Factores fisicoquímicos de la transferencia de fármacos I: Introducción a la farmacocinética

Benavente Loza MauricioMédico Psiquiatra

CESMAPrevención e Intervención Terapéutica en Adicciones

2012

¿QUE ES LA NEUROFISIOLOGIA CLINICA?

• La Neurofisiología Clínica es una especialidad médica.

• Basada en los conocimientos de las neurociencias básicas.

• Su objetivo es la exploración funcional del Sistema Nervioso Central (encéfalo y medula espinal), Periférico (nervios y órganos de los sentidos) y Autonómico (simpático y parasimpático), utilizando tecnología altamente especializada con fines diagnósticos, pronósticos y de orientación terapéutica.

¿QUE ES LA NEUROFISIOLOGIA CLINICA?

• La Neurofisiología se fundamenta en los estudios del Premio Nobel español Dr. Santiago Ramón y Cajal, quien en 1891 postulo la Ley de la Polarización dinámica de las neuronas.

•

¿QUE ES LA NEUROFISIOLOGIA CLINICA?

• Esta Ley indica que las corrientes, que conducen información bioeléctrica, en las células nerviosas (neuronas) fluyen desde las ramificaciones dendriticas hacia el cuerpo de la neurona, donde se procesa dicha información, y de este hacia las ramificaciones terminales o axón para contactar (sinapsis) con otra u otras neuronas.

NEUROFISIOLOGIA CLINICA

• Los Neurofisiólogos Clínicos los únicos con formación específica para realizar EEG (electroencefalografía), EMG (electromiografía), ENG (electro neurografía o velocidad de conducción de los nervios periféricos), Polisomnografía (estudios poligráficos durante el sueño), Potenciales Evocados (visuales, auditivos, somatosensoriales, cognitivos, etc), Electroretinografía y electrooculografía, Cartografía de EEG y/o potenciales evocados, etc.

Toxicología

Ciencia que se ocupa de los efectos adversos que ejercen las sustancias químicas en los seres vivos.

Dosis efectiva

Logaritmo A x

DE 50

100%

Dosis de una droga que es capaz de causar un efectoparticular ( DE )

50%

mortalidad100%

DE50, dosis que provocaría efecto en 50 % depoblación

xDE 1

Dosis letal ( DL)

Dosis necesaria para que los animales mueran por el efecto de la droga en un periodo determinado.El margen de seguridad se refiere a la dosis de diferencia entre un nivel aceptable de efectividad ( DE50-DE90 ) y la DL1 para muchas sustancias psicoactivas hay un considerable rango entre la dosis que se administra y una dosis letal

Clasificación de efectos de sustancias químicas

Efectos

Deseables No deseables

No Nocivos(efectos adversos)

Nocivos( efectos tóxicos )

Farmacológicos

Patológicos

genotóxicos

Reacciones adversas medicamentosas

Ef ecto Caracteristicas Ejemplo

Colaterales o ef ectos producidos acción de atropina, útil en

secundarios con dosis comunes tratamiento de espasmos intestinales

que corresponden a que produce sequedad de boca.

su acción f armacológica Xerostomía por uso de ATD.

Tóxicos ef ecto producido por Atropina a dosis elevada provoca una

dosis grande - sobre- gran excitación en el SNC

dosifi cación y perjudicial

I diosincracia respuesta anormal cualita- varones de raza negra anemia hemolítica

tivamente distinta, de orígen al administrarsele primaquina,

genético

Reacción reacción adversa que surge Reacción a penicilina, dipirona, etc.

alergica por sensibilización previa a

una sustancia química enparticular

Mecanismos de producción de R.A.M.

Tipo AFarmacológicamente previsibles

Dosis- dependientesAlta incidenciaBaja mortalidad

Tratamiento: ajuste de dosis

Tipo AFarmacológicamente previsibles

Dosis- dependientesAlta incidenciaBaja mortalidad

Tratamiento: ajuste de dosisTipo B

Farmacológicamente imprevisibleDosis- independiente

Baja incidenciaAlta mortalidad

Tratamiento: suspensión

Tipo BFarmacológicamente imprevisible

Dosis- independienteBaja incidenciaAlta mortalidad

Tratamiento: suspensión

Intoxicación agudaSe produce una intoxicación aguda como consecuencia de automedicación o prescripción médica inadecuada.

