TEMA 2

Farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y

excreción de fármacos

Objetivos

• Conocer los factores que influyen en la absorción y distribución de los medicamentos

• Indicar las consecuencias de la biotransformación

• Describir las principales vías de eliminación de los medicamentos

Farmacocinética

• Estudia la evolución temporal del fármaco y sus metabolitos en el organismo

• Modificaciones que impone el organismo al fármaco

Farmacocinética

• ABSORCIÓN : movimiento del fármaco desde donde se administra hasta la sangre

• DISTRIBUCIÓN: movimiento del fármaco desde la sangre a los tejidos, a través del líquido extracelular, y finalmente hasta las células, donde produce su efecto

Farmacocinética

• BIOTRANSFORMACIÓN es el proceso metabólico de transformación que puede sufrir el fármaco

• ELIMINACIÓN O EXCRECIÓN: salida del fármaco y sus metabolitos al exterior

• Las 4 fases implican movimiento del fármaco hasta que desaparece del organismo

Paso a través de las membranas celulares

• Debe atravesar las barreras celulares para alcanzar al órgano efector (donde producirá su efecto) y eliminarse posteriormente

• Los fármacos atraviesan las membranas celulares disolviéndose en ellas

Membrana plasmática

Paso a través de las membranas celulares

• La estructura de la membrana es lipídica, con una doble capa de fosfolípidos

• Las sustancias liposolubles (no polares no ionizadas) atraviesan bien las barreras celulares

• El paso se verá dificultado si el fármaco no es liposoluble (polares o ionizados)

Paso a través de las membranas celulares

• Ejemplo de medicamentos que no atraviesa las barreras celulares– Los antibióticos AMINOGLUCOSIDOS, son

moléculas polares, no se disuelven en lípidos y no atraviesan la barrera celular intestinal

– No se absorben por vía oral – Se distribuyen mal– No atraviesan la barrera hematoencefálica

Absorción

• Depende del paso a través de las membranas celulares– Con gasto de energía

• Transporte activo (ATP)

– Sin gasto de energía• Transporte pasivo (difusión simple)

• Filtración (por los poros de las membranas)

• Pinocitosis

• De modo casi exclusivo los medicamentos atraviesan las membranas disolviéndose en ellas, por un proceso de difusión simple

Transporte activo

• Factores que determinan la absorción

– Especificidad para el paso de fármacos– Posibilidad de alterarse mediante competencia con

otros fármacos – Posibilidad de saturarse el sistema de transporte al

incrementarse la concentración

• Así se absorben hierro, glucosa, vitamina B12…

Transporte pasivo

• La mayoría de los medicamentos son ácidos o bases débiles, que en solución se encuentran en forma ionizada o no ionizada

• La fracción ionizada es hidrosoluble y poco difusible

• La no ionizada es liposoluble y difunde a través de la membrana celular

Factores que determinan la absorción por transporte pasivo

• Liposolubilidad• Grado de ionización• pH del medio y del fármaco

– Fármaco básico en medio básico no se ioniza y mantiene su liposolubilidad

– Fármaco básico en medio ácido se ioniza pierde su liposolubilidad

– Los fármacos básicos se absorben en medios básicos– Y viceversa

• Concentración a ambos lados membrana – Carece de especificidad

Otros mecanismos

• FILTRACIÓN– Paso a través de los poros de las membranas

• Tamaño del poro: 8 Angstroms• Carga electrostática

• PINOCITOSIS– Capacidad celular de englobar pequeñas partículas– Aminoglucósidos entran así en el túbulo proximal renal

Velocidad de absorción

• Propiedades fisicoquímicas– Liposolubilidad, pH, grado de ionización

• Forma farmacéutica – Condiciona la velocidad con que el fármaco se libera,

se disgrega, se disuelve y se absorbe

• Lugar de absorción– Vía de administración– Superficie de absorción– Espesor de la mucosa– Flujo sanguíneo

Velocidad de absorción

• Patologías que afecten a la vía– Síndrome de mala absorción

• Eliminación presistémica– Absorción incompleta por:

• Interacción con otro medicamento• Presencia de alimentos• Degradación pH del estomago• Efecto de primer paso (metabolización en el

hígado antes de llegar a circulación sistémica)

