FÁRMACOS COLINÉRGICOS Agonistas muscarínicos

Q.F. NIDIA J. HERNÁNDEZ ZAMBRANO

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

Acción principal: estimulación o inhibición de las células efectoras autonómicas con inervación parasimpática posganglionar Los agonistas muscarínicos también actúan en los ganglios, en puntos presinápticos del SNA y en las células que no reciben inervación parasimpática pero que poseen receptores colinérgicos

AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIÓN MUSCARÍNICA

ACCIÓN DIRECTA

A. Esteres de colina

acetilcolina

metacolina

carbacol

betanecol

B. Alcaloides colinomiméticos (acción directa en receptores colinérgicos de células efectoras)

policarpina

muscarina

arecolina

C. De síntesis

oxotremorina (poderosa acción en el SNC, se usa sólo con fines de investigación)

Xanomelina (selectivo M1)

Los ésteres de la colina (agonistas nicotínicos y muscarínicos) presentan en sus moléculas un grupo amonio cuaternario que les otorga un estado de ionización permanente con pobre solubilidad en lípidos y prácticamente nula penetración en sistema nervioso central.

Actualmente, el empleo de los ésteres de la colina en terapéutica es prácticamente nulo.

Hidrólisis de la acetilcolina Se lleva a cabo en tres etapas sucesivas: 1) Formación del complejo enzima-sustrato Estudios experimentales indican que la enzima acetilcolinesterasa posee dos sitios activos que se relacionan con los sustratos: · El sitio aniónico, está cargado negativamente, atrae la carga positiva del átomo de nitrógeno de la acetilcolina. · El sitio esterásico, donde se produce la hidrólisis. 2) Liberación de la colina Luego de la unión de la acetilcolina se produce la liberación de la colina, quedando la enzima acetilada. 3) Regeneración de la colinesterasa La adición de agua permite la formación de ácido acético y la recuperación de la enzima intacta, con posibilidades de reanudar el ciclo de hidrólisis.

ACCIÓN INDIRECTA (inhibidores de la acetilcolinesterasa) potencian la acetilcolina endógena A. De acción reversible neostigmina fisostigmina piridostigmina edrofonio ambenomium B. De acción irreversible (compuestos organofosforados) ecotiofato diisopropilfluorofosfato tetratilpirofosfato tabun, sarin, soman (gases

nerviosos de guerra) malathion parathion paraoxon

La acetilcolinesterasa , enzima encargada de la inactivación biológica de la acetilcolina, a quien hidroliza, originando colina y ácido acético

La Ach también puede ser biotransformada por la enzima denominada butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa o acilcolinesterasa que no se ubica a nivel de las sinapsis colinérgicas, sino que se encuentra ampliamente difundida en el organismo (plasma, hígado, glía, etc.). La Ach no es sustrato preferencial y, además, hidroliza ésteres no formados por colina, como algunos anestésicos locales (por ejemplo, procaína).

Mecanismo de acción de inhibidores reversibles (A) e irreversibles (B) de la colinesterasa (ChE). A:ácido; AX: inhibidor de la ChE; E: enzima; EP: enzima fosforilada; XPX: compuesto organofosforado

TRACTO URINARIO El carbacol y el betanecol estimulan de forma selectiva el detrusor y relajan el trígono y el esfínter de la vejiga, favoreciendo la micción

APARATO GASTROINTESTINAL la actividad motora y secretora Activan las glándulas salivales y gástricas del peristaltismo y relajación de esfínteres producen una brusca aceleración del transito intestinal, con heces diarreicas y cólicos

SITEMA CARDIOVASCULAR La Ach produce vasodilatación generalizada a nivel arteriolar de la FC , velocidad de conducción y de la fuerza de contracción cardiaca En el territorio venoso, en cambio, puede producir constricción

GLANDULAS La secreción glandular es estimulada de forma general Intensa sudoración producida por la pilocarpina, presencia de fibras posganglionares colinérgicas

COLINERGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

ACCIONES FARMACOLOGICAS Consecuencia de activación de receptores colinérgicos Ejercen efectos directos y pueden desencadenar otros indirectos de carácter reflejo

TRACTO RESPIRATORIO La mayor densidad de receptores muscarínicos se encuentran en el musculo liso bronquial Su activación produce broncocostricción acusada, con signos de tiraje y ruidos respiratorios Estimulan las células mucosas y serosas de las glándulas de la submucosa, incrementando la secreción de líquido en tráquea y bronquios

