Fármacos que actúan sobre canales iónicos

• Canales iónicos modulados por ligandos:Receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores del GABA

• Canales iónicos dependientes de potencial o voltaje.

CANALES DE Na+ DEPENDIENTES DE VOLTAJE

Anestésicos Locales

Intro

• Bloquear la conducción nerviosa, en un sitio determinado de manera reversible.

• Para evitar el efecto sistemico, se suele agregar un vasoconstrictor (Epinefrina)

• Importante tener en cuenta el comienzo de la acción, la duración, potencia y toxicidad.

Mecanismo de Acción

• El sitio de acción es la Membrana del axón.

• El anestésico local interactúa directamente en los canales de sodio dependientes de voltaje.

• La acción sobre canales de potasio se produce solo a concentraciones elevadas por encima de la terapéutica.

• Pueden ser compuestos básicos o neutros. Los básicos tienen una amina que se protona a pH fisiológico.

• Si el Log P es bajo, son de rápido comienzo de acción, bloquean el canal ABIERTO, desde afuera.

• Si la lipofilicidad es mayor podrán difundir a través de la membrana y bloquear al canal desde adentro.

• Se presuponen dos efectos, uno alostérico sobre la membrana afectando al receptor y un segundo efecto actuando como tapón.

• Los anestésicos con amonio cuaternario, no actúan desde el exterior, precisan de una lipofilicidad mayor para atravesar la membrana y solo se usan en forma experimental

Duración de Acción

• Depende del tiempo de contacto con la célula, aquí el tratamiento concomitante con un vasoconstrictor local, aumenta la duración de acción al mismo tiempo que evita efectos adversos sistémicos. Aunque el exceso o su administración en extremidades puede provocar gangrena.

• Si acudimos a la fármacomodulación también obtenemos buenos resultados, mientras que la bupivacaína y la etidocaína son de larga duración, la lidocaína y la prilocaína son intermedias y la clorprocaína de corta.

Efectos adversos

• Reacciones de hipersensibilidad. Más que nada en los AL con amina primaria aromática como la procaína.

• Pueden provocar retrazo en cicatrización, edema, necrosis tisular.

• Efectos cardiovasculares y centrales.

Clasificación (Aminas Básicas)

•Derivados del Pseudotropanol: Cocaína

•Aminoalquilbenzoatos: Eucaína Amilocaína, procaína, isocaína, ambucaína,

Oxibuprocaína, tetracaína, Hexylcaína, clorprocaína, propoxicaína, proparacaína.

•Aminoacilanilidas: Lidocaína Prilocaína, trimecaína, etidocaína, bacaína,

mepivacaína, bupivacaína, carticaína.

•Amidas no anilidas: Dibucaína, Nupercaína.

Agentes Neutros

Esteres:

• Ortocaína

• Butamben

• P-aminobenzoato de etilo.

Alcoholes.

Cocaína y Comp relacionados

• 1884 se introduce como anestésico local. Estructura bicíclica derivada del Tropano (8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano).

• Por degradación e hidrólisis se obtiene la ecgonina

• Por decaroboxilación de la Ecgonina se llega al Pseudotropanol, por oxidación y reducción posterior se obtiene el Pseudotropanol y el tropanol.

EcgoninaCocaina

Pseudotropanol

Tropanona

N

O

Los ésteres y análogos sintéticos del Pseudotropanol tienen acción anestésica local, los derivados de al tropina se utilizan como anticolinergicos.

Simplificación molecular

• 1895 se obtiene la Eucaína, no posee grandes ventajas pero sirvió para eliminar el anillo de tropano.

• 1904 amilocaína

• 1905 procaína (éster p-aminobenzoico del dietilaminoetanol)

Cocaína

1895 B-Eucaína

1905 Procaína

AminoAlquilbenzoatos

• Tetracaina

10 veces mas potente y mas tóxica que la procaína, acción prolongada. Usado para anestesia espinal.

AminoAlquilbenzoatos

• Hexilcaína

Amina Secundaria potente acción tópica.

Estabilidad

• La velocidad de hidrólisis se incrementa 3 veces por cada 10ºC.(entre 20 y 70)

• La procaína es mas estable a pH=3,5

• La salificación mejora el manejo y le confiere estabilidad frente a soluciones acuosas.

