kg de vecuronio no se prolongaba con la insuficiencia renal, pero posiblemente este resultado se debe a que se emplearon dosis relativamente bajas o a que el tamaño de las muestras era inadecuado324. El principal metabolito del vecuronio, el 3-desacetilvecuronio, muestra una actividad bloqueante equivalente al 80% de la del vecuronio153; puede producir una parálisis prolongada en pacientes en insuficiencia renal en la UCI156. En el caso de pacientes en insuficiencia renal, la duración de la acción y la velocidad de recuperación del bloqueo neuromuscular inducido por vecuronio o atracurio durante la cirugía son muy similares326.

Las principales rutas de eliminación del rocuronio son la excreción biliar y la urinaria. El rocuronio es absorbido en el hígado y metabolizado o excretado, o ambos, por la bilis y las heces, en concentraciones elevadas. Después de la adminis-tración de 0,6 mg/kg de rocuronio, se recupera hasta la quinta parte de la dosis administrada en la orina en menos de 24 h y no se detectan metabolitos activos en los seres humanos. Estudios farmacocinéticos más recientes han demostrado que el aclaramiento del rocuronio se redujo del 33 al 390% en pacientes con insuficiencia renal. El volumen de distribución de este fármaco no se modificó o aumentó ligeramente175. La semivida de eliminación fue de 70 y 57 min en pacientes con insuficiencia renal y sin ella, respectivamente. Sin embargo, no se observaron cambios significativos en la duración de la acción de dosis únicas y repetidas320.

ENFERMEDAD HEPATOBILIAREn comparación con la eliminación renal, la función hepáti-ca es un factor de efecto moderado en la farmacocinética de los BNM no despolarizantes (v. también capítulos 73 y 74). La influencia de la enfermedad hepatobiliar en la farmacoci-nética de los BNM puede ser compleja debido a los diferentes tipos de insuficiencia hepática (tabla 34-11). La cirrosis está asociada a un aumento del compartimento de agua extra-celular, edema y a menudo disfunción renal. La colestasis induce una disminución de la excreción biliar, pero no está asociada a una insuficiencia hepática grave, al contrario de lo que ocurre en caso de insuficiencia hepática aguda.

En pacientes con cirrosis, se observa un retraso en el inicio de la acción y una resistencia manifiesta a los BNM no des-polarizantes, aunque algunos estudios han demostrado que la sensibilidad de la unión neuromuscular estaba inalterada. Esto es consecuencia del aumento del volumen de distribu-ción, que provoca una mayor dilución de los bloqueantes

TABLA 34-11 FARMACOCINÉTICA DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES EN PACIENTES CON FUNCIÓN HEPÁTICA NORMAL O CON ENFERMEDAD HEPATOBILIAR

Aclaramiento plasmático (ml/kg/min)

Volumen de distribución (ml/kg)

Semivida de eliminación (min) Patología

ReferenciasNormal Enfermedad Normal Enfermedad Normal Enfermedad hepática

Fármacos de acción cortaIsómeros de mivacurio Cirrosis 159Cis-trans 95 44* 210 188 1,53 2,48*Trans-trans 70 32* 200 199 2,32 11,1*Cis-cis 5,2 4,2 266 237 50,3 60,8Fármacos de acción intermediaAtracurio 5,3 6,5 159 207* 21 22 Hepatorrenal 318

6,6 8* 202 282* 21 25 Cirrosis 174Cisatracurio 5,7 6,6* 161 195* 23,5 24,4 Relacionada con

trasplanteVecuronio 4,26 2,73* 246 253 58 84* Cirrosis 154

4,3 2,36* 247 206 58 98* Colestasis 3814,5 4,4 180 220 58 51 Cirrosis 155

Rocuronio 2,79 2,41 184 234 87,5 96 Cirrosis 176217 217 16,4 23,4* 76,4 111,5* Mixta 178†

296 189 151 264* 56 98* Cirrosis 382†

3,7 2,66* 211 248 92 143* Cirrosis 179Fármacos de acción prolongadaPancuronio 123 59* 261 307* 133 267* Colestasis 151†

1,86 1,45* 279 416* 114 208* Cirrosis 1501,76 1,47 284 425* 141 224* Colestasis 383

*Diferencia significativa entre la función hepática normal y la enfermedad hepatobiliar.†Valores expresados como ml/min, o l, no ajustados según el peso.


neuromusculares en los pacientes con cirrosis. El aumento de la semivida terminal puede ser secundario al aumento del volumen de la distribución o a la disminución de la excreción biliar, pues los BNM dependen de la función hepática para su eliminación. En la mayoría de los casos, después de la administración de una única dosis de un BNM no despolari-zante, no se alarga la duración de la acción, porque depende de su distribución. Sin embargo, en el caso de los aquellos dependientes de la eliminación hepática, se puede observar una prolongación del bloqueo neuromuscular después de la administración de dosis repetidas o de la infusión continua.