SITEMA OCULAR Contraen el musculo liso del esfínter del iris, provocando miosis, y el musculo ciliar, con lo que favorecen la acomodación Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del humor acuoso hacia el canal Schlemm, reduciendo la presión del liquido en la cámara anterior del ojo

SNC Los esteres de la colina atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica Los alcaloides como la pilocarpina y la oxotremorina, alcanzan el cerebro, sus acciones tienen carácter toxico La oxotremorina puede producir temblor, espasticidad y ataxia

ACCIONES FARMACOLOGICAS Consecuencia de la activación de receptores colinérgicos Ejercen efectos directos y pueden desencadenar otros indirectos de carácter reflejo

COLINERGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

FARMACOCINETICA Los esteres de la colina se absorben mal por VO y se hidrolizan en

el propio tubo digestivo La velocidad de hidrólisis depende de la resistencia a la ACE La absorción intestinal del betanecol y el carbacol es suficiente

para producir efectos generales Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo Por VO, los alcaloides pueden provocar un cuadro tóxico de

carácter colinérgico

La metacolina se diferencia de la acetilcolina por la presencia de un grupo metilo. Es biotransformada, al igual que la acetilcolina por la acetilcolinesterasa, pero a una velocidad menor. El carbacol y el betancol son ésteres carbamílicos de la colina. Poseen un grupo amínico en vez de un metilo terminal. Son totalmente resistentes a la acetilcolinesterasa y a la pseudocolinesterasa plasmática, por eso su mayor duración de acción y vida media más prolongada, que los hace más útiles en la terapéutica.

EFECTOS ADVERSOS La activación generalizada de los receptores muscarínicos

constituye la base de los abundantes efectos secundarios de estos fármacos

Nauseas, vómitos, dolor subesternal, disnea, bloqueo de conducción intracardiaca, diaforesis, dolor epigástrico, retortijones, dificultad de acomodación ocular, cefalea, salivación, etc

Estos efectos son bloqueados por la atropina (0.5-1.0 mg IM o IV)

COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA

A. DERIVADOS CARBAMICOS Son esteres del acido carbámico y alcoholes que

poseen un nitrógeno terciario o cuaternario

Unos son de aplicación clínica: la fisostigmina es un alcaloide natural terciario de la Physostigma venenosum, atraviesa la barrera hematoencefálica

Prostigmina o neostigmina, la piridostigmina, el demecario y el ambenonio

Otros son de aplicación agrícola (insecticidas): carbaryl y baygon son muy liposolubles y penetran en los insectos y en su SNC

C. COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS Inactivan la ACE de forma irreversible por

fosforilación La mayoría son muy liposolubles Utilidad clínica en aplicación tópica conjuntival:

ecotiopato, isoflurofato Otros se usan como insecticidas, pero son muy

tóxicos: paratión y paraoxón son tiofosfatos que se activan en el organismo al transformarse en derivados fosfato

Otros muchos se emplean con fines homicidas (gases de guerra)

B. ALCOHOLES SIMPLES CON NITRÓGENO CUATERNARIO Edrofonio

COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA A. ACCIONES FARMACOLOGICAS Derivan de la propiedad fundamental de inhibir la inactivación de la acetilcolina en los sitios donde ésta se libere fisiológicamente, tanto en el SNC como en las terminaciones nerviosas periféricas Producen las siguiente s efectos: - Estimulación de los receptores muscarínicos en los órganos

efectores vegetativos - Estimulación seguida de depresión o parálisis de todos los

ganglios vegetativos y de la musculatura esquelética por activación nicotínica

- Estimulación con depresión posterior ocasional, de receptores colinérgicos centrales

PLACA MOTRIZ A concentraciones bajas o moderadas

y prolongan las acciones de la acetilcolina en las terminaciones motoras, la fuerza de contracción

A concentraciones mayores pueden producir fasciculaciones musculares

ACCIONES FARMACOLOGICAS

OJO o Aplicados tópicamente

provocan hiperemia conjuntival, miosis, contracción del musculo ciliar de lo que resulta un bloqueo de la acomodación

o Si la PIO esta elevada, suele disminuir como resultado de la facilitación del flujo de salida del humor acuoso

APARATO DIGESTIVO Y GENITOURINARIO Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los niveles Incrementan la secreción gástrica Pueden llegar a producir cuadros diarreicos y cólico En el tracto urinario aumentan el peristaltismo de los uréteres y

estimulan contracción del detrusor, facilitando la micción en casos de atonía vesical

