Farmacologia Clinica de los...
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Farmacologia Clinica de los
antihipertensivos:Racional farmacologico para un uso optimo
José Luis Accini M
Internista Intensivista
Director de la UCI hospital Universidad del Norte
Profesor Titular Medicina U Libre-U del Norte
Director Centro CIAS
Barranquilla
Declaración de conflicto de interés
Presentación NO patrocinada por casas farmacéuticas
Contratado para la conducción de estudios clínicos en enfermedades
Cardiovasculares y metabólicas con:
• Sanofi-Aventis
• Pfizer
• Amgen
• Aztra-Seneca
• Novartis
• Bayer
Razones para no lograr un
adecuado control
Nivel educativo (baja escolaridad)
Asintomática (complicaciones tardias)
Inercia (negligencia) vs. resolutividad medica
Objetivo
Discutir como la farmacología clínica puede ser
aplicada en la practica medica con el objetivo de
lograr el control optimo de la hipertensión.
Presión arterial
Volumen / Sodio
Capacitancia
venosa
Renina
Distensibilidad
aorticaα1
agonistas
AgII
Aldosterona
Fuerza
contráctilPrecarga
VTD-PTD+
FC X DS
GC X RPT
Na+ : Ca++
DMAA
Mediadores
vasoactivos
SNASNA
SNA
Factores farmacológicos a tener en
cuenta con las drogas antipertensivas
Farmacocinética (Bd, FP, Upr, Vd, Cl, t1/2)
Curva D/R (eficacia / potencia
Duración de acción (uniformidad en el t)
Fluctuaciones de la PA entre el pico y valle
Potencial de EAs (dosis o no dosis dependiente)
Daño de órgano blanco
Condiciones clínicas asociadas (medicamentos)
Reducción PA Órgano especifica• Corazón (carga, regresión)
• Vascular (compliance, endotelio)
• Renal (proteinuria)
• Neurológico (autorregulación)
DOSIS
CONCENTRACION
Liberación
Absorción
Primer paso (pro-droga) / Bd
Distribución
Metabolismo
Cl/Vd (vida media)
RESPUESTA
Tiempo inicio
Tiempo Pico (tmax)
Duración del efecto
Relación V/P
Farmacocinetica de los antihipertensivos mas importantes
Farmaco Bd
(%)
Vd
(L/Kg)
UP
(%)
Pico
Horas
t1/2
(horas)
Duración Excreción
Hidroclorotiazida 60-70 2.5 40 4 9-10 12-18 R: 95%
Clortalidona 65 3-13 99 1.5-6 50-60 24-72 R:95%
Furosemida 65 0.1-0.2 91 1-2 2 4-6 >R
Nifedipino 30-60 0.78 >90 0.5-2 3.4 8 >H
Amlodipino 60-90 21 >95 6-12 44 >24 >H
Verapamilo 10-20 4 85-95 2-5 6-12 8-10 R
Diltiazem 20-40 3-8 77-86 2-3 4-7 5-8 R
Metoprolol 40-50 5.6 12 1.5-2.0 3-4 6-8 H
Carvedilol 25-30 2.0 98 1-3 7 >15 H
Nevibolol 12-96 1.5 <1 1-3 10-20 >20 H
Enalapril 50-60 1.7 50 4-6 11 20-22 R
Captopril 60-70 0.7 25-30 1-2 <2 6-12 R
Losartan 33 34/12 98 3-4 6-9 20-24 H:70%
Valsartan 23 17 94-97 2-4 6 24 H: 80%
Candesartan 42 10 99 3-4 9-12 24 R: 60%
Dosis-Respuesta
% d
e re
spues
ta m
axim
a
Dosis de la Droga
(unidades arbitrarias)
0.1 1 10 20 100 103 104
100
80
60
40
20
0
Umbral
Dosis-Respuesta%
de
resp
ues
ta m
axim
a
Dosis de la Droga
(unidades arbitrarias)
0.1 1 10 20 100 103 104
100
80
60
40
20
0
A
B
B: 10xA
C: 2x A
C
Dosis Respuesta
Respuesta terapeutica y respuesta toxica%
de
resp
ues
ta m
axim
a
[Droga]
10 100 1000 10000
100
80
60
40
20
0
Eventos adversos
24 24 24 24 24
t (intervalo interdosis)
Fra
nja
