Farmacología Actualidad en - Sociedad Española de ... · Revisión de la eficacia clínica y...

Act

ualid

ad en

Far

mac

olog

ía y

Ter

apéu

tica

Volú

men

9 N

º 2

Revisión de la eficacia clínica y seguridad del Condroitín sulfato en artrosis: Actualización terapéutica

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

AFT Vol.9 Nº2

Junio 2011

revistatrimestral

F u n d a c i ó n E s p a ñ o l a d e F a r m a c o l o g í aF u n d a c i ó n T e ó f i l o H e r n a n d o

Nuevos medicamentos

Farmacovigilancia

Casos farmacoterápicos

Ensayos clínicos comentados

Historia de la farmacología

Fronteras en terapéutica

Noticias

La SEF informa

neuroscience drugs for neurodegeneration and stroke

DNS nace para posibilitar el desarrollo preclínico y clínico de compuestos que frenen el deterioro neuronal o que produzcan neuroprotección del cerebro lesionado

Disponemos de patentes internacionales de compuestos con potencial proyección farmacoterápica en el ictus, la

enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica

DNS también está iniciando una línea de investigación en el campo de la neurorreparación tras un traumatismo craneoencefálico y de la médula espinal

DNS se ha creado con el apoyo del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, la Fundación Teófilo Hernando y la Fundación de la Universidad

Autónoma de Madrid. Con su colaboración, hemos creado un plan de 4 años para el desarrollo preclínico y fase I con, al menos, uno de sus compuestos

DNS saca a la venta acciones para conseguir un capital mínimo exigible para obtener el apoyo de instituciones como Genoma España, CDTI, Plan de Emprendedores de la Comunidad de Madrid

FundaciónTeófilo HernandoFth

de I+D del Medicamento

InstitutoTeófilo Hernando

SI ESTÁ INTERESADO, CONTACTE CON:

Profesor Antonio García GarcíaMédico y Farmacólogoe-mail: [email protected]

directorAntonio García Garcíaredactor JefeLuis Gandía JuansubdirectoresFrancisco Abad SantosManuela García LópezconseJo de redacción:Jesús Miguel Hernández GuijoCristóbal de los Ríos SalgadoMercedes Villarroya SánchezPilar D´Ocón NavazaClara Faura GinerManuel Vázquez CarrerasJosé Antonio Gonzalez CorreaconseJo asesor:José Aznar LópezRosario Calvo DúoAlfonso Carvajal García-PandoJulio Cortijo GimenoJosé Pedro de la Cruz CortésJesús Frías IniestaAmadeu Gavaldà MonederoJesús Honorato PérezFrancesc Jané Carrencáedición y producciónInfarmex, S.L.diseño y maquetaciónInfarmex, S.L.distribuciónEva María Pérez SacristánTeléfono: 914 973 720Correo-e.: [email protected]: cecile publicidadJavier Area UsatorreTeléfono: 915 013 543Correo-e.: [email protected]

AFT se distribuye a los socios de la SEF, a los pro-fesionales del medicamento y, preferentemente.AFT es una revista independiente y abierta a todas las opiniones, pero no se identifica necesariamente con todas las opiniones publicadas.La suscripción a AFT es de 25 euros/año.ISSN: 1698-4277Producción Gráfica: PyN Producción GráficaImprime: PyN Producción GráficaDep. Legal: M-22693-2004Frecuencia: trimestralTirada: 3.000 ejemplares

Consulte la revista en formato electrónico en: www.socesfar.com www.iqb.es/farmacologia/revista/ www.ifth.es

Junta Directiva de la SEFPresidente:Mª Teresa Tejerina SánchezVicepresidente:José Pedro de la Cruz CortésSecretario:Manuel Vázquez Carrera

Tesorero: José Antonio González CorreaVocales:Clara Faura GinerTeresa Millán RusilloPilar D’Ocon Navaza

SEFFundaciones

Com

ités médicos

FTH(Fundación Teófilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaVicepresidente:Antonio García GarcíaSecretario: Manuela García LópezPatronos:José María Arnaiz PozaLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando Helguero

FEF(Fundación Española de Farmacología)Consejo de PatronatoPresidente:Mª Teresa Tejerina SánchezVicepresidente:José Pedro de la Cruz CortésSecretarioAmadeu Gavaldà Monedero Tesorero:José Antonio González Correa

Comité de farmaCólogosAlmudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera (Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio Benítez Ro-dríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª Isabel Cadavid Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Rai-mundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete), Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela), Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana (Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Enrique Esquerro Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (La Laguna), Jesús Flórez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez (Cádiz), Manuel García Morillas (Gra-nada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), José A. González Correa (Málaga) Agustín Hidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín (Granada), Joaquín Jordán Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Se-gura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concep-ción Navarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodríguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª Adela Sánchez García (Córdoba), Luis Sanromán del Barrio (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfon-so Velasco Martín (Valladolid), Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).

Comité de espeCialistas médiCosAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). Cirugía Ge-neral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro García Díez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid). Endocrinología y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid); Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández (Madrid). Hepatología: Raul Andrade (Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodríguez (Murcia), José María Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dá-maso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); Joaquín Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), José Villamor León (Madrid). Neuro-logía: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Jorge Alió (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología: Manuel González Barón (Madrid). Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Floren-cio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid). Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).

FarmacologíaActualidad en

y Terapéutica

Patronos:Luis San Roman del BarrioJavier Ellena AramburuJuan López BelmonteRegina Revilla PedreiraMercedes Salaices SánchezManuel Vazquez Carrera

FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍAc/ Girona 52, ppal. 2ªBarcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15correo-e: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDODpto. de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 21/20correo-e: [email protected]://www.ifth.es

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 79 - junio 2011 | volumen 9 nº2 |

VOL 9 Nº2 Índice

83

83

85

292

Editorial de la PresidentaTiempo de encuentros 2011

85 Controversias en el tratamiento de la artrosis con glucosaminoglicanos

Editorial del Director

92 Breve historia de la nefrología española

Editorial Invitado

97 Actualización de la eficacia de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis

Farmacoterapia

109 Nuevos medicamentos en EspañaNuevos medicamentos

114 Notas de la AEMPS

Famacovigilancia

116 ¿Resistentes o incumplidores?Casos farmacoterápicos

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA- 80 - | volumen 9 nº 2 | junio 2011|

133

juNIO 2011

3122

97 122 Evidencias actuales en la terapéutica farmacológica del dolor neuropático

Comisión farmacoterapéutica

128 José María López PiñeroHistoria de la farmacología española

132 Aparecen aquí las noticias de interés sobre la industria farmacéutica y otros temas relacionados.

Noticias

120 Estudio CONDOR: comparación de celecoxib con diclofenaco más omeprazol

Ensayos clínicos comentados

133 135

137

Programa preliminar XXXIII Congreso de la SEF

Comunicación oral premiada XXXII Congreso SEF

La SEF informa

140 Comunicación oral premiada XXXII Congreso SEF

144 Poster premiado XXXII Congreso SEF

147 Poster premiado XXXII Congreso SEF


Revista

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

Envíenos sus datos y recibirá completamente GRATIS durante un año (4 números)

y donde usted nos indique* la

Recorte o fotocopie este cupón y envíe a: Revista AFT, Fundación Teófilio Hernando, Falcutad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4. 28029 Madrid.

SUSCRIPCIÓN GRATUITA A LA REVISTA AFT

Apellidos Nombre

Domicilio C.P.

Localidad Provincia

N.I.F. Teléfono

Correo-e Teléfono trabajo

Hospital/Universidad Servicio/Departamento

Especialidad

Sus datos son de carácter personal y serán tratados de acuerdo con lo que dispone la normativa en vigor sobre Protección de Datos. Puede hacer uso de su derecho de oposición, acceso, rectificación, cancelación y revocación de sus datos enviando un correo-e a: [email protected]

Recorte o fotocopie este cupón y envíe a: Revista AFT, Fundación Teófilo Hernando, Facultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4. 28029 Madrid.

* Dentro del territorio Nacional



Mª Teresa Tejerina Doctora en Medicina. Catedrática del Departamento de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid. Presidenta de la SEF.

editorial de la PreSideNta de la SeF

Un año más ha llegado la primavera y con ella nuestro tiempo de encuentros y de intercambio de ideas. En los próximos meses tendremos varias reunio-nes importantes dentro de nuestro ámbito científico. Me gustaría destacar la Reunión de Jóvenes Farmacólogos de Andalucía, Farmadrid y el XXXIII Congreso de la Sociedad Española de Farmacología.

Tiempo de encuentros 2011

En la dos primeras, menos formales que los congresos, aunque con el mismo rigor científico que guía todas nuestras citas, el protagonismo lo tienen funda-mentalmente los jóvenes investigado-res, el 90-95 % del contenido esta cons-tituido por comunicaciones orales o pa-neles. Constituyen un excelente foro de debate y una buena oportunidad para intercambiar ideas, para forjar colabo-raciones y hacer amigos en un ambien-te relajado y distendido. La Sociedad en su apuesta por la savia nueva apoya con entusiasmo estas reuniones e insta a que se celebren en otras comunidades.

Para la “Reunión de Jóvenes Farmacó-logos de Andalucía será su 3ª edición. Este año está organizada por el departamen-to de Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla con Catalina Alarcón de la Lastra a la cabeza y se celebrará en Sevilla los días 16 y 17 Junio de 2011. Está dirigido fun-damentalmente a los jóvenes, y como en años anteriores será un punto de en-cuentro y convivencia para todos los in-vestigadores de la comunidad andaluza. La SEF participara activamente con pre-mios a las 5 mejores comunicaciones.

Para Farmadrid es ya su XX edición, este año está organizada por Emilio Ambrosio en la Facultad de Psicología de la Universidad Complutense de Ma-drid el día 4 de julio del 2011. Reunirá alrededor de 200 farmacólogos de la Co-munidad de Madrid y desde aquí en

nombre del comité organizador, invita-mos a todo el que quiera participar. Tie-ne un amplio programa en el que caben todas los aspectos de la farmacología. Las ediciones anteriores han sido un éxito y todos hemos pasado un buen día aprendiendo ciencia y reencontrándo-nos con los amigos. La SEF participará activamente con premios a las mejores comunicaciones.

El XXXIII Congreso de la Sociedad Española de Farmacología se celebrará en Málaga del 3 al 5 de octubre. En esta ocasión y dado que se iba a celebrar el XXIV Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica también en Málaga, los organizadores y las dos Sociedades, SEF y SEFC, vieron que la oportunidad era única y propusieron la realización de la SEMANA de la FARMACOLOGÍA del 3 al 7 de octubre. El entusiasmo por parte de todos fue unánime, por lo que nos pusimos a trabajar farmacólogos y farmacólogos clínicos, en definitiva, far-macólogos, con la intención de concate-nar las dos actividades que anualmente realizan nuestras respectivas socieda-des. Tomado la palabras de bienvenida del organizador del XXXIII Congreso de la SEF José Pedro de la Cruz “Todo ello nos refuerza la ilusión para emprender esta tarea y animaros a todos a venir, conocer y participar al menos en parte de lo que aquí se va a generar en esta se-mana. Estamos poniendo todo el esfuer-zo y la pasión que nos caracteriza para que el nivel científico del programa y


editorial de la presidenta de la sef

las actividades de relación humana planeadas constituyan un atractivo adicional para vuestra estancia en nuestra ciudad”

Como veis, muchas posibilidades para el en-cuentro y el re-encuentro.

Toda esta información la podéis encontrar en la web de la Sociedad.

No puedo acabar esta editorial sin dedicar-le unas palabras a nuestra nueva web. La web se ha renovado con un nuevo formato, creemos que más ágil, y con la idea de una mayor utili-dad para todos. Esperamos que esta nueva web

nos sirva a todos como elemento de comunica-ción y trabajo. Para ello es necesaria la partici-pación de todos nosotros. Cuando te registres en la página puedes introducir todos las datos que creas convenientes, personales y de trabajo (pa-labras clave, pagina web, etc.), esto nos servirá para poder ponernos en contacto.

Desde estas líneas os deseo a todos un feliz verano. Espero que nos veamos en muchas de estas actividades.

Un fuerte abrazo,

Teresa Tejerina

Solo hay dos cosas que podemos perder: el tiempo y la vida; la segunda es inevitable, la

primera imperdonable.(Jose María Franco Cabrera)


editorial del direCtor

Antonio García Garcíaes Catedráticodel Departamentode Farmacología.Jefe del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, Universidad Autónoma de Madrid.

La artrosis, una enfermedad degenerativa del cartílago articular y hueso subdcondral, es la más prevalente de las enfermedades musculoesqueléticas y afecta al 10% de la población española). El dolor y el deterioro estructural y funcional de la articulación producen disca-pacidad temporal o permanente, absentismo laboral, empobrecimiento de la calidad de vida y considerables costes derivados del uso de recursos sanitarios.

Controversias en el tratamiento de la artrosis con glucosaminoglicanos

Por ello constituye un serio problema desde las perspectivas sanitaria, social y económica, que aumentará en años veni-deros, dada la creciente longevidad de la población. De ahí la necesidad de adoptar medidas farmacológicas y no farmacoló-gicas que mitiguen o incluso supriman el dolor y mantengan la movilidad articular durante las actividades cotidianas.

En las últimas décadas se han busca-do tratamientos no solo para resolver el problema del dolor y la inflamación con-comitante, que afecta al 50% de los pa-cientes, sino también para modificar el curso de la enfermedad y mantener la es-tructura del cartílago y el hueso subcon-dral; al frenar el avance de la enfermedad se retrasaría el deterioro de la estructura articular que, inevitablemente, conduce a la prótesis.

Los ensayos clínicos han respaldado la utilización de unos pocos medicamen-tos como los antiinflamatorios no esteroi-deos (AINE), paracetamol, o los glucosa-minoglicanos (GAG) condroitín sulfato (CS) y sulfato de glucosamina (SG), en el tratamiento de la artrosis. Siendo es-ta una enfermedad crónica que requiere pautas prolongadas con tratamientos far-macológicos, la seguridad de la medica-ción es una faceta a tener muy en cuenta. Pero esa seguridad hay que enmarcarla en el contexto de la eficacia clínica de la

medicación. Los ensayos clínicos reali-zados han valorado la capacidad de los fármacos para mitigar el dolor, reducir la inflamación y preservar la estructura ar-ticular. Entre los fármacos de acción sin-tomática rápida se encuentran los AINE y analgésicos. A los de acción sintomática lenta (por ejemplo, CS y SG) se les deno-mina SYSADOA (del inglés “Symptoma-tic Slow Acting Drugs for Osteoarthri-tis”). Además de actuar como SYSADOA, la diacereína, ácido hialurónico, CS y SG se consideran como condroprotectores ya que podrían influir o modificar el cur-so de la enfermedad artrósica, frenándo-la o retrasándola; por ello se les incluye dentro del grupo S/DMOAD (del inglés, “Structure/Disease Modifying Osteoar-thritis Drugs”).

La dificultad de controlar médicamen-te las enfermedades degenerativas

En las enfermedades degenerativas propias de las edades avanzadas de la vi-da, no resulta fácil demostrar que un fár-maco determinado posee un efecto clíni-co notable. Los ejemplos del riluzol en la esclerosis lateral amiotrófica, o de la ri-vastigmina, galantamina, donepezilo o memantina en la enfermedad de Alzhe-imer, son paradigmáticos de esa dificul-tad. En los ensayos clínicos, los fárma-cos citados demostraron poseer efectos beneficiosos modestos; a pesar de ello se

Los ensayos clínicos respaldan el uso de AINE y glucosaminoglicanos para mitigar el dolor y el deterioro estructural de la articulación artrósica


editorial del director

están utilizando durante los 12 últimos años porque supusieron un avance clíni-camente útil en enfermedades desprovis-tas de tratamiento alguno. Médicos, pa-cientes y familiares esperan con ansiedad avances terapéuticos que mitiguen los problemas de las enfermedades neurode-generativas y mejoren la calidad de vida.

Es cierto que la artrosis no tiene las devastadoras consecuencias de las enfer-medades neurodegenerativas. Pero tam-bién el dolor, la destrucción de la estruc-tura articular y las prótesis merman de forma considerable la calidad de vida de los pacientes. De hecho, la discapacidad producida por la artrosis de rodilla es si-milar a la producida por las enfermeda-des cardíacas. Ello explica la demanda so-cial y sanitaria de medicaciones como CS y SG que, a pesar de que los ensayos clí-nicos demostraron una eficacia modesta, permitió introducirles en la clínica hace más de una década.

Efecto sintomático del condroitín sul-fato

Los efectos farmacológicos sobre do-lor e inflamación del CS en la artrosis se han estudiado durante las dos últimas décadas en más de una veintena de EECC hechos en miles de pacientes con artrosis, fundamentalmente de rodilla y cadera. Se han realizado varios metanálisis de esos estudios (Leeb y col.; 2000; McAlindon y col., 2000; Richy y col., 2003; Bjordal y col.; 2007) así como comentarios críticos sobre dichos metanálisis (Monfort y col., 2008; Band, 2007). En conjunto, estos ar-tículos concluyen que el CS es seguro y eficaz en el tratamiento de la artrosis; presenta un inicio de efecto lento (2-3 se-manas) alcanzando una eficacia global similar a la de los AINE tras 2-3 semanas de tratamiento. Además, el uso de CS re-duce el consumo de analgésicos y AINE.

Cabe destacar que en el estudio GAIT (Clegg col., 2006) el grupo de pacientes con artrosis de rodilla tratado con CS, presentó una reducción significativa de la hinchazón, el derrame articular o de ambos.

Efecto modificador de la enfermedad del condroitín sulfato

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con artrosis de dedos tratados

con CS durante 3 años, se concluyó que la progresión de la artrosis (midiendo ra-diográficamente la anchura del espacio articular) fue menor en el grupo de CS; además, los autores observaron que en este grupo se encontró un número infe-rior de pacientes que evolucionaron hacia una artrosis erosiva (Verbruggen y col, 1998, 2002). En otro estudio se demostró que tras un año de tratamiento con CS se estabilizó el espacio articular tibiofemo-ral, mientras que los pacientes del grupo placebo experimentaron una reducción del espacio articular (Uebelhart y col., 1998). En un estudio adicional con una muestra de pacientes más amplia, tam-bién con un año de tratamiento, se en-contraron resultados similares al anterior (Uebelhart y col., 2004). Posteriormente, se publicó un quinto estudio de 2 años de duración que incluyó 300 pacientes con artrosis de rodilla; el estudio evidenció que la anchura y el grosor del espacio ar-ticular habían disminuido significativa-mente en el grupo placebo mientras que permanecieron estables en el grupo tra-tado con CS (Michel y col., 2005). En esa dirección fue el estudio radiológico pos-terior de Kahan y col (2009) que incluyó 622 pacientes con artrosis de rodilla tra-tados durante 2 años con CS. La anchura del espacio articular se midió con progra-mas informáticos avanzados, observán-dose una disminución de dicho espacio de 0,31 mm en el grupo placebo y de 0,07 mm en el tratado con CS.

En un reciente metanálisis se incluyen tres de estos ensayos clínicos aleatoriza-dos, doblemente ciegos, controlados con placebo realizados en 1.200 pacientes tra-tados con CS durante 2 años. En dos de ellos se alcanzó el objetivo de reducir sig-nificativamente el estrechamiento del es-pacio articular de la rodilla en al menos 0,25 mm, pero en el tercero no. Sin em-bargo, en el promedio de los tres estudios se alcanzó una clara significación esta-dística en las diferencias entre placebo y CS permitiendo a los autores establecer la siguiente conclusión: <<A la dosis diaria de 800 mg, el CS posee un efecto, peque-ño pero significativo, consistente en el enlentecimiento de la velocidad de estre-chamiento del espacio articular en un pe-riodo de 2 años, en pacientes con artrosis sintomática de rodilla diagnosticada ra-diológicamente. Dado su perfil de segu-ridad, parece razonable tratar con este fármaco a estos pacientes, ya que puede

El CS es seguro y eficaz en el tratamiento de la artrosis; presenta un inicio de efecto lento (2-3 semanas) alcanzando una eficacia global similar a la de los AINE tras 2-3 semanas de tratamiento

A la dosis diaria de 800 mg, el CS posee un efecto, pequeño pero significativo, consistente en el enlentecimiento de la velocidad de estrechamiento del espacio articular en un periodo de 2 años, en pacientes con artrosis sintomática de rodilla diagnosticada radiológicamente



contribuir a preservar la estructura de la articulación>> (Hochberg, 2010).

En un reciente estudio se ha utiliza-do la Imagen por Resonancia Magnéti-ca (IRM) para evaluar los efectos del CS sobre la estructura articular en pacientes con artrosis de rodilla. Con la resolutiva IRM se han podido cuantificar por pri-mera vez el espesor y volumen del cartí-lago, así como los cambios estructurales que acontecen en el hueso subcondral, el menisco y la sinovial. Se demuestra en este estudio que solo con 6 meses de tra-tamiento, el CS disminuye significativa-mente la pérdida de volumen global del cartílago, en relación al grupo placebo. Ello se acompañó de una disminución de la afectación del hueso subcondral y de la médula ósea (Wildi y col., 2011). Para concluir, los EECC y el metanálisis reali-zados con la medición del espacio articu-lar con imagen por rayos X, y el estudio con la más resolutiva técnica de IRM pa-ra medir el volumen del cartílago y la es-tructura del hueso subcondral, afianzan la idea de que el CS posee efectos con-droprotectores que modifican el curso de la enfermedad artrósica.

Efecto sintomático del sulfato de glu-cosamina

En consonancia con su pertenencia al grupo de fármacos SYSADOA, los efec-tos de SG sobre dolor y función articular en la artrosis se inician lentamente, entre 2 ó 3 semanas; eventualmente alcanza la misma eficacia que los AINE y además presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta 2 meses después de la supresión del tratamiento. En un estudio con 3 grupos de tratamien-to (SG, 1.500 mg/día; paracetamol, 3 g/día; placebo) de 6 meses de duración, que incluyó a más de 300 pacientes con artro-sis de rodilla, el SG resultó ser más efecti-vo que placebo en el control de los sínto-mas (Herrero-Beaumont y col., 2007).

Combinación de condroitín sulfato y glucosamina

Del hecho de que el SG active la sín-tesis de glucosaminoglicanos y el CS in-hiba su degradación, cabría esperar que su asociación mejorara su perfil farma-cológico-terapéutico en el tratamiento de la artrosis. Así, en pacientes con artrosis leve-moderada (que no en los graves) se

encontró que la asociación CS/SG mejo-raba significativamente los síntomas de la artrosis (Das y Hammad, 2000). Por otra parte, el tratamiento durante 1 año de la asociación CS/SG en 100 pacientes con artrosis de rodilla redujo significativa-mente el estrechamiento del espacio ar-ticular, en comparación con placebo (Rai y col., 2004). Cabe resaltar, finalmen-te, que en el estudio GAIT, que incluyó 1583 pacientes con artrosis de rodilla, en el subgrupo de pacientes con dolor mo-derado a grave, la asociación CS/SG dis-minuyó el dolor, con respecto a placebo; además, esta respuesta fue un 10% supe-rior a celecoxib, un inhibidor COX-2 que se utilizó como control positivo.

La controversia de 2007

En el año 2007 se publicó un metaná-lisis que concluía lo siguiente: << El efec-to sintomático del CS en la mejora del do-lor es mínimo o nulo>> (Reichembach et al., 2007). Los autores seleccionaron ini-cialmente 22 ensayos clínicos y analiza-ron datos de 20 de ellos. Finalmente res-tringen su análisis solo a 3 EECC toman-do como parámetro único el dolor. Con-siderando que el CS no es un modulador de la inflamación y que, además, posee un efecto modificador de la enfermedad, no parece acertado restringir el análisis tan solo a ese parámetro. A ello hay que añadir el hecho de que el examen de los tres estudios seleccionados plantee dudas sobre la validez de la conclusión negativa del metanálisis comentado.

Así, en el estudio de Michel y col. (2005) el objetivo principal fue la dismi-nución del espacio articular, siendo el do-lor la variable secundaria. Por otra parte, el estudio de Kahan y col. (2006) era un resumen de un congreso y, también aquí, la variable principal era la medida ra-diológica del espacio articular, siendo el dolor la variable secundaria. Finalmen-te, el tercer estudio de Clegg y col (2006) presentó limitaciones metodológicas im-portantes ya que el 80% de los pacientes presentaron dolor leve y el efecto placebo fue del 60%. Tras la publicación del me-tanálisis de Reichenbach y col. (2007), la revista Annals of Internal Medicine pu-blicó varias cartas al Editor enviadas por reumatólogos y farmacólogos clínicos de los EEUU, Canadá y Europa (Andreas H. Helg y Florent de Vathaire; Jean Pie-rre Pelletier; Tomás Bárdos y col; Michael

Con imagen por resonancia magnética se ha observado que el CS disminuye la pérdida de volumen del cartílago, con relación a placebo

La asociación condroitín sulfato/sulfato de glucosamina reduce significativamente con respecto a placebo, el estrechamiento del espacio articular en la artrosis de rodilla



D. Levin; Hardley Goldberg and Andrew L. Avins; Patrick du Souich). En ellas se cuestionaba la metodología utilizado en el metanálisis, así como el hecho de no haber contactado con los autores de los ensayos clínicos y no haber trabajado con los datos crudos de los mismos. Por ello, los autores de estas cartas cuestionaron las conclusiones de Reichenbach y col. (2007).

La controversia de 2010

Cuando menos, resulta llamativo que el mismo grupo que publicó su contro-vertido metanálisis de 2007 haya vuelto a publicar otro metanálisis en 2010 en el que sus conclusiones son realmente sor-prendentes, ya que se salen del marco científico: << En comparación con pla-cebo, la glucosamina, el condroitín, y su combinación no reducen el dolor articu-lar ni ejercen un efecto sobre el estrecha-miento del espacio articular. Las autori-dades sanitarias y los seguros de salud no deben cubrir los gastos de estos pre-parados, y no se debe recomendar hacer nuevas prescripciones a pacientes que no han recibido tratamiento>> (Wandel y col., 2010). De nuevo, esta conclusión ha desatado una controversia aún más in-tensa que la de 2007, reflejada en nume-rosas Cartas al Editor de la revista British Medical Journal, así como un informe de la propia revista en el que se da cuenta de la pauta que se siguió en el proceso de evaluación del manuscrito de Wandel y col. (2010) y se puntualizaron algunas cuestiones de interés. Veamos primero las cartas publicadas en la edición en pa-pel del British Medical Journal (341:1009-1011, 2010).

Una de las cartas está consensuada y firmada por reumatólogos y farmacó-logos clínicos con experiencia en artro-sis: Jean-Pierre Pelletier (Hospital de la Universidad de Montreal, Canadá), Marc C. Hochberg, Hospital de la Universidad de Maryland, EEUU), Patrick du Souich, departamento de farmacología, Univer-sidad de Montreal, Canadá), André Ka-han (Universidad Descartes de París, Francia), Bent A. Michel (Hospital de la Universidad de Zurich, Suiza). Otra car-ta está firmada por Gianpaolo Giacove-lli y Lucio C. Rovati, dos científicos de Rottapharm Madaus (Monza, Italia), un laboratorio que fabrica el SG. Resulta cu-rioso el hecho de que los autores del me-

tanálisis (Wandel y col., 2010) contacta-ran con Giacovelli y Rovati para que les proporcionaran los datos crudos de sus ensayos clínicos; pero es aún más curio-so que a pesar de la respuesta afirmativa, Wandel y col. no contactaron de nuevo a los científicos italianos. La tercera car-ta está firmada por Jean-Yves Reginster (Universidad de Lieja, Bélgica), Roy D. Altman (Universidad de California en los Ángeles, EEUU) y Marc Hochberg (Uni-versidad de Maryland, Baltimore, EEUU). Muchos de los puntos analizados en estas cartas y en otra veintena publicadas en la edición electrónica de la revista, así co-mo en otros comentarios recientes (Bru-yère, 2011. Markenson, 2011; Berenbaum, 2011), se solapan y por ello haré una enu-meración global de los mismos:

1. Los resultados de un metanáli-sis dependen de la selección de los ensayos clínicos, del grado de heterogeneidad de los pacientes incluidos, las formulaciones galé-nicas utilizadas, las pautas de tra-tamiento y el análisis estadístico utilizado

2. El análisis estadístico convencio-nal que se ha utilizado y utiliza en los metanálisis, compara dos grupos de pacientes por ejemplo, los tratados con un principio ac-tivo y el placebo. Sin embargo, Wandel y col. analizaron los da-tos promediados de varios estu-dios valiéndose de una compleja aproximación bayesiana con un sistema de “red metanalítica” de cada compuesto versus placebo, comparando los datos a distin-tos tiempos de tratamiento. Esta metodología se utiliza habitual-mente para comparaciones indi-rectas entre intervenciones y no para los metanálisis. Además es tan compleja que muchos inves-tigadores se sienten perplejos con las conclusiones emanadas de es-ta aproximación metanalítica “en red“, ya que muchas de ellas care-cen de sentido (Pocock, 2007).

3. En el metanálisis de Wandel y col. se hizo una pobre y sesgada se-lección de los estudios disponi-bles en la literatura artrósica. Así, eligieron estudios que incluye-sen un mínimo de 200 pacientes,

En 2007 y en 2010 se publicaron dos metanálisis que ponían en duda la eficacia de los glucosaminoglicanos en la artrosis, contradiciendo las conclusiones positivas de eficacia, halladas en más de 20 ensayos clínicos y en 4 metanálisis



100 por cada brazo de tratamien-to. Que esta selección no refleja con objetividad la literatura dis-ponible lo demuestra el hecho de que los metanálisis que utilizaron un análisis estadístico convencio-nal, con inclusión más amplia de los estudios disponibles comenta-dos anteriormente, sí demostra-ron eficacia para el CS y el SG. Es más, Reginster y col. (2010) han demostrado que el análisis esta-dístico convencional de solo los heterogéneos estudios seleccio-nados por Wandel y col., produce resultados similares a los obteni-dos con la aplicación del método metanalítico “en red”

4. Wandel y col. seleccionaron 7 es-tudios de glucosamina y 4 de CS. La marcada heterogeneidad del conjunto de los mismos se refle-ja en los siguientes puntos: (a) los pacientes sufrían artrosis de ro-dilla o cadera; (b) se analizaron conjuntamente datos proceden-tes de artrosis de rodilla y cadera, mezclando datos de tratamien-tos con una duración de tan solo 1 mes con otros de hasta 3 años; este criterio no cumple la direc-triz de la EMA (European Me-dicines Agency) que recomien-da que el efecto analgésico de los SYSADOA para la artrosis se de-termine con al menos 6 meses de tratamiento, y el efecto sobre la estructura articular tras 2 años de tratamiento (EMA, 2009); (c) también se mezclaron en el aná-lisis estudios realizados con pro-ductos de prescripción (prepara-dos según las exigencias de cali-dad de las agencias reguladoras de medicamentos) con otros he-chos con productos de mostra-dor (con calidades mucho menos estrictas, propias de los deno-minados complementos alimen-ticios o nutracéuticos). Si eso se expresa en valores de I2, propios de un metanálisis convencional , la heterogeneidad se eleva al 63% (Bruyère, 2010). Las conclusiones que puedan establecerse con es-ta abultada heterogeneidad son, cuando menos, dudosas. Sin em-bargo, si se analizan los tres estu-dios de larga duración realizados

con SG en formulación galénica de prescripción (Reginster y col., 2007; Pavelka y col. 2002; Herre-ro Beaumont y col., 2007), la he-terogeneidad es nula. El tamaño del efecto es 0,27 para el dolor y 0,33 para la función articular (Reginster, 2007). Por otra par-te, resulta curioso que Reginster y col. (2010) aplicaran una de las aproximaciones bayesianas, des-critas por Wandel y col., a estos tres estudios homogéneos, y que obtuvieran un tamaño del efec-to de 0,34 para el dolor. Estos au-tores concluyen que estos efectos leves-moderados son superiores a los de paracetamol y AINE, que se usa universalmente como pri-mera opción oral para el trata-miento sintomático de la artrosis (Zhan y col., 2010).

5. La estimación cuantitativa del do-lor es otro aspecto clave en los es-tudios de artrosis. Así, en el me-tanálisis bayesiano de Wandel y col. no se consideraron los valores basales del dolor al inicio del tra-tamiento. Los autores fijaron un umbral para el efecto analgésico en 0,9 (en una escala analógico-visual de 0 a 10). Ahora bien, una diferencia de 0.9 unidades para un dolor acusado (>7) no cabe du-da que es clínicamente diferente para la misma diferencia cuando el dolor basal es leve (<4). No pa-rece adecuado, pues, que Wandel y col. decidieran incluir los ensa-yos clínicos de larga duración ya que fueron diseñados para de-tectar un posible cambio estruc-tural a mejor, con el tratamiento S/DMOAD. Por tanto, convenía elegir pacientes con artrosis leve para observar la velocidad del es-trechamiento articular que, como se describió con anterioridad, era ésta la variable principal, que no el dolor. Al incluir estos estudios en su análisis bayesiano, convir-tiendo la variable secundaria en una principal, el dolor, Wandel y col. estaban cometiendo un re-levante sesgo. Por ejemplo, en el estudio de Michel y col. (2005) la puntuación fue 2,5, siendo pues inverosímil que con un dolor ba-sal tan leve pudiera obtenerse una

Varios grupos de investigación en el campo de la artrosis, de los EEUU, Canadá y Europa escribieron decenas de cartas al editor, resaltando los defectos metodológicos y los sesgos importantes encontrados en los dos metanálisis negativos de 2007 y 2010



disminución de 0,9 unidades. A ello hay que añadir el hecho de que el efecto pla-cebo en analgesia es abultado, sobre to-do con el dolor leve; así ocurrió en el es-tudio GAIT, donde el efecto placebo fue mayor del 60% (Clegg y col,., 2006).