Farmacomodulación

• Por motivos estructurales preformados se sintetizaron:

• Allocaína S• Epicaína• LocaínaReunieron en una sola molécula, la accion

vasoconstrictora de la catecolamina con la anestésica. No hubo ventajas frente a epinefrina-procaina.

AMINOACILANILIDAS

• 1930 surgen las N-fenilamidas. La lidocaína se transformó en el prototipo para la obtención de análogos.

• La lidocaína posee mayor estabilidad y un comienzo de acción mas veloz.

Lidocaína

El reemplazo del metilo en orto por el carboxilato de metilo da origen a la baicaína de menor duración.

La trimecaína y la prilocaína reemplazaron a la lidocaína en Europa.

Actualmente se utiliza una mezcla eutectica de prilocaína y lidocaína.

Protección de la función amida por ramificación de la cadena puente, dio origen a la etidocaína, donde se prolonga la acción y se aumenta la lipofilicidad

El N del aminoalcohol puede formar parte de un ciclo, logrando derivados de acción prolongada. (mepivacaína, bupivacaina)

REA• La molécula se puede dividir en tres partes:

1. Cabeza apolar: Grupo lipofílico aromático que interacciona con la membrana. Puede estar sustituida (o,o dimetilo de la lidocaína) para Protección de hidrólisis. En caso de los esteres es fundamental un grupo dador de electrones en orto/para del anillo. ¡La introducción de un metileno entre el anillo y el grupo carbonilo genera un compuesto sin actividad!

2. Cadena puente: Puede haber varios grupos, ester, amida como principales pero también los hay de carbamatos, amidinas cetonas y éteres. De dos a tres metilenos, puede haber ramificación.

3. Grupo amino. (polar) amina terciaria sustituida con grupos lipófilos voluminosos. La benzocaína, es un potente anestésico local, y carece de esta zona, pero es muy poco soluble en agua, la zona polar permite formular preparados solubles, al mismo tiempo que su protónación a pH fisiológico parece ser necesaria.

R.E.A.

• La introducción de grupos alcóxidos, halógenos u oxidrilos al anillo dieron origen a compuestos utilizados en la clínica, como la clorprocaina, la propacaína, propoxicaína, benoximato, ambucaína.

• La Clorprocaína es más potente que la procaína pero de corta duración de acción. Los grupos halógenos aumentan la velocidad de hidrólisis.

• Analógos bioisostéricos de la procaína son la tiocaína y la procainamida

R.E.A.• La función amida confiere mayor duración

de acción ya que se ve afectada la velocidad de hidrólisis enzimático. Los fármacos de estructura similar a la procaínamida actúan como estabilizadores inespecíficos de membrana a nivel cardíaco.

Otros grupos.

• Amidas no anilidas: Dibucaina, uso parenteral o tópico.

• Aminoéteres: Dimetisoquina y Pramoxina mas potentes y menos tóxicas que al dibucaína se uso tópico oftalmológico.

• Aminoalquilos: fomocaína

Ester/Amida

• Tabla 1. Clasificación de los AL.• Tipo Ester:

- cocaína- benzocaína- procaína- tetracaína- 2-cloroprocaína

• Tipo Amida- lidocaína- mepivacaína- prilocaína- bupivacaína- etidocaína- ropivacaína

METABOLISMO

• Anestésicos locales tipo éster: por las pseudocolinesterasas plasmáticas, que producen hidrólisis del enlace éster, dando lugar a metabolitos inactivos fácilmente eliminados vía renal. Un metabolito principal es el ácido paraaminobenzóico (PABA), potente alergizante, responsable de reacciones anafilácticas.

• Anestésicos locales tipo amida: poseen cinética bicompartimental o tricompartimental y su metabolismo es a nivel microsomal hepático, con diversas reacciones que conducen a distintos metabolitos, algunos potencialmente tóxicos como la ortotoluidina de la prilocaína, capaz de producir metahemoglobinemia.

TOXINAS

• TETRODOTOXINA, Se encuentra en algunos peces de Asia y da lugar a intoxicaciones alimentarias. Puede actuar como neuro protector a partir de este surgen el riluzol y lubeluzol.

