FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS

Manuel Alberto Cañas SalcedoMichael Javier Muñoz OrtizDaniel Alfonso Tamara Tamara

DIABETES MELLITUS

La diabetes mellitus es un trastorno del metabolismo en el cual la acción de la insulina esta disminuida o ausente, por alteración en su secreción, disminución de su actividad o ambas.

DIABETES MELLITUS

Diabetes tipo 1 (DM1)

Diabetes tipo 2 (DM2)

Predominantemente insulino-resistentePredominantemente insulino-deficienteSobreproducción de glucosa hepática

Otros

En personas no diabéticas, la resistencia periférica a la insulina conduce a hiperglucemia, con sus consecuentes complicaciones relacionadas con lípidos, acido úrico, hipertensión arterial, trastornos hormonales sexuales y fibrinólisis, que configuran el síndrome metabólico.

La dieta, el ejercicio y la reducción de peso en pacientes obesos siguen siendo el pilar fundamental no farmacológico del manejo del paciente diabético o con síndrome metabólico.

DIABETES MELLITUS

Insulina y análogos Sulfonilúreas. Meglitinidas: repaglinida y nateglinida Biguanidas: metformina. Tiazolidindionas: troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona. Inhibidores de alfa glucosidasa: acarbosa, miglitol,

voglibosa. Moduladores de incretinas.

Tratamiento para la diabetesHipoglicemiantes y glucomoduladores:

Inhibidores de la aldosa-reductasa. Pramlintide Mecasermin

La insulina es una hormona proteica formada por dos cadenas polipeptidicas, unidas entre si por dos enlaces disulfuros.

INSULINAS

Aminoácidos Cuerpos cetónicos Ácidos grasos Sistema parasimpático Sistema beta-2 adrenérgico Hormonas gastrointestinales Glucagón

El principal estimulo para la secreción de insulinas es la glucosa, otros agentes que pueden hacerlo son:

Como elementos inhibitorios funcionan:El sistema alfa-2 adrenérgico y la somatostatina. Como efectos inhibitorios endógenos:(Noradrenalina) en estrés por infecciones.Cirugía, infarto del miocardio, etc.

INSULINAS c

Tradicionalmente las insulinas empleadas para uso en el humano fueron la porcina y la bovina, por ser similares a la humana.

Luego vino la purificación de estas dando como resultado insulinas cromatográficamente purificadas.

Luego se obtuvo la insulina humana mediante técnicas de biosíntesis por tecnología recombinante.

INSULINAS

Con modificaciones a la insulina humana se introdujeron luego los llamados análogos.

De acción corta y rápida

De acción larga

Lispro

Aspartato Glulisina

Glargina Determir

INSULINAS

INSULINAS

Receptor de insulinas

Acciones fisiológicas conocidas de la insulina

INSULINAS

VIAS DE ADMINISTRACION

Con excepción de la insulina regular, que se puede administrar por vía IV, las demás insulinas se administran por vía SC o IM, debido a que por sus características polipeptidicas no pueden absorberse del intestino.

Se degradan en el hígado y, en segundo lugar, en el riñón, lo cual explica las hipoglucemias que pueden presentarse en pacientes diabéticos tratados con insulina y que presentan deterioro de la función de estos órganos.

Las insulinas se presentan en solución o suspensión.

Solución

Insulina regular no modificada

Insulina regular + protamina (insulina NPH)

Periodo de latencia de 20-30 minutos

Corta acción

Duración de acción de 4-8horas

Periodo de latencia 2 horas

Suspensión

Duración de acción de 18-24 horas

INSULINAS

INSULINAS

Por muchos años los clínicos han recurrido a las preparaciones de acción intermedia tipo NPH para el manejo basal, y a la regular para el manejo preprandial, aunque no han sido del todo satisfactorias, debido a la absorción a veces impredecible de la NPH y la corta acción de la regular

Duración de acción mas corta

LisproAspartato Glulisina

Acción 15 minutos y duración 3 horas

Liberación lenta y prolongada

GlarginaDetemir

Administración en la noche con tiempo de latencia de 1 hora y duración de acción 24 horas

INSULINAS

REACCIONES ADVERSAS

Hipoglicemia

Manifestada por:

Sudoración TembloresPalidezTaquicardiaDebilidadSensaciónHambreVisión borrosaDisartriaConfusiónComaConvulsiones

En el paciente que esta saliendo de una descompensación diabética aguda son frecuentes la ambliopía insulinica y edemas pasajeros.Resistencia

Reacciones de hipersensibilidad

Atrofia subcutánea (lipoatrofia)

INSULINAS PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

Generan un cuadro de resistencia a la insulina.

