FARMACOLOGÍA TERAPÉUTICA OFTALMOLÓGICA

ANDREA MILENA MOJICA BALLENRESIDENTE PRIMER AÑO OFTALMOLOGÍA

Farmacocinética GeneralL

A

D

M

E

Liberación

Administración

Distribución

Metabolismo / Biotransformación

Excreción

Administración: Locales• Colirios• Ungüentos• Inyecciones perioculares• Inyecciones intraoculares

Sistémicos• Vía Oral• Vía Intramuscular• Vía Intravenosa

I. Administración Local • Incrementan la concentración en segmento anterior, minimizando toxicidad

sistémica

•1 gota: 50 µl

•Se retiene el 17-20%

•A los 4 minutos 50% del 20%=10% del inicial

•Tiempo de Residencia

Ingreso del Medicamento: A través de las membranas celulares de la córnea (epitelio

y endotelio)

A través de la conjuntiva: mayor área de absorción

Conjuntiva perilímbica: vía trans-escleral

LIPOFÍLICO

HIDROFÍLICO

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II. Administración Sistémica:

Lágrimas Artificiales y Lubricantes Oculares

Utilidad:

Aumentar La Humedad De La Superficie Ocular

Lubricar El Movimiento Del Parpadeo

Disminuir La Irritación

LágrimaFUNCIONES PRINCIPALES:

• Metabólica: A través del oxígeno

• Óptica: Lente

• Bacteriostática: Lisozima y gammaglobulina

• Lubricante: A la córnea

FUNCIONES SECUNDARIAS:

• Fotoabsorbente: sol

• Humectación nasal: Sequedad

• Función protectora: Detritos y cuerpos extraños con el parpadeo

Película LagrimalRetarda evaporación y sello

Sustancias hidrosolubles

Hidrófoba, glucoproteínas, disminuir tensión superficial

Película LagrimalGENERALIDADES

• Volumen de lágrimas: 5 a 9 ul c/ojo

• pH: 7.35 (5.20 a 8.35)

• Líquido lagrimal: Isotónico (Osmolaridad:

295 a 309 mOsm/l)

COMPOSICIÓN

•Agua (97 a 98,3%)

• Proteínas:

Albúmina (60%), globulina (IgA, IgG e IgE) (21 al 25 %) y lisozima (antimicrobiana)

– Glucosa (5 mg/dl) y urea (0.04 mg/dl)

– Sodio, Potasio y Cloro

Lágrimas Artificiales Función:

Cubrir los sitios epiteliales secos y ayudar en la reparación del daño epitelial de diferentes maneras según el componente usado por la gota.

Lágrimas ArtificialesConsideraciones Pruebas Diagnósticas Gotas Indicadas

Incremento de la osmolaridad lagrimal - Osmolaridad lagrimal Hipotónicas libes de preservantes

Reducción de la densidad de las células caliciformes Reducción del glicógeno corneal

- Tinción conjuntival- Citología por impresión

Una lágrima que favorezca la permanencia en la superficie ocular- optive

Incremento de la descamación corneana - Tinción corneana

Lubricantes sin preservantes de varias viscosidades- Celluvisc - Genteal Gel- Optive- Systane

Reducción de las glicoproteínas de las células de la superficie corneana

- Tiempo de ruptura de la película lagrimal

Lubricantes sin preservantes de varias viscosidades- Celluvisc - Genteal Gel- Optive- Systane

Emolientes Oculares: Lubricación ocular en:

• Ojo Seco Severo

• Queratopatía

• Lagoftalmos Nocturno

De aplicación tópica (saco conjuntival) ungüentos = Se disuelven a la temperatura ocular y se dispersan con los fluidos lagrimales.

Vaselina estéril, lanolina líquida, aceite mineral, metilparabeno, y poliparabeno.

Agentes Viscoelásticos: Tienen la capacidad de resistir el flujo y deformación.

Características:

• Inertes

• Iso-osmóticos

• Estériles

• No antigénicos

• Ópticamente claros

• Hidrofílicos para fácil dilución e irrigación del ojo

Agentes Viscoelásticos:COHESIVOS

De largas cadenas con tendencia a agregarse.

DISPERSIVOS

De cadenas más cortas sin tendencia a agregarse, se rompen fácilmente.

• Origen natural y sintético: hialuronato de sodio, condroitin sulfato, hidroxipropil metil celulosa y poliacrilamida.

• Protegen el epitelio y endotelio corneal en cx: ayudan a mantener el espacio intraocular y facilitan la manupulación del tejido.

Cx de catarata, glaucoma, queratoplastias penetrantes, cx seg anterior y cx de retina.

