Farmacoterapia VIH SIDA

48
Avances en Farmacoterapia del VIH/SIDA Dr. Raúl Cruzado Ubillús Magister en Farmacología Profesor de Farmacología y Farmacoterapéutica ULADECH

Transcript of Farmacoterapia VIH SIDA

Avances en Farmacoterapia del

VIH/SIDADr. Raúl Cruzado Ubillús

Magister en FarmacologíaProfesor de Farmacología y

FarmacoterapéuticaULADECH

Indice

AntecedentesFisiopatologíaClasificaciónDiagnóstico

Objetivos de la FarmacoterapiaEsquemas de tratamiento

RAMsCostos

Seguimiento Farmacoterapéutico

Mayo 2007

3

Antecedentes

Junio 1981--> Center For Disease Control de los Estados Unidos da a conocer que 2 jóvenes homosexuales habían contraído una neumonía por Pneumocystis carinii y luego habían fallecido.

El hecho antes nombrado señalo el inicio de una epidemia de una enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepresión asociada a infecciones oportunistas , neoplasias y manifestaciones neurológicas , a lo que se ha dado a conocer como S.I.D.A. ( Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida ) .

El Agente causal de la enfermedad es el V.I.H. o Virus de Inmunodeficiencia Humana.

Aunque el S.I.D.A. se describió por primera vez en EEUU y es en este país donde se han publicado la mayoría de los casos ,la enfermedad se conoce en mas de 164 países en todos los continentes.

4

Months after OI diagnosis

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

1981-1987

Prop

ortio

n su

rviv

ing

10 30 40 50 60200

1983:• Aislamiento del retrovirus de

un paciente con SIDA

1987:• La FDA aprueba el primer

fármaco ARV (Zidovudina) 1991-92:

• Se aprueba Didanosina (ddI)• Monoterapia

1994–95:• Era de la terapia en

combinación dual 1995-96:

• Primer IP aprobado por FDA

Progresos tempranos

5

Deaths per 100 Person-Years0

5

10

15

20

25

30

35

40

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Dea

ths

per 1

00 p

erso

n-ye

ars

0

25

50

75

100 Percentage of patient-days on ART

DEATHS

USE OF ART

Mortality vs. ART utilization

Palella F et al. 8th CROI 2001; abstract 268b.

Mortalidad por el SIDA: 1996-2001

6

Región Personas que viven con VIH

Nuevos casos Prevalencia EN ADULTOS (%)

Muertes por SIDA

1,6 millones 140 000 0,5 59 000(1,2 – 2,4 millones) (100 000 – 420 000) (0,4 – 1,2) (47 000 – 76 000)

1,4 millones 130 000 0,5 51 000(1,1 – 2,0 millones) (95 000 – 310 000) (0,4 – 0,7) (40 000 – 67 000)

38,6 millones 4,1 millones 1,0 2,8 millones(33,4 – 46,0

millones)(3,4 – 6,2 millones) (0,9 – 1,2) (2,4 – 3,3 millones)

36,2 millones 3,9 millones 1,0 2,6 millones(31,4 – 42,9

millones)(3,3 – 5,8 millones) (0,8 – 1,2) (2,2 – 3,1 millones)

América Latina

Total Mundial

2005

2003

2005

2003

Fuente: Informe ONUSIDA 2006

Perfiles Epidemiológicos Mundiales 2003- 2005

7

Perfiles Epidemiológicos Perú

8

Fisiopatología del SIDA

VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) retrovirus humano perteneciente a la familia de

los lentivirus

ETIOLOGIA

Características del retrovirus

Largo periodo de incubación, seguido de una evolución mortal lentamente progresiva

Capacidad para provocar inmunodepresión

Compromiso (tropismo) del sistema inmunitario y SNC

Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de una alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes

10

Estructura del VIH

Linfocitos T

CD4

LITO.swf

Inmunopatogenia del SIDA

CD4

Célula T Célula folicular dendrítica

Macrófago

Latente Crónico bajo nivel

HIV

Latente

TNF

EstimulaciónAg Activación por citoquinas

Fagocitosis

VIH en vacuolas

Replicación ViralIntensiva

Lisis de células CD4+ Transporte a tejidos especialmente encéfalo

Infecciones oportunistas, neoplasias

Infección por VIH

Latencia clínical

Signos clínicos

Crónico bajo nivel

ETAPAS DE INFECCION

Captación de la glucoproteína de la envoltura gp 120 por las moléculas CD4

Fusión del virus con la membrana celular y su internalización (gp 41 ?)