El pancuronio se elimina principalmente por vía renal, aunque un tercio de la dosis es metabolizada y excretada por vía hepática. La semivida de eliminación aumenta de 114 a 208 min en los pacientes cirróticos. Esto es consecuencia del aumento del 50% del volumen de distribución, junto con una disminución del 22% en el aclaramiento plasmático. La colestasis provoca la disminución del 50% en el aclaramien-to del pancuronio, por lo que la semivida de eliminación se prolonga hasta 270 min. Una insuficiencia hepática aguda grave induce también la reducción del aclaramiento plas-mático y una prolongación de la semivida de eliminación.

La eliminación del vecuronio se produce principal-mente a través de la bilis. Solo una pequeña fracción se metaboliza a 3-hidroxivecuronio, que posee aún un 60% de la potencia del vecuronio. Se supone que este proceso metabólico se produce en el hígado porque el 40% de la dosis total de vecuronio se detecta en el hígado y en la bilis, tanto la forma parental como el metabolito del fármaco147. La semivida de eliminación aumenta en los pacientes con cirrosis ligeramente descompensada debido a la disminución del aclaramiento, aunque pueden estar elevados el volumen de distribución del compartimento central y el volumen de distribución en situación de equilibrio. En los pacientes con cirrosis, la duración de la acción del vecuronio está asociada a la dosis. A la dosis de 0,1 mg/kg, el inicio de la acción es más lento, y su duración, más breve, porque el volumen de distribución aumenta. Por el contrario, después de la administración de 0,2 mg/kg de vecuronio, la duración de la acción aumenta de 65 a 91 min en pacientes cirróticos, porque la eliminación está alterada. La colestasis puede aumentar la concentración plasmática de las sales biliares y, por ello, reducir la absorción hepática del vecuronio147 y del pancuronio. Este hecho puede explicar la disminución del aclaramiento que se ha observado en algunas inves-tigaciones. La duración de la acción del vecuronio aumenta un 50% en pacientes con obstrucción biliar.

El rocuronio se excreta principalmente a través de la bilis. El volumen del compartimento central y el volumen de la dis-tribución en situación de equilibrio aumentan un 33 y un 43%, respectivamente, en los pacientes cirróticos, mientras que el aclaramiento puede disminuir. La duración de la acción se prolonga en pacientes con una enfermedad hepática y existe una correlación entre el aumento del volumen de distribución y un inicio más lento en comparación con los controles.

El atracurio y el cisatracurio comparten un modo de eliminación que es independiente del órgano165,168,169. En consecuencia, su eliminación debería verse poco afectada por la enfermedad hepática. De hecho, y a diferencia de los demás BNM, la eliminación plasmática del atracurio y del cisatracurio está ligeramente aumentada en pacientes con una hepatopatía (v. tabla 34-11)174,180. Dado que la elimina-ción del atracurio y del cisatracurio se produce fuera y dentro del compartimento central, los investigadores han sugerido que el volumen de distribución aumentado se debe asociar a

un mayor aclaramiento169. En dos estudios realizados174,180, el volumen de distribución y el aclaramiento de los fárma-cos aumentaron en las hepatopatías, lo que confirma esta hipótesis169. El aumento del aclaramiento del fármaco en pacientes con hepatopatía no se traduce en una reducción de la duración de la acción del mismo174,180.

Una preocupación que surgió sobre la administración de atracurio a pacientes con hepatopatía fue la posible acumu-lación de laudanosina. Aunque la laudanosina se elimina principalmente por mecanismos hepáticos, es poco probable que las concentraciones encontradas durante el trasplante hepático se asocien a secuelas clínicas327.