6. Otro punto conflictivo se relaciona con la definición del umbral del efecto que se considera clínicamente relevante. En el metanálisis bayesiano de Wandel y col. se decidió ubicar el umbral en 0,39. Sin embargo, existe consenso en la idea de que los efectos menores de 0,4 son tam-bién clínicamente relevantes. De hecho, a pesar de que el efecto del paracetamol es menor de 0,14 y el de los AINE de 0,29 (Zhang y col., 2010) estos fárma-cos se recomiendan por la EULAR (Eu-ropean League Against Rheumatism) y OARSI (Osteoartritis Research Society International) para el tratamiento del dolor artrósico.

7. La modificación del curso de la artro-sis, medida como la anchura del espacio articular y más recientemente también con IRM, inducida por CS y SG, tam-bién se considera clínicamente irrele-vante en el metanálisis bayesiano de Wandel y col. Esta conclusión se con-tradice con la de otro metanálisis rea-lizado con los mismos ensayos clínicos. En este metanálisis se observó que tras 2 años de tratamiento, había una dife-rencia entre placebo y CS de 0,13 mm en el espacio articular (P=0,0002), lo que corresponde a un efecto de 0,23 (P=0,0001) (Hochberg, 2010). Además, el tratamiento durante 3 años con SG reduce un 57% la incidencia de prótesis de rodilla durante los 5 años siguientes ( Bruyère y col.,2008).

Comunicado de la revista British Medical Jo-urnal

A raíz de la controversia generada por el metanálisis bayesiano de Wandel y col. (2010), y las numerosas críticas recibidas a través de Cartas al Editor, los editores y asesores esta-dísticos del BMJ se reunieron para analizar el problema (Groves, 2011). Asumieron que las críticas continúan generando debate pero no niegan los hallazgos del estudio. No obstan-te, concluyeron que las dos afirmaciones en las que se desaconseja la financiación de estos pro-ductos por las autoridades sanitarias, así como su prescripción, no están justificadas por los datos del susodicho metanálisis. Afirman que, como en otros muchos campos de la ciencia, la conclusiones del estudio pueden ser equívocas y que otros ensayos clínicos que se están reali-zando podrían aclarar esta controversia. Tam-bién se hace mención de un conflicto de interés ya que el editor estadístico del BMJ declaró que conocía bien y había trabajado con dos de los autores del artículo de Wandel y col. (2010)

Conclusión

El metanálisis bayesiano de Wandel y col. (2010) posee importantes sesgos y limitaciones metodológicas, que se han puesto de manifies-to por las numerosas cartas que los distintos investigadores de los EE.UU y Europa han diri-gido a la revista BMJ. Cabe resaltar, finalmen-te, que las guías terapéuticas para el tratamien-to de la artrosis, avaladas por sociedades cien-tíficas nacionales (SER, Sociedad Española de Reumatología) e internacionales (EULAR, Eu-ropean League Against Rheumatism; OARSI, Osteoarthritis Research Society International) otorgan un grado máximo de evidencia cientí-fica 1A y un grado de recomendación A para el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina (Zhang et al, 2010)

Hubo un tiempo en que la “promiscuidad” estaba mal vista en farmacología. El tratamiento del cáncer, el sida, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o el Parkinson demuestra que la asociación de dos o más fármacos, con mecanismos de acción complementarios, es más eficaz que el clásico paradigma un fármaco/una diana. Se buscan hoy fármacos “promiscuos” para tratar muchas enfermedades crónicas

En la actualidad, las guías terapéuticas de sociedades nacionales e internacio-nales otorgan un grado máximo de evidencia científica 1A y un grado de recomenda-ción A para el uso de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis



Band, PA (2007). 24: 422-428.1.

Bjordal y col (2007). Eur J Pain 11: 125-138.2.

Clegg y col. (2006). N Engl J Med 354: 795-808.3.

Das y Hammad (2000). Osteoarthritis Catilage. 8: 4. 343-350.

Groves T (2011). Bmj.com.2010.www.bmj.com/5. content/341/bmj.c4675

Herrero-Beaumont G y col. (2007). Arth Rheum 6. 56: 557-567.

Hochberg MC (2010). Osteoathritis Cartilage 18: 7. S28-S31

Kahan A y col. (2009). 60: 524-533.8.

Leeb BF y col (2000). J. Rheumatol. 27: 205-211.9.

Markenson JA (2011). ACP Journal Club 154: 10. JC3-4.

Mcalindon TE y col (2000). JAMA 283: 1469-11. 1475.

Michel y col (2005). Arth Rheum 52: 779-786.12.

Monfort y col. (2008). Current Med Res Opinion. 13. 24: 1303-1308.

Pavelka K y col. (2002). Arch Intern Med. 162: 14. 2113-2123.

Pocock SJ (2007). Lancet 370: 2099-20100. 15.

Rai y col. (2oo4). Bull PGI 38: 18-22. 16.

Reginster JY (2007) Arthritis Rheum 56: 2105-17. 2110.

Reginster JY (2010).Bmj.com.2010.www.bmj.com/18. content/341/bmj.c4675

Reichenbach S et al. (2007). Ann Intern Med 146: 19. 580-590.

Richy F y col. (2003). Arch. Intern. Med. 163: 20. 1514-1522.

Uebelhart D y col. (1998). Osteoathritis and Carti-21. lage 6 (Supl. A): 39-46.

Verbruggen y col. (1998). Osteoarthritis and Car-22. tilage 6 (Supplement): 37-38.

Verbruggen y col. (2002). Clin Rheumatol. 21: 23. 231-241.

Uebelhart y col. (2004). Osteoathritis and Cartila-24. ge. 12 :269-276.

Wandel S y col. (2010). Br Med J 341: c467S25.

Wildi LM y col. (2011). Ann Rheum., Dis. Doi: 10. 26. 1136/ard.

2010.14084827.

Zhang W (2010). Osteoarthritis and Cartilge 18: 28. 476-499

BIBLIOGRAFÍA

Coordinado por Antonio García GarcíaCatedrático del Departamento de Farmacología. Jefe del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, Universidad Autónoma de Madrid

editorial iNVitado

Actualidad en Farmacología y Terapéutica- 92 - | volumen 9 nº 2 | junio 2011|

Luis Hernando AvendañoEx-jefe del Servicio de Nefrología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid

Sir Robert Platt. En el primer número del British Medical Bulletin. 1959 decía:

“Aquel que se dedique seriamente a es-tudiar las enfermedades renales pronto se encontrará ocupado en problemas de fisio-logía, anatomía patológica y bioquímica, tendrá a la fuerza que saber de la hipófisis y las suprarrenales y al estudiar los hiper-tensos cardiología y neurología.

Habrá de descifrar complejos proble-mas metabólicos de distinta clase sobre todo relacionados con agua, electrolitos y proteínas.

Algunos de sus casos, quizás los más in-teresantes, le llegarán de los Servicios de Obstetricia y Ginecología o Traumatología, si es que no le llegan de Psiquiatría donde suelen ir a parar los enfermos con parálisis intermitente o dolores óseos difusos. Ejem-plos fascinantes de defectos hereditarios atraerán su atención hacia la genética. El diagnostico poco claro de una anemia o de una deficiencia mental puede, en ocasio-nes, hacerse por un análisis de orina.

Para tratar necesitará la cooperación del anatomopatólogo, del farmacólogo y del cirujano

No cabe duda que el estudio del riñón no es una especialidad estrecha.”

Por su parte G. Schreiner de la Geor-getown University. Washington. EEUU subrayaba en 1965: “Si alguien quiere aprender Medicina General que se de-dique a tratar enfermos en diálisis: lo tienen todo.”

Y S. Franklin hacía una afirmación atre-vida: “La Medicina Interna no ha muerto, la hacen los nefrólogos”.

En cualquier caso debe quedar claro que la Nefrología es una rama de la Medicina Interna que se ocupa especialmente del ri-ñón en salud y en enfermedad.

El inicio de la Nefrología Hospitalaria en España (Figura 1) se sitúa en la Clínica de la Concepción en el año 1962, en que el espíritu siempre alerta de Don Carlos Ji-

Para dejar clara la idea que tenemos de nuestra especialidad los que nos hemos dedicado a la Nefrología, conviene definir la misma apoyándonos en textos de

autores prestigiosos:

Breve historia de la nefrología española

Figura 1.

NACIMIENTO HOSPITALARIO DE LA NEFROLOGÍA ESPAÑOLA

1958.• Prehistoria. 1962.• Creación del Servicio de Nefrol-ogía en la FJD.1964.• Constitución de la Sociedad Española de NefrologíaFechas claves de la Sociedad Es-• pañola de Nefrología1965.• Primera Reunión Científica de la SEN1977. • Reconocimiento de la Nefrol-ogía como Especialidad Médica en España1977.• Plan Nacional de Nefrología y tratamiento de la Insuficiencia Renal terminal1980.• Aparece la Revista “Nefrol-ogía”. Órgano oficial de la SEN1993.• Publicación de “Nefrología Extrahospitalaria”1995.• XIII Congreso de la Sociedad Internacional de Nefrología1998.• Guías Clínicas2004. • Fundación SENEFRO

Para tratar a sus pacientes, el nefrólogo necesitará la colaboración del farmacólogo (Sir Robert Platt, 1959)

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 93 - junio 2011 | volumen 9 nº2 | junio 2011 | volumen 9 nº2 | ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA

editorialinvitado

ménez Díaz decidió crear en su Fundación el pri-mer Servicio con ese nombre que se inauguraba en España y uno de los primeros de Europa.

Para mejor comprensión del desarrollo del Servicio es conveniente conocer la “prehisto-ria” del mismo.

En el año 1958, Luis Hernando Avendaño, entonces Jefe asociado de Medicina Interna en la Clínica de la Concepción, decide dedicarse íntegramente a proseguir sus estudios de in-vestigación sobre la Aldosterona, entonces re-cién descubierta. Don Carlos, le convenció de que paralelamente a los trabajos experimenta-les se ocupara de los enfermos que tenían tras-tornos del equilibrio electrolítico y ácido base. En esta época, dos médicos recién terminados, que ya habían colaborado en las tareas del la-boratorio como alumnos, Luis Sánchez Sicilia y Julio Botella García, formaron el primer nú-cleo del Servicio.

Los pacientes tratados por el grupo eran en-fermos graves, muchos moribundos, y, pro-gresivamente los restantes médicos del hos-pital fueron convenciéndose de la utilidad de los análisis que se hacían en el laboratorio, de la importancia de los balances y el beneficio que de los mismos podían obtener algunos pacientes.

El interés del grupo se fue centrando cada vez más en un órgano cuyo daño funcional o parenquimatoso estaba presente en todos los enfermos que el grupo seguía: el riñón.

En 1959, la generosidad de Don Carlos enri-queció nuestro grupo con una importante ar-ma terapéutica, el primer riñón artificial, que había de funcionar en un modo regular en Madrid. El siguiente gran paso fue la dotación de camas en el año 1962 y la apertura de una consulta externa, lo que suponía el reconoci-miento, en la FJD, de que la Nefrología era una especialidad médica autónoma.

Retrospectivamente considerada, esta evolu-ción fue paralela a la de la mayor parte de los grupos pioneros de nefrología en el mundo. Prácticamente, todos empezaron a interesar-se por problemas de agua y electrolitos, en un momento de su evolución incorporaron técni-cas de diálisis a su armamentario terapéutico y a primeros de los años 60, coincidiendo con el primer Congreso Internacional de Nefrolo-gía celebrado en Evian y Ginebra, empezaron a llamarse nefrólogos.

Desde su inicio el grupo se mantuvo fiel a los siguientes principios:

Dedicación completa1.

Contacto constante con los servicios de 2. otros países por medio del envío de un miembro del grupo por un periodo de tiempo suficientemente largo para in-corporar nuevas técnicas y mantener ac-tualizados los conocimientos.

Dedicar la mayor parte de nuestros es-3. fuerzos para alcanzar un nivel asisten-cial semejante a los países punteros, y, al mismo tiempo, desarrollar un labo-ratorio de investigación básica con apli-cación, más o menos directa, a los pro-blemas clínicos de los que se ocupaba el grupo.

Hasta finales de 1966, todos los que salie-ron fuera de nuestras fronteras, tenían la mi-sión de incorporar nuevas técnicas diagnosti-cas o terapéuticas. La marcha en enero de 1967 de José Luis Rodicio Díaz a la South-Western University en Dallas para aprender técnicas de micro- punción y la ida de Santos Casado Pérez a Montreal al Servicio de Genest a traba-jar en el sistema Renina Angiotensina, cerró el primer ciclo y abrió el segundo.

De alguna manera, en el Servicio de Nefro-logía en la FJD se hizo desde su inicio lo que ahora se llama Medicina Traslacional. Bus-cando en el Laboratorio experimental contes-tación a las preguntas que quedaban sin res-puesta a la cabecera del enfermo.

COMIENZOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA

El primer intento de crear dentro de la So-ciedad Española de Medicina Interna una Sec-ción que se ocupara especialmente del Riñón en Salud y Enfermedad y sus tratamientos se dio en una Asamblea General de la Sociedad de Medicina Interna celebrada durante el IV Congreso de la mencionada Sociedad, Junio 1960, en un aula de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de la Ciudad Universitaria de Madrid. Esta reunión estaba presidida por los Profesores Don Carlos Jimé-nez Díaz y Don Agustín Pedro y Pons y en el turno de Ruegos y Preguntas los Doctores Ge-rardo del Río Pérez y Luis Hernando Avenda-ño, sugirieron la creación de una Sección de Nefrología semejante a la que ya existía en Es-tados Unidos dependiente de la Sociedad de

En 1965, don Carlos Jiménez Díaz creó el primer Servicio de Nefrología de España

En 1959 se puso en marcha en la Fundación Jiménez Díaz el primer riñón artificial de Madrid


editorialinvitado

Cardiología. Esta sugerencia fue recogida en el Acta pero tuvo escaso eco.

El inicio de la Sociedad Española de Nefro-logía puede fecharse en el mes de noviembre de 1963, en que al término de la visita que Don Carlos Jiménez Díaz pasaba a los enfermos hospitalizados del Servicio de Nefrología en la Clínica de la Concepción, su entonces Jefe, le habló de la conveniencia de crear una Sociedad con este nombre.

Don Carlos, que ya había impulsado la crea-ción de otras especialidades y de sus Socieda-des respectivas, se mostró receptivo a esta pe-

tición y fijó, para una fecha cercana, en que con motivo de unas oposiciones habían de reunirse diferentes profesores de Patología Médica en Madrid, la reunión de un grupo promotor de la nueva Sociedad.

En enero del siguiente año, en un aula de la Facultad de Medicina de la Universidad Com-plutense de Madrid, se reunieron, con Don Carlos Jiménez Díaz, los profesores Don Vi-cente Gilsanz, Don Manuel Díaz Rubio, Don Eduardo Ortiz de Landazuri y Luis Hernando que actuó como Secretario. En esta reunión se tomó la decisión de promover la creación de la Sociedad Española de Nefrología y se firmaron los documentos necesarios para proceder a la legalización de la misma.

CONSTITUCIÓN DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA

El 27 de octubre de 1964, nuevamente en un aula de la Facultad de Medicina de la Univer-sidad Complutense, tuvo lugar una reunión de los organizadores y simpatizantes de la Aso-ciación denominada Sociedad Española de Ne-frología. Se presentó una lista de posibles So-cios y se dio lectura a las adhesiones al proyec-to de los no presentes, también, a un telegrama del entonces Secretario de la Sociedad Catala-na de Nefrología Don Antonio Caralps Riera en que se oponía a la creación de la Sociedad por estar inadecuadamente representados los Nefrólogos catalanes en la misma.

Después de una breve discusión se decidió:

Aprobar los Estatutos que habían sido re-1. dactados por los Miembros del Servicio de Nefrología de la Clínica de la Concep-ción, y, contaban con el visto bueno del Ministerio de la Gobernación con fecha de 3 septiembre de 1964.

Aceptar una lista de Socios Fundadores 2. en que había pocos Nefrólogos, nume-rosos Internistas y algunos Pediatras y Patólogos.

Nombrar una Junta Directiva presidida 3. por Don Vicente Gilsanz, cuyo Vicepre-sidente era Don Gerardo del Río Pérez, Secretario Don Luis Hernando Avenda-ño, Tesorera Doña Mª Teresa de D´Ocón Asensi y como Vocales Don Manuel Asi-rón Irurzun de Pamplona, Don Ángel Pe-ña Guitian de Santiago y Don Luis Callís Bracons de Barcelona.Figura 3.

0

10

20

30

40

50

60

2000-1990-991980-891970-791960-69

Figura 2.


editorialinvitado

Fijar el domicilio de la Sociedad en la Clí-4. nica de Nuestra Señora de la Concepción, Avenida de los Reyes Católicos 2 de Ma-drid. Luego sería trasladado a Villanueva 11 en Madrid, Sede del Consejo Nacional de Colegíos Médicos de España

La mayor parte de los centros de Nefrología exis-tentes en España se crearon (Figura 2, en la página an-terior) en la década de los 70 del pasado siglo.

En el momento presente existen Centros de la Especialidad en toda la Geografía española con una distribución bastante uniforma como pue-de verse en la Figura 3 (en la página anterior).

Todos tienen una organización razonable con Área de Hospitalización, Consulta Externa, Uni-dad de Hemodiálisis estructurada de modo más o menos complejo y Diálisis Peritoneal. Inicial-mente todas tenían Laboratorio Clínico, aunque la mayoría no lo conserva, una vez de que las determinaciones que en ellos se hacían han pa-sado a ser rutinarias en la automatización de los Laboratorios generales. Un grupo reducido tie-ne Laboratorio Experimental anejo.

El número de Miembros de la Sociedad Españo-la de Nefrología ha ido creciendo con el paso de los años de los menos de 50 cuando se creó en 1965 acerca de 2000 en el momento presente. (Figura 4).

TRASPLANTE RENALDada la extraordinaria importancia que el

Trasplante Renal ha tenido en impulsar el resto de los trasplantes y en la valoración de la espe-cialidad por la Sociedad Civil en la Figura 5 se recoge la Historia de los progresos realizados en esta técnica que es hoy un procedimiento te-rapéutico consolidado en nuestro país.

FORMACIÓN EN NEFROLOGÍALos Nefrólogos españoles intervienen en la

educación pregraduada explicando la parte co-rrespondiente a la especialidad en las Cátedras de Patología Médica y como se ve en la Figura 6 (en la página siguiente) existen cierto número de Catedráticos y Profesores titulares de la espe-cialidad en las Facultades españolas, pero, es desde la modesta posición de Profesor asocia-do desde la que es explicada en la mayor parte de las Universidades españolas la Nefrología.

Por otra parte, en la educación graduada, desde el inicio, la formación en la especialidad de Nefrología se ha hecho a través del sistema de residencias y en la Figura 7 se recoge el nú-mero de especialistas formados por año en los 54 Hospitales acreditados para ello.

0

500

1000

1500

2000

1965 1975 1985 1995 2005

Figura 4.

Figura 5.

EL TRASPLANTE RENAL EN ESPAÑA

Finales de los años • 60 primeros Trasplantes Renales en Barcelona y Madrid

1979• . Publicación de la Ley de Trasplantes.

A mediados de los 80 en el informe de la • EDTA se dice: “España ha empezado tarde y es poco probable que recupere el tiempo perdido”

1989.• La Organización Nacional de Tras-plantes, creada en la Ley del 79, empieza a funcionar bajo la Dirección de Don Rafael Matesanz.

En la década de los 90 el número de Do-• nantes por millón de población pasa de 14 a mas de 30

En el inicio del siglo XXI, el • modelo español, tienen reconocimiento mundial y España es reconocida en el mundo como el país donde mas trasplantes se hacen con buenos resultados

En el año 2007 el Primer Ministro Británico • elogia el modelo español y recomienda se imite en el Reino Unido.

En febrero de • 2008 la Organización Mundial de la Salud (OMS) designa como “Centro co-laborador de la OMS en materia de donación y trasplantes” a la ONT.

En el año 2010 se le concede el • Premio Príncipe de Asturias.


editorialinvitado

INVESTIGACIÓN

Finalmente, Figura 8, la Investigación tanto Clínica como Básica en Nefrología que ha pro-gresado mucho en los últimos tiempos pero, no ha alcanzado el nivel que la asistencia a los en-fermos renales tiene en España.

Cerca del 1 % del Presupuesto Nacional de Salud se dedica a tratar enfermos en situación de Insuficiencia Renal Terminal (IRT)en Espa-ña con Diálisis Periódicas o Trasplante. Estas tecnologías, que son la principal tarea de la ma-yor parte de los Servicios de Nefrología espa-ñoles, no dejan de ser en cualquier caso, “Tec-nología a medias”.

Los progresos en el conocimiento de las enfer-medades renales obtenidos de la Investigación Bá-sica y Clínica han permitido retrasar considerable-mente la edad a la que esas técnicas son aplicadas, pero la medicina del futuro debería ser sobre todo prevención y todavía queda un largo camino para alcanzar este objetivo. Un camino en que la Inves-tigación tiene un papel fundamental. Repetida-mente hemos pedido que una pequeña parte del considerable presupuesto que se invierte en tratar la IRT se dedique a Investigación. Algunos pasos se han dado en esta dirección, en los últimos años se ha incluido una Red de Patología Renal que agrupa a los principales centros de Investigación españoles en el Catálogo de Redes del Carlos III que confiamos se transforme en Ciber y cuyo fru-tos pueden cambiar la situación actual.

0

20

40

60

80

100

78 81 84 87 90 93 96 99 02 05 08

Figura 7. Formación de especialistas en nefrología. 54 Hospitales están acreditados para la Formación de Residentes

Figura 8.

INVESTIGACIÓN

83 Servicios • realizan Investigación Clínica. 20 con nivel de excelencia

14• Investigación Experimental o Básica con Publicaciones de Índice de Impacto adecuado.

Figura 6.

FORMACIÓN PREGRADUADA

En 33 Hospitales existe una vinculación formal con la enseñanza de Pre-Grado.

12CatedráticosdeUniversidad:• Córdoba, Santander, Madrid, Sta. Cruz de Tenerife, Oviedo, Valladolid, Salamanca, Zaragoza.

24ProfesoresTitulares:• Alicante, Oviedo, Barcelona, Pamplona, Bilbao, Salamanca, Cádiz, Santander, Córdoba, Santa Cruz de Tenerife, Granada, Tarragona, Gran Canaria, Valencia, Lérida, Zaragoza, Madrid.

En la mayoría de los Hospitales, sin embargo, la Docencia se hace por Profe-sores Asociados que deben renovar su Título cada año.

- 97 - ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA junio 2011 | volumen 9 nº2 |

La artrosis es la enfermedad articular más frecuente. En nuestro país constituye la causa más importante de discapacidad entre las personas mayores. La prevalencia de la artrosis asintomática en la población española es de alrededor del 43%, siendo mayor en mujeres (52%) que en hombres (29%) (1). La prevalencia de artrosis sintomática de rodilla en la población adulta española es de aproximadamente 10% (6% en hombres y 14% en mujeres) y la de manos es de 6% (2% en hombres y 10% en mujeres) (2), aunque las cifras pueden cambiar mucho según los criterios diagnósticos utilizados (3).

La artrosis de rodilla es la mayor causa de dolor y de disfunción en pacientes por encima de los 65 años (1) y tiene un importante impacto socioeconómico (4). Supone el 10% de las visitas al médico de atención primaria (5). La discapacidad atribuible a la artrosis de rodilla es equivalente a la causada por las enfermedades cardíacas y mayor que la provocada por cualquier otra patología en ancianos.

La terapéutica de la artrosis es un proceso complejo que se encuentra en continua revisión. Los objetivos del manejo integral de esta enfermedad incluyen medidas no medicamentosas, correctamente empleadas, y tratamiento farmacológico. Este último es el campo terapéutico donde existen más

interrogantes. Hasta hace relativamente poco, el tratamiento de la artrosis se basaba en la administración de analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que mejoran de forma rápida los síntomas dolorosos, pero no son capaces de modificar la evolución de la enfermedad, ya que los síntomas reaparecen tras la supresión del tratamiento (6). Además, no están exentos de problemas de seguridad (gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticos y renales) y pueden presentar problemas de interacciones con otros medicamentos.

En los últimos años se ha demostrado que algunos compuestos pueden producir efectos beneficiosos sobre el cartílago articular. Son los fármacos de acción sintomática lenta o SYSADOA (acrónimo del inglés Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) que presentan una eficacia global parecida a los AINE, pero su efecto tarda más en alcanzarse y persiste durante algunos meses después de la supresión del tratamiento. En este grupo se incluyen fármacos como el ácido hialurónico por vía intraarticular y el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina por vía oral (6). Todos ellos forman parte de la matriz del cartílago, y presentan la ventaja de una mayor seguridad que los AINE.

Además, varios estudios recientes indican que estos compuestos pueden frenar o retrasar

Francisco Abad Santos, Dolores Ochoa y Antonio G. García.Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto Teófilo Hernando y Dpto. Farmacología y Terapéutica.Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Avenida Arzobispo, 4. 28029 - Madrid c.e.: [email protected]

Actualización de la eficacia de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosisFrancisco Abad Santos, Dolores Ochoa y Antonio G. García

La artrosis es una artropatía degenerativa, inflamatoria y crónica, que se produce al alterarse las propiedades mecánicas del cartílago y del hueso subcondral y que, a su vez, es expresión de un grupo heterogéneo de patologías de etiología multifactorial, con manifestaciones biológicas, morfológicas y clínicas similares. Puede afectar a una o más articulaciones y está fuertemente ligada a la edad (pico máximo entre los 50 y los 60 años) y con predilección por las rodillas, ciertas articulaciones de las manos (interfalángicas distales o proximales), caderas y pequeñas articulaciones de la columna. Aún así, puede ocurrir en cualquier articulación y puede afectar una o más articulaciones (poliartrosis) (1).

FARMACOTERAPIA

El 10% de las visitas al médico de atención primaria son por causa de la artrosis

farmacoterapia

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA- 98 - | junio 2011 | volumen 9 nº2

el curso de la enfermedad artrósica, por lo que han sido denominados genéricamente como agentes condroprotectores o en la literatura anglosajona como S/DMOAD (Structure Disease Modifying Osteoarthritis Drugs) (6). En esta revisión vamos a centrar nuestra atención en los datos existentes para el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina, actualizando una revisión publicada hace unos años (7).

CONDROITÍN SULFATO

Mecanismo de acción

El condroitín sulfato forma parte del grupo de los glicosaminoglicanos, que son importantes constituyentes estructurales de la matriz extracelular del cartílago, que se organizan en agregados de alto peso molecular (proteoglicanos) cuya principal forma se llama agregan (7). El cartílago articular es un tejido muy especializado con una matriz extracelular particularmente grande con más del 98% del volumen de matriz y menos del 2% de células (condrocitos). Los proteoglicanos contribuyen a aportar al cartílago sus propiedades mecánicas y elásticas. Gracias a su capacidad para retener agua, los proteoglicanos permiten que el cartílago articular se estire cuando se encuentra sometido a fuerzas mecánicas, proporcionándole la capacidad para soportar grandes cargas. Estas características dependen de la integridad de la red de colágeno y la retención dentro de ésta de

una elevada concentración de agrecan rico en condroitín sulfato (8).

La justificación para utilizar condroitín sulfato para el tratamiento de la artrosis se basa en datos experimentales obtenidos en modelos in vitro e in vivo (animales y pacientes artrósicos), los cuales han demostrado que los glicosaminoglicanos sulfatados exógenos poseen un efecto sobre el metabolismo de los condrocitos y sugieren una influencia positiva sobre el curso de las enfermedades degenerativas articulares inducidas experimentalmente.

La patogénesis de la artrosis todavía presenta controversias, pero se caracteriza por áreas focales de pérdida del cartílago articular, con diferentes grados de formación de osteofitos, cambios del hueso subcondral y sinovitis (9). Una fase clave en el proceso degenerativo es la pérdida de proteoglicanos del cartílago y la exposición de su red de colágeno a un mal funcionamiento mecánico. Parece que la reducción de los proteoglicanos en la matriz se debe a una elevada actividad de las metaloproteinasas neutras (colagenasa, gelatinasa y estromelisina) debido a la deficiencia de inhibidores específicos.

La eficacia terapéutica del condroitín sulfato en pacientes con artrosis puede ser debida a su actividad antiinflamatoria y a la estimulación de la síntesis de proteoglicanos, así como a la disminución de la actividad catabólica de los condrocitos, inhibiendo algunas enzimas proteolíticas (como metaloproteasas, colagenasa

Tabla 1 | Mecanismos que pueden estar implicados en el efecto terapéutico del condroitín sulfato para detener la progresión de la artrosis (11-12)

Estructura Efecto

Cartílago

Estimula:↑ Síntesis de proteoglicanos• ↑ Síntesis de ácido hialurónico• ↑ Síntesis de colágeno tipo II•

Inhibe:↓ Enzimas destructoras del cartílago: MMP‑3, MMP‑9, MMP‑13, MMP‑14, •

colagenasa, elastasa, fosfolipasa A2, NAG, catepsina B, agrecanasa 1 y 2↓ Mediadores de la inflamación: TNF‑α, IL‑1β, COX‑2, PGE• 2, NFκB↓ Radicales libres• ↓ Apoptosis• ↓ Óxido nítrico (NO)• ↓ Interleuquina‑1 (IL‑1)•

Membrana sinovial Aumento de la síntesis de ácido hialurónico endógeno

Hueso subcondral Efecto positivo sobre el desequilibrio óseo en el hueso subcondral osteoartrósico humano

MMP: metaloproteasa; NAG: N‑acetilglucosaminidasa; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; IL-1β: interleuquina‑1beta; COX-2: ciclooxigenasa‑2; PGE2: prostaglandina E2; NFκB: factor nuclear kappa B.

La eficacia terapéutica del condroi-tín sulfato en la artrosis se relaciona con su efecto antiinfla-matorio, inhibición de enzimas proteolíticas y mediadores de la infla-mación

farmacoterapia


y elastasa) y mediadores de la inflamación (TNF-α, IL-1β, COX-2, PGE2, NFκB), así como la formación de otras sustancias que dañan el cartílago (8-12) (Tabla 1).

Además, recientemente se ha observado que el condroitín sulfato actúa a nivel de otros compartimentos de la articulación, aparte del cartílago, como el hueso subcondral o la membrana sinovial, actuando así sobre el desequilibrio óseo que se produce en la artrosis y reduciendo la hinchazón y el derrame articular característicos del proceso inflamatorio de la membrana sinovial que padecen un importante número de pacientes artrósicos (13-14).

El condroitín sulfato también es capaz de reducir la síntesis de óxido nítrico (NO) a nivel articular, un mediador implicado en la degradación del cartílago (15). Recientemente, en un estudio in vitro se ha demostrado que el condroitín sulfato inhibe la translocación del NFκB, un factor de translocación nuclear muy relacionado con el inicio de la cascada inflamatoria (16).

En definitiva, el beneficio terapéutico del condroitín sulfato se produce al menos por cuatro mecanismos que pueden contribuir a retrasar la progresión de la artrosis: la inhibición de la síntesis de mediadores inflamatorios (prostaglandinas y NO) mediada por interleuquina-1, la inhibición de la síntesis de enzimas catabólicas como las metaloproteasas de la matriz, la estimulación de la síntesis de componentes de la matriz extracelular como hialuronato y proteoglicanos, y la reducción de la apoptosis de los condrocitos articulares (11).

Efecto sobre los síntomas de la artrosis

Existe un gran número de ensayos clínicos, realizados durante las dos últimas décadas en pacientes con artrosis, fundamentalmente de rodilla y cadera, que demuestran que el tratamiento con condroitín sulfato produce una mejoría de los síntomas, como el dolor y la impotencia funcional, mejorando el movimiento de las articulaciones afectadas, con un efecto que perdura dos o tres meses tras la suspensión del tratamiento (17-21). Los resultados de los ensayos clínicos y los meta-análisis coinciden en concluir que el condroitín sulfato es más eficaz que el placebo en reducir el dolor espontáneo, aumentar la capacidad funcional, disminuir la ingesta de medicación de rescate y en la valoración global del paciente y el investigador

(19-21). Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de acción del condroitín sulfato es lento, entre dos y tres semanas, aunque alcanza la misma eficacia que los AINE y además presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta dos o tres meses después de la supresión del tratamiento (19-20). Por el contrario, en los pacientes tratados con AINE la sintomatología reaparece inmediatamente después de interrumpir el tratamiento (17, 22).

Además, el condroitín sulfato es mucho mejor tolerado que los AINE y reduce la utilización de analgésicos y/o AINE para el tratamiento del dolor (17-19). La excelente seguridad demostrada en toda la investigación clínica realizada con condroitín sulfato es de especial interés en un tratamiento crónico como es el de la artrosis (17-19).