Cromatos y Antihistamínicos

Cromatos y Antihistamínicos Los cuadros alérgicos oculares son causados por la exposición directa de la mucosa ocular a los alérgenos ambientales (pólenes, pastos, caspa de animal, polvo, entre otros) que se disuelven en la lágrima y penetran la conjuntiva para unirse a anticuerpos IgE unidos a la superficie de mastocitos.

[Revista Médica Clínica CONDES - 2010; 21(6) 875-882]

Cromatos y Antihistamínicos Mastocitos:

•Se ubican a nivel de la sustancia propia conjuntival

•Pueden alcanzar un número de 50 millones

•Cada mastocito tiene alrededor de 500,000 receptores a IgE

•Corresponden al subtipo TC (sus gránulos contienen triptasa y quimasa), lo que los hace similares a los mastocitos de la piel

Mastocitos: • Una vez unido el alérgeno a los anticuerpos IgE en la superficie del mastocito, se produce la degranulación y liberación de mediadores preformados:

* Histamina

* Proteoglicanos

* Proteasas Neutras Y -Posiblemente- Factor Básico De Crecimiento De Fibroblastos

• La estimulación de mastocitos produce la liberación de mediadores neoformados:

* Prostaglandina D2

* Leucotrieno LTB4

* Factor De Activación Plaquetaria (PAF)

* Factor Quimiotáctico Para Eosinófilos

* Interleucinas

* Factor De Necrosis Tumoral Α (Tnf-α)

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La Histamina Liberada Se Une A:

•Receptores H1 que se encuentran en relación a terminaciones nerviosas y que su estimulación explica la existencia de prurito, síntoma central de los cuadros alérgicos oculares.

•Receptores H2 que se encuentran en la pared vascular produce ojo rojo por vasodilatación y quemosis por aumento de la permeabilidad.

•En pacientes con queratoconjuntivitis vernal la efectividad de la histaminasa se encuentra disminuida encontrándose niveles elevadísimos de histamina lo cual determina mayores síntomas y reacción fibroblástica.

Antihistamínicos1a Generación:

• Antazolina

• Clorfeniramina

Gran afinidad por receptores H1

2a Generación:

•Levocabastina: Antagonista selectivo H1 pero con efecto en vasos sanguíneos. Período de latencia muy corto y de acción larga. 0,3% pasa a leche materna.

•Olopatadina: Anti H pero + evita formación de otras citosinas inflamatorias conjuntiva

Absorción sistémica MÍNIMA= niños

•Azelastina: In vitro es Anti H1 + potente pero clínicamente similares: Estabilizador de membrana

•Ketotifeno: Antagonista H1 NO competitivo + Estabilizador de mastocitos. Inhibe activación y degranulación de eosinófilos

Estabilizadores De Membrana•Inhiben corrientes de Ca

•In vitro: inhiben neutrófilos, eosinófilos y monocitos

•2.500 veces más potente

Mióticos y Antiglaucomatosos

AntiglaucomatososMejorar La Eliminación De Humor Acuoso:

•Facilitando el drenaje uveoescleral: análogos de las prostaglandinas

•Favoreciendo la eliminacion a través de la estructura trabecular y el canal de Schlemm: agonistas colinérgicos

•Propiciando la salida de la cámara del ojo a la sangre aumentando la osmolaridad plasmática: agentes osmóticos

Disminuir La Formación De Humor Acuoso:

•Actuando directamente sobre la formación en el cuerpo ciliar: betabloqueantes

•Inhibiendo enzimas que participan en el proceso activo de su formación: inhibidores de la anhidrasa carbónica

•Produciendo vasoconstrición: agonistas alfa‐adrenéregicos

Análogos y profármacos de prostaglandinas• Liberan prostaglandina F2α (PGF2α) o análogos con similares propiedades farmacológicas

• Efecto vasodilatador local, que mejora el drenaje uveoescleral

• Producen una menor incidencia de efectos adversos sistémicos que los betabloqueantes y otros fármacos antiglaucomatosos; por el contrario, la incidencia de efectos locales es mayor

• Se pueden administrar en monoterapia y en asociación

• El primer fármaco introducido fue el latanoprost (Xalatan®, Arulatan®, Monoprost®,Tonlit®, Xalavista®, Xelor® y EFG; todos colirios al 0,005%). Posteriormente se han incorporado el travoprost (Travatan® colirio al 0,004%), el bimatoprost (Lumigan® colirio 0,01 y 0,03%) y el tafluprost (Safluan®, colirio 0,0015%)

Agonistas colinérgicos• Aumentan la eliminación del humor acuoso: La contracción del músculo ciliar y del esfínter del

iris facilita el flujo del humor acuoso a través de la estructura trabecular y su eliminación por el conducto de Schlemm

• Estimulan los receptores colinérgicos presentes en el músculo liso del esfínter del iris, produciendo su contracción y, por tanto, miosis; como consecuencia del movimiento del iris, abrirá la malla trabecular, facilitando la salida del humor acuoso hacia el canal de Schlemm

• El fármaco representativo de este grupo es la pilocarpina (Colircusí pilocarpina® 2%; Isopto carpina® 1%).