Debido a las amplias variaciones interindividuales que se observan en respuesta a la administración de BNM no des-polarizantes, en pacientes con una enfermedad hepática, es preciso monitorizar el bloqueo neuromuscular con el ajuste de la dosis.

En pacientes con una hepatopatía grave, la actividad de la butirilcolinesterasa se reduce por la menor síntesis de enzi-mas hepáticas. En consecuencia, la eliminación plasmática de los isómeros de mivacurio se reduce aproximadamente un 50%159 (v. tabla 34-11) y la duración de acción se prolonga, pudiendo llegar casi a triplicarse159.

QUEMADURASEn pacientes con lesiones por quemaduras, se pueden admi-nistrar estos fármacos para facilitar la ventilación mecánica, que puede asociarse a una mejora constante en la oxigena-ción (v. también capítulo 101). Tras un período de inmovi-lización, las lesiones por quemaduras causan una regulación al alza de los nAChR fetales (a2bgd) y maduros (a2bεd)328. Esta regulación al alza de los nAChR se suele asociar a una resistencia a los BNM no despolarizantes y a un aumento de la sensibilidad a la succinilcolina329. La tabla 34-12 recoge las causas de la regulación al alza de los nAChR. En ratas, se produce un significativo incremento del contenido en cuantos de liberación inducida de la acetilcolina a las 72 h de producirse lesiones por escaldadura330. Esto contribuye también a la resistencia a los BNM en pacientes quemados. En los ratones, las lesiones térmicas inducen cambios en la acetilcolinesterasa diafragmática en cuanto al contenido total y las formas moleculares específicas331.

La resistencia a los efectos de los fármacos BNM no despolarizantes se suele observar en pacientes que tienen

TABLA 34-12 CONDICIONES ASOCIADAS AL AUMENTO Y A LA DISMINUCIÓN DE LOS RECEPTORES DE ACETILCOLINA

Aumento de los nAChR Disminución de los nAChR

Lesión en la médula espinalIctusQuemadurasInmovilidad prolongadaExposición prolongada

a bloqueantes neuromusculares

Esclerosis múltipleSíndrome de Guillain-Barré

Miastenia graveIntoxicación por anticolinesterasaIntoxicación por organofosforados

Tomado de Naguib M, Flood P, McArdle JJ, Brenner HR: Advances in neurobiology of the neuromuscular junction: implications for the anesthesiologist, Anesthesiology 96:202-231, 2002, con autorización de Anesthesiology.

nAChR, receptor nicotínico de la acetilcolina.


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quemaduras al menos en el 25% de la superficie corporal total329,332,333. La recuperación de la función neuromuscular hasta los niveles previos a la quemadura puede tardar varios meses o incluso años tras las lesiones por quemadura334. El incremento de la concentración de potasio sérico que se suele observar después de administrar succinilcolina se exagera mucho en pacientes quemados335. Se ha descrito que concentraciones de potasio de hasta 13 mEq/l produ-cen taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y parada cardíaca335. La magnitud de la respuesta hiperpotasémica no parece correlacionarse de forma estrecha con la extensión de las lesiones por quemadura. Se ha observado hiperpota-semia potencialmente mortal en un paciente que solo tenía quemado un 8% de la superficie corporal total336. Se ha administrado succinilcolina de forma segura dentro de las primeras 24 h de una lesión por quemadura. Se considera el fármaco de elección, en caso de intubación prehospitalaria o de urgencia, especialmente en pacientes con el estómago lleno. Sin embargo, después de la administración de una dosis en un intervalo inicial de 24 h, se puede manifestar una alteración adecuada de la respuesta muscular. Es difícil prever la incidencia de hiperpotasemia, por lo que se reco-mienda evitar el uso de la succinilcolina después de entre 48 y 72 h de haberse producido una lesión por quemaduras.

La evolución en el tiempo de las alteraciones de la mem-brana muscular se corresponde con la evolución del proceso de cicatrización. Una vez que la piel normal ha vuelto a crecer y que ha cedido cualquier posible infección, las pobla-ciones de receptores de acetilcolina normales parecen recu-perarse334. Aunque se han demostrado respuestas normales frente a la acetilcolina en pacientes quemados que fueron examinados a los 3 años de la lesión334, el tiempo durante el cual el paciente con lesiones por quemaduras puede tener riesgo de respuesta hiperpotasémica está mal definido. Una opción conservadora es evitar el uso de succinilcolina a las 24-48 h de una lesión térmica y al menos durante 1-2 años después de la cicatrización de la piel quemada.