En un estudio (22) se han evaluado las características de la respuesta a condroitín sulfato durante y después de su administración, tomando como referencia el efecto de 150 mg de diclofenaco sódico. Para este fin, se analizaron varios ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo que incluían pacientes con artrosis de rodilla. El efecto de condroitín sulfato sobre el estatus funcional (índice Lequesne), el dolor espontáneo y el dolor a la carga fue evaluado utilizando el modelo Emáx. Los resultados de este estudio sugieren que la respuesta más favorable predecida en pacientes con artrosis de rodilla que han recibido 800 mg/día de condroitín sulfato durante 90 días es ligeramente superior a la predecida para diclofenaco, aunque el condroitín sulfato tarda el doble en conseguir el efecto más favorable. No obstante, el efecto remanente de condroitín sulfato persiste el doble que el de diclofenaco.

Merece la pena comentar con detalle el estudio GAIT (acrónimo del título en inglés “Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial”) porque se trata de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio y doble ciego, realizado por el National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos en 1583 pacientes con artrosis de rodilla (23). Se comparó el efecto de 5 tratamientos (500 mg de glucosamina 3 veces al día; 400 mg de condroitín sulfato 3 veces al día; 200 mg de celecoxib al día; 500 mg de glucosamina + 400 mg de condroitín sulfato 3 veces al día; placebo) sobre la reducción del dolor durante 6 meses. Los resultados mostraron que la glucosamina (64.0%), el condroitín sulfato (65.4%) o la combinación de ambos (66.6%), no produjeron una reducción significativa del dolor respecto a placebo (60%) en toda la población del estudio. Esta falta de respuesta podría ser debida a que la mayoría de

Los resul-tados de los ensayos clínicos y los meta-análisis coinciden en concluir que el condroitín sulfato es más eficaz que el placebo en re-ducir el dolor espontáneo, aumentar la capacidad funcional, disminuir la ingesta de medicación de rescate y en la valoración global del paciente y el investigador

farmacoterapia


los pacientes presentaba dolor leve (por tanto, con poca capacidad de discernir mejoría en el dolor) y a una respuesta del placebo muy superior (60%) a la esperada (35%). No obstante, al analizar el grupo de pacientes con dolor moderado a grave, se encontró que la administración conjunta de condroitín sulfato + glucosamina, disminuía significativamente el dolor respecto a placebo (79.2% vs. 54.3 %, p=0.002) en pacientes afectos de artrosis de rodilla; esta respuesta fue un 10% superior a la del control positivo (celecoxib) (23). Es importante resaltar que en este grupo de pacientes también se obtuvieron resultados estadísticamente significativos por lo que se refiere al Índice OMERACT-OARSI (75.0% vs. 48.6%, p=0.001), a la puntuación WOMAC Capacidad funcional (614.2±352.5 vs. 769.1±434.9, p=0.008) y a distintos índices que medían el dolor, tales como: 50% de reducción en la puntuación WOMAC Dolor (52.8% vs. 32.9%, p=0.02), la puntuación WOMAC Dolor (164.5±100.0 vs. 218.6±132.9, p=0.009) y la puntuación HAQ (Health Assessment Questionnaire) Dolor (37.3±24.7 vs. 48.7±27.2, p=0.03). Además, se observó una disminución significativa de la hinchazón, acompañada o no de derrame articular (sinovitis), especialmente en los pacientes con dolor leve, en el grupo tratado con condroitín sulfato, comparado con placebo (p= 0.01) (24).

En una revisión reciente se analizaron 5 meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo (20). En uno de estos meta-análisis que incluía 20 ensayos clínicos se demostraba beneficio sobre el dolor articular, a pesar de la gran heterogeneidad entre los estudios, y se corroboraba el bajo riesgo de toxicidad del condroitín sulfato (25). En resumen, estos meta-análisis llegan a la conclusión de que este fármaco es eficaz para el tratamiento sintomático de la artrosis con un perfil de seguridad excelente (20, 25-26).

En el año 2010 se ha publicado un meta-análisis bayesiano (27) que incluía 3 ensayos clínicos que comparaban condroitín sulfato con placebo, donde se encuentra un beneficio del tratamiento pero de pequeña magnitud y los investigadores consideran que no es clínicamente relevante. Este meta-análisis ha sido ampliamente criticado por el tipo de metodología utilizada (selección de los ensayos clínicos, grado de heterogeneidad de los pacientes incluidos, formulaciones galénicas utilizadas, pautas de tratamiento y análisis estadístico utilizado) por lo que sus conclusiones no pueden considerarse totalmente válidas (28-31). De hecho, el efecto observado para condroitín sulfato es de la misma

magnitud o incluso ligeramente superior que el que se observa para paracetamol o AINE.

Además, y de especial relevancia, cabe destacar que, tras la publicación de este meta-análisis, ha sido recientemente publicada online una notificación a cargo de uno de los editores del British Medical Journal el pasado 10 de enero, con el título: “Report from BMJ post publication review meeting” (32), en la que se cuestionan algunas de las afirmaciones del artículo e incluso se cita un posible conflicto de interés por parte del editor estadístico de la revista. De esta forma, a pesar de defender la forma de proceder de su revista, dejan entrever que sus conclusiones pueden ser equívocas.

El mismo mensaje se puede leer en el comentario sobre dicho metaanálisis publicado en el ACP Journal Club, edición mensual del Annals of Internal Medicine (33), en el que se concluye que, dado la controversia generada, es erróneo aceptar las conclusiones del trabajo de manera contundente.

Efecto modificador del curso de la enfer-medad

En el apartado anterior, se ha demostrado claramente que el condroitín sulfato mejora los síntomas de la artrosis y ahora vamos a analizar si además es capaz de mejorar la evolución de esta enfermedad. El principal criterio de evaluación para los fármacos modificadores de la enfermedad es la evaluación prospectiva de los cambios radiológicos a través del análisis de la mínima anchura del espacio articular (34). Actualmente, la radiografía sigue siendo el método más sencillo para identificar los cambios anatómicos de la articulación que confirman la existencia y el avance de la artrosis. En ella se observa un estrechamiento del espacio articular correspondiente a una pérdida de cartílago, esclerosis subcondral y formación de osteofitos, la respuesta ósea de la articulación al aumento de la carga mecánica resultante de la degeneración y pérdida de cartílago. La facilidad con la que pueden detectarse estas características mediante radiografía (el punto más estrecho del espacio articular tibiofemoral puede medirse en milímetros con una regla o calibrador) y su fácil interpretación han hecho que sea considerado el método principal para visualizar las articulaciones artrósicas. Actualmente también están ganando terreno otras técnicas de imagen como la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) o la ecografía.

En cinco me-taanálisis se concluye que el condroitín sulfato es eficaz para el tratamiento de la artrosis con un exce-lente perfil de seguridad.En otro metaanálisis hecho con solo 3 ensa-yos clínicos se conclu-ye que el beneficio es dudoso; estas conclusiones han sido re-chazadas por numerosos autores

farmacoterapia


Hasta el año 2009 se habían publicado 4 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitín sulfato sobre la progresión radiológica de la artrosis de rodilla (ver tabla 2) (35-38) y que han sido incluidos en dos meta-análisis (39-40). Dos de estos estudios incluyeron un pequeño número de pacientes con un seguimiento de solo 1 año, por lo que no encontraron diferencias significativas (35-36). Sin embargo, en los otros dos los resultados son muy clarificadores (37-38). Comentaremos con detenimiento el último de ellos porque es el más relevante (34).

El estudio STOPP (del acrónimo inglés Study on Osteoarthritis Progression Prevention) se realizó para establecer si el condroitín sulfato podría mejorar los síntomas y retrasar la degradación de la estructura articular durante 2 años de seguimiento en pacientes con artrosis de rodilla (38). Se trata de un ensayo clínico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Francia, Bélgica, Suiza, Austria y Estados Unidos. Se incluyeron 622 pacientes, de 45 a 80 años, con artrosis de rodilla primaria, con dolor de al menos 30 mm en una escala analógico-visual de 100 mm durante más de 3 meses, y con una anchura de espacio articular de al menos 1 mm. Se asignaron aleatoriamente a tratamiento con 800 mg de condroitín sulfato (309 pacientes) o placebo (313 pacientes) una vez al día durante 2 años. Los dos grupos de tratamiento fueron

comparables al inicio del estudio (tabla 3). El cumplimiento con el tratamiento fue bueno ya que el 91% tomaron más del 90% de las dosis a los dos años. Como tratamiento de rescate para el dolor podían tomar 500 mg de paracetamol hasta una dosis máxima de 4 g al día. Se realizaron radiografías de la rodilla al inicio y a los 12, 18 y 24 meses de tratamiento; mediante un análisis de imagen digitalizada, un radiólogo que no conocía el tratamiento administrado, midió la mínima anchura del espacio articular del compartimento medial de la articulación tibiofemoral. La variable principal fue la pérdida en la mínima anchura del espacio articular a los 2 años.

En el análisis por intención de tratar se demostró una reducción significativa en la pérdida de la anchura del espacio articular (-0.07 ± 0.03 mm con condroitín sulfato comparado con -0.31 ± 0.04 mm en el grupo placebo) (ver figura 1). Al igual que en el otro estudio de 2 años de duración (37), el tratamiento con condroitín sulfato se asoció a una estabilización del espacio articular, mientras que en el grupo de pacientes tratados con placebo se observó un estrechamiento progresivo del mismo (37-38).

El porcentaje de pacientes con progresión radiográfica (>0.25 mm de disminución de la anchura del espacio articular) se redujo un tercio con condroitín sulfato (28% progresaron en el grupo de condroitín sulfato frente a 41%

En un meta-análisis con 4 estudios se demues-tra que el condroitín sulfato frena la velocidad de estre-chamiento del espacio articular en la artrosis de rodilla, mientras que placebo no posee este efecto

Figura 1 | Efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo en la progresión de la artrosis de rodilla, medido como disminución de la anchura mínima del espacio articular de la articulación tibiofemoral medial, en un ensayos clínico aleatorizado doble ciego que incluía 622 pacientes (análisis por intención de tratar, p < 0.01). Adaptado de Kahan et al, 2009 (34).

farmacoterapia


en el grupo placebo) (38). El NNT (número de pacientes que necesitamos tratar para que un paciente no progrese radiológicamente) fue de 8, con un intervalo de confianza de 5-17. Esto quiere decir que 1 de cada 8 pacientes que tratamos con condroitín sulfato no progresará radiológicamente y hubiera progresado si no hubiera recibido el tratamiento, lo que supone un beneficio bastante alto. Si consideramos los pacientes en los que disminuye la anchura del espacio articular >0,50 mm, el beneficio es similar porque disminuye del 27% de los pacientes que recibieron placebo a solo el 13% de los tratados con condroitín sulfato (38).

Además, el dolor mejoró de forma más rápida en el grupo tratado con condroitín sulfato que en el grupo placebo, apreciándose diferencias en la puntuación del dolor en los primeros 9 meses, pero no posteriormente porque los pacientes podían tomar otra medicación para el dolor. Tampoco se encontraron diferencias entre los dos grupos de tratamiento en la escala WOMAC al final del estudio (38). En el otro estudio de 2 años de duración, los pacientes tratados con condroitín sulfato presentaban una mejoría en la escala WOMAC pero no se alcanzó la significación estadística (37). La velocidad de progresión de la artrosis no se relacionaba con la gravedad del dolor al inicio del estudio, y el dolor no se relacionaba con la gravedad de las lesiones radiológicas. No se encontraron diferencias en cuanto a seguridad, lo que indica que el condroitín sulfato a largo plazo no produce efectos adversos relevantes (37-38).

Los dos años de seguimiento solo fueron completados por 423 pacientes (217 placebo y

206 condroitín sulfato), pero en el análisis por protocolo los resultados fueron similares, aunque el NNT en este grupo fue más pequeño (5, intervalo de confianza de 4-11), porque es lógico que los pacientes que se toman correctamente la medicación durante 2 años obtengan mayor beneficio. El efecto del tratamiento fue mayor en los pacientes con un índice de masa corporal más alto, en los que sus rodillas sufren más por el mayor peso corporal (38).

En el otro estudio que incluía 300 pacientes y también fueron tratados durante 2 años (37) también se encontró que el condroitín sulfato producía un beneficio similar en la progresión de la artrosis, pero se comprobó que los pacientes con una anchura del espacio articular inferior a 1 mm presentaban una articulación tan deteriorada que apenas se beneficiaban del tratamiento. Por este motivo, este tipo de pacientes no fueron incluidos en el estudio más reciente (38). En un meta-análisis que evalúa el efecto sintomático también se concluye que los beneficios serían muy pequeños en los pacientes con artrosis avanzada (25), por lo que se debería recomendar el tratamiento precoz, antes de que se alcancen lesiones irreversibles.

En algunos de los centros participantes en el estudio GAIT (24) también se evaluó el efecto sobre la progresión de la artrosis (41), pero no ha sido incluido en los meta-análisis comentados anteriormente (39-40). Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo realizado en Estados Unidos en que el que se comparó el efecto de celecoxib (200 mg/día), glucosamina (500 mg tres veces al día), condroitín sulfato (400 mg 3 veces al día) o la

Tabla 2. Ensayos clínicos aleatorizados en los que se ha evaluado el efecto del condroitín sulfato sobre la progresión de la artrosis de rodilla.

Estudio (referencia) Dosis de CS Años de seguimiento

Nº sujetosCS / placebo

Diferencia media de disminución de anchura de espacio articular (mm/año, IC95%) #

Uebelhart 1998 (31) 400 mg 2 veces al día 1 23 / 23 0.50 (‑0.36 , 1.36)

Uebelhart 2004 (32)800 mg/día 2 periodos de 3 meses

1 60 / 60 0.28 (‑0.16 , 0.72)

Michel 2005 (33) 800 mg/día 2 150 / 150 0.06 (0.00, 0.12)*

Kahan 2009 (34) 800 mg/día 2 309 / 313 0.07 (0.03, 0.11)*

Meta-análisis (36) 1 542 / 546 0.07 (0.03 , 0.10)*

CS = condroitín sulfato. IC95% = intervalo de confianza del 95%. # análisis por intensión de tratar, excepto Uebelhart et al 1998 (31). * p<0.05

Tras dos años de tratamiento, el condroitín sulfato redu-ce significa-tivamente la pérdida de la anchura del espacio articular, con respecto a placebo

farmacoterapia


combinación de glucosamina y condroitín sulfato en 572 pacientes con artrosis de rodilla que presentaban una anchura mínima del espacio articular de al menos 2 mm (41). La variable principal fue el cambio medio en la anchura del espacio articular de la articulación tibiofemoral medial a los 2 años, que se pudo evaluar en 357 pacientes. Ninguno de los tratamientos produjo una reducción estadísticamente significativa con respecto a placebo, aunque había una tendencia a mejorar el resultado en los pacientes con una

lesión menos grave. El problema de este estudio es que no tenía poder suficiente para evaluar un efecto clínicamente relevante porque el tamaño muestral era pequeño (solo 71 pacientes en el grupo de condroitín sulfato), existía mucha variabilidad en la medición del espacio articular y la pérdida de anchura del espacio articular fue inferior a la esperada en el grupo placebo. Por este motivo no se pueden extraer conclusiones definitivas y se necesitan más estudios que evalúen la eficacia de estos fármacos.

Tabla 3. Resultados de un ensayo clínico aleatorizado de condroitín sulfato comparado con placebo durante 2 años de tratamiento. Análisis por intención de tratar (34).

VariablePlacebo

(n = 313)

Condroitín sulfato

(n = 309)Significación estadística

Edad (años) 61.8 ± 0.5 62.9 ± 0.5 ns

Mujeres (%) 209 (67%) 216 (70%) ns

Índice de masa corporal (kg/m2)

hombres-

mujeres-

28.3 ± 0.4

29.3 ± 0.4

28.3 ± 0.4

28.6 ± 0.4

ns

ns

Duración de la artrosis de rodilla (años) 6.4 ± 0.4 6.4 ± 0.4 ns

Mínima anchura del especio articular (mm) 3.81 ± 0.07 3.73 ± 0.08 ns

Dolor, escala visual analógica (EVA) de 100 mm 57.3 ± 1.0 57.2 ± 0.9 ns

Escala WOMAC (mm)

Total-

Dolor-

Función-

Rigidez-

41.6 ± 1.2

40.5 ± 1.2

39.0 ± 1.2

43.5 ± 1.5

40.5 ± 1.2

40.0 ± 1.2

39.2 ± 1.3

42.3 ± 1.5

ns

ns

ns

ns

Abandono del estudio antes de 2 años

por efectos adversos-

por falta de eficacia-

96 (30.7%)

17 (5.4%)

20 (6.4%)

103 (33.3%)

16 (5.2%)

26 (8.4%)

ns

ns

ns

Disminución de la mínima anchura del espacio articular (mm) a los 2 años 0.31 ± 0.04 0.07 ± 0.03 p < 0.01

Pacientes con progresión radiográfica (%) medido cono reducción de mínima anchura del espacio articular >0.25 mm

41% 28% p < 0.0005

Disminución del dolor >40% en EVA a los 6 meses (%) 45% 53% p < 0.04

Disminución del dolor a los 2 años en EVA (mm) 22 ± 3 22 ± 3 ns

Consumo acumulativo de paracetamol a los 2 años (g)169 ± 17

(mediana 43)

165 ± 18

(mediana 32)ns

Los resultados son media ± error estándar de la media, salvo cuando se indica

En la artro-sis se produ-ce un estre-chamiento progresivo del espacio articular

farmacoterapia


En un meta-análisis de los cuatro ensayos clínicos en artrosis de rodilla (tabla 2), se demuestra un beneficio de disminuir la reducción de la anchura del especio articular de 0.07 mm (intervalo de confianza del 95% de 0.03 a 0.1 mm) por cada año de tratamiento (40). Esta reducción del estrechamiento del espacio articular puede parecer pequeña, pero como se trata de una enfermedad crónica progresiva puede ser muy relevante a largo plazo, especialmente si tenemos en cuenta que el condroitín sulfato consigue la estabilización al menos en los dos primeros años (37-38). Así, si partimos de un anchura inicial de 2 mm, el tratamiento con condroitín sulfato puede evitar que a los 10-14 años se haya reducido a la mitad. Por otro, lado, este es un resultado medio en todos los pacientes tratados, pero si consideramos el número de pacientes en los que se observa una reducción relevante de la anchura del espacio articular (>0,25 mm), el condroitín sulfato evita este deterioro en el 13% de los pacientes tratados durante dos años (38); es decir, uno de cada 8 pacientes tratados no va a presentar este deterioro que lo hubiera presentado si no hubiese sido tratado con condroitín sulfato. No obstante, sería recomendable realizar estudios con un seguimiento más prolongado donde se pueda comprobar que el tratamiento con condroitín sulfato disminuye la necesidad de artroplastia, la incapacidad a largo plazo y la utilización de recursos sanitarios.

En otro metanálisis reciente (42) se incluyeron solo los tres de ensayos clínicos de 2 años de tratamiento (37-38, 41), que hacían un total de 1.179 pacientes. En dos de ellos se alcanzó el objetivo de reducir significativamente el estrechamiento del espacio articular de la rodilla en al menos 0,25 mm, pero en el tercero no. Sin embargo, en el promedio de los tres estudios se alcanzó una clara significación estadística en las diferencias entre placebo y condroitín sulfato, que disminuía la tasa de reducción de la anchura del mínimo espacio articular en 0,13 mm (intervalo de confianza de 0,06 a 0,19). Estos resultados llevaron a los autores a establecer la siguiente conclusión: “a la dosis diaria de 800 mg, el condroitín sulfato posee un efecto, pequeño pero significativo, consistente en el enlentecimiento de la velocidad de estrechamiento del espacio articular en un periodo de 2 años, en pacientes con artrosis sintomática de rodilla diagnosticada radiológicamente. Dado su perfil de seguridad, parece razonable tratar con este fármaco a estos pacientes, ya que puede contribuir a preservar la estructura de la articulación” (42).

En el meta-análisis bayesiano comentado anteriormente (27) se encontró un beneficio a favor de condroitín sulfato de 0,1 mm que estaba en el límite de la significación estadística, y los autores consideraban que no era clínicamente relevante. No obstante, ya se ha comentado la dudosa validez de esta publicación (28-33).

Los ensa-yos clínicos sugieren que, partiendo de una anchu-ra inicial de 2mm del espacio articular de la rodilla, el tratamiento con condroi-tín sulfato podría evitar que dicho espacio se redujera a la mitad a los 10-14 años

Figura 2 | Efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo sobre la pérdida de volumen de cartílago global (respecto a la basal) medida por imagen de resonancia magnética en 69 pacientes con artrosis de rodilla. Adaptado de Wildi et al, 2011 (41).

p= 0.015 p= 0.004

farmacoterapia


También se han realizado dos estudios en pacientes con artrosis de las manos, que incluían un total de 284 pacientes (43-44). La valoración de la eficacia de condroitín sulfato como modificador de la enfermedad se realizó mediante un sistema de puntuación numérica, según la evolución anatómica de la artrosis de los dedos medida mediante radiografías posteroanteriores de las articulaciones interfalángicas (distales y proximales) y metacarpofalángicas. En el primer ensayo clínico se incluyeron 119 pacientes que se aleatorizaron a recibir tratamiento con condroitín sulfato 400 mg 3 veces al día o placebo durante 3 años (43); se encontró que el tratamiento con condroitín sulfato disminuía significativamente el número de pacientes que desarrollaban nuevas lesiones erosivas en las articulaciones de los dedos, lo que indica que retrasa la progresión de la enfermedad (43). El segundo estudio incluía dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, con un total de 165 pacientes que completaron 3 años de tratamiento en los siguientes grupos: 85 con placebo, 34 con condroitín sulfato 400 mg 3 veces al día y 46 con condroitín polisulfato 50 mg por vía intramuscular dos veces a la semana durante 8 semanas cada 4 meses (44). Los resultados radiológicos obtenidos al final de estos estudios concluyeron que en los pacientes tratados con condroitín la artrosis fue menos progresiva y, además, menos pacientes del grupo de condroitín sulfato desarrollaron artrosis erosiva. Aunque hacen falta más estudios por el pequeño número de pacientes evaluado, parece claro que el condroitín sulfato retrasa la progresión de la artrosis de las manos.

Finalmente se acaba de publicar un ensayo clínico doble-ciego, en el que se ha utilizado la imagen por Resonancia Magnética para evaluar los efectos del condroitín sulfato 800 mg/día, en comparación con placebo, sobre la estructura articular en 69 pacientes con artrosis de rodilla (45). Con esta tecnología se han podido cuantificar por primera vez el espesor y el volumen del cartílago, así como los cambios estructurales que acontecen en el hueso subcondral, el menisco y la sinovial. En este estudio se demuestra que con 6 meses de tratamiento el condroitín sulfato disminuye significativamente la pérdida de volumen global del cartílago, en relación al grupo placebo (figura 2). Ello se acompaña de una disminución de la afectación del hueso subcondral (45). Para concluir, estos resultados afianzan la idea de que el condroitín sulfato posee efectos condroprotectores que modifican el curso de la enfermedad artrósica.

SULFATO DE GLUCOSAMINA

Mecanismo de acción

El sulfato de glucosamina es un principio activo de origen biológico presente en el organismo humano y sintetizado a partir de la quitina que se extrae de las conchas y/o caparazones de crustáceos. La glucosamina es un amino-monosacárido natural y es el sustrato para la biosíntesis de los proteoglicanos del cartílago. Se ha demostrado la actividad del sulfato de glucosamina sobre la síntesis de proteoglicanos en los cartílagos articulares (46). Asimismo, posee una actividad antiinflamatoria independiente de la ciclooxigenasa; de ahí la buena tolerabilidad gastrointestinal y general de la glucosamina. Además ha demostrado inhibir algunos enzimas destructores del cartílago tales como colagenasa, agrecanasa, fosfolipasa A2 y enzimas lisosomales, y la formación de otras sustancias que dañan los tejidos, como radicales superóxido de los macrófagos.

Los efectos sobre la síntesis de óxido nítrico (ON), favorecedor de la degradación del cartílago, no están totalmente claros; existen grupos que han encontrado que disminuye la síntesis de ON (47) y otros no han encontrado efecto alguno (48).

Todo ello explica su actividad beneficiosa en los procesos de artrosis y, en particular, sobre los síntomas de la enfermedad.

A nivel estrictamente especulativo, se ha sugerido que la eficacia de condroitín sulfato pueda deberse a su conversión en sulfato de glucosamina, dado que la estructura química de ambas moléculas es parecida. No obstante, es importante clarificar que de la molécula de condroitín sulfato (integrada por un 55% de condroitín sulfato 4, un 40% de condroitín sulfato 6 y un 5% de condroitín sulfato 4,6), teóricamente sólo el condroitín sulfato 6 puede transformarse en sulfato de glucosamina y se desconoce en que proporción. No obstante, aunque fuera el total de su proporción, lo cual resulta improbable, ésta equivaldría a una dosis 5 veces inferior a la terapéutica de glucosamina (1500 mg) por lo que el argumento de que la eficacia de condroitín sulfato se deba a su conversión en glucosamina carece de fundamento científico.

En un reciente estudio con imagen por resonancia magnética se demuestra que tras seis meses de tratamiento con condroi-tín sulfato disminuye la pérdida de cartílago y el deterioro del hueso subcondral

farmacoterapia


Efecto sobre los síntomas de la artrosis

Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de acción del sulfato de glucosamina es lento, entre 2 ó 3 semanas, aunque eventualmente alcanza la misma eficacia que los AINE y además presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta 2 meses después de la supresión del tratamiento.

En un meta-análisis publicado el año 2000 se incluyeron 6 ensayos clínicos con un total de 911 pacientes con artrosis de rodilla (18). La glucosamina produjo un efecto moderado pero significativo sobre los síntomas. En otro meta-análisis del año 2003 que incluía 7 estudios y 1020 pacientes, el tratamiento con sulfato de glucosamina mejoró significativamente todos los parámetros, incluyendo el dolor, la movilidad, el índice de Lequesne y la escala WOMAC (19).

Como se ha comentado anteriormente, en el estudio GAIT (23) no se encontró una diferencia significativa entre glucosamina y placebo, pero se demostró que la combinación de condroitín sulfato más glucosamina en pacientes afectos de artrosis de rodilla con dolor moderado o intenso, consigue una mejoría estadísticamente significativa del dolor inicial comparativamente con el grupo placebo.

Por el contrario, en un ensayo clínico doble-ciego, realizado en España, se compararon 3 grupos de tratamiento (sulfato de glucosamina 1.500 mg una vez al día, paracetamol 3 g/día o placebo) durante 6 meses, en 318 pacientes con artrosis de rodilla (49). El sulfato de glucosamina resultó ser más efectivo que el placebo en el control de los síntomas. No se encontraron diferencias significativas con respecto a paracetamol, aunque el 39.6% respondían a sulfato de glucosamina frente al 33,3% a paracetamol y el 21,2% a placebo.

En una revisión sistemática de la colaboración Cochrane se incluyeron 20 ensayos clínicos aleatorizados con 2570 pacientes (50). En conjunto, se encontró que la glucosamina superaba al placebo con una mejoría del 28% (cambio con respecto al valor inicial) en el dolor y del 21% en la función mediante el índice de Lequesne. Sin embargo, los resultados no eran uniformes y no se alcanzó la significación estadística para el dolor, la función y rigidez según la escala WOMAC. Parte de esta variabilidad se puede explicar por el tipo de formulación utilizada, ya que solo el sulfato de glucosamina preparado por laboratorios Rotta (10 estudios) mostró ser superior al placebo para el dolor y la

función con el índice de Lequesne pero no en los estudios que evaluaron otras formulaciones. En los cuatro estudios en los cuales se comparó la preparación Rotta de glucosamina con un AINE, la glucosamina fue superior en dos y equivalente en dos. La glucosamina fue tan segura como el placebo en cuanto al número de sujetos que presentaron reacciones adversas.

En el meta-análisis bayesiano publicado en 2010 (27) se incluyeron 6 ensayos clínicos que comparaban la glucosamina con placebo. Aunque también se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la glucosamina, los investigadores consideran que no es clínicamente relevante a pesar de que resulta superior al que se ha observado con los AINE (28). No obstante, la inclusión de estudios con diferentes formulaciones de glucosamina y otros problemas metodológicos limitan la validez de estas conclusiones (28-33).

Efecto modificador del curso de la enfer-medad

Por lo que respecta a las evidencias con sulfato de glucosamina para retrasar la progresión de la artrosis, en dos ensayos clínicos comparativos con placebo en artrosis de rodilla, en 212 y 202 pacientes, respectivamente (con duración de tres años cada uno), se observó un estrechamiento significativo del espacio articular en el grupo placebo, mientras que no hubo pérdida de la anchura en los pacientes tratados con sulfato de glucosamina (51-52). En un meta-análisis que incluía estos estudios se confirmó el beneficio del sulfato de glucosamina para retrasar el estrechamiento del espacio articular, con una diferencia de 0.27 mm a los 3 años con respecto a placebo (19). Otro meta-análisis más reciente de estos mismos estudios llega a la conclusión de que no se aprecia ningún beneficio significativo del sulfato de glucosamina sobre la progresión de la artrosis a 1 año de tratamiento pero sí a los 3 años (35). La revisión de la colaboración Cochrane también incluye estos dos ensayos, que usaron la preparación Rotta, y también llega a la conclusión de que la glucosamina puede reducir la progresión radiológica de la artrosis de rodilla durante un período de tres años (50).

Desde el punto de vista clínico es especialmente relevante un estudio de seguimiento a largo plazo (53) de los pacientes que había participado en los dos ensayos clínicos de 3 años de tratamiento (51-52). Después de un seguimiento medio de 8 años, el sulfato de glucosamina produjo una reducción

Tras un seguimiento de 8 años se constató que el sulfato de glucosamina (durante 1 a 3 años) redu-jo un 57% la necesidad de artroplastia de rodilla

farmacoterapia


del 57% de la necesidad de artroplastia de rodilla: el 14,5% de los pacientes que recibieron placebo precisaron una sustitución de la rodilla frente al 6,3% de los que recibieron sulfato de glucosamina al menos 12 meses y un máximo de 3 años.

El meta-análisis bayesiano (27) también encuentra una reducción de la progresión del estrechamiento articular de 0,2 mm. Aunque los autores opinen que no es clínicamente relevante, esta conclusión resulta difícil de sostener si consideramos que puede traducirse en una reducción de la necesidad de reemplazo de la rodilla como se ha visto en otros estudios (29, 53).

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Los ensayos clínicos existentes indican que el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina son eficaces en la disminución o desaparición de los signos y síntomas asociados a la artrosis, como dolor, impotencia funcional y movilidad articular (54-55). Además, en los estudios radiológicos se ha demostrado que retrasan la progresión de la artrosis de rodilla, aunque sería recomendable realizar más estudios a largo plazo para evaluar si esto se traduce en beneficios clínicamente relevantes como una reducción de la necesidad de artroplastia.

Ambos fármacos presentan un perfil de seguridad mejor que los AINE, con la misma eficacia en la reducción de los síntomas y con la consiguiente reducción del consumo de gastroprotectores (54-55). Además, el hecho de no ser metabolizado por enzimas del citocromo P450 hace que no presenten interacciones con otros medicamentos a este nivel, lo que resulta de especial relevancia en pacientes polimedicados.

Por otra parte, cabe destacar que el efecto terapéutico del condroitín sulfato y sulfato de glucosamina persiste después de interrumpir el tratamiento durante 3 meses. Esta prolongación del efecto tiene importantes repercusiones, tanto en la calidad de vida de los pacientes como en la reducción del gasto que ocasiona la enfermedad. Por lo tanto, el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina puede mejorar la calidad de vida del paciente, y pueden aportar ventajas farmacoeconómicas al reducir el consumo de terapias adicionales, la incidenca de reacciones adversas y la necesidad de artroplastia de rodilla.

La repercusión económica del condroitín sulfato en España se ha analizado en el estudio VECTRA (Valoración Económica y sanitaria de Controitín sulfato en el Tratamiento de la Artrosis) (56). Su objetivo era calcular el coste medio de un paciente con artrosis tratado durante 6 meses con condroitín sulfato o con AINE y el posible impacto presupuestario para el Sistema Nacional de Salud (SNS) de estos dos tratamientos (56). Se encontró que el coste semestral por paciente tratado con condroitín sulfato fue de 141 euros y de 182 euros en el caso de los AINE. Ello significa que si durante los 3 próximos años el 15% de los pacientes tratados actualmente con AINE se trataran con condroitín sulfato, el SNS ahorraría al menos 38.7 millones de euros durante ese trienio. Además, por cada 10.000 pacientes tratados con condroitín sulfato en lugar de AINE, se evitarían 2.666 efectos adversos gastrointestinales, de los que 90 serían graves. En este estudio se aportaron también algunos datos adicionales de interés por ejemplo, el hecho de que los pacientes tratados con AINE consuman un 70% más de gastroprotectores y necesiten 2,2 consultas médicas extra por paciente, en comparación con el grupo tratado con condroitín sulfato. Estos datos se correlacionan bien con otros dos hechos adicionales: el 56,7% de los pacientes tratados con condroitín sulfato inició la terapia como sustitución al tratamiento con un AINE, y en el 54,4% de los casos, la sustitución del AINE se debió a efectos adversos, la mayoría de tipo gastrointestinal (56).