Distribución

• El fármaco una vez absorbido se distribuye en el organismo (líquido intersticial y celular) según su capacidad de difusión

• Los órganos más vascularizados (corazón, riñón, hígado…) reciben al fármaco en pocos minutos

• La llegada es más lenta a músculo, piel, grasa

• Es necesario un tiempo para alcanzar el equilibrio en los tejidos

Factores que afectan a la distribución

1. Velocidad de distribución2. Liposolubilidad3. Unión a proteínas plasmáticas4. Distribución no uniforme a todos los

órganos5. Vascularización6. Procesos inflamatorios

Factores que afectan a la distribución

• 1.Velocidad de distribución– Difusión en el compartimento intersticial es

rápido, debido a la permeabilidad de las membranas de los capilares endoteliales

• 2.Liposolubilidad– Los no liposolubles penetran poco por las

membranas y se distribuyen mal

Factores que afectan a la distribución

• 3.Unión a proteínas plasmáticas– Fracción conjugada (carece de actividad)

• Albúmina – fármacos ácidos• Glucoproteína alfa 1 ácida- fármacos básicos• No permite atravesar las paredes de los capilares

y llegar al receptor• La unión se realiza por enlaces débiles

– Fracción libre (causa de los efectos)

Factores que afectan a la distribución

• 3.Unión a proteínas plasmáticas– Enfermedades que se acompañan de una

disminución de proteínas (insuficiencia hepática, desnutrición, síndrome nefrótico) a igualdad de dosis existe mayor fracción de fármaco libre y mayor efecto

– Un fármaco que se una fuertemente a proteínas puede desplazar a otro unido y aumentar la fracción libre

– Los medicamentos pueden influir en la unión a proteínas de otras sustancias. Ej. La disminución de tiroxina o bilirrubina a la albúmina por los salicilatos

Factores que afectan a la distribución

• 4. distribución no uniforme en todos los órganos– Barrera hematoencefálica

• Pared capilar cerebral con muy pocos poros• Células de la glia• No permiten la difusión de muchos medicamentos al cerebro

– Barrera placentaria• La atraviesan muchos medicamentos• Efectos teratógenos

– Leche materna• Peligro para el lactante

Factores que afectan a la distribución

• 5. Vascularización – Órganos muy vascularizados (corazón, riñón, hígado)

alcanzan concentraciones elevadas

• 6. Inflamación– Aumento de irrigación– Elevada concentración en zona afectada– Aumento de la permeabilidad de la barrera

hematoencefálica• Penicilina a personas sanas no se detecta en líquido

cefalorraquídeo• A pacientes con meningitis penetra fácilmente

Biotransformación o metabolización

• Convertir una sustancia liposoluble en hidrosoluble para poder disolverse en los líquidos corporales y eliminarse

• No todos son metabolizados

• Pueden perder su actividad farmacológica

• Formarse metabolitos activos

• Formarse metabolitos tóxicos

• Se realiza en todos los órganos– Hígado, plasma, mucosa intestinal, pulmón

Procesos de metabolización

• Fase I: formación de moléculas más polares o preparación para la fase II– Oxidación– Reducción– Hidrólisis

• Fase II: formación de un enlace covalente entre el fármaco y un compuesto endógeno– Conjugación

Procesos de metabolización

• Fase I– Oxidación

• Ganancia de oxigeno• Ocurre en el hepatocito • Participan enzimas microsómicas (sistema

microsomial) retículo endoplásmico liso del hepatocito• Enzimas no microsómicas (sistema extramicosomial)• Citocromo P 450 (flavoproteínas) cuando se combina

con CO forman un producto con un máximo de absorción a 450 nm en el espectofotómetro

Procesos de metabolización

• Fase I– Reducción

• Se pierde oxigeno

• Ocurre en la fracción microsomial hepática y en bacterias intestinales

• Por enzimas reductasas– Nitrorreducción, azorreducción, deshidrogenación

Procesos de metabolización

• Fase I– Hidrólisis

• Rotura de una molécula con formación de agua

• Enzimas hidrolasas– Esterasas, amidasas, peptidasas

• Ocurre en hígado, sangre, mucosa intestinal

Procesos de metabolización

• Fase II– Conjugación

• Ocurre en el hígado

• Unión a – Ácido glucurónico– Ácido acético– Ácido sulfúrico– Aminoácidos (glicocola)