tera
péu
tica
t ½ largo
>DuraciónLiberación
prolongadaFluctuación
(> P/V)
Fluctuación(Pico
Supra terapéutico)
Perfil de dosis respuesta en un intervalo de 24 horas
Factores que modifican la curva D/R
Heterogeneidad intra e interinvidual (negros < respuesta a ECAi)
Tiempo de tratamiento (inicial vs. cronico)
Sobrecompensacion homeostasica (pseudotolerancia)
Sistemica y/o renal
Variabilidad de absorción (parte baja de la curva D/R)
Biofarmacia
Eliminacion (ajustes de dosis)
Sinergismo o adicion (amplificación)
Alvarado C, Jaramillo M Matijasevic E, Rendón I , Quitian J. Rev Colomb Cardiol 2012; 19: 61-71
Consumo de medicamentos en una institución
Cardiovascular de Colombia
Diureticos: mensajes claves
No solo reducen la PA por contraccion de Volumen
No TZ cuando la TFG sea <25 ml/min o Scre >2.0 mg/dl
Furosemida si SCr >2.0-2.5 y TFG < 30 ml/min (t x 2)
>efectividad: >edad, negros, obesos y fumadores
TZ opcion razonable en mujeres en riesgo de osteoporosis
La hipo-K+ > riesgo CV: si hay alteraciones ECG
Disglicemia menor a baja dosis, pero…...
No dejar de prescribir o suspender en DM
Efectivos en monoterapia en 50%
Betabloqueadores: mensajes claves
No solo bajan PA por reducir GC
La cardioselectividad se pierde con la dosis
Aumentan la presion aortica central (ECV? ojo con los viejitos*)
Tome en cuenta la duración del efecto y liposolubilidad*
Ventajas ASI, β/α, oxido nitrico??
Sindrome de supresión en uso prolongado
La asociacion con BCCa DhP es en teoria razonable
En hiperreactividad bronquial los CS paracen ser seguros
Metaanalisis. Ann Intern Med 137:715-725, 2002
No en DS o AV, EVP grave (L/F: III o IV)
Precaución de DM tipo 1 (enmascara y prolonga la hipoglicemia)
* Respuesta β atenuada y + aterosclerosis
*Timolol y metoprolol
CLASIFICACION DE LOS BLOQUEADORES
DE CANALES DE CALCIO
Dihidropiridinas
Difenilalkilaminas
Benzotiacepinas
Nifedipina XL
Amlodipina
Nicardipina SR
Nisoldipin
Felodipina
Isradipina CR
Verapamilo SR
Diltiazem CR
Calcioantagonistas: mensajes claves
Efectivos como monoterapia en el 60% de los hipertensos
Todos los grupos demograficos y todos los grados
Cefelea, flushing, edema y palpitaciones >>DhP
Pilas con los No DhP + βB + amiodarona
< nefroprotección y reducción de proteinuria que ECAi
Pueden empeorar la ICC (< amlodipino)
La constipacion con verapamilo puede ser importante
Interaccion D-D con CYP3A4
Aumenta los niveles de ciclosporina
Riesgo 2.5 de cancer de seno (no consistente)
Grupo 1 (Sulfidrilo): Captopril
Grupo 2 (Carboxilo): Enalapril, Quinapril, Ramipril, Benazepril,
trandolapril, Cilazapril,Perindopril,
Lisinopril
Grupo 3 (Fosforilo): Fosinopril
INHIBIDOR DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
ECAi: mensajes claves
Baja dosis tiene efecto pico igual pero <valle
La titulación puede generar sub-dosificación
Sin otro Anti-HTA no titular (Excepto en ancianos fragiles)
Puede ocurrir pseudotolerancia y escape
Aumentan la Cr de manera modesta*. Puede ser mayor en:
Estenosis bilateral de arteria renal, ERC4, DB, ICC, > edad, > diuresis