Cabe resaltar finalmente que las guías terapéuticas para el tratamiento de la artrosis, avaladas por sociedades científicas nacionales (SER, Sociedad Española de Reumatología) e internacionales (EULAR, European League Againts Rheumatism; OARSI, Osteoarthritis Research Society Internacional) conceden un grado de evidencia científica 1A y un grado de recomendación A para el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis (57-60).

En definitiva, el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina son fármacos muy seguros que han demostrado su eficacia para el tratamiento sintomático de la artrosis. Además, los estudios hasta ahora publicados indican que retrasan la progresión de esta enfermedad, aunque son necesarios más estudios que demuestren cual es el beneficio clínico de este efecto a largo plazo.

El condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina pueden apor-tar ventajas farmacoeco-nómicas al reducir el consumo de terapias adicionales, la incidencia de reacciones adversas y la necesidad de artroplastia de rodilla

1. Alonso A, Álvaro-Gracia JM, Andreu JL et al. Manual S.E.R. de las enfermedades reumáticas. Sociedad española de Reumatología. 3ª ed. 2000. p. 464.

2. Carmona L, Gabriel R, Ballina J, Laffon A. Proyecto EPISER 2000: prevalencia de enfermedades reumáticas en la población española. Metodología, resultados del reclutamiento y características de la población. Rev Esp Reumatol. 2001;28:18-25.

3. Comas M, Sala M, Román R, Hoffmeister L, Castells X. Variaciones en la estimación de la prevalencia de artrosis de rodilla según los criterios diagnósticos utilizados en los estudios poblacionales. Gac Sanit.2010;24:28–32.

4. Loza E, Lopez-Gomez JM, Abasolo L, Maese J, Carmona L, Batlle-Gualda E; Artrocad Study Group. Economic burden of knee and hip osteoarthritis in Spain. Arthritis Rheum. 2009;61:158-65.

5. Nuñez M, Nuñez E, Sastre S, Del-Val JL, Segur JM, Macule F. Prevalence of knee osteoarthritis and analysis of pain, rigidity, and functional incapacity. Orthopedics. 2008;31:753. PubMed PMID: 19292422.

6. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N, Moskowitz R, Menkes CJ, Pelletier JP, Altman R. Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol 1994; 21 (Supl 41): 65-71.

7. García AG, Abad Santos F. Fármacos de acción sintomática lenta para la artrosis: una realidad terapéutica. Actualidad en Farmacología y Terapéutica 2006; 4: 165-75.

8. Hardingham T. Chondroitin sulphate and joint disease. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (Supl A): 3-5.

9. Iovu M, Dumais G, du Souich P. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (Supl 3): S14-8.

10. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (Supl A): 14-21.

11. Monfort J, Pelletier JP, Garcia Giralt N, Martel Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis 2008; 67: 735-40.

12. du Souich P, García AG, Vergés J, Montell E. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of chondroitin sulphate. J Cell Mol Med 2009; 13 (8A): 1451-63.

13. Tat SK, Pelletier JP, Verges J, Lajeunesse D, Montell E, Fahmi H, Lavigne M, Martel Pelletier J. Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoartritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study. Arthritis Res Ther 2007; 9 (6): R117.

14. Omata T, Itokazu Y, Inoue N, Segawa Y. Effects of chondroitin sulfate C on articular cartilage destruction in murine collagen induced arthritis, Arzneimittelforschung. 2000; 50: 148-53.

15. Maneiro E, Fernández Sueiro JL, Lema B, De Toro FJ, Galdo F, Blanco FJ. Efecto del condroitín sulfato sobre la producción de óxido nítrico por los condrocitos humanos artrósicos. Rev Esp Reumatol. 2001; 28: 12-7.

16. Jomphe C, Gabriac M, Hale TM, Héroux L, Trudeau LE, Deblois D, et al. Chondroitin sulfate inhibits the nuclear translocation of nuclear factor-kappaB in interleukin-1beta-stimulated chondrocytes. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 102: 59-65.

17. Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponati G, Bocchi L. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee OA. J Rheumatol 1996; 23: 1385-91.

18. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283:1469-75.

19. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster JY. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163:1514-22.

20. Monfort J, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Chondroitin sulphate for symptomatic osteoarthritis: critical appraisal of meta-analyses. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1303-8.

21. Uebelhart D. Clinical review of chondroitin sulfate in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (Supl 3): S19-21.

22. Souich P, Vergés J. Simple approach to predict the maximal effect elicited by a drug when plasma concentrations are not available or are dissociated from the effect, as illustrated with chondroitin sulfate data. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 5-9.

23. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, Klein MA, O’Dell JR, Hooper MM, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N

Engl J Med 2006; 354: 795-808.24. Hochberg MC, Clegg DO. Potential effects of chondroitin

sulfate on joint swelling: a GAIT report. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (Supl 3): S22-4.

25. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, Trelle S, Bürgi E, Bürgi U, Dieppe PA, Jüni P. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med 2007; 146: 580-90.

26. Kubo M, Ando K, Mimura T, Matsusue Y, Mori K. Chondroitin sulfate for the treatment of hip and knee osteoarthritis: current status and future trends. Life Sci 2009; 85: 477-83.

27. Wandel S, Jüni P, Tendal B, Nüesch E, Villiger PM, Welton NJ, Reichenbach S, Trelle S. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010;341:c4675.

28. Bruyère O. Large review finds no clinically important effect of glucosamine or chondroitin on pain in people with osteoarthritis of the knee or hip but results are questionable and likely due to heterogeneity. Evid Based Med. 2011;16:52-3.

29. Pelletier JP, Hochberg MC, du Souich P, Kahan A, Michel BA. Glucosamine and osteoarthritis. Effect size is encouraging. BMJ. 2010 Nov 9;341:c6328.

30. Giacovelli G, Rovati LC. Conclusions not supported by methods and results. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6338.

31. Reginster J-Y, Altman RD, Hochberg MC. Prescribed regimen is effective. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6335

32. Groves, T. Report from BMJ post publication review meeting. bmj.com 2011. http://www.bmj.com/content/341/bmj.c4675.full/reply#bmj_el_242776.

33. Markenson JA. Review: Glucosamine and chondroitin, alone or in combination, do not clinically improve knee or hip pain in osteoarthritis. ACP Journal Club, 2011. Volume 154, number 3.

34. Altman R, Brandt K, Hochberg M, Moskowitz R. Design and conduct of clinical trials of patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilage 1996; 4: 217–43.

35. Uebelhart D, Thonar EJMA, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (Supl A): 39-46.

36. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, de Vathaire F, Piperno M, Mailleux E, et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12: 269–76.

37. Michel BA, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 779–86.

38. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, Delmas PD, Reginster JY. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2009; 60: 524-33.

39. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int 2010; 30:357-63.

40. Hochberg MC, Zhan M, Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate. Curr Med Res Opin 2008; 24: 3029–35.

41. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, Dunlop DD, Bingham CO 3rd, Harris CL, et al. The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a report from the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial. Arthritis Rheum 2008; 58: 3183-91.

42. Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Osteoarthritis Cartilage 2010;18 (Suppl 1):S28-31.

43. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulfate: S / DMOAD (structure / disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (Supl A): 37-8.

44. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoartritis drugs. Clin Rheum 2002; 21: 231-43.

45. Wildi LM, Raynauld JP, Martel-Pelletier J, Beaulieu A, Bessette L, Morin F, Abram F, Dorais M, Pelletier JP. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis. 2011 Mar 1. [Epub ahead of print]

46. Müller-Fassbender H, Bach GL, Haase W, Rovati LC, Setnikar I. Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 1994; 2: 61-9.

47. Lotz M, Blanco FJ, Kempis JV, et al. Cytokine regulation of chondrocyte functions. J Rheumatol 1994; 22: 104-8.

48. Maneiro E, Fernández JE, Lema B, de Toro FJ, Galdo F, Blanco FJ. Efecto del condroitín sulfato sobre la producción de óxido nítrico por los condrocitos humanos artrósicos. Revista Española de Reumatología 2001; 28: 34-9.

49. Herrero-Beaumont G, Ivorra JA, Del Carmen Trabado M, Blanco FJ, Benito P, Martín-Mola E, Paulino J, Marenco JL, Porto A, Laffon A, Araújo D, Figueroa M, Branco J. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum 2007;56:555-67.

50. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B, Houpt J, Robinson V, Hochberg MC, Wells G. Terapia con glucosamina para el tratamiento de la osteoartritis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

51. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoartritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: 251–6.

52. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002; 162: 2113–23.

53. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, Gatterová J, Giacovelli G, Olejarová M, Deroisy R, Reginster JY. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomised, placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:254-60.

54. Vangsness CT Jr, Spiker W, Erickson J. A review of evidence-based medicine for glucosamine and chondroitin sulfate use in knee osteoarthritis. Arthroscopy 2009; 25: 86-94.

55. Bruyère O, Burlet N, Delmas PD, Rizzoli R, Cooper C, Reginster JY. Evaluation of symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis using the GRADE system. BMC Musculoskelet Disord 2008;9:165.

56. Rubio Terrés C y Grupo del estudio VECTRA. Evaluación económica del uso de condroitín sulfato y antiinflamatorios no esteroideos en el tratamiento de la artrosis: datos del studio VECTRA. Reumatología Clínica 2010; 6: 187-95.

57. Zhang W, Doherty M, Arden N, Bannwarth B, Bijlsma J, Gunther KP, et al; EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64:669-81.

58. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence. Osteoarthritis Cart 2007; 15: 981-1000.

59. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cart 2008; 16: 137-62.

60. Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, Abramson S, Altman RD, Arden NK, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage 2010;18:476-99.

BIBLIOGRAFÍA

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticAjunio 2011 | volumen 9 nº2 | - 108 -


Dr. Andrés Suarez Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).www.aemps.es

Nuevos medicamentos en EspañaAndrés Suárez

FINGOLIMOD

Fingolimod (Gilenya) es un nuevo principio activo autorizado recientemente por la AEMPS. Se trata de un inmunosupresor selectivo que actúa como modulador del receptor de la es-fingosina 1-fosfato (S1P). Fingolimod se metaboliza a fosfato de fingolimod (metabolito ac-tivo), un antagonista funcional de los receptores S1P de linfocitos que redistribuye los lin-focitos reduciendo la infiltración de linfocitos patógenos en el sistema nervioso central

Está indicado en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa para los siguientes grupos de pa-cientes:

- Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un inter-ferón beta. Estos pacientes pueden definirse como los que no han respondido a un curso completo y adecuado (normalmente un año de tratamiento por lo menos) de un interferón beta. Los pacientes deben haber tenido al menos un brote durante el año anterior mientras recibían la terapia, y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia mag-nética (RM) craneal o al menos 1 lesión realzada con gadolinio. Los pacientes «no respon-dedores» pueden definirse también como los que presentan una tasa de recidivas igual o mayor, o recidivas activas graves, en comparación con el año anterior.

ó

- Pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por 2 o más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadoli-nio en la RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en compara-ción con una RM anterior reciente.

Efectos farmacodinámicos

En aproximadamente 4-6 horas después de la primera dosis de fingolimod 0,5 mg, el re-cuento de linfocitos en la sangre periférica disminuye aproximadamente al 75% de los va-lores basales. Con la continuación de la dosis diaria, el recuento de linfocitos sigue dismi-nuyendo durante un periodo de dos semanas, llegando a un recuento mínimo de aproxi-madamente 500 células/microlito o aproximadamente al 30% de los valores basales. El 18% de los pacientes llegaron a un recuento mínimo por debajo 200 células/microlito al menos durante una ocasión. Con el tratamiento crónico de una dosis diaria se mantiene el bajo recuento de linfocitos. La mayoría de los linfocitos T y B circulan frecuentemente a través de los órganos linfoides y son las células más afectadas por fingolimod. Aproxima-damente el 15-20% de los linfocitos T tiene un fenotipo de memoria efectora, y son células que son importantes para la vigilancia inmunológica periférica. Como esta subpoblación de linfocitos habitualmente no circula a los órganos linfoides no resulta afectada por fingo-limod. El incremento en el recuento de linfocitos periféricos es evidente unos días después de interrumpir el tratamiento con fingolimod y la cifra se normaliza generalmente en uno o dos meses. La administración crónica de fingolimod produce una leve disminución del recuento de neutrófilos a aproximadamente el 80% del valor inicial. Los monocitos no re-sultan afectados por fingolimod.

Al inicio del tratamiento fingolimod produce una reducción transitoria del ritmo cardiaco y una disminución de la conducción auriculoventricular (ver secciones 4.4 y 4.8 de la ficha técnica). La disminución del ritmo cardiaco es máxima en aproximadamente 4-5 horas des-

nuevos medicamentos


pués de la primera dosis, y durante el primer día se alcanza el 70% del efecto cronotrópico negativo. Con la admi-nistración continuada, el ritmo cardiaco vuelve a valores basales en aproximadamente un mes. Dosis parentera-les de atropina o isoprenalina pueden revertir la disminución del ritmo cardiaco inducida por fingolimod. El sal-meterol inhalado también ha mostrado tener un efecto cronotrópico positivo modesto. Al inicio del tratamiento con fingolimod hay un aumento de las contracciones auriculares prematuras, pero no se incrementa el ritmo de la fibrilación/aleteo auricular o las arritmias ventriculares o la ectopia. El tratamiento con fingolimod no está aso-ciado con la disminución del rendimiento cardiaco. Las respuestas autonómicas cardiacas, incluyendo la varia-ción diurna del ritmo cardiaco y la respuesta al ejercicio, no se ven afectadas por el tratamiento con fingolimod.

El tratamiento con una dosis única o múltiples dosis de 0,5 y 1,25 mg de fingolimod durante dos semanas, no se asocia con un incremento detectable de la resistencia de las vías aéreas medida por FEV1 y el ritmo del flujo espi-ratorio forzado (FEF) de 25-75. Sin embargo, dosis únicas de fingolimod de ≥5 mg (10 veces la dosis recomenda-da) se asocian a un incremento dosis-dependiente de la resistencia de las vías aéreas. El tratamiento con múltiples dosis de 0,5 mg, 1,25 mg ó 5 mg de fingolimod no se asocia con el deterioro de la oxigenación o con la desatura-ción de oxígeno con el ejercicio o el incremento de la respuesta de las vía aéreas a metacolina. Los sujetos que re-ciben tratamiento con fingolimod tienen una respuesta broncodilatadora normal a los beta-agonistas inhalados.

Eficacia clínica

La eficacia de Gilenya ha sido demostrada en dos ensayos donde se evaluaron dosis diarias de fingolimod 0,5 mg y 1,25 mg en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-recidivante (EMRR). Ambos ensayos incluyeron pa-cientes que habían experimentado ≥2 recaídas durante los 2 años anteriores o al menos ≥1 recaída durante el año anterior. La Escala Expandida del Estado de Capacidad (EDSS) estaba entre 0 y 5,5.

El ensayo D2301 (FREEDOMS) fue un ensayo de Fase III de 2 años de duración, aleatorizado, doble ciego, contro-lado con placebo de 1.272 pacientes (n=425 en 0,5 mg, 429 en 1,25 mg, 418 en placebo). Los valores medios (me-dianas) para los valores basales fueron: edad 37 años, duración de la enfermedad 6,7 años, y puntuación de EDSS al inicio del estudio 2,0. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1. Ningún criterio de evaluación reveló diferencias significativas entre las dosis de 0,5 mg y 1,25 mg.

Tabla 1. Ensayo D2301 (FREEDOMS): Resultados principales

Fingolimod 0,5 mg Placebo

Criterios clínicos

Tasa anualizada de recidivas (objetivo principal) 0,18** 0,40

Porcentaje de pacientes sin recaídas a los 24 meses 70%** 46%

Proporción de la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 mesesΨ 17%** 24%

Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%) 0,70 (0,52, 0,96)*

Criterios basados en la MR

Valor medio (mediana) del número de lesiones T2 nuevas o preexistentes ampliadas transcurridos 24 meses

0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)

Valor medio (mediana) del número de lesiones realzadas con Gd a los 24 meses

0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)

Valor medio (mediana) del porcentaje (%) del cambio en el volumen cerebral transcurridos 24 meses

-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)

Ψ Progresión de la discapacidad definida como el incremento de 1 punto en la EDSS confirmado transcurridos 3 meses** p<0,001, *p<0,05 comparado con placebo Todos los análisis de los criterios clínicos fueron análisis por intención de tratar. En los análisis de los criterios basados en la MRI se usó un archivo de datos evaluable.

nuevos medicamentos


El ensayo D2302 (TRANSFORMS) fue un ensayo de Fase III de 1 año de duración, aleatorizado, doble ciego, do-ble enmascaramiento, controlado con comparador acti-vo (interferón beta-1a) de 1.280 pacientes (n=429 en 0,5 mg, 420 en 1,25 mg, 431 en interferón beta-1a, 30 μg me-diante una inyección intramuscular semanal). Los valo-

res medios (medianas) para los valores basales fueron: edad 36 años, duración de la enfermedad 5,9 años, pun-tuación de EDSS 2,0. Los resultados obtenidos se mues-tran en la Tabla 2. No se produjeron diferencias signi-ficativas en cuanto a los resultados de las variables de evaluación entre las dosis de 0,5 mg y 1,25 mg.

Tabla 2: Ensayo D2302 (TRANSFORMS): Principales resultados

Fingolimod0,5 mg

Interferón beta-1a, 30 μg

Criterios clínicos

Tasa anualizada de recidivas (objetivo principal) 0,16** 0,33

Porcentaje de pacientes sin recaídas a los 12 meses 83%** 71%Proporción de la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 mesesΨ 6% 8%

Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%) 0,71 (0,42, 1,21)

Criterios basados en la MRI

Valor medio (mediana) del número de lesiones T2 nuevas o preexistentes ampliadas transcurridos 12 meses

0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)

Valor medio (mediana) del número de lesiones realzadas con Gd a los 12 meses

0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)

Valor medio (mediana) del porcentaje (%) del cambio en el volumen cerebral transcurridos 12 meses

-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)

Ψ Progresión de la discapacidad definida como el incremento de 1 punto en la EDSS confirmado transcurridos 3 meses** p<0,001, *p<0,05 comparado con interferón beta -1a. Todos los análisis de los criterios clínicos fueron análisis por intención de tratar. En los análisis de los criterios basados en la MRI se usó un archivo de datos evaluable.

Los resultados analizados de los Ensayos D2301 y D2302 mostraron una reducción consistente y estadís-ticamente significativa en la tasa anualizada de recidi-vas en comparación con el comparador en subgrupos definidos por sexo, edad, terapia previa para la escle-rosis múltiple, actividad de la enfermedad o niveles de discapacidad al inicio.

Análisis más completos de los datos de los ensayos clí-nicos demuestran un efecto del tratamiento consistente en los subgrupos de pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con elevada actividad.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Gilenya en uno o más grupos de la población pediátrica en esclerosis múlti-ple (ver la sección 4.2 de la ficha técnica para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en más de 1 paciente de cada 10) durante el desarrollo clí-nico fueron las infecciones por el virus de la gripe, do-lor de cabeza, diarrea, dolor de espalda, tos y enzimas hepáticas elevadas. Otras reacciones adversas comu-nes (observadas en entre 1 y 10 de cada 100 pacientes)

que pueden ser, o podrían ser graves son la infección por el virus del herpes, linfopenia, leucopenia, bradi-cardia, bloqueo auriculoventricular, bronquitis y gas-troenteritis.

Gilenya no se ha estudiado en pacientes de esclerosis múltiple con diabetes mellitus concomitante. Debe uti-lizarse con precaución en estos pacientes debido a un posible incremento del riesgo de edema macular (ver secciones 4.4 y 4.8 de la ficha técnica). Para detectar edema macular, a estos pacientes debe realizárseles exámenes oftalmológicos de forma regular.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Gilenya en niños de 0 a 18 años. Los datos actualmente disponibles se encuentran disponibles en la sección 5.2 de la ficha técnica, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Referencias

Ficha técnica del medicamento. Disponible en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de In-formación Online de Medicamentos de la AEMPS.

nuevos medicamentos


ERIBULINA

Halaven (mesilato de eribulina) es un inhi-bidor no taxano de la dinámica de los mi-crotúbulos que pertenece a la clase de anti-neoplásicos de la halicondrina. Es un análo-go sintético estructuralmente simplificado de la halicondrina B, un producto natural aislado de la esponja marina Halichondria okadai.

La eribulina inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos sin afectar a la fase de acor-tamiento y secuestra la tubulina en agrega-dos no productivos. La eribulina ejerce sus efectos a través de un mecanismo antimitó-tico basado en la tubulina que da lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la disrup-ción de los husos mitóticos y, en última ins-tancia, la apoptosis celular después del blo-queo mitótico prolongado.

La indicación aprobada es en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastá-sico con progresión de la enfermedad des-pués de, al menos, dos regímenes de qui-mioterapia para la enfermedad avanzada (ver sección 5.1 de la ficha técnica). La tera-pia previa debe haber incluido una antraci-clina y un taxano, a menos que estos trata-mientos no fueran adecuados para los pa-cientes.

Experiencia clínica

La eficacia de Halaven en el cáncer de mama está respaldada por dos ensayos de fase II de un solo grupo y un ensayo comparativo aleatorizado de fase III.

Los 762 pacientes del ensayo pivotal de fase III EMBRACE tenían cáncer de mama localmente recurrente o metastásico y habían recibido pre-viamente al menos dos y como máximo cinco regímenes de quimioterapia, entre ellos una

antraciclina y un taxano (a menos que estuvie-ran contraindicados). Los pacientes tenían que haber presentado progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes al último régimen de quimioterapia. Fueron aleatorizados 2:1 para recibir bien Halaven a una dosis de 1,23 mg/m2 (equivalente a 1,4 mg/m2 de mesilato de eribulina) en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos, o un tratamiento de elección del médico (TEM), definido como cualquier quimioterapia con un solo fármaco, tratamiento hormonal o tera-pia biológica aprobada para el tratamiento del cáncer; o tratamiento paliativo o radioterapia, reflejando la práctica local. El grupo de trata-miento de elección del médico consistió en un 97% de quimioterapia (26% vinorelbina, 18% gemcitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% otra quimioterapia) o un 3% de terapia hormonal.

El ensayo cumplió el criterio de valoración principal con un resultado de supervivencia global estadística y significativamente me-jor en el grupo de eribulina en comparación con el tratamiento de elección del médico en el 55% de los eventos. La mediana de super-vivencia en el grupo de Halaven (mediana: 399 días/13,1 meses) en comparación con el grupo de tratamiento de elección del médi-co (mediana: 324 días/10,6 meses) mejoró en 75 días/2,5 meses (proporción de riesgo 0,809, IC del 95%: 0,660, 0,991, p = 0,041).

Se confirmó este resultado con un análisis de supervivencia global actualizado lleva-do a cabo con el 77% de los eventos en el que la mediana de supervivencia en el gru-po de Halaven (mediana: 403 días/13,2 me-ses) en comparación con el grupo de trata-miento de elección del médico (mediana: 321 días/10,5 meses) mejoró en 82 días/2,7 meses (proporción de riesgo 0,805, IC del 95%: 0,677, 0,958, valor p nominal = 0,014).

Eficacia de Halaven frente al tratamiento de elección del médico (TEM) – Análisis de super-vivencia actualizado en la población ITT

Parámetro de eficacia Halaven(n=508)

TEM(n=254)

Supervivencia global Número de eventos 386 203Mediana 403 días 321 díasIC del 95% (367 - 438) (281 - 365)Proporción de riesgo (IC del 95%)a 0,805(Riesgo proporcional de Cox) (0,677, 0,958)Valor p nominal (log-rango)a 0,014a Estratificado por región geográfica, estado de HER2/neu y terapia previa con capecitabina.

nuevos medicamentos


Análisis de Kaplan-Meier de supervivencia glo-bal – Datos actualizados (Población ITT)

En el momento del corte original, el análi-sis de la supervivencia sin progresión se-gún una revisión independiente y según los investigadores se muestra en la siguien-te tabla.

En los pacientes con respuestas evaluables que recibieron Halaven, la tasa de respues-ta objetiva conforme a los criterios RECIST fue del 12,2% (IC del 95%: 9,4%, 15,5%) se-gún la revisión independiente y del 13,2% (IC del 95%: 10,3%, 16,7%) según la revi-sión de los investigadores. La mediana de duración de la respuesta en esta población según la revisión independiente fue de 128 días (IC del 95%: 116, 152 días) (4,2 me-ses).

El efecto positivo en la supervivencia glo-bal y en la supervivencia sin progresión se observó en los grupos de pacientes tan-to refractarios como no refractarios a taxa-nos. En la actualización de la supervivencia global, la proporción de riesgo para la eri-

bulina frente al tratamiento de elección del médico fue de 0,90 (IC del 95% 0,71, 1,14) a favor de la eribulina para los pacientes re-fractarios a taxanos y de 0,73 (IC del 95% 0,56, 0,96) para los pacientes no refractarios a taxanos. En el análisis de la supervivencia sin progresión según la valoración de los investigadores (basado en el corte original de los datos), la proporción de riesgo fue de 0,77 (IC del 95% 0,61, 0,97) para los pacien-tes refractarios a taxanos y de 0,76 (IC del 95% 0,58, 0,99) para los pacientes no refrac-tarios a taxanos.

El efecto positivo en la supervivencia global se observó tanto en los pacientes que no re-cibieron previamente capecitabina como en los pacientes previamente tratados con ca-pecitabina. El análisis de la supervivencia global actualizada mostró un beneficio en la supervivencia en el grupo de la eribulina en comparación con el grupo del tratamiento de elección del médico tanto en los pacientes previamente tratados con capecitabina con una proporción de riesgo de 0,787 (IC del 95% 0,645, 0,961) como en los pacientes no tratados previamente con capecitabina con una proporción de riesgo correspondiente de 0,865 (IC del 95% 0,606, 1,233). El análisis de la supervivencia sin progresión según la valoración de los investigadores (basado en el corte original de los datos) mostró asimis-mo un efecto positivo en el grupo de pacien-tes previamente tratados con capecitabina con una proporción de riesgo de 0,68 (0,56, 0,83). En el grupo de pacientes que no reci-bieron previamente capecitabina, la propor-ción de riesgo correspondiente fue de 1,03 (0,73, 1,45).

Las reacciones adversas más frecuentes ob-servadas durante el desarrollo clínico fueron neutropenia, leucopenia, anemia, disminu-ción del apetito, astenia/fatiga, nauseas, es-treñimiento, diarrea, vómitos, alopecia, ar-tralgia, mialgia, pirexia, neuropatía periféri-ca y cefalea.

Eficacia de Halaven frente al tratamiento de elección del médico (TEM) – Supervivencia sin progresión

Halaven(n=508)

TEM(n=254)

IndependienteNúmero de eventos 357 164Mediana 113 días 68 días(IC del 95%) (101 - 118) (63 – 103)Proporción de riesgo a (IC del 95%) 0,865 (0,714- 1,048)Valor p b (Log-rango) 0,137InvestigadorNúmero de eventos 429 206Mediana 110 días 66 días(IC del 95%) (100 - 114) (60 – 79)Proporción de riesgo a (IC del 95%) 0,757 (0,638- 0,900)Valor p b (Log-rango) 0,002a Para la proporción de riesgo, un valor inferior a 1,00 favorece a la eribulina b Estratificado por región geográfica, estado de HER2/neu y uso previo de capecitabina.

REFERENCIASLas fichas técnicas de los medicamen-tos descritos en este artículo están dispo-nibles en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Infor-mación Online de Medicamentos de la AEMPS (www.aemps.es)


La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios sobre las conclusiones de la revisión llevada a cabo en Europa sobre la asociación de fracturas atípicas de fémur y el uso de bisfosfonatos.

El Comité de Medicamentos de Uso Hu-mano (CHMP), comité científico de la Agen-cia Europea de Medicamentos (EMA) consti-tuido por los representantes de todas las agen-cias nacionales europeas, tras valorar todos los datos científicos disponibles, ha concluido que las fracturas atípicas de fémur constituyen un efecto de clase de los bisfosfonatos. Adicional-mente, el CHMP ha concluido que el balance beneficio/riesgo de estos medicamentos en sus indicaciones autorizadas se mantiene fa-vorable, recomendando que se incluyan ad-vertencias sobre este riesgo en sus fichas técni-cas y prospectos.

Los estudios epidemiológicos publicados hasta la fecha con confirmación radiográfica de la fractura atípica sugieren una relación causal entre el uso de bisfosfonatos y la aparición de la fractura, que se incrementaría con la duración del tratamiento1,2,3,4. En aquellos estudios en los que no existe confirmación radiológica de la fractura, los resultados son heterogéneos5,6,7,8, aunque los estudios de más reciente publica-ción también indican un incremento de riesgo en tratamientos prolongados7.

Este tipo de fracturas se presentan con una frecuencia muy baja en pacientes que usan bis-fosfonatos, fundamentalmente para el trata-miento de la osteoporosis, habiéndose estima-do que por cada 100 fracturas femorales que previenen el tratamiento con bifosfonatos, se produciría 1 fractura atípica de fémur8. Es-tas fracturas atípicas pueden presentarse sin un traumatismo previo o siendo este mínimo y pueden aparecer semanas o meses antes de una fractura completa de fémur. El mecanis-mo por el que los bisfosfonatos producirían este tipo de fracturas no está bien determina-

do, aunque se postula que estaría relacionado con la supresión del recambio óseo que produ-cen los bisfosfonatos.

La información procedente de las notifica-ciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas indica que, si bien una gran mayo-ría de los casos se notifican en relación con el uso de alendronato en osteoporosis, también se han notificado casos con otros bisfosfonatos utilizados en esta misma indicación. Adicio-nalmente, aunque en mucha menor medida, se han notificado casos relacionados con el uso de bisfosfonatos en indicaciones oncológicas y en enfermedad de Paget. Los datos son muy escasos en cuanto a la aparición de fracturas atípicas en localizaciones diferentes al fémur.

No se han establecido factores de riesgo especí-ficos para este tipo de fracturas, aunque se ha pro-puesto como principal factor el tratamiento prolon-gado con bisfosfonatos (si bien se han observado al-gunos casos en tratamientos cortos). Otros posibles factores de riesgo propuestos incluyen tratamien-tos concomitantes, en particular glucocorticoides o inhibidores de la bomba de protones, presencia de comorbilidad como diabetes mellitus o artritis reu-matoide y posibles factores genéticos.

Recomendaciones para los profesionales sanitarios:

Las fracturas atípicas de fémur son fre-• cuentemente bilaterales, por lo que se recomienda examinar ambas extremi-dades en pacientes que puedan presen-tar este tipo de fracturas.

En aquellos pacientes en los que se sos-• peche la presencia de una fractura atí-pica de fémur, se debería considerar la suspensión del tratamiento con el bis-fosfonato en base a la evaluación be-neficio/riesgo en cada paciente indivi-dual.

Informar a los pacientes en tratamien-•

Bisfosfonatos y riesgo de fracturas atípicas de fémur(Nota informativa de la AEMPS 2011/04, de 15 de abril de 2011)

FARMACOVIGILANCIA

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha concluido que las fracturas atípicas de fémur constituyen un efecto de clase de los bisfosfonatos


farmacovigilancia

to con bisfosfonatos de que se pongan en contacto con su médico en el caso de que aparezca dolor en el muslo, cadera o zona inguinal para una evaluación de la posible presencia de fractura.

No se ha establecido la duración óptima • de tratamiento de la osteoporosis con bis-fosfonatos, por lo que se recomienda a los profesionales sanitarios la reevaluación pe-riódica de la necesidad del tratamiento con bisfosfonatos en cada paciente, particular-mente después de 5 años de tratamiento.

Las fichas técnicas y prospectos de los medica-mentos que contienen bisfosfonatos serán actuali-zadas con esta nueva información. Los principios activos incluidos en el grupo de los bisfosfonatos comercializados en España son alendronato, clo-dronato, etidronato, ibandronato, pamidronato, risedronato, tiludronato y zolendronato.

Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones ad-versas al Centro Autonómico de Farmacovigi-lancia correspondiente.

El balance beneficio/riesgo de estos medicamentos en sus indicaciones autorizadas se mantiene favorable

Como continuación de la nota informativa 03/2011, la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios sobre las conclu-siones de la revisión llevada a cabo en Euro-pa de nuevos datos en relación con la posible asociación de narcolepsia y la vacunación con Pandemrix.

Pandemrix® es una vacuna frente a la gri-pe A/H1N1 autorizada en Europa en septiem-bre de 2009. En España, las recomendaciones

de vacunación indicaron la administración de la vacuna Pandemrix® a las personas de ries-go incluidas en el tramo de edad entre 18 y 60 años.