UTILIZACIÓN DE BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES Y SÍNDROMES DE DEBILIDAD EN PACIENTES CRÍTICOSLos BNM se emplean frecuentemente junto con sedantes y analgésicos en la UCI (v. también capítulo 101). Las indica-ciones para su uso en la UCI se señalan en el cuadro 34-1. Existen pocos datos disponibles que respalden su empleo, y las pruebas que confirman su efecto beneficioso en la fun-ción pulmonar o en la oxigenación del paciente no son con-cluyentes337. Sin embargo, un estudio doble ciego realizado en varios centros médicos ha revelado que la administración precoz y breve de cisatracurio durante 48 h a un subgrupo de pacientes con síndrome disneico agudo podría ser bene-ficiosa338. La mitad de los pacientes en el grupo placebo de dicho estudio recibieron una o más dosis de cisatracurio. Este estudio tenía un poder estadístico insuficiente y el efecto en la mortalidad fue dudoso, sin que se observasen grupos con valores intermedios en la tasa de mortalidad bruta. A pesar de estos resultados, los BNM no despolarizantes se emplean a veces en pacientes ingresados en la UCI. Especial preocupación en el ámbito de los cuidados intensivos plan-tea el riesgo de que los pacientes paralizados reciban una analgesia y sedación inadecuadas339. Esto se puede deber a que los médicos y enfermeros de la UCI no están muy familiarizados con la farmacología de los BNM339,340. Por

ejemplo, el 50-70% de los enfermeros y profesionales de la UCI creían que el pancuronio era un ansiolítico y el 5-10% creían que era un analgésico339. En el Reino Unido, el uso erróneo de BNM como sedantes en los cuidados intensivos no era infrecuente en los años ochenta341. En torno al 96% de los pacientes de la UCI recibieron BNM para facilitar la ventilación mecánica en 1980. En 1986 este uso se había reducido hasta el 16% de los pacientes conectados a un respirador341. Actualmente, los médicos que atienden en la UCI son conscientes de los efectos secundarios de los BNM y evitan su administración a pacientes en estado crítico ingresados en esta unidad, salvo que estos fármacos sean necesarios para facilitar la ventilación mecánica.

La estancia prolongada en la UCI por una enfermedad crí-tica se asocia a trastornos de la función neuromuscular que contribuyen a la morbilidad, a la duración del ingreso hospi-talario, a aumentar dificultad para el destete y a prolongar la rehabilitación342. Las complicaciones de la administración a largo plazo de BNM en la UCI se resumen en el cuadro 34-2.

CUADRO 34-1 Indicaciones descritas para el uso de bloqueantes musculares en la unidad de cuidados intensivos

Facilitar la ventilación mecánicaFacilitar la intubación endotraquealPermitir a los pacientes tolerar la ventilación mecánicaPresiones de insuflación pulmonar altas (p. ej., síndrome

de dificultad respiratoria aguda)Hiperventilación por hipertensión intracranealFacilitar los procedimientos diagnósticos o terapéuticosTétanosEstatus epilépticoReducir el consumo de oxígeno

Evitar el escalofríoReducir el trabajo respiratorio

CUADRO 34-2 Complicaciones de la parálisis muscular en la unidad de cuidados intensivos

Uso a corto plazoEfectos secundarios conocidos específicos de un fármacoVentilación inadecuada ante un fallo del respirador

o desconexión del circuitoAnalgesia y/o sedación inadecuadas

Uso a largo plazoComplicaciones de la inmovilidad

Trombosis venosa profunda y embolia pulmonarLesiones del nervio periféricoÚlceras por decúbito

Incapacidad para toserRetención de secreciones y atelectasiaInfecciones pulmonares

Desregulación de los receptores nicotínicos de la acetilcolinaParálisis prolongada tras suspender los fármacos

Bloqueo neuromuscular persistenteMiopatía del paciente críticoPolineuropatía del paciente críticoCombinación de las anteriores

Efectos no reconocidos de fármacos o metabolitosSuccinilcolina y acidosis metabólica o hipovolemia3-desacetilvecuronio y bloqueo neuromuscularLaudanosina y excitación cerebral