Agentes Osmóticos

• Al aumentar la osmolaridad de la sangre, provocan una salida de líquido desde dentro del globo ocular al torrente sanguíneo, con lo que reducen el volumen del cuerpo vítreo

• La glicerina (Glicerotens®)se administra por vía oral como solución concentrada; su acción es más lenta que la de los preparados inyectables como el manitol (Osmofundina® y EFG, soluciones al 10% y 20%)

Betabloqueantes Adrenérgicos• Disminuyen la formación del humor acuoso por el cuerpo ciliar

• Reducen la presión intraocular en un 20 27% y sus efectos son aditivos con ‐los de otros fármacos, como mióticos o inhibidores de anhidrasa carbónica

• Se administran en forma de colirio y el fármaco de referencia del grupo es el timolol (Cusimolol®, Timakak® y EFG, al 0,25% y 0,5%; Timogel®, al 1%), betaxolol (Betoptic® 0,25%), carteolol (Arteoptic®, Elebloc®, Mikelan oftálmico®; al 1% y 2%) y levobunolol (Betagan®, 0,5%)

Inhibidores De La Anhidrasa Carbónica• La isoforma II de la anhidrasa carbónica (isoforma ocular): Al generar

bicarbonato e hidrogeniones en la cámara anterior del ojo, arrastra líquido de los capilares sanguíneos, favoreciendo la formación de humor acuoso.

•La acetazolamida (comprimidos 250 mg): para uso por vía oral

• Para administración tópica se emplean colirios con dorzolamida (Trusopt® y EFG 2%) o brinzolamida (Azopt® 1%)

Agonistas Alfa‐adrenérgicos• Efecto vasoconstrictor: Disminuyen la producción de humor acuoso y,

también favorecen la salida del humor uveoescleral

• Incidencia alta de reacciones de hipersensibilidad en uso crónico, y que termina perdiendo efecto al cabo de un mes aproximadamente (tolerancia farmacológica)

• Entre los agonistas α2 selectivos se emplean colirios de apraclonidina al 0,5% y 1% (Iopimax®) y de brimodina al 0,2% (Alfadina® y EFG)

Mióticos

Midriáticos y Ciclopléjicos

Midriáticos y Ciclopléjicos

Los antimuscarínicos, mediante el bloqueo de los efectos colinérgicos de la acetilcolina, paralizan el músculo constrictor de la pupila y producen dilatación pupilar (midriasis) y parálisis del músculo ciliar con resultado de parálisis de la acomodación (cicloplejía).

Midriáticos1. Agonistas adrenérgicos (agentes simpaticomiméticos)

•Adrenalina (Epinefrina)

•Fenilefrina

2. Anticolinérgicos tipo antimuscarínico

• Alcaloides naturales: Atropina y Escopolamina

• Alcaloides semisintéticos: Homatropina

• Sintéticos: Ciclopentolato y Tropicamida

Agentes Adrenérgicos Los efectos de los agentes simpaticomiméticos sobre el ojo son:

• Dilatación pupilar

• incremento en la salida del humor acuoso y la vasoconstricción (efectos alfa-adrenérgicos)

• relajación del músculo ciliar y disminución en la formación del humor acuoso (efecto beta-adrenérgico)

El más utilizado es la fenilefrina

Fenilefrina Se utiliza en:

• Procedimientos de diagnóstico (examen de fondo de ojo)

• Patologías: uveítis, glaucoma de ángulo abierto

• Antes de la cirugía intraocular

• La dilatación máxima ocurre entre los 45-60 min y la pupila retorna al tamaño real a las 4-6 h

Fenilefrina

Los Efectos Sistémicos

Efectos cardiovasculares como palpitaciones, taquicardia, extrasístoles, arritmias cardiacas, hipertensión y dolor de cabeza, pero suelen disminuir a lo largo del tratamiento.

Efectos por el Uso Tópico

Puede producir escozor en la instilación inicial, visión borrosa y rara vez maculopatía con escotoma central que revierte cuando se interrumpe el tratamiento.

Puede generar efectos adversos: miosis de rebote y puede disminuir la respuesta midriática a la terapia en pacientes ancianos.