Dentro de causas: Descuido de adultos que dejan al alcance de niños medicamentos.

Error al confundir medicamento por otro Déficits cognoscitivos y del juicio, en ancianos y psicópatas Autoagresión Intención criminal

Signos y síntomas de intoxicación del sistema nerviosos central

Farmacocinética

• Estudia el recorrido y modificaciones que experimentan los fármacos y sus metabolitos en el interior del organismo

• Estudia lo que le hace el organismo al medicamento

• Estudio de la evolución del fármaco en el organismo en el transcurso del tiempo

Farmacocinética

Esquema de tránsito de medicamentos a través del organismo: proceso LADME

Forma de dosificación

Lugar de absorción

Plasma

Excreción

Orina

Liberación

Absorción

Metabolitos en plasma

Metabolitos en orina

Metabolitosen

Tejido

DistribuciónMetabolismo

¿Qué es farmacocinética?

• Farmacocinética (PK) es la descripción de una droga en el cuerpo o un comportamiento en el tiempo. En términos simples, es lo que el cuerpo le hace a la droga.La farmacocinética es diferente a la farmacodinamia (DK), que es la descripción cuantitativa de los efectos de la droga (actividad o toxicidad) en el tiempo. Farmacodinamia es lo que la droga le hace al cuerpo.

¿Qué es farmacocinética?

• Los cuatro componentes básicos de la farmacocinética se abrevian

• ADME -- absorción, distribución, metabolismo y excreción.

¿Qué es farmacocinética?

• Una droga administrada oralmente debe ser absorbida, luego debe ser distribuida a cualquier o a todos los compartimientos del cuerpo a los que es capaz de penetrar, y finalmente debe ser eliminada. Eliminación de la droga usualmente ocurre por medio de metabolismo hepático o excreción renal, o una combinación de los dos.

¿Qué necesitan saber los profesionales sobre farmacocinética?

• Cualquier persona que prescriba drogas, provee cuidado a pacientes que toman cualquier medicamento, o lea literatura médica necesita un entendimiento práctico de la farmacocinética.

• Esto es esencial si uno va a usar drogas racionalmente, minimizar toxicidad de la droga, y evitar interacciones de las drogas.

¿Qué necesitan saber los profesionales sobre farmacocinética?

• Aunque la farmacocinética es mayormente una ciencia matemática, los conceptos esenciales son pocos y fáciles de entender.

• Si usted alguna vez: • Lee una descripción de producto de una nueva droga• Interpreta un artículo científico donde se use una droga

nueva.• Trabaje en un equipo interdisciplinario en el cual haya

manejo farmacológico de pacientes drogodependientes,

Vías de AbsorciónVías Patrón de Absorción Utilidad Limitaciones, Precauciones

Oral Variable, Depende de: Vía más común Requiere colaboración del paciente

Liposolubilidad del f ármaco utilizada, conveniente No válida para moléculas proteicas

pH gastrointestinal y económica o inestables en medio ácido

Vaciamiento gástrico Sabor, irritación gástrica, absor-

Motilidad intestinal ción irregular, f ácil ingesta de

Forma galénica de presentación sustancias tóxicas

Sublingual Rápida Se evita el paso No utilizar sustancias irritantes

directo al hígado

Rectal I rregular e incompleta Pacientes con Muchos f ármacos irritan la

vómitos o inconvenientes mucosa rectal

I ntravenosa Ef ectos inmediatos Emergencias Aumenta riesgo de f ectos

Permite dosifi car con adversos.

precisión I nyectar siempre lento

Para moléculas de gran No apta para soluciones

tamaño aceitosas o sustancias insolubles

Subcutánea Rápida ( soluciones acuosas) Suspensiones insolubles Alteraciones cutáneas

Lenta y sostenida I mplantación de sustancias por sustancias irritantes

sólidas

I ntramuscular I dem subcutánea Soluciones aceitosas Evitar esta vía durante el

Algunas sustanciasd tratamiento anticoagulante

irritantes

1.