SISTEMA CARDIOVASCULAR A dosis pequeñas, bradicardia moderada,

reducción de la contractilidad auricular A dosis altas, la acción cardiaca es mas

intensa, con fuerte reducción del gasto cardiaco e hipotensión arterial

ACCIONES FARMACOLOGICAS

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL • Solo actúan los que penetran la barrera heamatoencefálica

(fisostigmina, donepezilo, organofosforados) • Dosis pequeñas provocan desincronización del electroencefalograma,

activación generalizada y aumento de la situación de vigilia Esta estimulación ha sido aprovechada en l terapéutica para incrementar la actividad colinérgica cuando esta disminuida patológicamente por perdida de neuronas colinérgicas (enfermedad de Alzheimer) o cuando se intenta incrementar funcionalmente los sistemas colinérgicos (ciertos casos de amnesia) • Dosis elevadas provocan estimulación central generalizada, toxica,

que termina en parálisis de los centros bulbares

EFECTOS ADVERSOS Las mas frecuentes a dosis terapéuticas consisten en una extensión de

los efectos colinérgicos en los diversos órganos. Intoxicación aguda por inhalación: los primeros efectos adversos

que aparecen son los oculares y respiratorios. Intoxicación por ingesta oral: síntomas gastrointestinales con

nauseas, vomito, anorexia, cólicos y diarrea. Por vía percutánea: las primeras manifestaciones suelen ser

sudoración local y fasciculaciones de áreas próximas.

Los efectos muscarínicos ocasionan: Sialorrea, defecación y micción involuntarias, sudoración, erección del pene, bradicardia e hipotensión.

Los efectos nicotínicos ocacionan: Fasciculaciones involuntarias, sensación de fatiga, debilidad y parálisis que llega a afectar los músculos respiratorios. En el SNC provocan confusión, ataxia, perdida de reflejos, convulsión generalizada, coma y parálisis respiratoria bulbar.

APLICACIONES CLINICAS DE LOS COLINOMIMETICOS

Miastenia grave: Diagnóstico: edrofonio crisis miasténica---- recuperación de la fuerza (inmediato) crisis colinérgica----- empeoramiento fugaz Tratamiento: neostigmina, piridostigmina o ambenonio

Parálisis motriz postanestésica: neostigma, edrofonio.

Atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o postparto: betanecol, neostigmina

Íleo paralítico, distensión abdominal postoperatoria, atonía y retención gástrica: betanecol, neostigmina

Glaucoma: policarpina 1-4%, carbacol 3%, fisostigmina 0.25-0.5%

Alzheimer: tacrina, donepezilo

Taquicardia supraventriculares: edrofonio

Intoxicación por fármacos con acción antimuscarínica como por ejemplo Atropina y derivados Antihistamínicos Antidepresivos tricíclicos Algunos antipsicóticos Para revertir el cuadro se utiliza

fisostigmina

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR AGENTES COLINERGICOS

Los efectos derivados de la hiperactivación de receptores muscarínicos son controlados con atropina

Las dosis son elevadas, pudiendo controlar su actividad mediante el grado de dilatación pupilar

La dosis inicial es de 2-4mg IV o IM, seguida de 2mg cada 5-10 min hasta que desaparecen los síntomas muscarínicos o cuando aparecen signos de intoxicación atropínica

La atropina, sin embargo, es inútil para la parálisis de la musculatura esquelética y para los efectos derivados de la hiperactividad nicotínica

Cuando la intoxicación se debe a organofosforados, es necesario reactivar la enzima forzando el desplazamiento y la separación del compuesto

Esto se consigue con las oximas, como pralidoxima, obidoxima y diacetilmonoxima

Las oximas consiguen la hidrólisis de la enzima fosforilada Si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la

fosforilación es irreversible y resiste la acción de la oxima Por ello es eficaz el empleo de las oximas en las primeras 12h

de la intoxicación La pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefalica, por lo

que su acción regenerante se limita a los receptores nicotínicos de la placa motriz y no a la acción toxica en el SNC

Esto obliga a utilizar elevadas dosis de atropina que bloqueen los receptores muscarínicos centrales y periféricos

La pralidoxima se emplea en infusión IV, 1-2g en 15-30min La obidoxima es mas potente y consigue un grado mayor de

reactivación de la ACE La diacetilmonoxima penetra la barrera hematoencefalica y

reactiva la enzima en el SNC Junto a ellos son necesarias las medidas de apoyo: lavado de

piel y mucosas, lavado gástrico, mantenimiento de vías respiratorias libres, tratamiento de las convulsiones o del choque, si los hubiere