ObesidadDieta alta en grasasAcromegaliaS. CushingAnticuerpos contra

insulinaAcantosis nigricansAlgunas alteraciones

genéticasMedicamentos

contraceptivosDiuréticos tiazidicosCorticosteroidesBeta-bloqueadores

Aumentan susceptibilidad a la insulina

EjercicioEstados patológicos:UremiaCirrosisHipertiroidismoAcidosis e hipertermiaMedicamentos como los iECA.

INSULINAS

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

Rotar el sitio de las inyecciones.

El uso de análogos de la insulina cuenta con menos experiencia clínica en pediatría y en situaciones de embarazo y lactancia, por lo que se recomienda precaución en estos grupos.

INSULINAS

INTERACCIONES

Beta-bloqueadores

Efectos hipoglicemiantes

Etanol

AINEs

Teofilina

Calcio Litio

Corticosteroides

HC

ACTH

Hormonas tiroideas

Antipsicoticos

Diureticos

Antivirales

Contraceptivos

Beta bloqueadores enmascara los síntomas

INSULINAS

USOS

Comas diabéticos

Manejo crónico de todos los casos de diabetes tipo 1

Algunos casos de diabetes tipo 2

Diabéticas 1 y 2 embarazadas

Diabético bajo estrés

INSULINAS

PRESENTACIÓN

SULFONILUREASEste grupo de fármacos estimula la liberación de insulina al unirse a un receptor de superficie que bloquea canales de potasio dependientes de ATP en la célula beta del páncreas. De este modo se despolariza la membrana e ingresa calcio, el cual constituye la señal intracelular para que se libere la insulina por exocitosis.No son efectivo en pacientes cuyos páncreas sean incapaces de producir insulina.

SULFONILUREAS

Estos agentes tienen importante porcentaje de unión a proteínas plasmáticas.

La clorpropamida es el que menos se metaboliza y tiene la vida media más larga (36 horas).La tolbutamida es más corta (6 horas).La gilibenclamida y gliciazida es intermedia (10 horas).

SULFONILUREASReacciones adversas

Hipoglicemia, trastornos gastrointestinales, reacciones de hipersensibilidad y discrasias sanguíneas.

Precauciones y contraindicaciones

Embarazo, situaciones de estrés como cirugías, traumatismos e infecciones severas, o urgencia (acidosis, coma diabetico), mayores de 65 años con función hepática o renal alteradas y malnutrición.

SULFONILUREAS

Interacciones

La clorpropamida puede interactuar con el alcohol produciendo un ‘‘efecto antabuse’’ con hipoglicemia. Con warfarina se puede aumentar el efecto anticoagulante.

SULFONILUREASUsos, presentación y dosis

Diabetes mellitus tipo 2 que no han podido controlarse con dieta y ejercicio, en particular el subgrupo de insulino-dependientes.Tolbutamina: RASTINON, tab. 250 y 500 mg.Dosis: 0.5-2 g día, repartida en tres tomas.Clorpropamida: DIABINESE, tab. 250 mg.Dosis: 100-500 md/día, 1 dosis, con el desayuno.

SULFONILUREASUsos, presentación y dosis

Glibenclamida: EUGLUCON, GLIBENS, tab. 5 mg.Dosis: 2.5-20 mg/día, 2 a 3 tomas.Gliclazida: DIAMICROM, tab. 80 mg.Dosis: 80-240 mg/día. DIAMICROM MR tab. 30 mg de liberación modificada.Glimepirida: GLIMERID, GLIRIDE, tab. 2 y 4 mg.Dosis: 1-4 mg/día.

BIGUANIDASMETFORMIN es el único representante en uso de un grupo de medicamentos cuyo mecanismo de acción se desconoce pero que mejora la sensibilidad de la insulina, actuando como mecanismo post-receptor que incrementa la captación de glucosa en la periferia (musculo y tejido graso).Es considerado no como hipoglicemiante sino como antihiperglicemiante, ya que inhibe la gluconeogénesis.

BIGUANIDAS

Este se absorbe delgado con una biodisponibilidad de un 50-60%, no se une a las proteínas plasmáticas y tiene una vida media de 2-6 horas, aunque el efecto antihiperglicemiante dura aproximadamente 24 horas.

BIGUANIDAS

Reacciones adversas

Se relacionan con el tracto gastrointestinal y consiste en anorexia, náuseas, diarrea y sensación de sabor metálico.La acidosis láctica es una reacción grave relacionada con biguanidas, en condiciones predisponentes como dosis excesivas.