En la UCI, la duración de la ventilación mecánica, la sepsis, la disfunción de dos o más órganos, el sexo femenino de la paciente, la administración de esteroides y la hipercapnia son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de una disfunción neuromuscular. Los síndromes de debilidad en pacientes críticos son relativamente frecuentes y su origen puede ser polimorfo. En un estudio retrospectivo de 92 pacientes críticos con debilidad diagnosticada clínicamente, los estudios electromiográficos mostraron que la miopatía aguda (miopatía del paciente crítico [MPC]) es tres veces más frecuente que la neuropatía axonal aguda (neuropatía del paciente crítico): el 43 y el 13%, respectivamente342. El coste sanitario adicional de un caso de debilidad persis-tente alcanzó los 67.000 dólares343. El cuadro 34-3 resume los trastornos que entran en el diagnóstico diferencial de la debilidad neuromuscular en la UCI.

Miopatía del paciente críticoLacomis et al. propusieron emplear el término miopatía del paciente crítico (MPC)344 en lugar de los términos que se emplean actualmente en la bibliografía, como miopatía cua-dripléjica aguda345, miopatía aguda (necrosante) de cuidados intensivos, miopatía por filamentos gruesos, miopatía aguda por corticoides y miopatía de cuidados críticos (v. también capítulos 81 y 101).

Los primeros trabajos publicados sobre la MPC en la UCI se han centrado en pacientes con estatus asmático346. Los individuos afectados han recibido típicamente tratamiento

con corticoides y BNM no despolarizantes. Sin embargo, se ha descrito también la miopatía en pacientes asmáticos y en enfermos con neumopatías crónicas sin parálisis que han sido tratados con corticoides347 y en pacientes críticos con sepsis que nunca habían recibido corticoides o BNM no des-polarizantes348. Los estudios con animales han demostrado que el número de receptores citosólicos para los corticoides aumenta en los músculos inmovilizados en comparación con los controles contralaterales349. Parece que –al menos en algunos pacientes– la inmovilización prolongada pue-de ser el factor de riesgo clave de la miopatía en pacientes tratados con corticoesteroides350 y que la atrofia muscular selectiva es consecuencia de cambios en la sensibilidad a los glucocorticoides349.

La sepsis, la inmovilidad y el catabolismo asociados al balance negativo de nitrógeno pueden también ser causa de miopatía16. Se ha observado hipoperfusión del músculo esquelético en pacientes con sepsis grave a pesar de un apor-te de oxígeno en sangre entera normal o aumentado351. Se ha demostrado la presencia de anticuerpos frente a los nAChR en un modelo de sepsis en roedores352. Por tanto, en pacien-tes críticos también se encuentran síndromes parecidos a la miastenia. En el caso de pacientes con MPC se ha descrito la activación inmunitaria local mediante la expresión de citocinas en el músculo esquelético353.

La principal característica de la MPC es una debilidad flá-cida que suele ser difusa y que en ocasiones afecta a los mús-culos faciales y al diafragma344. Las características clínicas de la MPC se solapan con las de la polineuropatía del paciente crítico (PPC) y el bloqueo neuromuscular prolongado344. Los estudios electrofisiológicos y el aumento de la creatina cinasa sérica permiten distinguir la neuropatía de la miopatía344. Lacomis et al. afirmaron que «hay que valorar la biopsia muscular si se sospecha otro proceso miopático, como una miopatía inflamatoria, o si los hallazgos histológicos pueden afectar al tratamiento»344.

Polineuropatía del paciente críticoLa PPC es la polineuropatía que se ha observado en los enfermos críticos. Afecta a los nervios motores y sensitivos y se produce en el 50-70% de los pacientes con insuficiencia multiorgánica y síndrome de respuesta inflamatoria sis-témica354. Los investigadores han propuesto que el sín-drome de respuesta inflamatoria sistémica contribuye a la PPC mediante la liberación de citocinas y radicales libres que ocasionan lesiones en la microcirculación de los sis-temas nerviosos central y periférico353. La desregulación de la microcirculación puede hacer que el sistema nervioso periférico sea susceptible de sufrir lesiones.

Aunque no existe en la actualidad ningún tratamiento farmacológico de los síndromes de debilidad muscular en los pacientes en estado crítico, están aumentando las pruebas sobre los efectos positivos de la rehabilitación física temprana durante la estancia en la UCI. Anteriormente, se había observa-do en pacientes críticos que el tratamiento intensivo con insu-lina producía una disminución de la PPC y el mantenimiento de la glucemia en valores iguales o inferiores a 110 mg/ml en pacientes críticos puede reducir el riesgo de PPC.