El Comité de Medicamentos de Uso Hu-mano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constitui-do por los representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha revisado nuevos da-tos disponibles a este respecto, procedentes de un estudio observacional en Suecia y del análi-

Pandemrix® (vacuna frente a la gripe A/H1N1 pandémica) y casos de narcolepsia: Actualización de la información) (Nota informativa de la AEMPS 2011/05, de 15 de abril de 2011)

Dell R et al A retrospective analysis 1. of all atypical femur fractures seen in a large California HMO from the years 2007 to 2009. J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; Available at http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0.Schilcher J et al Incidence of stress 2. fractures of the femoral shaft in wom-en treated with bisphosphonates. Acta Orthopaedica 2009; 80: 413-5Lenart BA et al Association of low-3. energy femoral fractures with pro-

longed biphosphonate use: a case control study. Osteopors Int 2009; 20:1353-62.Isaacas JD et al. Femoral insuffi-4. ciency fractures associated with pro-longed biphosphonate therapy. Clin Orthop Relat Res 2010; 468:3384-92.Vestergaard P et al Risk of femoral 5. shaft and subtrochanteric fractures among users of bisphosphonates and raloxifene. Osteoporos Int 2010; DOI 10.1007/s00198-010-1512yAbrahamsen B et al Cumulative 6. alendronate dose and the long term

absolute risk of subtrochanteric and diaphyseal femur fractures: a register-based national cohort analy-sis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5258-65Park-Wyllie LY et al Bisphosphonate 7. Use and the Risk of Subtrochanteric or Femoral Shaft Fractures in Older Women. JAMA 2011; 305:783-9Wang Z & Bhattacharyya T Trends in 8. Incidence of Subtrochanteric Fragility Fractures and Bisphosphonate Use Among the US Elderly, 1996–2007. J Bone Miner Res 2011; DOI 10.1002/jbmr.233

Ref

eren

cias


farmacovigilancia

sis de los casos procedentes de notificación es-pontánea en Francia.

El pasado 29 de marzo, la Agencia de medica-mentos sueca hizo públicos los resultados prelimi-nares de un estudio de cohortes de base poblacio-nal, llevado a cabo utilizando los registros de vacu-nación y los diagnósticos recogidos en la base de datos del servicio público de salud. Los resultados de este estudio indican una asociación de narcolep-sia y la vacunación con Pandemrix1. Concretamen-te, estos resultados indican un riesgo cuatro veces superior en niños y adolescentes (menores de 20 años) vacunados, respecto a la población no vacu-nada de la misma edad. Este incremento de riesgo supondría 3-4 casos adicionales de narcolepsia por cada 100.000 vacunados. Este estudio no ha identi-ficado este riesgo en población adulta. Estos resul-tados preliminares apuntan en la misma dirección que los comentados en la nota informativa 03/2011 sobre el estudio llevado a cabo en Finlandia.

Por otra parte, el análisis llevado a cabo de los casos procedentes de notificación espontá-nea en Francia2, añade nueva evidencia sobre esta asociación. En este país se han notificado 25 casos de narcolepsia asociados a la vacunación con Pandemrix, 11 de ellos en niños y adoles-centes menores de 16 años. Un análisis de casos en el grupo de población de 10 a 15 años indica un exceso de los casos observados en relación a la incidencia esperada de esta enfermedad.

La ausencia de casos notificados en otros países sugiere la existencia de otros factores que pueden estar influyendo en la aparición de casos en algunos países. Tampoco está ac-tualmente claramente identificada la plausibi-

lidad biológica de esta asociación.

Se sigue considerando necesario disponer de los resultados de otros estudios actualmen-te en marcha, los cuales incluyen datos de di-versos países, cuyos resultados preliminares se esperan para julio de 2011.

Mientras tanto, el CHMP ha recomendado actualizar la información en la ficha técnica de Pandemrix con la siguiente información:

“Los resultados preliminares de estudios epide-miológicos en dos países (Suecia y Finlandia) han in-dicado un incremento de riesgo de narcolepsia de 4 a 9 veces superior en niños y adolescentes vacunados con respecto a los no vacunados., correspondiendo a un in-cremento del riesgo absoluto aproximadamente de 3 a 4 casos adicionales en 100.000 personas vacunadas. Este incremento de riesgo no se ha observado en adul-tos (mayores de 20 años). No se han llevado a cabo aún estudios epidemiológicos similares en otros países

La relación entre narcolepsia y Pandemrix aún se encuentra en investigación.

Cuando se considere el uso de Pandemrix en ni-ños y adolescentes, se debe valorar el beneficio/riesgo individual teniendo en cuenta esta información.”

Los resultados preliminares de estudios epidemio-lógicos en dos países (Suecia y Finlandia) han indicado un incremento de riesgo de narcolepsia de 4 a 9 veces superior en niños y adolescentes vacunados con respecto a los no vacunados

Swedish Medical Products Agency 1. (MPA): A Swedish registry based cohort study provides strength-ened evidence of an association between vaccination with Pandem-rix and narcolepsy in children and adolescents. Disponible en: http://www.lakemedelsverket.se/english/All-news/NYHETER-2011/A-Swed-

ish-registry-based-cohort-study-provides-strengthened-evidence-of-an-association-between-vaccination-with-Pandemrix-and-narcolepsy-in-children-and-adolescents-/ AFSSAPS: Vaccins pandémiques 2. grippe A(H1N1) et narcolepsie - Actualisation des données. Com-muniqué 04/04/2011. Dispònible en

: http://www.afssaps.fr/Infos-de-se-curite/Communiques-Points-presse/Vaccins-pandemiques-grippe-A-H1N1-et-narcolepsie-Actualisation-des-donnees-Communique

Ref

eren

cias


CASOS FARMACOTERÁPICOS

¿Resistentes o incumplidores?

Mujer 61 años que acude a urgencias por tras-torno de la sensibilidad de miembros izquierdos.

Cuatro días antes de la consulta, refiere dolor de cabeza y alteración de la sensibilidad en hemicuer-po izquierdo (se relaciona con crisis hipertensiva y es tratada con medicación antihipertensiva). Tres días después del anterior episodio, la sintomato-logía anteriormente comentada se repite, esta vez asociada además a epístaxis. Durante el episodio que motiva la consulta, el trastorno de la sensibili-dad persiste sin acompañarse de cefalea.

Se ingresó en servicio de neurología para estu-dio.Antecedentes personales: ex-fumadora desde hace 2 años de 40 p/año. Bebedora ocasional.Intervenciones quirúrgicas: amigdalectomía, apendicectomía e histerectomíaExploración general:

TA: 134/50FC: 76 lppTº: 36,9 ºCExploración general sin alteraciones dignas de

mención.Exploración neurológica:

Estado mental: alerta, orientada en tiempo, es-pacio y persona.

Lenguaje normal.Fondo de ojo sin alteraciones.Pares craneales sin alteraciones.Sistema motor: fuerza, tono y trofismo muscular

dentro de la normalidad.Sensibilidad: hipoalgesia de hemicuerpo iz-

quierdo.Reflejos osteotendinosos normales. Reflejos cu-

táneos-plantares flexores.Test cerebelosos normales.Romberg: negativoMarcha normal,No se evidencian signos meníngeos.

Exploración complementaria:Hematimetría, bioquímica general y proteino-

grama dentro de parámetros de normalidad.Eje tiroideo: TSH 1,29 mUI/mL (0,2-5,0).Rx de tórax sin hallazgos dignos de mención.TAC de cráneo: sin hallazgos significativos.

Dudosa lesión hipodensa en hemimesencéfalo iz-quierdo.

RM de cráneo: Sin hallazgos significativos.Eco-doppler de troncos supraaórticos: sin ha-

llazgos significativos.ECG: bradicardia sinusal a 45 ppm. Alteracio-

nes inespecíficas de la repolarización.Eco-doppler: VI normal con FE del 67%. Válvu-

las cardíacas normales.Holter de TA (MAPA): perfil de estrés con picos

aislados frecuentes en horas de actividad. PA noc-turna <130.

Evolución: favorable durante su ingreso, recu-perándose hasta quedar asintomática. Durante el ingreso ha mantenido cifras tensionales normales sin precisar fármacos (solo dieta sin sal).Diagnóstico principal: Accidente isquémico tran-sitorio.Diagnósticos secundarios: HTA de reciente diag-nóstico.Tratamiento:

Dieta sin salControl de la presión arterial en atención primaria.Captopril si pico tensional.Telmisartan 40 mg, 1 cp/24 h.Triflusal 600 mg (envase monodosis) 1/24 h.Omeprazol 20 mg, 1 cp/24 h.A los 17 días del anterior ingreso a acude a ur-

gencias de un hospital de tercer nivel por presentar cuadro de debilidad generalizada con dificultad para la marcha. Refiere que la sintomatología des-crita se inició una semana después del alta hospita-laria de su anterior ingreso, empeorando en el día

PRESEnTACIón dEl CASO

Esther Martín Aurioles, José Pedro de la Cruz Cortés, José Antonio González Correa.1. UGC “Rosaleda - La Roca”, Distrito Sanitario Málaga. 2. Grupo LIAIT, Departamento Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga.

Esther Martín Aurioles1, José Pedro de la Cruz Cortés2, José Antonio González Correa2.


casos farmacoterápicos

La falta de respuesta al tratamiento antiagregante pre-senta una prevalencia que puede alcanzar valores elevados, hasta un 50%. Habitualmente nos referimos a conceptos como resistencia al tratamiento antiagregante, resistencia clínica, falta de respuesta o ineficacia al tratamiento an-tiagregante o, sencillamente hablamos de no respondedo-res.

Resulta evidente que si en un paciente que recibe un antiagregante plaquetario como prevención secundaria de un evento cardiovascular, finalmente éste acontece, el tra-tamiento no ha resultado efectivo. Sin embargo, la explica-ción del porqué puede resultar complicada.

La primera pregunta que habría que hacerse sería la si-guiente: ¿tomaba regularmente la medicación antiagregan-te?. Pregunta que no siempre tiene una respuesta cierta. Hay incumplidores obstinados y no del todo sinceros.

En el caso en que quede demostrada una adecuada ad-herencia al tratamiento, habría que hacerse dos preguntas: ¿existe resistencia al tratamiento antiagregante? y/o ¿exis-ten circunstancias que provocan una situación de inefecti-vidad?. En definitiva, ¿se ha producido un fallo en el trata-miento?.

Para Catteano, el término de resistencia definiría la in-capacidad del fármaco para alcanzar su diana terapéuti-ca. En el caso de AAS, la inhibición de la producción de Tromboxano A2 (TxA2) dependiente de ciclooxigenasa-1 (COX-1). Mientras que para las tienopiridinas, la inhibición del receptor P2Y12 para adenosina difosfoato (ADP).

Si los efectos antitrombóticos de la aspirina y tienopi-ridinas dependen de la inhibición de la COX-1 y P2Y12, respectivamente, cabría esperar que los pacientes en los que la aspirina no inhibe la COX-1, o las tienopiridinas no inhiben a P2Y12, no se beneficiarían de la protección que estos medicamentos ofrecen y estarían expuestos a alto riesgo de eventos aterotrombóticos. Sin embargo, es erró-neo considerar “resistentes” a estos medicamentos a todos los pacientes que experimenten episodios aterotrombóticos

durante el tratamiento antiplaquetario. Este fenómeno ha sido denominado “resistencia clínica”, pero debería ser de-nominado “fracaso del tratamiento”.

Así para Catteano, la “resistencia al tratamiento an-tiagregante” debería limitarse a situaciones en que la im-posibilidad de alcanzar la diana terapéutica ha sido consta-tada mediante pruebas de laboratorio específicas.

Existen determinados factores que pueden modificar la respuesta al AAS. Se pueden clasificar en factores que provocan que se alcancen niveles insuficientes del AAS en plasma (mecanismos farmacocinéticos) y factores que inducen una modificación en las dianas farmacológicas a través de las cuales el AAS ejerce su efecto antiagregante (mecanismos farmacodinámicos).

Las interacciones medicamentosas también son otro factor importante en la reducción de la efectividad del tra-tamiento. Se ha hallado un porcentaje mayor de resistencia entre pacientes que toman estatinas (se considera un factor de riesgo independiente para el desarrollo de resistencia al AAS; OR: 5,9; IC del 95%: 1,83–16,9). Otro grupos de fár-macos como los AINE, compiten con el AAS y bloquean el acceso del AAS a su lugar de unión en la enzima COX-1, disminuyendo su acción (demostrado para ibuprofeno). También se ha demostrado que la ingesta de inhibidores de la bomba de protones reduce la biodisponibilidad del AAS por una mayor acción de las esterasas de la mucosa gastrointestinal sobre el AAS, lo que produce una menor absorción de éste (aunque hay estudios que no observan este efecto).

Se han descrito rutas alternativas de formación de TxA2 a través de la enzima COX-2. La enzima COX-2 es sinte-tizada principalmente en células nucleadas, como los mo-nocitos, los macrófagos y nuevas plaquetas formadas en respuesta a estímulos inflamatorios, las cuales son capaces de sintetizar rápidamente esta enzima. En estos casos, se requieren dosis mayores del AAS y mayor frecuencia de administración para inhibir esta isoenzima y así producir su efecto.

dISCUSIón

de la consulta actual. A su llegada a urgencias se encuen-tra asintomática.

Como dato más relevante obtenido durante la anam-nesis, la paciente refiere que no toleraba bien el triflusal y que no solía utilizarlo durante las comidas.

PAS 155, PAD 71, FC: 96 lpm.La exploracion general y neurológica no aporta ningu-

na alteración de interés.Se sustituye tratamiento con triflusal por AAS (consul-

tado con servicio de neurología).Tras dos semanas asintomática vuelve a acudir a urgen-

cias por cuadro similar al descrito anteriormente. En esta ocasión como datos más relevantes se constata un mal con-

trol de las cifras tensionales (165/111) y el consumo (autome-dicación) de ibuprofeno por dolor en una rodilla.

En resumen, nos encontramos por tanto, ante una pacien-te hipertensa, con AIT de repetición (objetivamente, salvo el TAC realizado en la primera atención hospitalaria: “… du-dosa lesión hipodensa en hemimesencéfalo izquierdo”, no comprobada posteriormente tras la realización de RMN sin contraste; no existe ninguna prueba de lesión orgánica per-manente), en tratamiento con telmisartan, aas, omeprazol y uso de AINE no sujeto a prescripción médica. Con antece-dentes de incumplimiento terapéutico.

La pregunta sería, ¿cuál o cuales serán las causas de la fal-ta de respuesta de nuestra paciente al tratamiento antiagre-gante plaquetario?


casos farmacoterápicos

También se ha puesto de manifiesto una inducción de la isoforma de la enzima COX-2 plaquetaria inmunorreactiva en pacientes que han sido sometidos a un by-pass arterio-coronario y son tratados con 100 mg de AAS. Así mismo, un aumento del turnover plaquetario después del by-pass arteriocoronario puede explicar la inefectividad de bajas dosis de AAS, ya que la síntesis de TxA2 plaquetario debe ser bloqueada al menos en un 10% para una inhibición pla-quetaria de forma eficiente. Por tanto, el AAS, de corta se-mivida plasmática de eliminación, no sería capaz de inhibir esta síntesis en las nuevas plaquetas formadas.

Así mismo, se postula la existencia de mutaciones ge-néticas que pueden explicar el fenómeno de resistencia al AAS. Se han descrito polimorfismos o mutaciones en el gen de la enzima COX-1 que puedan favorecer la resistencia al AAS.

También podrían estar relacionada con la resistencia al AAS: niveles elevados en sangre del factor de Von Wille-brand, de P-selectina o de ADP.

La presencia de niveles elevados de 8-isoprostanos, que se comportan como vasoconstrictores y agregantes plaque-tarios, se relacionarían con mayor grado de resistencia al tratamiento con AAS.

Existen factores, no modificables, relacionados con la ineficacia del tratamiento antiagregante con AAS: género femenino y edad.

El hábito tabáquico también ha sido apuntado, aunque no exento de controversia.

Entre las situaciones clínicas que se relacionan con la resistencia encontramos: hipertensión arterial, dislipemia, obesidad, diabetes, enfermedad cardiaca isquémica e insu-ficiencia cardiaca congestiva.

Las circunstancias acontecidas en nuestra paciente que permitirían aclarar el fracaso terapéutico se puede resumir de la siguiente forma. En primer lugar, debido a problemas de mala tolerabilidad e inadecuada toma del triflusal, la adherencia al tratamiento fue escasa (incumplimiento tera-

péutico). Sustituido triflusal por aas, y constatado un ade-cuado cumplimiento con este fármaco, deberíamos buscar otras causas.

Siguiendo las recomendaciones de Catteano, y dado que no se han realizado pruebas de laboratorio específicas sobre el funcionalismo plaquetario, debemos buscar entre las causas del fracaso terapéutico los siguiente factores: mujer, uso concomitante de AINE, uso de inhibidores de la bomba de protones, hipertensión arterial.

Sobre estos factores podemos actuar en algunos casos. Está claro que la menor respuesta al tratamiento antiagre-gante con AAS en mujeres no podemos evitarlo.

Si podemos realizar un manejo efectivo de la HTA, es-perando una menor capacidad de afectación sobre órganos diana, pero sin conocer el alcance real sobre la respuesta al tratamiento antiagregante.

Podemos limitar el uso de AINE o, en su defecto, cam-biar la pauta de administración (siempre posterior a la ad-ministración del tratamiento antiagregante).

La coadministración de inhibidores de la bomba de pro-tones, como antes se ha descrito, despierta controversia so-bre su capacidad interactuante real en el caso de aspirina.

Sin duda, la suma de todos estos factores puede estar detrás del fracaso terapéutico antiagregante. Pero, ¿como actuar?. ¿Será suficiente con incrementar la dosis de AAS o necesitaríamos sustituirla por una tienopiridina (clopido-grel o prasugrel)?.

Resulta evidente que podríamos responder de forma más clara a las anteriores preguntas si dispusiéramos de la posibilidad de realizar pruebas de funcionalismo plaque-tario. Sin embargo, actualmente, queda lejos de la práctica asistencial habitual.

Además, en las fichas técnicas de clopidogrel ni prasu-grel, se recogen como indicación la sustitución de AAS o la adición de estos fármacos al tratamiento, en caso de falta de respuesta o resistencia al tratamiento con AAS.

Catteano M. Resistance to anti-1. platelet agents. Trombosis Research. 2011;127(Suppl 3): S61-S63.

Ozben B, Tanrikulu AM, Ozben T, 2. Caymaz O. Aspirin resistance in hy-pertensive patients. J Clin Hypertens. 2010;12:714-720.

Hennekens CH, Schneider WR, Hebert 3. PR, Tantry US, Gurbel PA. Hypothesis formulation from subgroup analyses: nonadherence or nosteroidal anti-inflammatory drug use explains the lack

of clinical benefit fo aspirin on first myo-carcial infarction attributed to aspirin resistence. Am Heart J. 2010; 159:744-8.

Cañivano Petreñas L, García Yubero C. 4. Resistencia a la aspirina: prevalencia, mecanismos de acción y asociación con eventos tromboembólicos. Revisión nar-rativa. Farm Hosp. 2010; 34:32-43.

Hankey GJ, Eikellboom JW. Aspirin 5. resistance. Lancet. 2006;367:606-17.

Kleiman NS. Resistance or resistors? 6.

Has Ohm’s law come to antiplatelet therapy? Am Heart J. 2010;159:713-15.

Lago A, Santos MT, Vallés J, Parkhutik 7. V, Sahuquillo P, Tembl JI. ¿Resistencia al triflusal o dosis insuficiente? Rev Neurol. 2009;48:443-4.

López Farré AJ, Tamargo J, Mateos-8. Cáceres PJ, Azcona L, Macaya C. Old and new molecular mechanisms associ-ated with platelet resistance to anti-thrombotics. Pharma Res. 2010;27:2365-73.

REFEREnCIAS


Estudio CONDOR: comparación de celecoxib con diclofenaco más omeprazolChan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010; 376: 173-9

El principal riesgo del tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es la toxicidad gastrointestinal. Para reducir el riesgo de efectos adversos digestivos podemos utilizar dos estrategias, el tratamiento con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) o la combinación de un AINE no selectivo con un inhibidor de la bomba de protones. Las dos estrategias pueden ser igual de eficaces para prevenir la lesiones gastroduodenales, pero los AINE también pueden producir lesiones en el intestino delgado y el colon, aunque con una frecuencia 3 veces inferior a las gastroduodenales.

La hipótesis de los autores es que los in-hibidores selectivos de la COX-2 son más eficaces que los inhibidores de la bomba de protones para prevenir estas lesiones ya que no están relacionadas con el ácido del estómago. Por este motivo, se realizó este ensayo clínico aleatorizado, doble-ciego, conocido con el acrónimo CON-DOR, en el que se compara el tratamien-to con celecoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2) a una dosis de 200 mg dos veces al día (la dosis máxima autorizada para estas indicaciones), con diclofenaco de liberación retardada 75 mg dos veces al día asociado a omeprazol 20 mg una vez al día durante 6 meses.

Se incluyeron 4484 pacientes con ar-trosis o artritis reumatoide que necesi-taban tratamiento con AINE durante al menos 6 meses y presentaban alto ries-go de efectos adversos gastrointestinales en 196 centros distribuidos por 32 países. Se incluyeron pacientes que tenían más de 60 años con o sin antecedentes de le-sión gastroduodenal y pacientes de 18 a 60 años que tenían antecedentes de úlce-ra gastroduodenal o hemorragia digesti-va más de 90 días antes de la inclusión. Solo se incluyeron pacientes sin infec-ción por Helicobacter pylori; 876 pacien-tes fueron incluidos después de erradi-car esta infección. Se excluyeron los pa-

cientes que necesitaban tratamiento con antiagregantes o anticoagulantes, que tenían enfermedad cardiovascular o ce-rebrovascular, enfermedad inflamatoria intestinal, hemorragia digestiva o úlcera gastroduodenal en los últimos 3 meses, cirugía gástrica o esofagitis erosiva, o en-fermedad maligna activa.

A los pacientes se les permitía tomar antiácidos, analgésicos como el paraceta-mol hasta 4 g/día, o antihistamínicos H2 como la ranitidina (no más de 3 días por semana). Se permitía el tratamiento con corticoides u otros fármacos anti-reumá-ticos si los estaban recibiendo a dosis es-tables desde 3 meses antes de empezar el estudio.

El 82% de los pacientes incluidos fue-ron mujeres, el 55% de raza blanca, el 87% mayores de 60 años, y el 84% pre-sentaban artrosis como motivo para reci-bir el tratamiento. El 98% del grupo de celecoxib y el 97% del grupo control hi-cieron un cumplimiento adecuado con el tratamiento (entre 80% y 120% de medi-cación tomada).

La variable principal fue un paráme-tro compuesto de eventos gastrointesti-nales clínicamente significativos, asigna-dos por un comité independiente que no


ensayos clínicos comentados

conocía el tratamiento recibido, en un análisis por intención de tratar. En este parámetro se incluyen hemorragia digestiva o perforación, tanto gastro-duodenal como de intestino delgado o colon, obs-trucción del vaciamiento gástrico, o anemia clínica-mente significativa de posible origen gastrointesti-nal, definida como descenso de hemoglobina de al menos 2 g/dl o disminución del hematocrito de 10 puntos porcentuales. Al final de los 6 meses, alcan-zaron este parámetro primario el 0,9% de los pacien-tes tratados con celecoxib, frente al 3,8% de los que recibieron diclofenaco y omeprazol (ver tabla 1), lo que supone un riesgo 4,3 veces superior para los que recibieron diclofenaco. No obstante, no se encontra-ron diferencias en la incidencia de hemorragia di-gestiva. El principal beneficio se produjo sobre la aparición de anemia: 15 (0,67%) casos tratados con celecoxib frente a 77 (3,43%) tratados con diclofena-co más omeprazol, aunque en la mayoría de los ca-sos no se pudo confirmar la causa de la anemia (ta-bla 1). Cuando se detectó la causa de la anemia, ésta era de origen gastroduodenal en casi todos los ca-sos y el tratamiento con celecoxib la reducía 4 veces. Así, podemos calcular un NNT de 36, lo que signifi-ca que por cada 36 pacientes que tratemos son cele-coxib podemos evitar una caso de anemia. Los efec-tos adversos fueron menos frecuentes con celecoxib (ver tabla 1). Se debe destacar que abandonaron más pacientes el estudio precozmente en el grupo de di-clofenaco y omeprazol a causa de molestias gastro-intestinales (167) que en el grupo de celecoxib (114).

La eficacia terapéutica fue similar en los dos gru-pos de tratamiento. No se encontraron diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares, un problema que se ha asociado a otros inhibidores se-

lectivos de la COX-2 como rofecoxib administrados durante más de 18 meses, pero este estudio no esta-ba diseñado para evaluar este parámetro porque el tamaño muestral era demasiado pequeño y el segui-miento demasiado corto.

Una limitación de este estudio es que excluye a los pacientes que requieren antiagregantes, una situa-ción muy frecuente en la práctica clínica diaria. En este caso es posible que la asociación de omeprazol sea más eficaz porque evitaría el riesgo de lesiones digestivas por aspirina, el antiagregante más utili-zado. No obstante, se requeriría otro estudio para confirmarlo porque en un estudio previo no se en-contraron diferencias, en los pacientes que tomaban aspirina, entre celecoxib 200 mg al día y naproxeno 500 mg dos veces al día asociado a lansoprazol.

En definitiva, podemos concluir que en pacientes con artrosis o artritis reumatoide que no reciben an-tiagregantes ni anticoagulantes, el tratamiento con celecoxib reduce 4 veces el riesgo de problemas gas-trointestinales clínicamente relevantes. Ahora hay que decidir si este beneficio compensa el aumento de coste: el tratamiento con celecoxib supone 1.2-2.5 € diarios (dependiendo de la dosis) frente a alrede-dor de 0,4 € de diclofenaco más omeprazol. Posi-blemente la relación coste-beneficio mejorará mu-cho próximamente cuando se disponga en el merca-do de genéricos de celecoxib. Por lo tanto, en los pa-cientes que requieren tratamiento con AINE a largo plazo y presentan alto riesgo gastrointestinal, pero sin riesgo cardiovascular, el celecoxib puede supo-ner una alternativa razonable.

Francisco ABAD SANTOS

Tabla 1: Comparación de los dos grupos de tratamiento del estudio CONDOR

Número de pacientes (porcentaje) Celecoxib (n = 2238)

Diclofenaco y omeprazol (n = 2246) p

Eventos gastrointestinales clínicamente significativos 20 (0.89% 81 (3.61%) <0.0001Hemorragia gastroduodenal 3 (0.13%) 3 (0.13%) nsHemorragia de intestino delgado 0 0 nsHemorragia de intestino grueso 1 (0.04%) 1 (0.04%) nsAnemia clínicamente significativa de origen digestivo* 5 (0.22%) 24 (1.07%) No indicadoAnemia clínicamente significativa de posible origen digestivo oculto 10 (0.45%) 53 (2.36%) No indicadoAcontecimientos adversos relacionados con el tratamiento 562 (25%) 736 (33%) <0.001Eventos gastrointestinales clínicamente relevantes 25 (1.12%) 92 (4.09%) <0.0001Síntomas abdominales moderados a graves 336 (15%) 384 (17%) 0.03Acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento 13 (0.58%) 8 (0.36%) ns

Abandono precoz por acontecimientos gastrointestinales 114 (5.1%) 167 (7.4%) 0.0006

Interrupción temporal del tratamiento por reacciones adversas 48 (2.16%) 103 (4.60%) No indicado* todas menos 4 con diclofenaco eran de origen gastroduodenal; ns = no significativo

Evidencias actuales en la terapéutica farmacológica del dolor neuropático

C.C. Faura* y E. del Pozo

El dolor neuropático (DNP) ha sido redefinido como “un dolor que se origina como consecuencia directa de una lesión o de una enfermedad que afecta al sistema somatosensorial”. Los pacientes con estos tipos de dolor, comparado con otros dolores crónicos, presentan promedios mayores de dolor, menor calidad de vida relacionada con la salud, precisan más medicación y refieren menos alivio con el tratamiento. A pesar de los avances cientificos sobre el conocimiento de los mecanismos del dolor, ello no se ha traducido en una mayor eficacia de los tratamientos. Con esta laguna terapéutica es importante disponer de directrices de tratamiento basadas en la evidencia.

C. C. Faura Giner, MD, PhD. Profesora Titular de Farmacología. Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC. Avda. Ramón y Cajal, s.n., San Juan de Alicante,. Alicante (España). Teléfono: +34 965 919489.Fax: +34 965 919561. e-mail: [email protected]. E. del Pozo Gavilán, MD, PhD. Profesora Titular de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Av. de Madrid s.n., 18071 Granada (España). Teléfono: +34 958 243539. e-mail: [email protected]. En nombre de la Comisión de Farmacoterapéutica de la SEF (CFT-SEF). Miembros de la CFT-SEF: Dra. Ángela Alsasua, Dra. Encarnación Blanco, Dr. Jordi Camarasa, Dra. Esperanza del Pozo, Dra. Pilar D'Ocon, Dra. Clara C. Faura, Dr. José Antonio González Correa, Dra. Mª Carmen Iglesias, Osma. Coordinado por: Dra.Clara C. Faura.

El procesamiento de un estímulo de daño tisular que origina la experiencia consciente de dolor, comprende circuitos complejos con componentes sensoriales discriminativos y emocionales. Los sistemas sensoriales discri-minativos permiten detectar el tipo, la inten-sidad y la localización del estímulo doloroso, y los sistemas motivacionales afectivos son los responsables del comportamiento para evitar el estímulo doloroso y de la dimensión desagradable que tiene dicho estímulo [1].

Fisiológicamente, pero de forma muy sim-plista, para que se perciba una sensación do-lorosa, el estímulo debe activar los nocicep-tores y trasmitirse por las fibras A-δ y C que hacen sinapsis con las neuronas de segundo orden ubicadas en distintas láminas (I, II, V) del asta dorsal de la médula espinal. Pos-teriormente, la transmisión nociceptiva se dirige mediante los haces espinotalámicos (constituidos por los axones de las neuronas nociceptivas espinales) a centros superiores, como el tálamo y corteza, donde se va inte-grar como sensación dolorosa. Tras la per-cepción del estímulo doloroso, se ponen en marcha sistemas moduladores, a diferentes niveles, que intentan controlar la sensación de dolor. Por lo tanto, en condiciones norma-les, existe un equilibrio entre la inhibición y la excitación en diferentes sistemas de trans-misión sináptica del SNC. Sin embargo, en

el dolor neuropático, estas interconexiones están alteradas, y se produce un incremento de los sistemas excitadores y una disminu-ción de los inhibidores [2].

Cuando se origina un daño tisular, se producen cambios plásticos que modifican los umbrales nociceptivos y las respuestas a estímulos supraumbrales. Estos cambios plásticos pueden ser adaptativos o mal-adaptativos. En presencia de inflamación, existe una sensibilidad aumentada al estí-mulo nocivo, lo cual ejerce un papel pro-tector y reparador, pero una vez desapare-ce el proceso inflamatorio, el sistema noci-ceptivo vuelve a sus niveles de actividad normal. Sin embargo, en el dolor neuropá-tico se produce una gran amplificación y distorsión de la trasmisión nociceptiva que persiste largo tiempo después de iniciado el evento, carece de misión protectora o res-tauradora, y es la expresión de un estado patológico del sistema nervioso, más que la respuesta a una patología [3].

Características y fisiopatología del dolor neuropático

El dolor neuropático ha sido redefinido como “un dolor que se origina como conse-cuencia directa de una lesión o de una enfer-medad que afecta al sistema somatosenso-rial” [4]. Se acepta que es un síntoma de una

Comisión de FarmaCoterapéutiCa


comisión de farmacoterapéutica

enfermedad neurológica y que es el resultado de plasticidad maladaptativa del sistema nervioso. Desde el punto de vista clínico se manifiesta co-mo dolor espontáneo, que puede ser continuo o intermitente, y también en forma de dolor evo-cado; a menudo se asocia con sensaciones de quemazón, descargas eléctricas, hormigueos, calambres o pinchazos. En el dolor neuropático suelen coexistir déficit sensoriales (signos nega-tivos) producidos por disminución de las entra-das sensoriales aferentes como consecuencia del daño nervioso, junto con signos positivos de di-sestesia, alodinia (dolor provocado por estímu-los inocuos, como el tacto), hiperalgesia (respues-ta dolorosa amplificada frente a un estímulo do-loroso), hiperpatía (dolor anormal explosivo que permanece durante más tiempo que el estímulo), e hipersensibilidad localizada dentro y más allá del territorio de inervación.

Desde el punto de vista fisiopatológico co-existen en esta entidad dos fenómenos. Por un lado, se desarrollan procesos de hiperexcitabi-lidad o sensibilizacion, tanto a nivel periférico, como a nivel central espinal y supraespinal (Fi-gura 1). De otro, existen fenómenos degenera-tivos que afectan a las fibras nociceptivas des-mielinizadas dañadas y a las vías descendentes inhibidoras de la transmisión nociceptiva [2, 3].