BIGUANIDAS

Precauciones y contraindicaciones

Pacientes con falla renal, hepática, cardíaca o respiratoria, infarto agudo del miocardio, septicemia, estados de ayuno prolongado, malnutrición, deficiencias de vitaminas B12 o ácido fólico, deshidratación, alcoholismo y antecedentes de acidosis láctica.

BIGUANIDASInteracciones

Puede interferir con la absorción de la vitamina B12. la cimetidina, procainamida, digoxina, quinidina, trimetroprin y vancomicina pueden aumentar las concentraciones de metformin, por disminución de la depuración renal.Los medicamentos hiperglicemiante como diuréticos, corticoides, etc, pueden contrarestar los efectos de metformin.

BIGUANIDASUsos, dosis y presentación

Paciente diabetico tipo 2, en particular el subgrupo de pacientes insulino-resistentes, en los cuales ha mostrado además capacidad para disminuir la mortalidad total y cardiovascular.Se inicia con dosis de 500 mg 3 veces al día u 850 md dos veces al día.Metformin: GLUCOPHAGE, GLIFORMIN, DIMEFOR, GLUCAMINOL, tab. 500, 850 y 1000 mg.

TIAZOLIDINDIONAS

Este grupo comprende troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, cigalitazona, englitazona. La troglitazona fue el primero comercializado ‘‘Hepatotóxico Grave’’.

En nuestro medio solo se comercializa la rosiglitazona y pioglitazona solas o asociadas a otros hiperglicemiantes.

Mejorar la respuesta de los tejidos blanco a la insulina, al parecer por los receptores nucleares PPAR-gamma y el RXR, presentes en los adipocitos y células vasculares, los cuales promueven la transcripción de ciertos genes insulino-sensibles, que juega un papel crítico en el control de la glucosa y en el metabolismo de lípidos.

Estos fármacos tienen excelente biodisponibilidad, porcentajes altos de unión a proteínas (mas del 99%) y son metabolizados en el citocromo P-450.

TIAZOLIDINDIONAS

Reacciones adversas

Aumentan el volumen plasmático y formación de edemas, con riesgos en pacientes con falla cardíaca severa.Ocasionalmente se ha asociado a anemia, cefalea, diarrea, infecciones respiratorias, dorsalgias y aumento de peso.Rosiglitiaona con infarto del miocardio y muerte por accidente cerebrovascular.Rosiglitazona y pioglitazona aumento de fractura en mujeres.

TIAZOLIDINDIONAS

Precauciones y contraindicaciones

Pacientes que reciben pioglitazona y rosiglitazona se les realice pruebas de función hepatica antes de iniciar el tratamiento y periódicamente.No debe emplearse en diabetes mellitus tipo 1, con cetoacidosis diabética, durante el embarazo o la lactancia, ni en población pediatrica.Debe advertirse que el efecto de disminución de la glicemia puede retardarse hasto los 3 o 4 meses de tratamiento.

TIAZOLIDINDIONAS

Interacciones

Con otros hiperglicemiantes se puede favorecer la presentación de hipoglucemias.

TIAZOLIDINDIONAS

Usos, presentaciones y dosis

Pacientes con diabetes tipo 2, en especial el subgrupo de insulino-resistentes.Rosiglitazona: ACTOS, GLUSEMIN, tab. 15 y 30 mg. Se administran de 15 a 30 mg una vez al día, aumentando a necesidad sin pasar de 45 mg/día.Pioglitazona: AVANDIA, tab. 2, 4 y 8 mg. Se inicia con 4 mg día, en una o dos dosis, para aumentar según su requerimiento, a 8 md/día.

TIAZOLIDINDIONAS

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLICOSIDASA

En este grupo se encuentran la acarbosa y miglitol.

Su mecanismo de acción es inhibir las enzimas glicosidasas en las vellosidades intestinales.

Por tal razón retardan la formación de monosacáridos (glucosa) y disminuye su disponibilidad para su absorción.

Su absorción es del 1-2% (excreción renal), lo que no se absorbe se elimina por las heces.

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLICOSIDASA

Reacciones adversas: Como no hay absorción de polisacáridos, estos se acumulan y producen: diarrea, distención abdominal y flatulencias.

Se han presentado casos de aumento de las transaminasas hepáticas, ictericia y hepatitis, solo con la acarbosa a dosis mayores de lo normal.

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLICOSIDASA

Precauciones y contraindicaciones:

Síndrome de intestino corto, mala absorción, obstrucción intestinal, inflamaciones, problemas hepáticos.

Estos medicamentos no han sido evaluados en pacientes pediátricos y embarazadas.

Contraindicados totalmente en la insuficiencia renal.