Parece que la evolución de la MPC y la PPC es parecida. La mortalidad descrita en pacientes con PPC es del 35%. En un estudio realizado, el 100% (13 de 13) de los pacientes supervivientes tuvieron alteraciones clínicas o neuropsico-lógicas 1-2 años después de la aparición del síndrome de PPC, y la calidad de vida del paciente estaba muy alterada en todos los casos355.

CUADRO 34-3 Causas de debilidad neuromuscular generalizada en la unidad de cuidados intensivos

Sistema nervioso centralEncefalopatía séptica o tóxico-metabólicaIctus del tronco del encéfaloMielinólisis pontina centralTrastornos de las células del asta anterior (p. ej., esclerosis

lateral amiotrófica)Neuropatías periféricas

Polineuropatía del paciente críticoSíndrome de Guillain-BarréPorfiriaParaneoplasiaVasculitisNeuropatías nutricional y tóxica

Trastornos de la unión neuromuscularMiastenia graveSíndrome miasténico de Eaton-LambertBotulismoBloqueo prolongado de la unión neuromuscular

MiopatíasMiopatía del paciente críticoMiopatía caquécticaRabdomiólisisMiopatías inflamatorias e infecciosasDistrofias muscularesMiopatías tóxicasDeficiencia de maltasa ácidaMiopatías mitocondrialesHipopotasemiaSíndromes hipermetabólicos con rabdomiólisis

(p. ej., síndrome maligno por neurolépticos)

Tomado de Lacomis D: Critical illness myopathy, Curr Rheumatol Rep 4:403-408, 2002.


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Implicaciones clínicasLos BNM no despolarizantes son las sustancias químicas de uso más habitual que causan inmovilización e inducen un estado similar a la desnervación. En estas circunstancias, además del nAChR maduro o de la unión, formado por dos subunidades a y una de cada subunidad b, ε, y d, se expresan también en el tejido muscular otras dos isoformas: el AChR inmaduro, o gAChR, y el a7AChR neuronal. El AChR inma-duro se denomina también receptor extraunión, porque se expresa principalmente en la región extraunión del músculo. Se ha observado un aumento de los nAChR en los mús-culos de cadáveres de pacientes críticos que habían recibido una infusión prolongada de vecuronio356. Este aumento indica los cambios producidos en el número de receptores disponibles, pero estos cambios no suelen comprender un cambio en la isoforma. Estos tres tipos de receptores pueden coexistir en el tejido muscular.

¿Hay que administrar succinilcolina a pacientes en la unidad de cuidados intensivos?Es probable que el aumento de los nAChR, inducido por la inmovilización y por la administración prolongada de BNM no despolarizantes contribuya a: 1) una mayor incidencia de parada cardíaca, asociada al empleo de succinilcolina en pacientes en la UCI356, y 2) un aumento de la dosis requerida de BNM no despolarizantes en este grupo de pacientes357. Un hecho incluso más importante es que la succinilcolina despolariza con más facilidad los nAChR inmaduros, hecho que puede provocar la salida excesiva de flujo de K+ con la consiguiente hiperpotasemia. Además, el a7AChR solo puede ser despolarizado por la succinilcolina y contribuye, por ello, a la salida de K+ desde el interior celular al espacio extracelular. En consecuencia, se deberá evitar el empleo de succinilcolina en pacientes en la UCI cuando el período de inmovilización total supere las 24 h16.

¿Se deben emplear bloqueantes neuromusculares no despolarizantes en pacientes de unidades de cuidados intensivos?Parece que la persistente debilidad que está asociada a los BNM no despolarizantes es una entidad patológica definida y no solo una manifestación de los síndromes de debilidad en pacientes críticos (v. también capítulo 101). En un estudio prospectivo, Kupfer et al. demostraron una incidencia del 70% de debilidad persistente en pacientes de la UCI que habían sido tratados con BNM durante más de 2 días, frente a la incidencia del 0% en enfermos similares que no habían sido tratados con estos fármacos358. Esta prueba confirma los efec-tos de los BNM no despolarizantes sobre esta complicación.