Eliminación

• Último paso que sufre el medicamento• Diversas vías• La más importante la renal• Otras: bilis, pulmón, heces, sudor, leche

materna• Depuración extrarrenal

– Diálisis peritoneal– Hemodiálisis– Ultracentrifugación

Eliminación por vía renal

• Filtración glomerular– Todos atraviesan las membranas a favor de gradiente– Medicamentos no unidos a proteínas plasmáticas

• Secreción tubular mediante transporte activo– Unidos o no a proteínas plasmáticas– De carácter ácido

• Reabsorción tubular– Difusión para no ionizados y liposolubles– Transporte activo

Filtración glomerular

• Tamaño molecular

– Fármacos menores que los poros de las membranas (40 angstroms)

• pH urinario y pKa del medicamento– Los medicamentos básicos se eliminan mejor

si la orina es ácida y a la inversa

Reabsorción tubular

• Se realiza en el túbulo distal• El medicamento puede volver a circulación

sanguínea– Difusión simple (no ionizado y liposoluble)– Trasporte activo

• pH de la orina – Puede variar la ionización– Si se alcaliniza (bicarbonato sódico) aumenta la

eliminación de fárm. ácidos (aspirina, barbitúricos)– Si se acidifica (ac. ascórbico) aumenta la eliminación

de fárm. básicos (anfetaminas)

Secreción tubular• Paso del medicamento a los túbulos por un proceso

activo (portadores)

• El túbulo renal puede secretar aniones y cationes orgánicos

• Sistema de trasporte– Sustancias básicas – Sustancias ácidas

• Ejemplo de aniones: penicilina y probenecid– Penicilinas: hemividas cortas– Probenecid: inhibe la secreción

Eliminación por vía renal

• Insuficiencia renal– Reducir dosis del medicamento– Está disminuida la filtración o la secreción

tubular– Se elevan los niveles plasmáticos– Puede ocasionar toxicidad

Eliminación por vía renal

• Aclraramiento plasmático– Nos indica la capacidad de eliminación de un

medicamento por vía renal– Volumen de plasma que por su paso por el

riñón se ve limpio de un fármaco por unidad de tiempo

– ml/minuto = con.medic.plasma/ conc.medic orina x Vm de orina

Eliminación por la bilis

• Fármacos de carácter básico, ácido y neutro, alto peso molecular y trasporte activo

• Pueden estar conjugados con ác.glucurónico

• Reabsorberse en el intestino

• Por circulación enterohepática volver a la sangre

• Vía cuantitativamente menos importante

• Se emplea con fines terapéuticos– Ampicilina alcanza niveles elevados en vía biliar cuando se elimina – Se utiliza en el tratamiento de colecistitis

Eliminación por la leche materna

• Pueden ser ingeridos por el lactante

• pH es ácido (6.8 de promedio)

• Se ionizan los fármacos básicos, no pueden retornar a la sangre y se concentran en la mama

• Los ácidos aparecen por simple difusión, no se ionizan y retornan a la sangre

• Vía de eliminación de fármacos básicos

Excreción salivar

• Puede tener utilidad clínica• Ejemplo

– Fenitoina (antiepileptico)– Los niveles en saliva están relacionados con

los de plasma– Método de control que evita la extracción de

sangre

Eliminación por hemodiálisis

• Medicamentos con bajo peso molecular

• No unidos a proteínas plasmáticas

• Volumen de distribución pequeño

• Se biotransforman poco

• Difunden fácilmente de tejidos a sangre

• Constituye un método eficaz en caso de sobredosis o de intoxicación aguda

Bibliografía

• Flórez J. Farmacología Humana. Barcelona: Elsevier-Masson; 2008

• Castells Molina S. Farmacología en enfermería Madrid: Elsevier; 2012

• Mosquera J. M. Farmacología clínica para enfermería. Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 2005

• Mycek Mary J. Farmacología. Mexico: McGraw- Hill Interamericana; 2004