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLICOSIDASA

Interacciones:Su efecto farmacológico puede reducirse con resinas de intercambio iónico, antiácidos, caolín y pectina. El miglitol puede disminuir la biodisponibilidad de la ranitidina y del propanolol.

Uso, dosis y presentaciones: 50-100 mg tres veces al día, siempre ascendiendo la dosis cada 6-8 semanas.Acarbosa: GLUCOBAY, tab 50-100 mg, Miglitol: DIASTABOL, tab 50 mg.

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLICOSIDASA

Interacciones:Su efecto farmacológico puede reducirse con resinas de intercambio iónico, antiácidos, caolín y pectina. El miglitol puede disminuir la biodisponibilidad de la ranitidina y del propanolol.

Uso, dosis y presentaciones: 50-100 mg tres veces al día, siempre ascendiendo la dosis cada 6-8 semanas.Acarbosa: GLUCOBAY, tab 50-100 mg, Miglitol: DIASTABOL, tab 50 mg.

MEGLITINIDAS En esta grupo encontramos la repaglinida y la nateglinida.

Su mecanismo de acción es idéntico al de las sulfonilureas Incrementan la secreción de insulina muy rápidamente, no

produce hiperinsulinemia, la secreción de insulina es proporcional a los niveles de glicemia y vuelve a los valores basales antes de la próxima comida.

Su absorción es rápida con biodisponibilidad del 60 y 72% respectivamente.

La repaglinida se metaboliza vía CYP3A4 y conjugación con acido glucuronico = eliminación biliar.

La nateglinida se metaboliza via CYP3A4 y se excreta por vía renal.

MEGLITINIDAS Reacciones adversas: Frecuente hipoglicemia en pacientes que no habían recibido tratamiento hipoglucemiante oral y en pacientes con HbA1c menor del 8%.Con menor frecuencia se presentan infecciones respiratorias, urinarias, reacciones alérgicas, cefalea, síntomas gastrointestinales.

Precauciones y contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, diabetes tipo 1, embarazo y lactancia.Debe administrarse con cuidado en pacientes ancianos, desnutridos, insuficiencia renal/hepatica, y pacientes que usen beta bloqueadores.

MEGLITINIDAS Interacciones: Con medicamentos que inducen o inhiban la actividad de la CYP3A4 o de la CYP2C9.La acción hipoglucemiante se incrementa con AINEs, iMAOs, beta bloqueadores, warfarina, alcohol.Su eficacia se disminuye con diuréticos, glucocorticoides, hormonas tiroideas y agonistas beta 2

Uso, presentaciones y dosis: - Repaglinida: NOVONORM, tab 1 y 2 mg.- Nateglinida: STARLIX, tab 60 y 120 mg (10 min

antes)

ACTIVADORES DE INCRETINAS

Incretinas: (GLP1 y GIP) son hormonas que aumentan la producción de insulina y disminuyen la de glucagón, también estimulan la proliferación de células beta y alargan su vida.

Estas enzimas son secretadas en el intestino después de las comidas, y son metabolizadas por la DPP-4.

Los fármacos de este grupo tiene efectos agonistas sobre las incretinas o inhiben la acción de la DPP-4

EXANATIDA Repetido obtenido de la saliva del monstruo de

gila, posee una analogía del 53% con la GLP1 y es resistente a la DPP-4.

Produciendo así la liberación de insulina en presencia de glicemia aumentada.

Se administra vía subcutánea, con buena absorción y distribución, presenta vida media de 2,5 horas y se excreta vía renal.

Efectos adversos y contraindicaciones:Contraindicados en la diabetes tipo 1, insuficiencia renal y madres en lactancia.

EXANATIDA Uso, dosis y presentación: Exenatida: BYETTA, iny. 250 mg ug/dosis. 60 minutos antes del desayuno y las comidas, la dosis va aumentando a medida que se sigue el tratamiento.

SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA Inhibidores y potentes y medianamente selectivos de la

DPP-4. Se absorben bien vía GI, con biodisponibilidad del 87 y

85%. Su excreción se da por vía renal. La sitagliptina posee vida media de 10-12 horas, mientras

la vildagliptina es de 1,5-4,6 horas.

Efectos adversos: Cefalea, mareos, dolores faríngeos, infecciones

respiratorias y síntomas gastrointestinales.

Precauciones y contraindicaciones: No se recomienda su uso en embarazadas, en lactancia y

en pacientes pediátricos.

SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA Sitagliptina: JANUVIA, tab. 100 mg (una vez al

día). Vildagliptina: tab, 25, 50 y 100 mg. (una o dos

tomas antes de las comidas).