Anticolinérgicos (parasimpaticolíticos)• Bloquean la respuesta de los músculos del iris y del cuerpo ciliar a la

estimulación colinérgica produciendo dilatación (midriasis) y parálisis de la acomodación(cicloplejia)

• El efecto sobre las fibras musculares longitudinales ciliares puede inducir un aumento de la presión intraocular, por disminución de la apertura a nivel de la malla trabecular, por donde filtra el humor acuoso

Anticolinérgicos (parasimpaticolíticos)Efectos Adversos Utilización Tópica

• Incremento de la presión intraocular

• Sensación de escozor y quemazón

• Reacciones alérgicas en el párpado

• Hiperemia

• Congestión vascular

• Conjuntivitis folicular

• Edema

• Exudado

• Fotofobia

• Dermatitis eccematoide

Efectos Adversos Sistémicos

• Toxicidad sistémica con acaloramiento y sequedad de la piel

• Visión borrosa

• Fotofobia con o sin máculas oculares

• Sequedad de la boca y de la nariz

• Anhidrosis

• Fiebre

• Pulso rápido

• Distensión de la vejiga

• Alucinaciones

• Pérdida de coordinación neuromuscular

Ciclopléjicos Bloqueo de la acción del parasimpático, por lo que impide la respuesta del músculo del esfínter del iris y del músculo ciliar a la acetilcolina

Ciclopentolato 1%

Refracción: (Acción en 30 a 60 min, la duración de su acción es menor de 24 hrs)

Efectos Adversos

•Neurotoxicidad: incoherencia, alucinaciones visuales, disartria y ataxia. Mas frecuentes en niños.

•Efectos secundarios cardiopulmonares y del sistema nervioso central.

Vitamina A Como Regenerador de Superficie Ocular

Vitamina A Retinol

Absorción ocurre en el yeyuno

Se integra a los ácidos grasos de cadena larga: Ésteres de retinil

se empaqueta en los quilomicrones

Transportados al hígado.

El Retinol se separa de la unión éster con el ácido graso la entrega a los tejidos consumidores = se une a la proteína de unión al retinol - PUR Circulación

Vitamina A

Rodopsina (Pigmento visual contenido dentro de los bastones), la cual se altera fácilmente con la energía luminosa, haciendo posible así la percepción de la luz, y la visión nocturna.

Vitamina A La película lagrimal interviene en la renovación del epitelio corneal a nivel metabólico gracias al oxigeno disuelto en ella. Posee también, una acción a nivel de la regulación de la proliferación celular (papel de electrolitos como el calcio o factores de crecimiento) y además favorece procesos de maduración y de diferenciación epitelial porque aporta vitamina a al epitelio bajo la forma de retinol.

• (El retinol y su metabolito el ácido retinóico condicionan la expresión queratónica de la superficie celular entre otras acciones).

Vitamina A La vitamina A y ciertas citoquinas influyen en la producción de mucina por células caliciformes, mecanismo actualmente desconocido (Johnsos y Murphy 2004)

Las necesidades diarias de vitamina A son:

•Hombres: Retinol: 700 mg

•Mujeres: Retinol: 600 mg

Anti - Neovascularizantes

Anti - Neovascularizantes

RETINA HIPOXIA VEGF Conc . > 890 pg / ml

La neovascularización del iris y del ángulo

La inyección intravítrea de anti VEGF (Avastin )

VEGF Conc . < 550 pg / ml

NEOVASCULARIZACIÓN retrocede

Anti - NeovascularizantesComplicaciones:

• Hemorragia vítrea

• Lesión accidental de la cápsula

• PIO elevada

• Desprendimiento de retina

• Oclusión de la arteria central de la retina

• Endoftalmitis

Anti - Neovascularizantes• Fragmentos de Ac Monoclonales

• Tecnología de ADN recombinante contral el VEGF

• Impide que se una a receptor evitando angiogénesis, vasodilatación y reclutamiento de cels. Inflamatorias

* Pegaptanib: macugen, primer anti-vegf aprobado para oftalmología. Inyección intravítrea cada 6 semanas por años.

* Ranibizumab: lucentis, ac monoclonal de cels. De e. Coli. Alta afinidad por el vegf-a impidiendo su unión con vegfr-1 y vegf-2. 1 inyección cada 4 semanas.

* Bevacizumab: avastin, ac-monoclonal de cels. Ováricas de hamster chino.Aprobado por fda para tto de cancer colorectal y otros

Referencias1. American Academy of Ophthalmology. Basic and Clinical Science Course: Section 2: Fundamentals and Principles of Ophthalmology. 2011-2012.

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4. Agencia Europea de Medicamentos. Ficha técnica Avastin [Internet]. [cited 2015 Sep 3]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000715/WC500043546.pdf

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11. A systematic review of the adverse events of intravitreal anti–vascular endothelial growth factor injections. Margriet I. Van Der Reis, Ellen C. La Heij, Yvonne De Jong-Hesse, Peter J. Ringens, Fred Hendrikse, Jan S. A. G. Schouten. Retina 31: 1449–1469, 2011.