En

tera

les

2.P

are

nte

rale

s

Principios básicos de distribución y eliminación de drogas

• Distribución

• Después de administración parenteral u oral, una dosis de una droga se distribuye en todos los compartimientos y tejidos del cuerpo que es físicamente capaz de penetrar.

Farmacocinética: Distribución

• Encontrará unos cuantos términos farmacocinéticos que necesita entender

• Después de la administración parenteral u oral, una dosis de droga se distribuye en todos los compartimientos y tejidos del cuerpo que es físicamente capaz de penetrar.

• El tiempo que toma para que esto ocurra se llama fase de distribución, y es usualmente razonablemente rápido.

Principios básicos de distribución y eliminación de drogas

• Se dice que la droga se distribuye en un volumen imaginario, llamado su volumen de distribución o Vd.

• Este volumen es imaginario porque esta basado en muestras de concentraciones de drogas en un fluido de referencia (usualmente suero o plasma) inmediatamente después de la dosis, con la suposición que la dosis entera de la droga es absorbida uniformemente por todo el cuerpo.

Principios básicos de distribución y eliminación de drogas

• Para drogas con separación en grasa, por ejemplo, concentraciones plasmáticas inmediatamente después de la dosis pueden ser muy bajas y el volumen de distribución puede parecer ser ¡varias veces mayor que el volumen de un ser humano promedio!

• Sin embargo, Vd es un término útil para entender donde la droga va y para calcular otros parámetros farmacocinéticos importantes.

Barreras cerebrales

• El tejido nervioso es rico en lípidos ( 50 -54 % de su peso en seco ), por la presencia de un sistema de membranas y la mielina.

• Las proteínas ( 40 % ps), formando lipoproteínas ( membrana celular ) .

• Además contiene aminoácidos no sólo en proteínas sino como neurotransmisores, (tirosina, triptofano, ..)

• Es pobre en glucosa y glucógeno. El metabolismo de la glucosa proporciona energía( ATP) para bombeo iónico, así como la producción de glutamato, aspartato, GABA, a partir del ciclo de Krebs.

Holanosotros

Queremos entrar

Al cerebro

Yo lo siento, perotu estas altamente

ionizado(cargado) y no te disuelves en

lípidosTu no puedes

entrar al cerebro

BHE

Esto puede abrirLa Barrera

Hemato Encefálica

MicroondasRadiación

TraumatismosHTA

Infección

Bases bioquímicas y fisiológicas de las Adicciones

OxigenoCarbohidratosAminoácidos

LípidosHormonasVitaminas

Dióxido de carbonoAmonioLactato

Hormonas

Entran al cerebro Salen del cerebro

Bases bioquímicas y fisiológicas de las Adicciones

Barrera hematoencefálica, constituida por los capilares cerebrales,cuyas células endoteliales están constituidos por puntos de unión próximos. Están rodeados por astrocitos, que regulan los intercambios LCR-sangre hacia las neuronas, constituye soporte estructural y actúa en metabolismo

Barreras cerebrales

PlasmaPlasma Barrerahemato-meníngea

Barrerahemato-meníngea LCRLCR

AstrogliaAstroglia

NeuronaNeurona

Barrerahematocerebral

Barrerahematocerebral

Barrerameningocerebral

Barrerameningocerebral

Bases bioquímicas y fisiológicas de las Adicciones

Factores importantes en la distribución

• En el organismo:flujo sanguíneo a través de órganos y tejidos permeabilidad de la membrana pH diferente entre plasma y tejido

• Propiedades de la droga Tamaño molecular Plasma, eritrocitos y unión a proteínas tisulares Solubilidad y propiedades físicoquimicas Liposolubilidad Afinidad

Relación de absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco y su

concentración en el sitio de acción

EXCRECIÓNFÁRMACO LIBRE

BIOTRANSFORMACION

ABSORCION

MetabolitosFármaco ligado

Circulación General

Depósitos celulareslibre ligado

Sitio de acciónde receptores

ligado libre

Farmacocinética

• Biodisponibilidad, es la cantidad de sustancia que en el tiempo aparece en plasma, de acuerdo a dosis administrada.