Hipotensión (ICC con DS, estenosis de AR bilateral)
Hiperkalemia (ERC 4, FC avanzada, dieta rica en K)
La tos en un 3-20% (solo lo suspenden 0.5%)
*suspenderlos puede ser lesivo
Bloqueantes AT1: mensajes claves
La magnitud de la respuesta es igual dentro de la clase
Alta tolerancia. Pocos EAs:
• Aumento modesto de la Creatinina
• Hipotensión postural infrecuente*
• Hiperkalemia
• <angioedema y tos que con ECAi
• Sindrome semejante a Sprue
* > 75 años, Insuficiencia Renal moderada o en diálisis
Racional para la selección de un único o
una combinación de antihipertensivos
Conocer las propiedades farmacológicas (D/R)
Perfil medico individual
Edad
Raza
Aspectos socioeconómicos
Comorbilidad cardiovascular
Comorbilidad no CV
Seguridad y tolerabilidad
Farmacoterapia asociada
Costos
Guidelines for initiating antihypertensive therapy established by the United Kingdom’s
National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
GrupoA (ACE/ARB/inhibidor de Renina)
Régimen Optimo de Combinación
Grupos Complementarios
Grupo C y D (BCCa-Tiazidas)
Dosis (inicio, rango, intervalo) y precios
Farmaco Dosis inicial
/dosis dia
Rango dosis /
dosis día
Precio
USD (dosis dia)
Precio Marca Precio
genérico
Hidroclorotiazida 12.5-25 (M) 12.5-50 (M) 2.4 2.800 (12.5)
Clortalidona 12.5-25 (M) 12.5-50 (M) 39 46.000
Furosemida 20 (B) 40-320 (B o T) 9.6 26.600 6.800
Espironolactona 12.5-25 (M) 12.5-100 (M) 13.8 30.600
Nifedipino ER 30 (M) 30-90 (M) 90 (60) 97.000 8.600
Amlodipino 2.5 2.5-10 (M) 70 (10) 136.000 10.700
Verapamilo ER 120-240 (M) 240-480 (M) 68 (240) 89.950 5.800
Diltiazem ER 180-240 (M) 180-480 (M) 61 (240)* 97.000 9.100
Metoprolol ER 25 (M) 25-400 (M) 47 (200) 66.400 7.800
Carvedilol 6.25 (B) 6.25-50 (B) 127 (50) 92.000 29.700
Bisoprolol 5 (M) 5-20 (B) 36 115.300
Nevibolol 5 (M) 5-40 (M) 120 130.550
Enalapril 5.0 (M o B) 5.0-40 (M o B) 83 230.000 5.200
Captopril 25 (B) 50-450 (B o T) 61 (100)* 132.700 3.700
Quinapril 10 (M) 10-80 (M o B) 36.7 129.000
Losartan 50 (M) 25-100 (M o B) 67 (50) 235.000 12.500 (50mg)
Valsartan 80 (M) 80-320 (M) 150 (160) 123.600 27.000
Candesartan 16 (M) 8-32 (M) 95 (16 182.000 60.500
Irbersartan 150 150-300 92 (150) 208.000 24.300
RESISTENCIA DEL MEDICO A CAMBIAR EL TRATAMIENTO CUANDO EL CONTROL ES
INADECUADO
18%
82%
• Dosis
•Cambio Droga
•Adición Droga
Ninguna
Acción
Factores que contribuyen con el Control en la
Presión Sanguinea
Experiencia en un Centro de alto riesgo CV
(Junio 2015-Feb 2016)
Visitas cada 3 a 6 meses
RAZONES
1. Hoy no tomo el MD
2. El paciente toma muchos medicamentos
3. Se prescribe pero no se acata
4. Me da miedo que surjan EAs
5. No se como lograrlo
6. “La tableta tiene Tiza”
7. Variabilidad individual (Fisiopatología?)
• 59% la TAS fue > 140 mmhg (21% >155 mmhg)
• 51% la TAD fue > 90 mmhg (13% > 100 mmhg)
Indicador de control adecuado (<140/90) y
adherencia antihipertensiva (alto-medio-bajo)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
43.7%
(M)
02/16 05/16
52.0%
(M)
06/16
40.2%
(M)
08/16
57%
(M-A)
09/16
52%
(M-a)
10/16
61%
(M-A)
11/16 11/16