• SAXITOXINA, La producen ciertas algas, que en ciertas condiciones se reproducen en forma elevada y dan origen a las mareas rojas.

• Ambas bloquean el canal por interaccion de los cationes guanidinio, con una zona del canal.

Anticonvulsivos

• Fármacos que actúan sobre el canal de Na dependiente de potencial.

• Carbamazepina y oxcarbamazepina bloquean el canal inactivo, se utilizan como antiepilépticos. Interactúan con la forma inactiva del canal.

• Entre los nuevos anticonvulsivos bloqueantes del canal de Na voltaje dependiente, estan el felbamato, topiramato, lamotrigina

Antiarrítmicos

• Si un anestésico posee vida media suficiente, puede utilizarse como antiarrítmico. Caso procaínamida lidocaína.

• Pero la acción sobre el músculo cardiaco es secundaria en los anestésicos.

• Aumenta la actividad al aumentar el coeficiente de reparto. Grupo aromatizo, cadena alquílica con grupo funcional capaz de formar pte H y amina protonada a ph fisiológico.

CANALES DE Ca++ DEPENDIENTES DE VOLTAJE

• Estructura del canal similar al de sodio

• Calcio interviene en procesos muy diversos, segundo mensajero, contracción muscular, etc.

• A nivel cardíaco la función del Ca puede modularse con fármacos bloqueadores SELECTIVOS del canal.

Canal dependiente de voltaje

• El flujo de iones Calcio esta controlado por una bomba ATP dependiente y ligado al ingreso masivo de iones Na.

• De este modo durante el potencial de acción tiene lugar el ingreso lento de Ca, que aumentan su Cc hasta disparar la liberación de Ca del RE, lo que da inicio a la contracción cardiaca.

Bloqueadores de Canal de Ca++

• Importante a nivel terapéutico por su aplicación como:

• Antiarrítmicos.

• Hipotensores.

• Antianginosos.

Existen 4 grandes familias

• 1,4 dihidropiridinas (nifedipina)

• Fenilalquilaminas (Verapamilo)

• Benzotiazepinas (DILTIAZEM)

• Difenilmetilalquilaminas (prenilamina y flunarizina.)

1,4 Dihidropiridinas

• Interactúan con los dominios helicoidales del canal.

• El H del N interactua con el OH de Treo y el COOH de Glu,mientras que el resto arilo interacciona con Met, Fen.

• El anillo 1,4-dihidropiridina es fundamental, asi como el H del N pero el grupo ester puede estar reemplazado por otros agentes aceptores de electrones.

1,4 DIHIDROPIRIDINAS: R.E.A.

• Presencia de grupos atractores en el anillo bencénico. Orto, meta, para.

• Grupo Ester en posición 3 del sistema dihidropiridina.

• Átomo de nitrógeno en posición uno NO debe estar sustituido.

• Por lo general las dihidropiridinas presentan un plano de simetría sin embargo algunas de ellas se observa una marcada estéreo selectividad.

• La nivaldipina tiene un CE=100.• El coeficiente eudísmico es la relación entre el

enantiómero mas activo respecto al menos activo.• En otros casos un enantiómero es agonista y el

otro antagonista.• La orientación de la molécula esta condicionada

por las interacciones dipolares y puente H

Estereoselectividad

• En las DHP, con diferentes esteres en C3 y C5 son bloqueantres pero de distinta actividad.

• En las DHP, con ester en C3 y nitro en C5 los enantiomeros R son bloqueantes y los S activantes

• Si se reemplaza el nitrofenilo por 2 piridilo, en la DHP 5-nitro-3-carboxilato, el enantiomero dextrógiro es activante del canal cardiaco y bloqueante del canal del músculo liso, a nivel terapéutico es ideal ya que es inotrópico positivo cardiaco y no genera vasoconstricción.

BISCROMONAS

• Es el caso del cromoglicato sódico del cual se acepta que su mecanismo de acción es el bloqueo de canales de Ca de los mastocitos.

• Se lo utiliza para el tratamiento y la profilaxis del bronco espasmo histamínico.

• Al bloquear el canal de calcio se ve inhibida la liberación de histamina y otros mediadores del shock anafiláctico.