• Distribución:el fármaco se localiza a nivel de líquido intersticial e intracelular.

• Participa circulación sanguínea, así como la velocidad de difusión del fármaco,limitados la sustancias no liposolubles,unión a proteínas plasmáticas.

Biodisponibilidad

Administración extravascular de drogas

Formade dosaje

Droga en sangre

Droga en sitio de

acciónEfectos

Tomado y traducido de Arancibia.A Ph.D “ How to “ Methodologyfor Bioequivalence, in Pharmaceutical Congress of

the Americas, March 25, 2001

Biodisponibilidad

• Biodisponibilidad sistématica (F) es una expresión de qué cantidad de una droga alcanza la circulación (conocida para los farmacólogos como el comportamiento central) después de la administración.

Biodisponibilidad

• Ya que la biodisponibilidad de una dosis intravenosa se asume que es 100% (o una biodisponibilidad fraccional de 1.0), F se calcula mejor como la relación entre las concentraciones de la droga (por ejemplo la AUC) después de administrada por la ruta de interés usualmente oral) comparada con la misma dosis administrada intravenosamente.

Biodisponibilidad

• Por ejemplo, la biodisponibilidad de ganciclovir oral es menor de 10%. Se requieren dosis de mantenimiento muchos mayores para evitar recurrencia del citomegalovirus, para compensar por la pobre biodisponibilidad de la droga por vía oral.

Biotransformación

a) Se busca que fármacos se conviertan en productos hidrófilos,e inactivos ( Metabolitos)

b) A nivel hepático acción enzimática a través de reacciones oxidativas( diazepán, codeína), de hidrólisis (procaína, aspirina),de conjugación( morfina ,diazepán)

Biotransformación

• Pasos:HidroxilaciónDesmetilaciónOxidaciónFormación de sulfóxidos• Inducción enzimática• Inhibición de enzimas hepáticas• Flujo arterial hepático• Efecto de enfermedades en función hepática

Excreción

• Renal( urinaria )• Biliar e intestinal ( heces )• Pulmonar ( aire exhalado )• Dérmico ( a través de al piel y

glándulas sudoríparas )

Eliminación

• Inmediatamente después que se administra una dosis de una droga, el cuerpo empieza a eliminarla y a aclararla.

• La mayoría de las drogas se eliminan por metabolismo hepático o por excreción renal, o una combinación de las dos.

Eliminación

• El metabolismo hepático envuelve transformación química de la droga a una forma que sea más liposoluble (para eliminación en la bilis y heces).

Eliminación

• Por ejemplo, algunas sustancias gaseosas pueden ser eliminadas por exhalación por los pulmones, y algunas macromoléculas pueden ser eliminadas por ingestión y degradación en células fagocíticas como macrófagos.

Eliminación

• La mayoría de la eliminación de drogas sigue una cinética de primer orden. Esto es, una fracción o porcentaje constante de la droga se elimina del cuerpo durante cada unidad de tiempo.

Eliminación

• Después de la fase de distribución, una parcela aritmética de la concentración de la droga en el tiempo es entonces una función logarítmica, aproximándose asntomáticamente a -- pero en teoría nunca llegando a – cero.

Eliminación

• La transformación logarítmica de una droga produce una línea recta (Ver Figura 2). Nota que estas 2 figuras están basadas en modelos que asumen que la droga es distribuida adentro uniformemente y eliminada de sólo un compartimiento corporal.

Farmacocinética

Input

DIRECTIntravascular( EV,IA)

INDIRECTExtravascular( absorción)

(vo,im,rectal,etc.)

Cinética: instantánea, orden cero ( frecuencia constante), primer orden

Disposición: Distribución Metabolismo Excreción

Eliminación