Se ha descrito debilidad a largo plazo después del trata-miento con BNM no despolarizantes156,359,360. Se produce una debilidad prolongada en el 20% de los pacientes tratados con BNM durante más de 6 días359, en el 15-40% de los asmáticos que recibieron dosis altas de corticoides346 y en el 50% de los pacientes con insuficiencia renal tratados con vecuronio156. A nivel clínico, parece que la recuperación prolongada del bloqueo neuromuscular se produce con más frecuencia cuando se usan BNM de tipo esteroideo156,359.

Sin embargo, también se ha descrito debilidad prolongada tras la administración de atracurio a pacientes de la UCI360. Además, el uso de atracurio ha generado preocupación por

su metabolito laudanosina. La laudanosina, que se detecta también en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes de la UCI tratados con atracurio361, es un analéptico y pue-de inducir convulsiones en animales362. Se desconoce la dosis tóxica en humanos, pero se han publicado casos de pacientes que sufrieron convulsiones durante la adminis-tración de atracurio y no se ha descartado que la causa sea la laudanosina363-365. Existen también pruebas de que la laudanosina puede activar los receptores nicotínicos neu-ronales366. El cisatracurio es un isómero único del atracurio, y como tiene una potencia cuatro o cinco veces superior a este compuesto, se administra en dosis más bajas. Por tanto, el riesgo de efectos secundarios por laudanosina debería ser mínimo367.

Los BNM no despolarizantes son moléculas polares que no atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, pero el vecuronio y su metabolito de actividad prolongada, el 3-desacetilvecuronio, se han detectado en el LCR de pacien-tes de la UCI. Los efectos sobre el SNC de los BNM y sus metabolitos en los seres humanos no se han estudiado bien, pero en ratas la inyección en el SNC de atracurio, pancuronio y vecuronio produce una excitación cerebral dependiente de la dosis, que culmina con convulsiones362. La excitación cerebral, con el consiguiente incremento de las necesidades de oxígeno cerebrales, no es deseable en pacientes de la UCI con riesgo de isquemia cerebral. Los investigadores han sugerido también que los BNM no despolarizantes pueden acceder a los nervios durante el síndrome de respuesta infla-matoria sistémica y ser causa de neurotoxicidad directa362.

Cuando es necesario utilizar BNM no despolarizantes, se recomienda usar un estimulador de nervio periférico y permitir que la función muscular se recupere de forma periódica. Sin embargo, la monitorización convencional de la función neuromuscular sola resulta insuficiente para eliminar los síndromes de recuperación prolongada y de debilidad en pacientes de la UCI368. El ajuste de la dosis de BNM mediante estimulación del nervio periférico frente a la dosificación clínica convencional en pacientes críticos reduce la necesidad de fármaco, consigue una recuperación más rápida de la función neuromuscular y permite ahorrar en total 738 dólares por paciente369. La interrupción diaria de las infusiones de fármacos sedantes reduce la duración de la ventilación mecánica y del tiempo de ingreso en la UCI370. Se desconoce el efecto de este abordaje sobre los síndromes de debilidad de los pacientes de la UCI. Cuando se emplean fármacos BNM no despolarizantes, las recomendaciones del cuadro 34-4 pueden ayudar a reducir la incidencia de

CUADRO 34-4 Recomendaciones para el uso de bloqueantes neuromusculares en la unidad de cuidados intensivos

Evitar el uso de bloqueantes neuromusculares medianteUso máximo de analgésicos y sedantesManipulación de los parámetros y modos del respirador

Minimizar la dosis del bloqueante neuromuscularUso de un estimulador del nervio periférico con monitorización

de tren de cuatroNo administrar más de 2 días seguidosAdministrar en forma de bolo más que como infusiónAdministrar solo cuando sean precisos y para conseguir un

objetivo bien definidoPermitir continuamente la recuperación de la parálisis

Plantearse tratamientos alternativos


complicaciones. Como se recoge en las recomendaciones de práctica clínica para el bloqueo neuromuscular mantenido en adultos críticos337, «con independencia de los motivos para usar bloqueantes neuromusculares, recordamos que se deben probar todas las demás modalidades para mejorar la situación clínica y recurrir a los bloqueantes neuromusculares exclusiva-mente como último recurso».

Bibliografía completa disponible online expertconsult.com.

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Farmacología de los bloqueantes neuromusculares

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