Las lesiones de nervio periférico producen diversos cambios a nivel molecular, con libe-ración de bradicinina, de factor de crecimien-to nervioso y de citocinas, regulación al alza de canales de sodio resistentes a tetradotoxi-na y de canales de calcio regulados por volta-je, e inducción de diversos genes. Esto origina la sensibilización del nociceptor que presenta actividad espontánea, con descenso en los um-brales de estimulación y mayor respuesta a es-tímulos supraumbrales, cambios en los fenoti-

pos celulares y reclutamiento de nociceptores silentes. Estas alteraciones se extienden, origi-nando la sensibilización central con aumento de la excitabilidad sináptica, expansión de las áreas receptivas y la generación de dolor por los mecanoreceptores Aβ de bajo umbral. Ello es debido a la activación de receptores NMDA para glutamato, regulación al alza de canales de sodio en el asta dorsal y alteraciones en la expresión génica. También se producen cam-bios neuroinmunológicos con liberación de TNFα e interleucinas. En el SNC, las células gliales e inmunes liberan citocinas inflamato-rias, que incrementan el procesamiento central del dolor. Además, la actividad persistente de las aferentes primarias que se produce tras la lesión nerviosa, puede originar degeneración de interneuronas inhibitorias del asta dorsal y la consiguiente reducción de corrientes in-hibitorias postsinapticas. También se ha com-probado que se produce la pérdida de la inhi-bición descendente de monoaminas (adrenali-na, serotonina y dopamina) y de opioides, así como reorganizaciones sinápticas en médula espinal, tálamo y cortex somatosensorial [2]. Cuando las lesiones se producen en SNC se originan cambios moleculares similares e hi-perexcitabilidad [5].

Problemática del dolor neuropáticoLa complejidad de la fisiopatología del dolor

neuropático, origina la problemática del mismo y las limitaciones en su manejo clínico. En la ac-tualidad, el enfoque terapéutico del dolor neuro-pático se orienta según la enfermedad de base (neuropatía diabética, neuralgia postherpética,…) y dicho enfoque resulta eficaz en algunas condi-ciones pero tiene limitaciones, tal y como reflejan los pobres resultados de algunos tratamientos [6].

A pesar del incremento del conocimiento a ni-vel básico de los mecanismos implicados en la generación y persistencia del dolor neuropático, todavía es imposible trasladar estos avances a la clínica. Por un lado, un mismo mecanismo (altera-ción en los canales de sodio) puede ser responsa-ble de varios síntomas clínicos (dolor espontáneo, parestesias), pero también distintos mecanismos pueden originar el mismo síntoma, y además va-rios mecanismos pueden actuar en una condición y variar en el tiempo (tabla 1). Se han producido diversos intentos para clasificar el dolor neuro-pático de acuerdo al mecanismo responsable [7]. Teóricamente, si se identifica el mecanismo fisio-patológico que origina el dolor y si ese mecanis-mo puede trasladarse a signos y síntomas espe-cíficos, se podría orientar el tratamiento del do-lor neuropático de forma mucho más precisa y efectiva. Sin embargo, en la actualidad, todavía

El dolor neu-ropático es un síntoma de enferme-dad neuroló-gica y apare-ce como dolor espontáneo, provocado por estímulos inocuos o do-lores exage-rados para el estímulo que lo produce

Figura 1. Fisiopatología del dolor neuropático

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA junio 2011 | volumen 9 nº2 | - 123 -


no es posible establecer de modo sencillo y claro, cómo los mecanismos fisiopatológicos se tradu-cen a signos y síntomas del paciente, o cómo es-tos reflejan mecanismos específicos [8]. Finnerup y Jensen [9] han revisado estos aspectos, ponien-do de manifiesto algunas de las limitaciones ac-tuales que impiden la clasificación del dolor neu-ropático y su tratamiento basado en mecanismos fisiopatológicos. Por lo tanto, todavía no se puede predecir el mecanismo en base a la etiología (neu-ropatía diabética, neuralgia postherpética, neural-gia del trigémino,…), o en base a la distribución y naturaleza de los síntomas (hiperalgesia, pares-tesia, dolor espontáneo,…), y sin la identificación del mecanismo responsable no se puede seleccio-nar el tratamiento óptimo, por lo que sigue siendo un desafío y un problema para los clínicos y los pacientes que lo sufren. Se ha podido comprobar que los pacientes con estos tipos de dolor, compa-rado con pacientes con otros dolores crónicos, pre-sentan promedios de dolor mayores, con menor calidad de vida relacionada con la salud, precisan más medicación y refieren menos alivio con el tra-tamiento [10, 11].

Evidencias en el tratamiento farmacológico del dolor neuropático

En todas las áreas de la medicina, la clasifi-cación de las enfermedades basada en la cau-sa que la produce es un paso primordial en su tratamiento y prevención. Sin embargo, en los síndromes de dolor crónico, incluyendo los causados por alteración neurológica, la elimi-nación del agente causal raramente es posible y el tratamiento sintomático farmacológico sigue

siendo la primera opción para considerar en es-te tipo de dolor, aunque se muestra insuficiente para muchos pacientes [9].

Directrices actuales de tratamientoLas limitaciones actuales del tratamiento de

este dolor, junto con la rápida evolución de la literatura sobre este tema con sus carencias o lagunas, han originado que en los últimos años diversas organizaciones como The Inter-national Association for the Study of Pain con su grupo de trabajo Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG), The European Fede-ration of Neurosience Societies (EFNS) y The Canadian Pain Society (CPS), abordaran el pro-blema y establecieran tres directrices de trata-miento [12-14].

- Limitaciones de las directricesEstas directrices se han realizado sintetizan-

do los resultados de Ensayos Clínicos Aleato-rizados (ECA), aunque hay que considerar las muchas lagunas que existen en la literatura de este tema. En la mayoría de ECA se han estu-diado pacientes con neuralgia postherpética o neuropatía diabética, pero hay muchos otros pacientes en los que el dolor neuropático está causado por otra lesión o enfermedad, y por tanto se debe plantear hasta qué punto los re-sultados obtenidos en un dolor neuropático de una determinada condición son extrapolables a otra. También hay que tener en cuenta que en los ECA, la duración del tratamiento no suele ser mayor de 3 meses, mientras que en la prác-tica clínica la duración es más larga, por lo que

Los pacientes con dolor neu-ropático, com-parado con otros dolores crónicos, pre-sentan prome-dios mayores de dolor, me-nor calidad de vida relacio-nada con la sa-lud, precisan más medica-ción y refieren menos alivio con el trata-miento

Tabla 1.- Posibles mecanismos responsables de dolor neuropático, síntomas del mismo y teóricas dianas farmacológicas con los fármacos que podrían regularlas.

Mecanismos Síntomas Dianas Fármacos

Alteración canales de Na+Dolor espontáneoParestesias Canales de Na+

Bloqueantes Canales Na+

AE (CBZ, LMG)Antiarritmicos

Sensibilización central HA táctilHA al frió

Receptores NMDAReceptores NK1Proteíncinasa C, .....

Antagonistas NMDAKetamina Antag. NK1Inhibidores cinasa C

Sensibilización periférica

HA presiónHA térmicaDolor espontáneoInflamación

Receptores NK1Canales Na+ r-TtxFactor crecimiento nervioso

Antagonistas NK1CapsaicinaBloqueantes Canales Na+

Factor crec. Nerv.

Alteración receptores α Dolor espontáneo Antagonistas αFactor crecimiento nervioso

FentolaminaGuanetidina

5 transmisión6 inhibición

Dolor espontáneoHiperalgesia

Canales Ca++ NReceptores: opioides, a, CCK, GABA, NK1...

OpioidesGabapentina Clonidina, ATD

AE: Antiepilépticos; ATD: Antidepresivos; HA: Hiperalgesia.



no suele haber evidencia de la eficacia y/o se-guridad a largo plazo. Tampoco se dispone de muchos ECA en los que se comparen directa-mente diferentes tratamientos, lo cual es una limitación importante para establecer directri-ces ordenadas según la eficacia clínica relativa. Otro aspecto problemático a la hora de sinteti-zar resultados de diferentes estudios, es que, aunque se estudie la misma condición, el di-seño de los ECA suele ser diferente: unos uti-lizan diseño cruzado y otros paralelo, pueden incluir o no periodo de prueba para comprobar el cumplimiento, o utilizar diferentes variables de respuesta. Por todo ello, y dado que con los datos de que se dispone no es posible clasificar las medicaciones por orden de eficacia, la elec-ción del tratamiento para un paciente en parti-cular dependerá en gran medida de varios fac-tores, como el tratamiento de otras enfermeda-des asociadas, el riesgo de efectos secundarios, de interacciones, de sobredosificación, de abu-so y del coste [15]. Las tres directrices de trata-miento concuerdan en que se tengan en cuen-ta estos factores en la elección del tratamiento, pero difieren en algunos aspectos que pueden considerarse áreas de controversia en la te-rapéutica del dolor neuropático. Por ejemplo, en las directrices del NeuPSIG y de la CPS, se agrupa el dolor neuropático periférico en una única categoría de tratamiento, mientras que en las de la EFNS lo divide en diferentes condi-ciones. Además, la CPS y la EFNS incorporan en sus directrices una ordenación de los trata-mientos por eficacia, basada en el número ne-cesario de pacientes para obtener al menos un 50% de alivio en uno (NNT), lo que puede ser controvertido. Sin embargo, a pesar de estas di-

ferencias, las directrices publicadas son, en lí-neas generales, consistentes entre ellas y están aceptadas por muchos expertos que han parti-cipado en su elaboración.

- Recomendaciones de las directricesEn las directrices del NeuPSIG, se recomien-

dan como tratamientos de primera línea los que han demostrado de forma consistente efi-cacia en dolor neuropático en varios ECA (gra-do A de evidencia), y se cree que estos trata-mientos pueden ser una buena primera elec-ción. Los tratamientos de segunda línea deben haber demostrado también eficacia en varios ECA (grado A de evidencia) pero se tienen re-servas en cuanto a su utilización. Se conside-ran de tercera línea, aquellos tratamientos que sólo han demostrado eficacia en un ECA (gra-do B de evidencia), pero la medicación puede ser una elección razonable en determinados pacientes. La CPS creó cuatro niveles de reco-mendación, diferenciando los tratamientos de primera y segunda línea según la calidad de la evidencia y la eficacia clínica basada en NNT. Los tratamientos de tercera línea debían haber mostrado buen grado de evidencia de eficacia pero precisaban un seguimiento o monitoriza-ción más estrecho. Los tratamientos de cuarta línea habían mostrado eficacia en al menos 1 ECA, pero precisaban más estudios. Al igual que las directrices anteriores, las de la EFNS también clasifican los tratamientos disponibles según el nivel de eficacia, pero hacen recomen-daciones separadas para polineuropatía, neu-ralgia postherpética, neuralgia del trigémino y dolor central neuropático (tabla 2).

En los síndro-mes de dolor crónico, in-cluyendo los neuropáticos, la elimina-ción del agente causal rara-mente es po-sible, siendo el tratamien-to sintomáti-co del dolor, de las mejores soluciones que se han podido ofrecer al pa-ciente

Tabla 2.- Áreas de controversia entre las directrices de tratamiento del dolor neuropático recomendadas por el grupo de interés de la Sociedad Internacional para el estudio del dolor (NeuPSIG), la Sociedad Canadiense del Dolor (CPS) y la Federación Europea de Sociedades de Neurociencias (EFNS).

NeuPSIG CPS EFNS

Clasificación del dolor Neuropático periférico único Neuropático periférico único Subdivisión por condiciones

(NPH, NT, DC, poliNP)Ordenación por eficacia según NNT NO SI SI

Tratamiento de 1ª línea Evidencia grado A + Evidencia grado A / NNT Evidencia grado A / NNT

Tratamiento de 2ª línea Evidencia grado A ¿? Evidencia grado A / NNT Evidencia grado A / NNT

Tratamiento de 3ª línea Evidencia grado B Evidencia grado A ¿? Evidencia grado B

Tratamiento de 4ª línea Evidencia grado B

NPH: Neuralgia postherpética; NT: Neuralgia del trigémino; DC: Dolor central; PoliNP: Polineuropatía;NNT: Número de pacientes a tratar para conseguir eficacia en uno.¿?: reservas en cuanto a su utilización o se precisa seguimiento especial.



Estas directrices de consenso basadas en la evidencia, recomiendan como tratamientos de primera línea para los pacientes con dolor neu-ropático (excepto para la neuralgia del trigémi-no) los antidepresivos tricíclicos, la gabapentina y la pregabalina. Recomiendan también, reser-var los analgésicos opioides y el tramadol como tratamientos de segunda o tercera línea en la mayoría de los casos, a pesar de su eficacia en dolor neuropático. En dos de las directrices, se recomienda lidocaína tópica como tratamiento de primera línea para pacientes con dolor neu-ropático periférico localizado, mientras que la otra directriz la considera de segunda línea. Las del NeuPSIG recomiendan la duloxetina y ven-lafaxina como opciones de primera línea, pero las de SCP y EFNS las consideran de segunda línea (tabla 3) [15]. En una actualización de las directrices del NeuPSIG, se revisan además los ECA recientes que han estudiado la eficacia de toxina botulínica, parches de capsaicina a con-

centraciones altas, lacosamida, inhibidores se-lectivos de la recaptación de serotonina, así co-mo combinaciones de tratamientos que no dis-ponen de evidencias suficientes para incluirlos en las recomendaciones pero que podrían repre-sentar opciones futuras de tratamiento [16].

Evidencias adicionales actualesRecientemente se ha publicado una revisión

sistemática actualizando una previa del 2005 del grupo del Dr Jensen [17, 6]. En esta revisión se han buscado e incluido ECA y controlados con placebo y publicados del 2005 hasta abril del 2010, exigiendo que tuviesen una calidad moderada-alta. Se excluyeron aquellos realiza-dos en dolor regional complejo y en neuropatía por cáncer, y se incluyeron el resto de condicio-nes como: polineuropatía periférica, posther-pética, lesión de nervio periférico, por VIH, neuralgia del trigémino y neuropático mixto. Se incluyeron 69 estudios nuevos, lo cual supo-ne un incremento importante en el número de estudios realizados desde 2005 (66%), con un total de 174 estudios analizados. Se comprobó que no había modificaciones en cuanto a la ca-lidad media de los ensayos nuevos y antiguos, y se calculó el número necesario de pacientes a tratar para conseguir una reducción del 50% del dolor (NNT), así como el número necesario de pacientes a tratar para que aparezcan efec-tos secundarios (NNH).

Los resultados obtenidos con el análisis de los 174 estudios incluidos en las distintas con-diciones de dolor neuropático sugieren de nue-vo que los fármacos con más evidencia de efi-cacia son: los antidepresivos tricíclicos, los in-hibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina (duloxetina y venlafaxina), la ga-bapentina y pregabalina, los opioides y el tra-

Las limitacio-nes actuales en el tratamien-to, junto con la rápida evolu-ción de la lite-ratura en este tema, con sus carencias, han originado que se intentara buscar eviden-cias de calidad sobre los tra-tamientos más eficaces

Figura 2. Algoritmo del tratamiento del dolor neuropático (Finnerup et al., 05)

Tabla 3.- Tratamientos recomendados por las directrices del grupo de interés de la Sociedad Internacional para el estudio del dolor (NeuPSIG), de la Sociedad Canadiense del Dolor (CPS) y de la Federación Europea de Sociedades de Neurociencias (EFNS) , y orden de elección de los tratamientos establecidos en las mismas.

Fármacos NeuPSIG CPS EFNS

Antidepresivos tricíclicos 1ª línea 1ª línea 1ª línea (PoliNP, NPH, DC)

Gabapentina/Pregabalina 1ª línea 1ª línea 1ª línea (PoliNP, NPH, DC)

Duloxetina/Venlafaxina 1ª línea 2ª línea 1ª línea (PoliNP)

Lidocaína tópica 1ª línea (periférico localizado)

2ª línea (periférico localizado) 1ª línea (periférico localizado)

Opioides 2ª línea ¿? 3ª línea 2-3ª línea (PoliNP, NPH, DC)

Tramadol 2ª línea ¿? 3ª línea 2-3ª línea (PoliNP, NPH, DC)

PoliNP: Polineuropatía; NPH: Neuralgia postherpética; DC: Dolor central.



madol, y la lidocaína tópica en dolor periférico localizado. Por lo que se demuestra que a pe-sar de haberse realizado muchos ensayos clíni-cos, desgraciadamente no se observa una ma-yor eficacia de los tratamientos, con lo que en un elevado número de pacientes el alivio sigue siendo insuficiente. Se confirma que los fárma-cos más eficaces siguen siendo los mismos y los que dictan las directrices. Por ello, el algoritmo publicado por este grupo en 2005 sigue siendo válido (Figura 2) [6]. Este algoritmo sugiere:

Si se trata de un dolor periférico locali-•zado estaría indicado la lidocaína tópica además de tratamiento sistémico,

si no es así, se empezaría con tratamiento •sistémico directamente:

se comenzaría con antidepresivos, •tricíclos o inhibidores de noradrena-lina-serotonina si no existe contrain-dicación. Si esto falla, se pasaría a ga-bapentina o pregabalina y como úl-tima opción se pasaría a tramadol u oxicodona,

y si existe contraindicación, se empe-•zaría con gabapentina o pregabalina.

Parece por tanto, que el tratamiento farmaco-lógico sigue siendo la primera opción y que las opciones de tratamiento del dolor neuropático están en expansión. Las futuras investigaciones podrían clarificar la óptima utilización de las medicaciones disponibles, solas o en combina-ción, así como identificar opciones terapéuticas con mejores respuestas. Los avances cientificos sobre el conocimiento de los mecanismos res-ponsables del dolor, no se han traducido en una

mayor eficacia de los tratamientos, por lo que se sigue intentando tratar los síntomas sin identifi-car el mecanismo de la enfermedad. Aunque es un enorme reto conseguir identificar mecanis-mos moleculares y celulares a nivel clínico, has-ta que ello ocurra, el poder disponer de directri-ces válidas de tratamiento ayudará en el cuida-do de pacientes con dolor neuropático [15].

ResumenEl dolor neuropático es un síntoma de en-

fermedad neurológica y aparece como dolor espontáneo, provocado por estímulos inocuos o dolores exagerados para el estímulo que lo produce. En este dolor, de forma simplista, se puede hablar de dos elementos fisiopatológicos complejos: la sensibilización de los nocicepto-res primarios y la sensibilización central, bien por aumento o reducción de la señalización pe-riférica, o por lesión central. La complejidad de la fisiopatología del dolor neuropático, origina su problemática y limitaciones en su manejo clínico. Estas limitaciones actuales en el trata-miento, junto con la rápida evolución de la lite-ratura en este tema, con sus carencias, han ori-ginado que se intentara buscar evidencias de calidad sobre los tratamientos más eficaces. De esta manera, han aparecido 3 directrices, ela-boradas por diferentes organizaciones, y se ha publicado recientemente una actualización de una revisión sistemática sobre el tratamiento del dolor neuropático. A pesar de las limitacio-nes y algunas discrepancias, se puede concluir que la eficacia de los tratamientos disponibles no es la ideal, pero que los fármacos con mayor evidencia son los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la recaptación de noradrenali-na-serotonina, la gabapentina y pregabalina, los opioides y el tramadol, y la lidocaína topica en dolor periférico localizado.

La eficacia de los tratamien-tos disponi-bles dista de ser ideal, pero los fármacos con mayor evi-dencia son: an-tidepresivos tricíclicos, in-hibidores de la recaptación de noradrenali-na-serotonina, gabapentina y pregabali-na, opioides y tramadol, y li-docaína tópica en dolor peri-férico locali-zado

Tracey, I.: Nociceptive processing in the human 1. brain. Current. Opinion in Neurobiology, 2005; 15: 478-487.Finnerup, N.B.; Sindrup, S.H.; Jensen, T.S.: 2. Chronic neuropathic pain: mechanisms, drug targets and measurement. Fundamental & Clinical. Pharmacology, 2007; 21: 129-136.Scholz, J.; Woolf, C.J.: Can we conquer pain? 3. Nature Neuroscience, 2002; 5(suppl.): 1062-1067.Treede, R.D.; Jensen, T.S.; Campbell, J.N.; 4. Cruccu, G.; Dostrovsky, J.O.; Griffin, J.W.; Hansson, P.; Hughes, R.; Nurmikko, T.; Serra J.: Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical research purposes. Neurology, 2008; 70: 1630-1635.Yezierski, R.P.; Pain following spinal 5. cord injury: pathophysiology and central mechanisms. Progress in Brain Research, 2000; 129: 429-449.Finnerup, N.B.; Otto, M.; McQuay, H.J.; Jensen, 6. T.S.; Sindrup, S.H.: Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain, 2005; 118: 289-305.Woolf , C.J.; Mannion R.J.: Neurophatic pain: 7.

aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet, 1999; 353: 1959-1964.Jensen, T.S.; Baron R.: Translation of symptoms 8. and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain, 2003; 102: 1-8.Finnerup, N.B.; Jensen, T.S.: Mechanisms of 9. disease: mechanisms-based classification of neurophatic pain – a critical analysis. Nature Clinical Practice Neurology, 2006; 2: 107-115.Torrance, N.; Smith, B.H.; Watson, M.C.; 10. Bennett, M.I.: Medication and treatment use in primary care patients with chronic pain of predominantly neuropathic origin. Family Practice, 2007; 24: 481-485.Smith, B.H.; Torrance, N.; Bennett, M.I.; Lee, 11. A.J.: Health and quality of life associated with chronic pain of predominantly neuropathic origin in the community. Clinical Journal of Pain, 2007; 23: 143-149.Dworkin, R.H.; O’Connor, A.B.; Backonja, 12. M. et al.: Pharmacological management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain, 2007; 132: 237-251.Attal, N.; Cruccu, G.; Haanpää, M.; et al. for 13.

the EFNS Task force: EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology, 2006; 13: 1153-1169.Moulin, D.E.; Clark, A.J.; Gilron, I.; et al. for 14. the Canadian Pain Society: Pharmacological management of chronic neuropathic pain – consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Research and Management, 2007; 12: 13-21.O’Connor, A.B.; Dworkin R.M.: Treatment 15. of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. American Journal of. Medicine, 2009; 122: S22-S32.Dworkin, R.H.; O’Connor, A.B.; Andette J. et 16. al.: Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clinic Proceedings, 2010; 85: S3-S14.Finnerup, N.B.; Sindrup, S.H.; Jensen, T.S.: The 17. evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain, 2010; 150: 573-581.

REFERENCIAS



Coordinado por Dr. Cristóbal de los RíosInstituto Teófilo Hernando y Fundación de Investiga-ción Biomédica del Hospital Universitario de la Princesa. C/ Diego de León 62. 28006 Madrid.

Dr. José Antonio Díaz Rojo Director del Instituto de Historia de la Medicina y de la Ciencia López Piñero. (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universitat de València)

Con este artículo pretendemos recordar la figura del profesor José María López Piñero, que falleció en Valencia el 8 de agosto de 2010 a los 77 años, y que fue uno de los más importantes historiadores de la medicina y de la ciencia de nuestro país.

José Antonio Díaz Rojo

José María López Piñero, historiador de la medicina y de la ciencia (1933-2010)

No es tarea fácil resumir en el espacio de un artículo su dilatada vida y extensa obra, y más para quien, como yo, tuvo la fortuna de conocer y convivir con el maestro durante sus últimos años de vida académica. Desde su cá-tedra de historia de la medicina de la Universi-tat de València obtenida en 1969, encabezó una escuela histórico-médica de la que han salido profesores e investigadores repartidos por di-versos departamentos universitarios e institu-tos de investigación españoles.

Nacido en Mula (Murcia) en 1933, en el seno de una familia trabajadora, López Piñero pasó su primera infancia en Alcoy, hasta que se traslada a Valencia en 1942, donde se ins-tala definitivamente hasta su reciente falleci-miento. Tras terminar sus brillantes estudios de medicina, el encuentro con Laín Entralgo en la Universidad de Verano de Santander fue el acontecimiento decisivo que marcó su futu-ra vida académica y profesional, despertando en el joven José María el interés por los estu-dios histórico-médicos.

Con escasos medios y ubicado en unos pe-queños y húmedos espacios situados en los só-tanos de la Facultad de Medicina de la Univer-sitat de València, comenzó su andadura cien-tífica. Empezó a impartir la asignatura de his-toria de la medicina desde renovados presu-puestos didácticos, superando la vieja ense-ñanza de figuras, datos e hitos. Incorporó a la docencia el modelo alemán en la estructura, los contenidos y la metodología didáctica, ca-racterizado por un acercamiento temático y no cronológico de la historia. Su orientación do-cente, que seguía a su maestro Edwin H. Ac-

kerknecht, tenía una marcada visión socioló-gica y antropológica, y planteaba un análisis histórico o genético de las grandes cuestiones y problemas de la medicina actual.

López Piñero estaba convencido de que ofrecer al médico una herramienta de análi-sis para entender los problemas actuales con perspectiva histórica debía ser la verdadera función de la historia de la medicina en la for-mación del médico, y no la de quedar reduci-da a un simple relato cronológico de hechos pasados desconectado de las preocupaciones reales del profesional. Creía que las cuestiones médicas solo pueden entenderse en su contex-to sociocultural, y es en este esfuerzo de com-prensión integral donde la historia de la medi-cina desempeña su relevante papel. Su estilo agudo, ameno, crítico y provocador hizo que gozara de gran atractivo y popularidad entre los estudiantes, a quienes hacía reflexionar con sus penetrantes enseñanzas, incisivos comen-tarios y sólidos argumentos.

Tras su etapa de formación como especia-lista en las Universidades de Munich, Bonn y Zurich y después de realizar su tesis doctoral sobre los orígenes históricos del concepto de neurosis, López Piñero inicia su carrera inves-tigadora, guiada siempre por el mismo rigor científico que se exige a la investigación expe-rimental. Desde sus inicios, trató de superar la caduca investigación histórico-médica pura-mente erudita, ensayística o biográfica. Pron-to comenzó a atraer a sus primeros discípulos, jóvenes entusiastas a los que contagiaba su pa-sión por la historia de la medicina, a quienes a lo largo de los años se fueron sumando nue-


historia de la farmacología

vos colaboradores hasta formar una importan-te escuela histórica. Sus aportaciones a la dis-ciplina han sido enormes, desde la renovación metodológica y epistemológica que protago-nizó durante los años 70 hasta sus abundan-tes trabajos de investigación, síntesis y divul-gación. Fruto de su visión global de la medi-cina y la ciencia, en su larga y fructífera carre-ra publicó numerosos libros y artículos en que abordó una gran variedad de temas y periodos históricos, que supo estudiar con coherencia y unidad.

Entre sus obras dedicadas a la ciencia en la edad moderna, uno de sus principales cam-pos de interés, cabe destacar el libro de sínte-sis Ciencia y técnica en la sociedad española de los siglos XVI y XVII (1979), en que estudia la ac-tividad científica y técnica en los reinos hispá-nicos en dichos siglos, abordando cuestiones relacionadas con las profesiones, las institu-ciones, los conocimientos y las prácticas cien-tíficas en su contexto sociohistórico. Asimis-mo, es importante su obra La introducción de la ciencia moderna en España (1969), en la que Ló-pez Piñero analiza el proceso histórico de di-fusión de la ciencia moderna en nuestro país a partir de los años 80 del XVII, y que fue lle-vado a cabo por el llamado movimiento nova-tor, que intentó introducir en España las nove-dades científicas surgidas del empirismo y del antiescolasticismo europeo, con objeto de sa-car al país del atraso y la decadencia científica en que se hallaba sumido durante la primera mitad del siglo XVII, tras el esplendor del siglo anterior –no exento, a pesar de ello, de debili-dades–. Se ocupó asimismo de la historia de la salud pública, sobre la que hizo importan-tes aportaciones dedicadas al análisis histórico de los problemas sociosanitarios españoles, en obras como Mateo Seoane y la introducción del sistema sanitario liberal en el siglo XIX y Los orí-genes en España de los estudios sobre salud pública (1989), ambos publicados en la colección Tex-tos Clásicos Españoles de la Salud Pública, edita-da por el Ministerio de Sanidad y Consumo y dirigida por el propio López Piñero. Asimis-mo, publicó la obra Clásicos Valencianos de la Salud Pública.

Se interesó por el desarrollo histórico de las ciencias morfológicas desde el Renacimien-to hasta el siglo XIX, en estudios dedicados a figuras como Lorenzo Boscasa, reformador de la terminología anatómica, Crisóstomo Martí-nez, autor de un importante atlas anatómico, o Peregrín Casanova, introductor del darwi-nismo en España. Estudió además los clásicos morfológicos murcianos, así como la anatomía

comparada antes y después del darwinismo. Se ocupó también de la escuela histológica es-pañola, a la que dedicó sus estudios sobre la vida y obra de Santiago Ramón y Cajal (sobre el que publicó varias biografías y un reperto-rio biobibligráfico, en colaboración) y de Pío de Río Hortega, las dos máximas figuras de la histología española. No le fue ajena la historia de la psiquiatría, con sus estudios sobre la neu-rosis y la psicoterapia, en los que abordó los orígenes de ésta última desde el hipnotismo a Freud, además de la génesis del psicoanálisis. Se interesó asimismo por el estudio de la ico-nografía científica, campo en que aportó algu-nas obras sobresalientes dedicadas al grabado en la ciencia hispana o la ilustración zoológica. Realizó asimismo la edición de la obra Icones et descriptiones plantarum quae aut sponte in Hispa-nia crescunt aut in hortis hospitantur, de Antonio José Cabanilles.

Otro de sus principales campos de investi-gación fue la historia de la medicina y la cien-cia valencianas, fruto de cuyo estudio son nu-merosos artículos y libros, además del libro co-lectivo Historia de la medicina valenciana (1988-1989), en colaboración con sus discípulos. Di-rigió la colección Clásicos Científicos Valencia-nos, dedicada a algunas de las más importan-tes figuras e instituciones científicas de la Co-munidad Valenciana, y es coautor de la His-tòria de la ciència al País Valencià (1995). Algu-nos de los temas valencianos que trató fueron la escuela botánica valenciana del Renacimien-to, la actividad científica valenciana de la Ilus-tración, y la medicina y las ciencias biológicas en Valencia. Destaca también su obra Clásicos Médicos Valencianos del siglo XVI (1991) y la co-ordinación del libro colectivo Las ciencias médi-ca básicas en la Valencia del siglo XIX (1988). Se ocupó también de la bibliografía histórico-mé-dica, cuyo resultado más notable fue el reper-torio Bibliographia medica hispanica, elaborado en colaboración con su grupo de investigación a lo largo de varios años de trabajo. En esta re-copilación se recoge la producción de libros, folletos y revistas médicas españolas desde los inicios de la imprenta hasta el siglo XIX. Diri-gió asimismo el Diccionario histórico de la ciencia moderna en España (1983), importante diccionario biográfico de las más destacadas figuras de la ciencia española en la edad moderna. Su pre-ocupación por ofrecer herramientas didácticas y de síntesis se plasmó en obras como Introduc-ción a la medicina (1988), La medicina en la histo-ria (2002), Historia de la Medicina (1991; 2005) y Breve historia de la medicina (2008). Participó en la monumental Historia universal de la medici-na, coordinada por su maestro Laín. Por otra

Se ocupó también de la escuela histológica española, a la que dedicó sus estudios sobre la vida y obra de Santiago Ramón y Cajal y de Pío de Río Hortega



parte, López Piñero difundió los conocimien-tos histórico-médicos a un público amplio a través de numerosos artículos de divulgación publicados en las revistas Mente y cerebro, La aventura de la historia, Investigación y ciencia, y Saber leer.

Su visión globalizadora del saber médico y su sabia visión integradora le llevó a cultivar la documentación médica, de la que fue uno de los pioneros en España, y que puso en co-nexión con la historia de la medicina. En este campo creó y dirigió el Índice Médico Español (IME), un repertorio y base de datos bibliográ-fica que recoge la producción científica espa-ñola en ciencias biomédicas. En esta misma área de estudio, cultivó la bibliometría como instrumento de análisis para el estudio de la producción, el consumo y la circulación de la información científica, sin dejar por ello de adoptar una postura crítica hacia los abusos de la bibliometría como herramienta para la eva-luación científica sin tener en cuenta otros fac-tores sociales y culturales. Fruto de este interés es la temprana monografía El análisis estadísti-co y sociométrico de la literatura científica (1972).

En el campo de la historia de la farmaco-logía cabe destacar sus estudios (en colabora-ción) sobre la introducción de las plantas me-dicinales americanas en Europa y los orígenes de la botánica y la materia médica modernas, que vieron la luz en obras como «De pulvere febrifugo Occidentalis Indiae» (1663), de Gas-par Caldera de Heredia y la introducción de la qui-na en Europa (1992), Nuevos materiales y noticias sobre la Historia de las plantas de Nueva España de Francisco Hernández (1994), La influencia de Francisco Hernández (1515-1587) en la consti-tución de la botánica y la materia médica moder-nas (1996), Medicinas, drogas y alimentos vegeta-les del Nuevo Mundo, La influencia española en la introducción en Europa de las plantas americanas (1493-1623) (1997) y El Códice Pomar (ca. 1590) y el interés de Felipe II por la historia natural y la ex-pedición Hernández a América (1991).

En estos trabajos, López Piñero y sus cola-boradores se ocuparon de estudiar la amplia-ción del arsenal terapéutico europeo con pro-ductos procedentes de América. Sus investiga-ciones han puesto de relieve la importancia de la medicina novohispánica como escenario de la aculturación de saberes amerindios en Euro-pa, superando planteamientos eurocentristas distorsionadores de la realidad histórica. Estos estudios han aportado nuevos conocimientos sobre los procesos de introducción de la ma-teria médica americana en Europa en dos pe-

riodos decisivos: una primera fase hasta me-diados del siglo XVI, en que destacó Nicolás Monardes, y una segunda etapa, en que tuvo lugar la difusión de los materiales introduci-dos por la expedición científica de Francisco Hernández, impulsada por Felipe II, y que du-rante los años 70 del siglo XVI recorrió los te-rritorios de Nueva España. López Piñero y su grupo llevaron a cabo un estudio de la obra de Hernández, De materia medica Novae Hispaniae, publicada tras la muerte de su compilador por Nardo Antonio de Recchi, en que se recogían unas 3.000 plantas, además de 500 animales y más de una docena de minerales.

Publicó también la obra La farmacología quí-mica en la Universidad de Valencia: siglos XVI-XIX, en que estudió la aportación valenciana al desarrollo farmacológico por parte de Llorenç Cóçar (siglo XVI), Amalio Gimeno (siglos XIX-XX) y Vicente Peset Llorca (siglo XX). En cuan-to al primero, al que dedicó su obra El «Dialo-gus» (1589) del paracelsista Llorenç Cóçar y la cátedra de medicamentos químicos de la Universi-dad de Valencia (1977), cabe destacar que ocu-pó la cátedra de medicamentos de la univer-sidad valenciana, creada en 1591 –la llamada «cátedra de remedios secretos de las enferme-dades y su utilización»–, además de cultivar el arte separatoria, cuyo fin era descubrir propie-dades ocultas, separando lo puro de lo impu-ro, y mostrando las diferencias de las aguas, aceites, bálsamos, etc. En cuanto a Gimeno y Peset Llorca, López Piñero se ocupó del papel desempeñado por ellos en la introducción de la farmacología experimental en España.

Su interés por el patrimonio histórico-mé-dico como herramienta de investigación, di-vulgación y enseñanza, le llevó a formar una notable colección de instrumentos y aparatos médicos, especialmente de los siglos XIX y XX, a partir de donaciones particulares y de los materiales antiguos de la Universitat de Va-lència, que constituyó durante varias décadas el fondo del Museo Histórico-médico conser-vado en la Facultad de Medicina. Este fondo, unido a la colección de instrumentos históri-co-científicos de la propia universidad, será la base de un futuro y renovado museo actual-mente en fase de organización. Desde su cá-tedra, López Piñero realizó una gran labor en favor de la institucionalización de la disciplina en España, consolidando la profesionalización de sus cultivadores y actuando como impulsor de publicaciones, congresos, reuniones cientí-ficas y otros proyectos.

Además de desarrollar esta intensa labor

En el campo de la historia de la farmacología cabe destacar sus estudios sobre la introducción de las plantas medicinales americanas en Europa y los orígenes de la botánica y la materia médica modernos



investigadora, López Piñero ocupó diversos cargos científicos y académicos. Fue presiden-te de la Sociedad Española de Historia de la Medicina, Secretario General de la Academia Internacional de Historia, miembro del Con-sejo Europeo para la Historia de la Medicina, miembro del Consejo Valenciano de Cultu-ra, Socio de honor de la Academia Internacio-nal de Historia de la Ciencias y miembro de la Academia de Historia. Fundó y dirigió la co-lección Cuadernos Valencianos de Historia de la Medicina y de la Ciencia, en la que se han publi-cado importantes estudios. Entre los premios recibidos figuran la Gran Cruz de Sanidad, la Encomienda de Alfonso X El Sabio, la Alta Dis-tinción de la Generalitat Valenciana y la Meda-lla de la Facultad de Medicina de Valencia.

En los años 80, en una iniciativa audaz, Ló-pez Piñero integró la historia de la medicina y la historia de la ciencia, tradicionalmente sepa-radas en el mundo académico, a las que agre-gó la documentación médica y científica –cul-tivada ésta última por su esposa, la profesora María Luz Terrada Ferrandis–, creando el Ins-tituto de Estudios Documentales e Históricos sobre la Ciencia, centro mixto de la Universitat de València y el Consejo Superior de Investiga-ciones Científicas, que hoy sigue vivo dedica-do a la historia de la medicina y de la ciencia, con la actual denominación que lleva el nom-bre de su fundador, Instituto de Historia de la Medicina y de la Ciencia López Piñero.

Partiendo de los presupuestos de los estu-dios sociales sobre la ciencia, investigadores procedentes de la medicina, la química, la fí-

sica, la biología, la historia, la filología, la filo-sofía y la documentación, sobre la base de los presupuestos de los estudios históricos y so-ciales sobre la ciencia, llevan a cabo una labor investigadora, docente y divulgadora, inspira-da en el espíritu del maestro López Piñero, con una constante renovación de enfoques, méto-dos y temas de trabajo, en la nueva sede del Palacio de Cerveró.

El Instituto y el grupo creado por López Piñero trabaja actualmente en diversas líneas de investigación relacionadas con la medici-na contemporánea (salud pública, políticas sa-nitarias, salud rural, historia social y biológi-ca de la enfermedad), la medicina y sociedad (farmacología y terapéutica, medicina popu-lar, las TIC en historia de la medicina, patri-monio histórico-médico), la ciencia en la edad moderna y contemporánea (botánica médica, profesiones e instituciones médicas, medici-na y literatura, cultura material de la ciencia, ciencia y ley, enseñanza y popularización de la ciencia) y la comunicación e información cien-tíficas (retórica social de la ciencia y análisis de redes sociales aplicado a la información cientí-fica). Sobre el eje de la investigación, el institu-to lleva a cabo tareas de docencia de posgrado, de cultura científica y de conservación y difu-sión del patrimonio histórico-científico valen-ciano.

Con la muerte de López Piñero desapare-ce una de las más destacadas figuras de la his-toria de la medicina y de la ciencia en España durante la segunda mitad del siglo XX.

Con la muerte de López Piñero desaparece una de las más destacadas figuras de la historia de la medicina y de la ciencia en España durante la segunda mitad del siglo XX

La historia es la única rama del conocimiento que nos puede decir qué fuimos en el pasado, qué somos en el presente y qué seremos en el futuro.

(Anónimo)

Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid | Avda. Arzobispo Morcillo, 4 | 28029 Madrid | c.e.: [email protected]


Comienza el estudio en fase IIb con tideglusid, inhibidor de GSK3 para el

tratamiento del Alzheimer

Noscira, filial del Grupo Zeltia y especializada en la investigación y desarrollo de fármacos

para el tratamiento de enfermedades neurodege-nerativas, ha recibido el permiso por parte de las autoridades sanitarias para realizar su estudio de Fase IIb con Nypta (tideglusib) para el tratamien-to de la enfermedad de Alzheimer. Este compuesto es un innovador fármaco perteneciente a una nue-va familia de compuestos inhibidores de la enzi-ma GSK3.

La FDA considera favorable a sunitinib para tumores

neuroendocrinos pancreáticos no extirpables

El comité asesor de medicamentos oncológicos de la Food and Drugs Admnistration (FDA) ha califica-

do a Sutent (malato de sunitinib, de Pfizer) como favo-rable en el balance beneficio-riesgo para el tratamien-to de tumores neuroendocrinos pancreáticos no extir-pables. Esta valoración será considerada por la FDA en su evaluación de nueva indicación en el tratamien-to oncológico que actualmente estudia. En noviembre del 2010, sunitinib fue aprobado por la Agencia Euro-pea del Medicamento para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados, no resecables o metastáticos, con progresión de la enfer-medad en adultos.

Valoración positiva de bevacizumab como terapia de primera línea en el

tratamiento del cáncer de mama

Roche ha anunciado la valoración positiva de la Agencia Europea del Medicamento para Avastin

(bevacizumab) como fármaco de primera línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, en com-binación con Xeloda (capecitabina), cuando las otras opciones quimioterápicas no se consideran adecua-das. Avastin ya está autorizado en Europa en combi-nación con el quimioterápico paclitaxel para el cán-cer de mama metastático. Esta resolicitud de exten-sión de uso se basa en los resultados del estudio de fase III ‘Ribbon’. Dichos resultados pusieron de ma-nifiesto que Avastin en combinaba con capecitabina se traducía en un alargamiento significativo del tiem-po de supervivencia sin progresión de la enfermedad en comparación con las pacientes tratadas solo con capecitabina.

Roche solicita autorización para un nuevo fármaco frente al melanoma

Roche ha solicitado a las agencias evaluadoras es-tadounidense y europea la aprobación del nuevo

fármaco Vemurafenib (RG7204, PLX4032) para el tra-tamiento del melanoma metatásico con mutación de la proteína BRAF V600. Junto a esta solicitud, la compañía farmacéutica también ha presentado la documentación necesaria para poder comercializar el Test Cobas 4800, prueba diagnóstica que permite seleccionar a los pa-cientes candidatos a beneficiarse de este tratamiento.

Luz verde a Tradjenta (Boehringer/Lilly) para el tratamiento de la

diabetes tipo 2

La FDA ha autorizado el uso de linagliptina, comerciali-zado con el nombre de Tradjenta por Boehringer Inge-

lheim y Lilly, para reducir los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en monoterapia o con otros antidiabéticos orales. Dicho fármaco pertene-ce a la clase de medicamentos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Este fármaco disminuye el azúcar en sangre a través de un incremento de los niveles de incretinas, con-siguiendo así un aumento de insulina no sólo después de las comidas sino también a lo largo del día.

EMA da luz verde para exenatida

Eli Lilly, junto con Amylin Pharmaceuticals y Alkermes, han anunciado que el Comité de productos medicinales

para uso humano de la Agencia Europea del Medicamento ha emitido una opinión positiva recomendando la autoriza-ción para comercialización de exenatida de liberación pro-longada en suspensión para inyección con indicación para el tratamiento de la diabetes tipo 2, en combinación con tra-tamientos orales comunes. Se pretende la aprobación pa-ra el uso de exenatida de liberación prolongada como una dosis semanal de 2 miligramos que mejore el control glucé-mico en adultos que no han logrado un control con dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

Retigabina demuestra su eficacia para reducir las crisis epilépticas

El antiepiléptico retigabina, comercializado por GlaxoS-mithKline con el nombre de Trobalt ha resultado bien

tolerado y eficaz como terapia complementaria para la re-ducción de crisis de inicio parcial en pacientes adultos con epilepsia resistentes a otros medicamentos. En virtud de las conclusiones del estudio Restore 1, este fármaco que ya ha sido aprobado por la Agencia Europea del Medica-mento ha demostrado ser el primer antiepiléptico capaz de abrir los canales neuronales de potasio, canales que jue-gan un papel importante en estas crisis.

la SEF informaLA SEF INFORMA

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍAC/ Girona nº 52, pral. 2ª

Barcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15

e-mail:[email protected]://www.socesfar.com

Sociedad Españolade Farmacología

Socios Corporativos

FARMAINDUSTRIA · ABBOTT LABORATORIES · ALMIRALL · AMGEN · BIOIBERICA · BOEHRINGER

INGELHEIM ESPAÑA · BRISTOL-MYERS SQUIBB · FAES FARMA · FARMAINDUSTRIA · GLAXO SMITHKLINE

· GRÜNENTAL · GRUPO FERRER · GRUPO URIACH · IPSEN PHARMA · LABORATORIOS DR. ESTEVE ·

LABORATORIOS FARMACEUTICOS ROVI, S.A. · LABORATORIOS LÁCER, S.A. · LABORATORIOS MENARINI

· LABORATORIOS SALVAT · LILLY · MADAUS · MSD ESPAÑA · NOVARTIS FARMACÉUTICA · PFIZER ·

SANOFI-AVENTIS

Hazte socio de la SEFSOLIcItud dE AdMISIóN cOMO MIEMbRO

Sociedad Española de Farmacología

DATOS PERSONALES

NOMBRE

DOMICILIO

POBLACIÓN CÓDIGO POSTAL

TELÉFONO CORREO-E

FIRMA FECHA

DATOS BANCARIOS PARA EL COBRO DE LA CUOTA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA (para la Secretaría de la SEF)

BANCO O CAJA DE AHORROSENTIDAD OFICINA D.C. Nº CUENTA

AGENCIA CALLE

Nº C.P. POBLACIÓN

PROVINCIA TITULAR DE LA CUENTA

DNI

Ruego a ustedes se sirvan tomar nota de que hasta nuevo aviso deberán adeudar a mi cuenta en esta entidad el recibo que anualmente a mi nombre les sea presentado para su cobro por la SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA. Les saluda atentamente:

NOMBRE FIRMADO

FECHA


CONDICIONES PARA INGRESAR COMO SOCIO DE LA SEFEntregar al Secretario solicitud por escrito acompañada de un breve "curriculum vitae" o certificado acreditativo •y avalada por dos Numerarios y/o de Honor.Ser aceptado provisionalmente por la Junta Directiva.•Que su admisión sea ratificada por mayoría simple en Asamblea Ordinaria.•

Cuotas anuales:

Socio:........................................................................40 Euros Socio Joven (hasta 30 años) :...............................20 Euros

Remitir a: Sociedad Española de Farmacología. C/ Girona nº 52, pral. 2ª. 08009 - Barcelona. ([email protected])


la sef informa

XXXIII

Congreso

de la SEFPROGRAMA

PRELIMINAR

LUNES 3 DE OCTUBRE

09:00 Recogida de documentación del congreso09:30 Comunicaciones orales CO1 – CO2 y CO310:30 Descanso – Café11:00 Acto de inauguración11:30 Mesa redonda 1: Aproximación farmacológica al aceite de olivaModerador: José Antonio González Correa. PonenciasPolifenoles del aceite de oliva virgen: de la almazara a la terapéutica.José Luis Espartero SánchezDepartamento de Química Orgánica y Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla

Farmacodinamia de los derivados del hidroxitirosol en el proceso isquémicoAna Guerrero LoriguilloDepartamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga

Modificación de factores de riesgo cardiovascular tras la ingesta de aceite de oliva virgen rico en polifenoles.María Isabel Covas PlanellsInstitut Municipal d´Investigació Médica (IMIM). Hospital del Mar. Barcelona.

13:00 Conferencia Magistral. “Discovery of the molecular mechanism that allows proliferating cells to feed themselves”Prof Salvador MoncadaThe Wolfson Institute for Biomedical Research at the Cruciform Building. UK.

15:30 Visita y discusión de paneles17:00 Mesa redonda 2Abordaje farmacológico de los procesos neurodegenerativos Abordaje farmacológico de los procesos neurodegenerativos ModeradorJosé Pavía MolinaDepartamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga

PonenciasMultiple Sclerosis, an illness with two phasesOscar FernándezServicio de Neurología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario “Carlos Haya” de Málaga

Fingolimod: a new drug with a new mechanism of actionHeinz Wiendl, MD. Professor of Neurology and Chair, Department of Neurology – Inflammatory disorders of the nervous system and neurooncology. University

la sef informa


of Münster (Germany).

Fingolimod Clinical Results X. MontalbánHospital Vall d'Hebron. Barcelona.

18:30 Reunión de comisiones

MARTES 4 DE OCTUBRE

09:00 Comunicaciones orales CO4 – CO5 y CO611:00 Conferencia Magistral. "Investigación traslacional y desarrollo de medicamentos." Dr. Jesús Benavides. Université Paris-Sud. France.12:00 Mesa redonda 3“Perspectivas terapéuticas en la diabetes tipo 2”ModeradoresManuel Serrano RíosDepartamento de Medicina. Facultad Complutense de Madrid

Teresa Tejerina SánchezDepartamento de Farmacología. Facultad Complutense de Madrid.

PonenciasUna visión general de la Diabetes Mellitus tipo 2. De la epidemiologia a la terapéutica.Manuel Serrano RíosDepartamento de Medicina. Facultad Complutense de Madrid

Alteraciones vasculares en la diabetes y su prevención por fármacosTeresa Tejerina SánchezDepartamento de Farmacología. Facultad Complutense de Madrid

Nuevas alternativas terapéuticas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2Jesús Reviriego FernándezGerencia de Investigación Clínica. Laboratorios Lilly

13:30 Mesa redonda 4: “Uso de las nuevas tecnologías en la docencia en Farmacología”ModeradoraInmaculada Bellido EstevezDepartamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga

PonenciasHigh fidelity simulation-based model for medical education applied to Pharmacology learning.Ross J. ScaleseDivision of Research and Technology. Gordon Center for Research in Medical Education. University of Miami. USA

Teaching Pharmacology by a virtual class in Second Life World. Corporative learning.Jorge G. RuizStein Gerontological Institute. Miller School of Medicine. University of Miami. USA

Enseñanza de la Farmacología mediante un caso práctico realizado en un modelo computerizado de alta resolución.Ponente pendiente de confirmar. Fundación IAVANTE. Granada.

16:30 Visita y discusión de paneles

17:30 Mesa redonda 5"Artrosis y dolor, evidencias y retos" ModeradoresMaría Isabel Martín FontellesÁrea de Farmacología. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos (Madrid)

Patrick Du SouichDépartement de Pharmacologie. Faculté de Médecine. Université de Montréal

PonenciasModelos animales de dolor músculo-esquelético: ¿son necesarios? ¿son útiles?Eva SánchezDepartamento de Farmacología y Nutrición. Universidad Rey Juan Carlos

Tratamiento de la artrosis: punto de vista del farmacólogo Patrick Du SouichDépartement de Pharmacologie. Faculté de Médecine. Université de Montréal

Nuevos conceptos en artrosis Ingrid MöllerInstituto Poal de Reumatologia, EULAR/OMERACT. Ultrasound working group

Artrosis y dolor músculo-esquelético ¿Nuevas dianas, nuevos candidatos? Carlos GoicoecheaDepartamento de Farmacología y Nutrición. Universidad Rey Juan Carlos.

19:00 Reunión de Comisiones

MIÉRCOLES 5 DE OCTUBRE

09:00 Mesa redonda 6"Controversias terapéuticas en la farmacología antitrombótica" ModeradorJosé Pedro de la Cruz CortésDepartamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga.

PonenciasNovedades en la farmacología de los agentes antitrombóticos.José Pedro de la Cruz Cortés. Uso perioperatorio de fármacos antitrombóticos.Aurelio Gómez LuqueResistencia al tratamiento antiagregante.José Antonio González CorreaDepartamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga

11:30 Mesa redonda 7“Coloquio-debate sobre autorización y selección de medicamentos”

12:30 Exposición oral de los paneles seleccionados15:30 Acto conjunto SEF – SEFC. Conferencia Magistral. "Desafíos de la Farmacología en el nuevo milenio"Prof. Patrick du SouichPresidente de la IUPHAR. Département de Pharmacologie. Faculté de Médecine. Université de Montréal

ProGrama Preliminar XXXiii ConGreso De la sef


a Fundación de investigación Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. b Departmento de Farmacologia, Facultad de medicina Universidad de Valencia.c CIBERES, Instituto de salud Carlos III, Valencia. d Unidad de Farmacologia Clinica Hospital Clínico Universitario.

A.Serranob, T.Peiróa, J.Milarac, M. Mataa, E.J. Morcillob,c,d, J.Cortijoa,b,c

XXXII cONGRESO NAcIONAL dE LA SEFcOMuNIcAcIóN ORAL PREMIAdA

Potencial rol del sistema colinérgico en la activación de fibroblastos

INTRODUCCIÓN

El remodelado de las vías aéreas es un proceso patológico observado en enfermedades de carácter obstructivo e inflamatorio tales como el asma y la EPOC; ambas enfermedades, poseen características diferenciales. Los procesos patológicos del asma, ocurren en las vías aéreas de gran calibre con engrosamiento de la membrana basal [1] y con cambios en la matriz extracelular; mientras que en la EPOC, ocurren en las vías aéreas de pequeño calibre con engrosamiento de sus paredes e infiltración por células inflamatorias [2].

Pero ambas enfermedades poseen un carácter profibrótico común, caracterizado por la activación de fibroblastos con la consecuente transformación a miofibroblastos.

En este contexto cabe resaltar las diferencias entre los dos tipos celulares involucrados en el fenómeno objeto de estudio. A nivel funcional, los fibroblastos, poseen mayor capacidad proliferativa, migratoria y secretora que miofibroblastos, así como una menor capacidad contráctil. A nivel molécular existen diversos marcadores, pero con diferencias poco significativas entre ambos tipos celulares, a excepción de alfa actina de musculo liso (α-SMA), que en fibroblastos se expresa en menor proporción y en forma granular mientras que en miofibroblastos existe una mayor expresión con disposición filamentosa. [3,4,5]

Es importante destacar también, que de los cinco subtipos de receptores muscarínicos existentes, el receptor M2 es el receptor predominante en fibroblastos [6]. Estudios anteriores demuestran

Figura 1:Formacióndemiofilamentosα-SMAen20±5%célulastrasestimuaciónconCch10-5M.


la sef informa

que estos receptores están acoplados a una proteína Gi [7] que actúa; por una parte inhibiendo la adenilato ciclasa a la que están acoplados los receptores muscarínicos [8,9,10] y por otra fosforilando en última instancia la kinasa ERK-1/2 [11,12] provocando ambas vías un incremento en la proliferación de fibroblastos pulmonares, así como la secreción de colágeno tipo I (Col tipo I)

El presente trabajo, intenta reforzar dichas evidencias determinando el incremento de otro marcador celular (α-SMA) además de establecer la posible o posibles rutas de activación, empleando Carbacol como estimulo muscarínico.

MATERIAL Y MÉTODOS

Cultivo celular

Se parte de un cultivo primario de fibroblastos de bronquio humano obtenido tras lobulectomía parcial en

pacientes sometidos a cirugía por carcinoma pulmonar. Dicho proceso fue aprobado por el comité ético y de investigación local, y se obtuvo con el correspondiente consentimiento informado.

Estudios preliminares

Se determina el tiempo y dosis óptimo de incubación del agonista colinérgico, para ello se realiza una curva de dosis y tiempos de incubación (Carbacol; 100μM-100nM 24-72h); determinando en cada caso la expresión a nivel proteico y a nivel de ARNm de α-SMA y Col tipo I mediante Western blott y RT-PCR cuantitativa a tiempo real.

Estudio ruta de activación

Se intenta evidenciar la posible ruta de activación; para ello se determina la expresión de ERK ½ y la liberación de AMPc intracelular por Western blott y ELISA respectivamente

Estudio de la expresión de marcadores del remodelado de las vías aéreas

Se adicionan al cultivo de fibroblastos pulmonares: análogo de AMPc , (DBcAMP;1 mM), o bien antagonista de ERK1/2 (PD98059; 1μM) [12], 30 minutos antes de la estimulación con CCh (10μM, 48h). Se emplean las técnicas de Western blott y RT-PCR cuantitativa a tiempo real para la determinación de α-SMA y Col tipo I.

Por otro lado, se detecta la formación de miofilamentos de α-SMA mediante técnicas de inmunofluorescencia tras la estimulación con el agonista colinérgico a la dosis establecida.

RESULTADOS

En primer lugar se establece la dosis y tiempo óptimo de incubación para nuestro agonista colinérgico concluyendo que CCh 10μM, 48h será la pauta establecida para el resto de experimentos.

A continuación procedemos a evaluar el papel del agonista colinérgico (CCh 10μM) sobre la formación de miofilamentos de alfa actina de musculo liso (α-SMA) mediante inmunofluorescencia. El estimulo colinérgico, provoca formación filamentosa de α-SMA en 20 ± 5% de las células. (Figura 1)

Bajo estas condiciones experimentales decidimos determinar la posible o posibles rutas de activación; siendo la fosforilación de ERK 1/ 2 (Figura 2A) así como la depleción de AMPc intracelular (Figura 2B) las vías a estudiar. Son estas las vías elegidas puesto que son las rutas implicadas a nivel de proliferación de fibroblastos, intentamos evidenciar si son también las vías de activación a nivel de la expresión de marcadores del remodelado de vías aéreas. Concluimos

Figura 2A: Efecto de Cch10-5M,Cch10-5M+DBcAMP1mMy Cch10-5M+PD980591μMen la fosforilación de la kinasaERK1/2.

Figura 2B: Modulación muscarinica de niveles de AMPcintracelular tras adición de: isoprenalina 1 uM (Inductorde Adenilato ciclasa; niveles basales no detectables) e isoprenalina + Cch10-5M (* p<0,05 # ; p<0,05 vs valorisoprenalina).


la sef informa

que ambas vías están involucradas en la sobreexpresión de α-SMA y de Col tipo I.

La expresión de α-SMA y Col tipo I se ve incrementada con la estimulación con CCh, pero cuando hay una preincubación con dbcAMP (1 mM) y PD98059 (10μM) se observa una inhibición del proceso (Figura 3)

CONCLUSIONES

Los resultados demuestran que Carbacol activa la transición de fibroblastos a miofibroblastos a través de la fosforilación ERK1/2 y la depleción de los niveles de AMPc intracelulares. En consecuencia, ambas vías están involucradas en la sobreexpresión de Col tipo I y α-SMA tras la inducción con agonista muscarínico.

Por tanto el bloqueo de receptores muscarínicos podría ser utilizado como diana farmacológica para atenuar la activación de fibroblastos en el remodelado de las vías aéreas.

Figura 3A: Efecto de Cch10-5M,Cch10-5M+DBcAMP1mMyCch10-5M+PD980591μMenlaexpresióndeColtipoIyα-SMAa nivel proteico.

Figuras 3B y 3C:EfectodeCch10-5MyCch10-5M+PD980591μMenlaexpresióndeCol tipoIyα-SMAmediantetécnicadert-PCR(*p<0,05#p<0,05vsestimuloCCh).

Bibliografía

BrewsterCE,HowarthPH,DjukanovicR,WilsonJ,HolgateST,Roche1. WR.Myofibroblastsandsubepithelialfibrosisinbronchialasthma.AmJRespirCellMolBiol.1990Nov;3(5):507-11.

Molfino NA, Jeffery PK. Chronic obstructive pulmonary disease:2. histopathology,inflammationandpotentialtherapies.PulmPharmacolTher. 2007;20(5):462-72.

Singh SR, Hall IP. Airway myofibroblasts and their relationship with3. airway myocytes and fibroblasts. Proc Am Thorac Soc. 2008 Jan1;5(1):127-32.

Sem H. Phan Biology of Fibroblasts and Myofibroblasts Am Thorac4. Soc, 2008; Vol 5. pp 334–337.

M.P. Pieper, N.I. Chaudhary, J.E. Park . Acetylcholine-induced5. proliferation of fibroblasts and myofibroblasts in vitro is inhibited by tiotropium bromide Life Sciences 80 (2007) 2270–2273

Matthiesen S, Bahulayan A, Kempkens S, Haag S, Fuhrmann M,6. Stichnote C, Juergens UR, Racké K. Muscarinic receptors mediatestimulationofhumanlungfibroblastproliferation.AmJRespirCellMolBiol. 2006 Dec; 35(6):621-7

Caulfield MP, Birdsall NJ. International Union of Pharmacology. XVII.7. Classificationofmuscarinicacetylcholinereceptors.PharmacolRev.1998

André C, Marullo S, Convents A, Lü BZ, Guillet JG, Hoebeke J,8. Strosberg DA. A human embryonic lung fibroblast with a high density of muscarinic acetylcholine receptors. Eur J Biochem. 1988 Jan 15;171(1-2):

Haddad EB, Rousell J, Mak JC, Barnes PJ. Long-term carbachol9. treatment-induceddown-regulationofmuscarinicM2-receptorsbutnotm2 receptormRNA in a human lung cell line.Br JPharmacol. 1995Oct;116(3).

Haddad EB, Rousell J, Mak JC, Barnes PJ. Transforming growth10. factor-beta 1 induces transcriptional down-regulation of m2 muscarinic receptorgeneexpression.MolPharmacol.1996May;49(5):781-7.

BuddDC,WillarsGB,McDonaldJE,TobinAB.Phosphorylationofthe11. Gq/11-coupled m3-muscarinic receptor is involved in receptor activation oftheERK-1/2mitogen-activatedproteinkinasepathway.JBiolChem.2001 Feb 16;276(7):

Rosalba Seru, Paolo Mondola, Simona Damiano, Silvia Svegliati,12. Savina Agnese, Enrico V. Avvedimento and Mariarosaria Santillo.HaRasactivatestheNADPHoxidasecomplexinhuman

neuroblastomacellsviaextracellularsignal-regulatedkinase1/2pathway.13. Journal of Neurochemistry, 2004, 91, 613–622


1Fundación de Investigación del Hospital Clínico de Valencia INCLIVA, 2Departamento de Fisiología, Universitat de València y 3Servicio de Cardiología Experimental, IDIBAPS, Barcelona.

S Novella1,2, P Medina2, AP Dantas3, C Bueno1, L Novensá3, G Segarra2, C Hermenegildo2

XXXII cONGRESO NAcIONAL dE LA SEFcOMuNIcAcIóN ORAL PREMIAdA

Respuesta vascular al análogo del tromboxano U-46619 durante el envejecimiento de ratonas con senescencia acelerada

El aumento de la expectativa de vida de la población actual apunta al envejecimiento como un proceso clave en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. El envejecimiento cursa con cambios estructurales y funcionales en los vasos sanguíneos que determinan una disfunción endotelial y reduce la biodisponibilidad del óxido nítrico, debido a que con el paso del tiempo nuestro organismo produce un aumento de inhibidores endógenos de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) así como un aumento del estrés oxidativo y de los radicales libres de oxígeno que también inhiben la eNOS.

Pero en las mujeres durante el envejecimiento también acaece la menopausia que marca el inicio del climaterio, etapa en la que la incidencia de las enfermedades cardiovasculares aumenta llegando incluso a superar la registrada en hombres. El hecho de que durante la época fértil de la mujer la incidencia de las enfermedades cardiovasculares sea tan escasa se ha atribuido al papel de protección vascular que le confieren los estrógenos, descrito en estudios tanto experimentales como observacionales (Cano et al., 2007; Dantas and Sandberg, 2006). La protección cardiovascular por estrógenos se ha asociado fundamentalmente al incremento de los factores vasodilatadores derivados de endotelio como óxido nítrico (NO) (Mendelsohn, 2009) y prostaciclina (PGI2) (Sobrino et al., 2010). Durante la disminución de las concentraciones de estrógenos, son otros mediadores, los prostanoides vasoconstrictores tales como el tromboxano A2 (TXA2), los que también se han implicado en la fisiopatología de la disfunción vascular (Dantas et al., 1999, 2004) y el envejecimiento (Briones et al., 2005;

Vanhoutte, 2009). Por ello, estos prostanoides vasoconstrictores juegan un importante papel en la regulación del tono vascular de las hembras (Fulton and Stallone, 2002) e implica el receptor del TXA2 (TXA2R) (Li et al., 2008).

Desde un punto de vista experimental, para estudiar los efectos de la menopausia a nivel vascular, el modelo animal habitual es el murino al que se le somete a una extirpación quirúrgica de los ovarios u ovariectomía. Sin embargo, es importante tener en cuenta que en muchas ocasiones, la experimentación se lleva a cabo en animales ovariectomizados que no han llegado a su madurez sexual por lo que se evita la realidad que acompaña a la menopausia: el envejecimiento. Además, los estudios que abordan únicamente el envejecimiento vascular se han realizado tradicionalmente en machos. Por ello, consideramos necesario disponer de un modelo experimental para el estudio del envejecimiento vascular en hembras y asociarlo, mediante la ovariectomía, a la menopausia.

Figura 1: Imagen de ratona SAMR1 (izquierda)utilizadacomocontroldeenvejecimientobiológicoy ratona SAMP8 (derecha) con senescenciaacelerada.


la sef informa

Por tanto, los objetivos del presente trabajo se centraron en:

Caracterizar un modelo murino de •senescencia vascular en hembras

Estudiar los efectos del envejecimiento •en respuesta a mediadores contráctiles en aorta de ratonas senescentes.

Valorar la contribución conjunta de la •deprivación hormonal y el envejecimiento (menopausia experimental) en la respuesta vascular.

Para ello contamos con un modelo de ratón SAM con senescencia acelerada (del inglés Senescence Accelerated Mouse) (Takeda et al., 1981), derivada de una colonia de ratones AKR/J, de la que por selección fenotípica se obtuvieron dos grupos: la estirpe SAMR, con resistencia a la senescencia acelerada, es decir, con un patrón de envejecimiento biológico y normal que hemos utilizado como control en nuestros experimentos. Y la estirpe SAMP, con predisposición a la senescencia acelerada y que presenta desórdenes fisiológicos asociados a la edad ( figura 1).

En nuestro diseño experimental agrupamos las dos cepas murinas, SAMR1 (n=21) y SAMP8 (n= 21), en tres grupos de diferente edad: 3, 6 y 10 meses. Tras el sacrificio de los animales se procedió a la disección de la aorta torácica para la realización de estudios de reactividad vascular y estudios de inmunofluorescencia. Los anillos vasculares de 4 mm de longitud se montaron en un baño de órganos donde un transductor isométrico captaba las variaciones de tensión de la preparación y se realizaron curvas concentración-respuesta para el análogo del tromboxano U46619 (10-9 a 10-7M) en presencia y ausencia del inhibidor de la óxido nítrico sintasa, NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 10-4M).

Para valorar la capacidad de contracción del músculo liso vascular se realizaron curvas concentración respuesta a cloruro potásico (KCl, 5-120 mM) en los tres grupos de ratonas de diferentes edades, observándose una contracción dependiente de la concentración en todos los grupos de estudio (figura 2). Es importante destacar que a los 3 meses de edad no se observaron diferencias en la respuesta inducida por el KCl en ninguna cepa. Por ello, resulta evidente que las diferencias que se observaron en la respuesta vascular eran debidas al envejecimiento y no a características intrínsecas del animal estudiado. Por otro lado, la magnitud en la contracción al KCl observada en las ratonas control a los 10 meses de edad es similar a la registrada en ratonas senescentes con tan sólo 6 meses. Por tanto, es la cepa SAMP8 la que presenta una mayor capacidad de contracción del músculo liso vascular.

En respuesta al análogo del TXA2, U-46619, se obtuvieron curvas concentración-respuesta en las que se evidenció que durante el envejecimiento existía también un incremento en la contracción (figura 3). Al igual que en la respuesta mediada por KCl, en las ratonas senescentes las diferencias comenzaron a ser más evidentes a los 6 meses, alcanzando el máximo a los 10 meses.

Para valorar la liberación de NO en la respuesta mediada por U-46619, se realizaron curvas concentración-respuesta en presencia de L-NAME (10-4M). En aorta de ratonas control SAMR1 (figura 4a) como senescentes SAMP8 (figura 4b) de tres meses de edad, la incubación con el inhibidor de la eNOS incrementó la

Figura 2:Curvasconcentración-respuestaalKCl(5-120mM)enanillosdeaortaderatonasSAMR1ySAMP8alos3,6y10 meses de edad (n = 7 en cada grupo). En aortas del grupo SAMR1larespuestacontráctil fuesimilara los3y6mesesde edad y se incrementó significativamente a los 10 meses. EnelgrupoSAMP8lacontracciónalKClseincrementóalos6meses(P<0.05)yesteincrementofuemayoralos10meses(P<0.05).


la sef informa

contracción al TXA2, lo que indica una liberación de NO. Esta participación de NO en la respuesta mediada por TXA2 se mantiene a los 6 meses y desaparece a los 10 meses de edad. Estos resultados indican que el NO modula la respuesta contráctil del TXA2 en segmentos aórticos de ambas cepas y el envejecimiento disminuye su biodisponibilidad.

Por otro lado, los anillos aórticos de la cepa SAMP8 muestran una mayor capacidad contráctil al TXA2, lo cual podría deberse a mecanismos independientes del NO al no estar modificada por L-NAME. Uno de estos mecanismos podría ser una diferencia en la expresión de los receptores TXA2R, como así lo demuestran experimentos de inmunofluorescencia en los que se observó una mayor expresión del TXA2R en la pared vascular de ratonas senescentes a partir de los 6 meses de edad (figura 5).

En resumen, la respuesta vascular de las ratonas senescentes (SAMP8) de 6 meses de edad es similar al obtenido en ratonas control (SAMR1) de 10 meses. Estos datos, junto a resultados recientemente

Figura 3: Curvas concentración-respuesta al U46619 en aortas de ratonasSAMR1ySAMP8a los 3, 6 y 10mesesde edad (n = 7 en cada uno de los grupos). A los 3 meses la respuesta contráctil al U46619 fue similar (P<0.05) enaortasderatonasSAMR1ySAMP8.Alos6mesesaumentósignificativamente la contracción al U46619 en aortas del grupo SAMP8. Este incremento de la contracción de lasaortasdelgrupoSAMP8fuemayoralos10meses(P<0.05).

Figura 4: EfectodelU46619enausencia (Control)yenpresenciadeL-NAMEenaortasde ratonasSAMR1(A)ySAMP8(B)alos3,6y10mesesdeedad.Alos3y6mesesdeedadelL-NAMEincrementó(P<0.05)deformasimilarlarespuestaalU46619enaortasderatonasSAMR1ySAMP8.Alos10meseselL-NAMEnomodificó(P>0.05)larespuestaalU46619enaortasdelgrupoSAMR1nienlasSAMP8(*P<0.05comparadoconelcontroldelamismaedad).


la sef informa

publicados por nuestro grupo (Novella et al., 2010), apuntan a la cepa SAMP8 como un modelo adecuado para el estudio de la contribución del envejecimiento y la deprivación hormonal (menopausia) a nivel vascular.

Trabajo financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, ISCIII (FIS 08/0176, RED HERACLES RD06/0009, FIS 10/00518,) y la Conselleria de Sanitat, Generalitat Valenciana (GE-021/10, AP-131/10, AP-117/10).

Figura 5:ImágenesdefluorescenciarepresentativasdelaexpresióndelreceptordelTXA2(TXA2R)enaortatorácicaderatonasSAMR1ySAMP8.Lasimágenesrepresentanlatincióndelnúcleo(azul,DAPI),TXA2R(verde)fibrasdeactina(rojo,faloidina)eimágenessuperpuestas.Aladerechaelgráficodebarrasmuestralosresultadosdelanálisisdensitométricodelaintensidaddelaseñal(*P<0.05).

Bibliografía

Briones,A.M.,Montoya,N.,Giraldo,J.,Vila,E.,2005.Ageingaffects1. nitric oxide synthase, cyclooxygenase and oxidative stress enzymesexpression differently in mesenteric resistance arteries. Auton. Autacoid Pharmacol.25,155–162.

Cano,A.,Hermenegildo,C.,Oviedo,P.,Tarin,J.J.,2007.Theriskfor2. cardiovascular disease in women: from estrogens to selective estrogen receptor modulators. Front. Biosci. 12, 49–68.

Dantas, A.P., Franco, M.C., Tostes, R.C., Fortes, Z.B., Costa, S.G.,3. Nigro, D., Carvalho, M.H., 2004. Relative contribution of estrogenwithdrawal and gonadotropins increase secondary to ovariectomy on prostaglandin generation in mesenteric microvessels. J. Cardiovasc. Pharmacol.43,48–55.

Dantas,A.P.,Sandberg,K.,2006.Does2-methoxyestradiolrepresent4. the new and improved hormone replacement therapy for atherosclerosis? Circ. Res. 99, 234–237.

Dantas, A.P., Scivoletto, R., Fortes, Z.B., Nigro, D., Carvalho, M.H.,5. 1999. Influence of female sex hormones on endothelium-derivedvasoconstrictor prostanoid generation in microvessels of spontaneously hypertensive rats. Hypertension 34, 914–919.

Fulton, C.T., Stallone, J.N., 2002. Sexual dimorphism in prostanoid-6. potentiated vascular contraction: roles of endothelium and ovarian

steroids.Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.283,H2062–H2073.

Li, M., Kuo, L., Stallone, J.N., 2008. Estrogen potentiates7. constrictor prostanoid function in female rat aorta by upregulation of cyclooxygenase-2 and thromboxane pathway expression. Am. J. Physiol.HeartCirc.Physiol.294,H2444–H2455.

Mendelsohn, M.E., 2009. Estrogen actions in the cardiovascular8. system. Climacteric 12 (Suppl 1), 18–21.

Novella S, Dantas AP, Segarra G, Novensà L, Bueno C, Heras M,9. HermenegildoC,MedinaP.Gatheringofagingandestrogenwithdrawalin vascular dysfunction of senescent accelerated mice. Experimental Gerontology 45 (2010) 868–874 873

Sobrino,A.,Oviedo,P.J.,Novella,S.,Laguna-Fernandez,A.,Bueno,10. C.,Garcia-Perez,M.A.,Tarin,J.J.,Cano,A.,Hermenegildo,C.,2010.Estradiol selectively stimulates endothelial prostacyclin production throughestrogenreceptor-α.J.Mol.Endocrinol.44,237–246.

Takeda, T., Hosokawa, M., Takeshita, S., Irino, M., Higuchi, K.,11. Matsushita, T., Tomita, Y., Yasuhira, K., Hamamoto, H., Shimizu, K.,Ishii, M., Yamamuro, T., 1981. A new murine model of acceleratedsenescence.Mech.AgeingDev.17,183–194.

Vanhoutte,P.M.,2009.COX-1andvasculardisease.Clin.Pharmacol.12. Ther. 86, 212–215.

- 144 - ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA| volumen 9 nº 2 | junio 2011|

1Dep. Farmacología. Universidad de Valencia e Instituto de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico (IDM). 2Hospital General Universitario de Valencia, Departamento de Urología, Valencia, España. Avda. Vicente Andrés Estellés s/n 46100 Burjassot, Valencia.Telf. 963544411. E-Mail: [email protected]

R.M. Andrés1, V. Forte1, P. Navalón2, M.C. Montesinos1, M. Payá1, M.C. Terencio1

XXXII cONGRESO NAcIONAL dE LA SEFPOStER PREMIAdO

Papel de la activación de NF-κB y de la producción de TNFα en queratinocitos primarios humanos estimulados con TPA

INTRODUCCIÓN

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel que alcanza una prevalencia a nivel mundial del 3%. Esta patología viene caracterizada por un acumulo de mediadores proinflamatorios en la epidermis, lo que produce un aumento en la tasa de división de las células progenitoras de los queratinocitos, situadas en la capa basal (Simonart et al., 2010). Como consecuencia de este hecho se producen las típicas lesiones psoriásicas, que cursan con descamación y, en muchos casos, picor.

Los queratinocitos no conforman un sustrato pasivo en este proceso, sino que participan activamente en la cronificación del estado inflamatorio mediante la liberación de diversas citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como son el TNFα, la IL-8 y el CCL-27. Cabe destacar que la síntesis de muchos de estos mediadores está controlada, en este tipo celular, por el factor de transcripción nuclear κB (NF-κB) (Banno et al., 2005).

Los tratamientos más empleados en la actualidad para los casos leves de psoriasis se administran por vía tópica, algunos ejemplos son los corticoides y los derivados de la vitamina D. Como tratamiento sistémico se utilizan el metotrexato, la ciclosporina y la terapia PUVA. Para los casos más graves, el uso de agentes biológicos encaminados al bloqueo del efecto del TNFα constituye el tratamiento de mayor eficacia disponible en la actualidad. Sin embargo, presenta el problema de provocar reacciones adversas de importancia, como son la reactivación de infecciones latentes. Por ello, nuevos compuestos capaces de disminuir la producción de TNFα y la activación de NF-κB sin manifestar toxicidad celular pueden ser considerados como potenciales agentes antipsoriásicos.

OBJETIVOS

Dada la interrelación existente entre los niveles de TNFα y la activación del factor nuclear κB

en la piel psoriásica, el objetivo de este estudio ha sido el establecimiento de las condiciones experimentales para investigar la participación de estos dos mediadores, y de IL-8, en la respuesta inflamatoria de queratinocitos primarios humanos. Paralelamente, se han ensayado una serie de derivados γ-hidroxibutenólidos que ya fueron caracterizados como potentes y selectivos inhibidores de la expresión de la Prostaglandina E Sintasa Microsomal 1 (mPGES-1) y cuyo mecanismo de acción consiste, en parte, en el bloqueo de la unión del NF-κB al ADN (Guerrero et al., 2007), para esclarecer su posible interés como agentes antipsoriásicos.

Figura 1. Estructura química de los derivados γ-hidroxibutenólidosensayados.

MATERIAL Y MÉTODOS

Aislamiento y cultivo de queratinocitos primarios humanos

Para la obtención del cultivo de queratinocitos primarios humanos se parte de muestras de piel de donantes sanos. En primer lugar, las muestras son lavadas en PBS estéril y se elimina la grasa subcutánea y parte de la dermis con tijeras. Tras este pretratamiento, la piel es troceada y depositada en una solución de dispasa 0,5% suplementada con una mezcla antibiótica, en la que se incuba toda la noche a 4°C. Al día


la sef informa

siguiente, la epidermis es fácilmente separada de la dermis con pinzas y se introduce en una solución de tripsina 0,05%/EDTA 0,02% en la que se mantiene 15 minutos a 37°C con agitación para facilitar la disgregación de la capa celular. Transcurrido este tiempo, se inactiva la tripsina añadiendo DMEM suplementado con un 10% de suero bovino fetal (SBF) y la suspensión celular es filtrada y centrifugada. Finalmente, los queratinocitos son resuspendidos en medio completo de queratinocitos libre de suero (K-SFM, Invitrogen) y sembrados en frascos de 75 cm2 a una concentración de 3 millones de células por frasco. Los cultivos son mantenidos en una incubadora humidificada a 37°C y con un 5% de CO2. Los queratinocitos crecen formando una monocapa con tendencia a la confluencia, el medio se renueva cada 2 – 3 días y los pases se realizan cuando se ha cubierto un 70 – 80% de la superficie del frasco. La pureza del cultivo fue determinada por in munomarcaje con Anti-Cytokeratin pan−FITC (Sigma-Aldrich).

Determinación de mediadores proinflamatorios

Para el estudio de la respuesta inflamatoria de queratinocitos primarios humanos, se retiran los factores de crecimiento del medio de cultivo 24 horas antes de realizar los experimentos. Como estímulo proinflamatorio se ha utilizado el TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13 acetato) a la concentración de 1 μg/ml, tras 30 minutos de preincubación con los productos. Tras 1 hora de estimulo se determinó la translocación nuclear del NF-κB por EMSA en la fracción nuclear obtenida del cultivo de queratinocitos. La liberación de TNFα e IL-8 por ELISA en los sobrenadantes del cultivo (300 μl), así como la citotoxicidad de los compuestos por el protocolo de reducción del MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) fue determinada tras 7 horas de estímulo. El análisis estadístico de los datos obtenidos se realizó mediante ANOVA simple (una vía) y el método de la "t " de Dunnett para comparaciones múltiples.

RESULTADOS

Pureza del cultivo y citotoxicidad de los compuestos en estudio

Tras el marcaje con Anti-Cytokeratin pan−FITC (Sigma-Aldrich) todas las células en cultivo mostraron fluorescencia en su citoplasma, como cabía esperar de un cultivo puro de queratinocitos humanos. El ensayo del MTT realizado en células que habían sido incubadas durante 7 horas con los compuestos en estudio y el estímulo no mostró diferencias significativas en la viabilidad celular con respecto a las células incubadas únicamente con el estímulo.

Acción antiinflamatoria de los derivados γ-hidroxibutenólidos

El tratamiento de los queratinocitos primarios humanos con sendos derivados γ-hidroxibutenólidos produjo una inhibición dosis-dependiente de la producción de TNFα tras un estimulo de 7 horas con TPA (1μg/ml) (n = 9 - 12) (Tabla 1). Este efecto supera el 50% incluso a la menor dosis testada (0,1 μM). Además, tanto BTH como d’2 produjeron una inhibición muy significativa de la producción de IL-8 a 10 μM en estas mismas condiciones: los niveles obtenidos son equiparables a los desarrollados por el inhibidor de referencia dexametasona (1 μM).

Asimismo, ambos compuestos bloquearon, a la concentración de 10 μM, la unión del NF-κB al ADN promovida por 1 hora de tratamiento con TPA (1 μg/ml), en los extractos nucleares obtenidos del cultivo de queratinocitos primarios humanos (Figura 2). En este caso se utilizó como inhibidor de referencia el MG-132, un conocido inhibidor del proteasoma, a la concentración de 1 μM.

Tabla 1. Niveles (pg/ml) de las citocinas proinflamatorias obtenidos tras 7 horas de incubación con el estímulo (TPA1µg/ml)y losderivadosγ-hidroxibutenólidos.Resultadosexpresadoscomomedia±S.E.M(n=9-12).t deDunnett * p < 0.05; ** p < 0.01 vsC.B: células no estimuladas.C: células estimuladas conTPA.DX:dexametasona.


la sef informa

CONCLUSIÓN

Los derivados γ-hidroxibutenólidos estudiados son potentes inhibidores de la producción de TNFα e IL-8, así como de la activación del NF-κB en queratinocitos

primarios humanos. Además, no manifiestan citotoxicidad sobre este tipo celular. Esta capacidad de inhibir marcadores clave de las enfermedades inflamatorias de la piel, como la psoriasis, los convierte en prometedores agentes antipsoriásicos.

Figura 2. Efecto de los derivados γ-hidroxibutenólidos sobre la unión del NF-κB con el ADN en extractosnucleares de queratinocitos primarios humanos tras 1 hora de estímulo con TPA (1 µg/ml). Resultadosrepresentativosdecincoexperimentosindependientes.B:célulasnoestimuladas.C:célulasestimuladasconTPA.MG:MG-132.

Bibliografía

Banno,T.,Gazel,A., andBlumenberg,M. (2005).Pathway-specific profiling identifies theNF-kappaB-dependent•tumornecrosisfactoralpha-regulatedgenesinepidermalkeratinocytes.JBiolChem280,18973-18980.

Guerrero,M.D.,Aquino,M.,Bruno,I.,Terencio,M.C.,Paya,M.,Riccio,R.,andGomez-Paloma,L.(2007).Synthesis•and pharmacological evaluation of a selected library of new potential anti-inflammatory agents bearing the gamma-hydroxybutenolide scaffold: a new class of inhibitors of prostanoid production through the selective modulation of microsomalprostaglandinEsynthase-1expression.JMedChem50,2176-2184.

Simonart, T.,Heenen,M., and Lejeune,O. (2010).Epidermal kinetic alterations required to generate the psoriatic•phenotype:areappraisal.CellProlif43,321-325.


Laboratorio de Investigaciones Antitrombóticas e Isquemia Tisular (LIAIT). Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga.

Juan Antonio López Villodres, Guerrero A., Gallardo E., Muñoz Marín J., González Correa JA., De la Cruz JP.

XXXII cONGRESO NAcIONAL dE LA SEFPOStER PREMIAdO

Aproximación a los mecanismos implicados en el efecto neuroprotector de los antiinflamatorios

INTRODUCCIÓN

LaEl proceso inflamatorio en el sistema nervioso (neuroinflamación) es un mecanismo fisiopatológico clave en el proceso de defensa tisular ante una agresión, tal como ocurre en traumatismos o en un contacto con toxinas medioambientales. No obstante, la neuroinflamación también forma parte fundamental en los mecanismos de daño celular en otras situaciones como las enfermedades neurodegenerativas y la isquemia cerebral (Choi et al., 2009.Candelario-Jalil E., 2008). Un elemento clave es la formación y liberación de diversos mediadores proinflamatorios y neurotóxicos (citocinas, especies reactivas de oxígeno y de óxido nítrico, derivados del ácido araquidónico, etc.) (Liu et al.,1993), muchos de los cuales participan directamente en el daño celular que acontece en la isquemia cerebral (Block et al., 2007).

La “hipótesis inflamatoria” en todas estas situaciones fue la base de los estudios epidemiológicos que demostraron un efecto protector de los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (Veld BA. Et al., 2001). Nuestra hipótesis de trabajo se centró en el uso de los AINE como posibles fármacos neuroprotectores, para ello planteamos un estudio farmacodinámico utilizando un modelo experimental que simula condiciones de isquemia cerebral. Pretendimos comparar los posibles efectos de todos los compuestos estudiados siendo sometidos al mismo modelo experimental y conocer la implicación de las actividades de ambas isoformas de la ciclooxigenasa (COX 1 y COX 2) en relación con el citado efecto, una vez demostrada su implicación en la etiopatogenia del daño neuroinflamatorio (E.Candelario-Jalil., 2003). También valoramos la posible influencia de estos fármacos en algunos conocidos mediadores, tales como interleucinas, óxido nítrico o especies reactivas de oxígeno.(Burkhard Hinz et al., 2001)

Para responder a la hipótesis planteada, establecimos los siguientes objetivos: averiguar si

los AINE poseen un efecto neuroprotector in vitro en un modelo experimental de hipoxia-reoxigenación en cortes cerebrales de rata, establecer si existe alguna relación entre el efecto neuroprotector de estos compuestos y su capacidad para inhibir la actividad ciclooxigenasa y cuantificar el efecto de los compuestos con actividad neuroprotectora sobre la producción de algunos mediadores de la neuroinflamación.

METODOLOGÍA

En el estudio se incluyeron trece compuestos pertenecientes a siete de los grupos representativos dentro del amplio y hetereogeneo conjunto de los AINE (salicilatos -ácido acetilsalicílico y ácido salicílico-, paraaminofenoles -acetaminofén-, derivados del ácido acético -indometacina, diclofenaco y ketorolaco-, derivados del ácido antranílico -ácido mefenámico-, oxicams -piroxicam y meloxicam-, derivados propiónicos -ibuprofeno, dexketoprofeno y naproxeno- y otros -nimesulida-).

Para valorar el efecto neuroprotector utilizamos un modelo in vitro de hipoxia-reoxigenación en cortes cerebrales de rata (n=6 ratas por grupo) donde incubamos concentraciones crecientes de los diferentes AINE (0, 1, 10, 100, 1000 μM). Los animales utilizados fueron ratas macho de la cepa Wistar de aproximadamente 300 g mantenidos en condiciones estándar de estabulación. Tras someter el tejido al modelo experimental obtuvimos muestras de sobrenadante y de tejido procesado. En el sobrenadante determinamos el eflujo de LDH, como índice indirecto de muerte neuronal, y la producción de nitritos/nitratos, como índice de producción de óxido nítrico. En el tejido determinamos los valores de PGE2 como producto de la actividad COX; IL 10 y 1β como mediadores inflamatorios; parámetros de estrés oxidativo y nitrosativo:TBARS, GSH, GSSG y 3-nitrotirosina (peroxinitritos).


la sef informa

Para definir su acción sobre la actividad anti-ciclooxigenasa medimos en sangre total humana (n=12 voluntarios sanos) la producción de TxB2 inducida con ionóforo de calcio (índice de actividad COX-1) y la de PGE2 inducida con LPS (índice de actividad COX-2).

RESULTADOS/DISCUSIÓN

El efecto neuroprotector de los compuestos estudiados, quedan reflejados en la siguiente tabla donde se expresan la IC50 (μM) para la producción de LDH.

COMPUESTO IC50

acido acetilsalicílico 929,2±61acido salicílico 791,43±64

ibuprofeno 33,9±13,1naproxeno >1000

dexketoprofeno >1000diclofenaco 68,59±8,98

indometacina 896,5±132ketorolaco >1000

acetaminofén >1000ácido mefenámico 956±138

piroxicam >1000meloxicam 352,4±47nimesulida 5,05±1,55

A la vista de los resultados podemos establecer que nimesulida, ibuprofeno y diclofenaco presentan una mayor potencia inhibitoria del eflujo de LDH, y por tanto un mayor efecto neuroprotector en nuestro modelo.

A continuación nos planteamos si este efecto neuroprotector estaría relacionado directamente con el mecanismo de acción principal de los AINE, la inhibición COX. En la siguiente tabla se recogen los valores de IC50 (μM) referentes a la síntesis cerebral de PGE2 y los ratio de inhibición COX 2/COX 1 en sangre total humana.

Si bien pudimos comprobar una mayor relación entre la inhibición COX-2 y el efecto neuroprotector (nimesulida y diclofenaco presentaban IC50 del orden de 10-7 M), esta no se apreciaba en todos los casos, al igual que no todos los compuestos con mayor efecto neuroprotector inhibieron de manera importante la síntesis de PGE2 cerebral.

En relación con otras vías implicadas en la neuroinflamación valoramos la posibilidad de cambio sobre la producción de mediadores inflamatorios (IL 10 y 1β), y sobre los diversos parámetros que definen el estrés oxidativo y nitrosativo (TBARS,GSH,peroxinitritos). En la siguiente tabla recogemos los porcentajes de cambio de estos parámetros a concentraciones correspondientes de IC50 neuroprotectora (LDH).

IC50 (LDH) Ratio IC50 COX 2 / IC50COX 1 IC50 (PGE2)

ácido acetilsalicilico 929,2 264,67 402,24ácido salicilico 791,43 ------- >1000ibuprofeno 33,9 1,13 43,06naproxeno >1000 3,88 7,74dexketoprofeno >1000 0,95 77,72diclofenaco 68,59 0,09 >1000indometacina 896,5 2,01 327,79ketorolaco >1000 0,74 8,17acetaminofén >1000 1,31 >1000ácido mefenámico 956 0,56 210,6piroxicam >1000 0,74 69,46meloxicam 352,4 0,03 3,08nimesulida 5,05 0,002 52,84


la sef informa

A la vista de estos resultados podemos apreciar la complejidad del proceso y la gran cantidad de mecanismos que pudieran estar implicados en el efecto neuroprotector que hemos apreciado tras aplicar nuestro modelo de “isquemia”.

CONCLUSIONES

Las conclusiones obtenidas en nuestro estudio se pueden resumir: - los anti-inflamatorios no esteroideos que presentaron un efecto neuroprotector en el modelo experimental utilizado con un valor de concentración inhibitoria cincuenta inferior a

10-4M fueron, en orden de potencia: nimesulida, ibuprofeno y diclofenaco; -en ningún caso se puede explicar el efecto neuroprotector de estos compuestos exclusivamente por su acción inhibidora de la enzima ciclooxigenasa; -nimesulida, cuyo efecto se centra en su acción sobre COX 2 y adicionalmente un incremento en la síntesis de interleucinas antiinflamatorias; -diclofenaco, caracterizado por su actividad sobre COX 2 y un claro efecto antioxidante; -ibuprofeno caracterizada por una acción combinada sobre COX 1 y COX 2 y adicionalmente una inhibición de citocinas proinflamatorias.

IC50 LDH % IL 1β % IL 10 %TBARS %GSH %PEROXINITRITOS

nimesulida 5,05 ------- +27,7 -9,59 +4,58 -4,67

ibuprofeno 33,9 -41,22 +10,25 -6,14 -6,16 -36,44

diclofenaco 68,59 ------- +9,49 -34,05 +24,58 +0,90

Bibliografía

Block ML., Hong JS. Chronic microglial activation and progressive1. dopaminergicneurotoxicity.BiochemSocTrans.2007;35(Pt5):1127-32.

BurkhardHinz,KayBrune,ThomasRau,AndreasPahl. Flurbiprofen2. enantiomersinhibit induciblenitricoxidesynthaseexpressioninRAW264.7macrophages.PharmaceuticalResearch.2001;18(2):151-155.

Candelario-JalilE,González-FalcónA,García-CabreraM,AlvarezD,3. Al-Dalain S,MartínezG, LeónOS, Springer JE. Assessment of therelativecontributionofCOX-1andCOX-2isoformstoischemia-inducedoxidative damage and neurodegeneration following transient global cerebral ischemia. J Neurochem. 2003; 86: 545-555.

Candelario-Jalil E. Nimesulide as a promising neuroprotectan in brain 4. isquemia: New experimental evidences. Pharmacological Research.2008; 57:266-273.

Choi SH, Aid S, Bosetti F. The distinct roles of cyclooxygenase-1 and 5. -2 in neuroinflammation: implications for translational research. Trends PharmacolSci.2009;30:174-181.

LiuT,McDonnellPC,YoungPR,WhiteRF,SirenAL,HallenbeckJM,6. Barone FC, Feurestein GZ. Interleukin-1 beta mRNA expression inischemicratcortex.Stroke.1993;24:1746–1750.

Veld BA, Ruitenberg A. Hotmail A, et al. Nons-teroidal anti-inflammatory 7. drugs and the risk of Alzheimer's disease. N Engi JMed. 2001;345:1515-21.


Normas para los autores de colaboracionesBasadas en las “normas uniformes para los originales enviados a las re-vistas biomédicas”, redactadas por el Comité Internacional de Edi-tores de Revistas Médicas.

Actualidad en Farmacología y Terapéutica (AFT) es una revis-ta de educación continuada que persigue informar y formar a los profesionales del medicamento, sobre los aspectos más actuales de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artículos de revisión y actualización sobre los más variados aspectos de las propieda-des de los fármacos, siempre en el contexto de su aplicación en la profilaxis y terapéutica de las enfermedades humanas. La in-formación y contenido de sus distintas secciones se fundamenta-rá en estudios serios y objetivos y se apoyará siempre en el más completo rigor científico. Todas sus secciones se editarán en len-gua castellana.

Los trabajos deben ser inéditos y no estar en fase de publicación, o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redactarán si-guiendo las instrucciones a los autores que se describen más aba-jo y se remitirán por correo electrónico a la siguiente dirección: [email protected]

Los manuscritos se acompañarán de una carta en la que se espe-cificará que el trabajo no ha sido publicado, ni está en fase de pu-blicación, en ninguna otra revista.

Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajustar-se en su confección a las normas dadas más abajo y redactarse en forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedan como propie-dad de los editores y no podrán ser reimpresos sin autorización de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el derecho de realizar los cambios necesarios para conseguir una mayor homo-geneidad en lo referente a la corrección, expresión y claridad idio-mática de los mismos. En los trabajos sólo se utilizarán los nom-bres genéricos de los fármacos, en minúsculas.

La Redacción acusará recibo de los originales. En el plazo más breve posible (entre uno y dos meses), comunicará a sus autores la aceptación o no del trabajo, la fecha aproximada de su publica-ción y la sugerencia de posibles modificaciones. La responsabili-dad del contenido de los trabajos recaerá exclusivamente sobre los autores que los firman.

Artículos originales

Los artículos con referencias al tratamiento de enfermedades con-cretas, harán énfasis en el tratamiento farmacológico, farmacoci-nética y pautas terapéuticas. Las referencias a la descripción de la enfermedad y a su diagnóstico deben ser mínimas (una página inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento y las alusiones a la enfermedad deben ser las mínimas para poder ra-zonar las distintas opciones terapéuticas.

La extensión de los artículos no debe superar las 15 páginas a máquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarán de las siguientes secciones:

Portada: Contendrá el título del trabajo en letras mayúsculas, iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los apellidos; departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.

Presentación: Consistirá en una corta frase de no más de ocho lí-neas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltará el inte-rés del trabajo e inducirá a su lectura. Se escribirá en hoja aparte.

texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte y redac-tarse siguiendo una secuencia lógica en hojas consecutivas. Se or-ganizará con epígrafes y subtítulos que faciliten su lectura.

Resumen: Se iniciará su redacción en hoja aparte y su extensión no será superior a las 200 palabras. Esta página debe ir al final, antes de la bibliografía.

bibliografía: : Se citará en el texto mediante numeración corre-lativa, según el orden de aparición en el mismo. En la relación bibliográfica las referencias aparecerán, igualmente, con la nu-meración correlativa, con el mismo orden de aparición que en el texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliográficas deben seleccio-narse escrupulosamente (20 como máximo), sin que la necesaria limitación (por razones de espacio) merme la calidad y el rigor científico de los trabajos.

Las referencias de artículos de revistas incluirán: apellidos e ini-cial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, título, pu-blicación (sin abreviaturas), año, volumen, primera y última pá-gina. Ejemplo:

Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group A be-ta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Journal of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.

Las referencias de libros incluirán: apellidos e inicial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, título, editor/es la (si lo hay), editorial, lugar y año de publicación y páginas. Ejemplo:

Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Análisis de los agentes antimicrobia-nos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual de Microbiología Clínica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440.

Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se reseñarán cinco frases entresacadas del texto, que resalten los aspectos más rele-vantes del mismo.

Iconografía: Las tablas, figuras, cuadros, gráficas, esquemas, diagramas, fotografías, etc., deben numerarse con números or-dinales, utilizando, tanto en el texto como en su título, la palabra completa “sin abreviaturas” (V.G.: tabla 1, figura 3). Las tablas, en formato word, llevarán su título (a continuación del número co-rrespondiente) en su parte superior. Las figuras, cuadros, gráfi-cas, esquemas, diagramas y fotografías portarán su título, a con-tinuación del número correspondiente en su parte inferior. Cada uno de estos materiales iconográficos se remitirá en formato digi-tal (jpeg, tiff, eps), separados del artículo, en un archivo de ima-gen con una resolución de 300 ppp (puntos por pulgada).

Nota importante: no pegar las imágenes en un documento de word, puesto que reduce notablemente su calidad . Enviar siem-pre en los formatos anteriormente especificados.

contacto:

Luis Gandía Juan.Redactor Jefe. Instituto Teófilo HernandoFacultad de Medicina. UAM. Avda. Arzobispo Morcillo, 428029-MadridTlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20c.e.: [email protected]

Bases

Podrán participar en el concurso todos los miembros de la SociedadEspañola de Farmacología.

Se otorgará el premio al mejor proyecto de investigación en Farmacologíaa realizar principalmente en España durante el periodo 2011-2012.

La dotación del premio será de 9.000 .

Los participantes enviarán el proyecto original y tres copias al Centrode Investigación de Almirall indicando en el sobre "Para el premioen Farmacología 2011" (C/ Laureà Miró 408-410, 08980 Sant Feliu deLlobregat, Barcelona). La fecha límite de recepción de los proyectosserá el 1 de Julio de 2011.

La extensión del proyecto, que constará de objetivos y metodología,así como de las publicaciones más recientes del grupo candidato, nodeberá de exceder de las 15 páginas DINA4.

El jurado calificador estará constituido por tres científicos designadospor Almirall.

El fallo del jurado se considerará inapelable y será hecho público duranteel año 2011. El premio será entregado durante el congreso Anual de laSociedad Española de Farmacología de 2011.

El premio podrá declararse desierto si, a juicio del jurado, los proyectospresentados no alcanzan el mínimo necesario, quedando acumuladopara el año siguiente.

Cualquier publicación que se origine como resultado del premio deberámencionarlo explícitamente en el apartado correspondiente.

Los resultados del proyecto premiado serán presentados públicamentedurante el congreso de la Sociedad Española de Farmacología del añosiguiente.

La participación en el concurso implica la total aceptación de estas bases.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

La Sociedad Españolade Farmacologíaconvoca el:

Al mejor proyecto en el área de Farmacologíaa realizar principalmente en España con el finde promover la investigación.

Premio enFarmacología2 0 1 1

Farmacología Actualidad en - Sociedad Española de ... · Revisión de la eficacia clínica y...

Documents

Transcript of Farmacología Actualidad en - Sociedad Española de ... · Revisión de la eficacia clínica y...