Internalización, transcripción inversa (ADN proviral)

Al dividirse la célula T se integra el virus al genoma de ella (infección latente)

13

RNARNA

Transcriptasa Transcriptasa reversareversa

ProteasaProteasa

DNADNA

NúcleoNúcleo

Inhibidores de Proteasa

Inhibidores de Transcriptasa Reversa:

NRTI (nucleosidos)NNRTI(no nucleosidos)

Inhibitores de entrada:Fusion, CD4, CCR5

CXCR4

HIV

Inhibidores de Integrasa

CD4+ T-Cell

Puntos Objetivos de la Terapia Farmacológica del VIH

14

Grupos de Medicamentos antiretrovirales

Inhibidores nucleósidos detranscriptasa inversa (INTI)

Abacavir ABC Didanosina DDI Emtricitabina FTC Lamivudina 3TC Estavudina D4T Zidovudina ZDV Tenofovir TDF

Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (INNTI)

Delavirdina DLV Efavirenz EFV Nevirapina NVP

Inhibidores de Proteasa

Amprenavir APV Atazanavir ATV Darunavir DRV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Tipranavir TPV Lopinavir/ritonavir LPV/r

Inibidor de fusión

Enfuvirtide T-20

15

Objetivos de la Farmacoterapia

Mejorar la calidad de vida

• Reducción de la morbimortalidad relacionada al VIH

• Restaurar y preservar la función immunológica

• Máxima y perdurable supresión de la carga viral

Selección del esquema de tratamiento ARV

Preservación de opciones de tratamiento futuros

Secuencia racional de la terapia

Mejorar la adherencia al tratamiento

Retardar la aparición de cepas resistentes

Utilizar racionalmente los recursos económicos

16

Tratamiento debería ser ofrecido, con las consideraiones de las ventajas y desventajas

Cualquier valor

>200 células/µL pero <350 células/µL

Asintomático

TratamientoCualquier valor

<200 células/µL

Asintomático, SIDA

TratamientoCualquier valor

Cualquier valor

Sintomático (SIDA, síntomas severos)

RecomendaciónRNA VIH en Plasma

Cantidad célulasTCD4+

Categoría Clínica

Indicaciones para la iniciación de la Terapia: Infección crónica

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents - U.S.A.

17

Diferir la terapia<100,000 copias/mL

>350 células/µL

Asintomático

La mayoría de clínicos recomiendan diferir la terapia; algunos recomiendan tratamiento

≥100,000 copias/mL

>350 células/µL

Asintomático

RecomendaciónRNA VIH en Plasma

Cantidad célulasTCD4+

Categoría Clínica

Indicaciones para la iniciación de la Terapia: Infección crónica

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents - U.S.A.

18

Criterios clínicos, inmunológicos y virológicos para el inicio del TARGA*

1. Pacientes sintomáticos

2. Pacientes con niveles de carga viral > 55 000 copias/mL o recuento de células T CD4 < 200 cél/mm3

3. Todo paciente sintomático (CD4 <200 cel/ml) (CD4 entre 200- 350cel/mm con CV >55000 copias /ml )

* Norma Técnica para el inicio del TARGA en el MINSA - Perú

19

Esquemas TARGA en pacientes “Naive”(Norma Técnica TARGA en adultos infectados con VIH - MINSA)

Esquema de elección2 ITRN 1 ITRNN

1ra elección Alternativas 1ra elección 2da elecciónAZT + 3TC D4T + 3TC1 EFV NVPSi Hb ≥ 10 Si Hb <10

Otras alternativas de ITRN son: ddI, ABC y tenofovir.Combinaciones no aceptadas para inicio: d4T + ddI Combinación inaceptable: d4T + AZTAZT: Zidovudina; 3TC: Lamivudina; d4T: Estavudina; EFV: Efavirenz; NVP: Nevirapina ; ddI: Didanosina; ABC: Abacavir

20

Esquemas TARGA en pacientes de “Rescate”

Primer Rescate

INRT IP

2 INRT(Otros INRT no usados previamente)

1ra ElecciónLPV/rtv o ATZ/rtv

Otro IP potenciado: Saquinavir/rtv

SQV= Saquinavir DDI = DidanosinaRTV = Ritonavirr LPV= Lopinavird4T = Staduvina 3TC= Lamivudina

21

NFV, RTV, LPV/rtv, ATZ/rtv, SQV/rtv,

IND, NFV, RTV, LPV/rtv

*IP

EFV, NVPEFV, NVP*ITRNN

AZT, 3TC, D4T, DDI, ABC, TDF

AZT, 3TC, D4T, DDI

(AZT + 3TC)*

*ITRN

Esquemas de tratamiento(Normas Técnicas: Niños 2003 y

Adultos 2005)

Petitorio Nacional Med.Esen.(2005)

ARVs incluìdos en el Petitorio Nac. de Med. Esenciales y en los Esquemas Oficiales del TARGA

*Nota: Aparte de esta combinación, en la pràctica se està empleando, con buenos resultados, otras combinaciones a dosis fija como AZT+3TC+NVP, D4T+3TC+NVP, ABC+3TC+AZT

Fármacos empleados en el TARGA a nivel del MINSA (PERU)

22

245 ( 6.3%)143 (21.8%)102 ( 3.2%)OTROS51 ( 1.3%)39 ( 5.9%)12 ( 0.4%)D4T + 3TC + LPV/rtv

101 ( 2.6%)98 (14.9%)3 (0.09%)DDI + 3TC + LPV/rtv126 ( 3.3%)36 ( 5.5%)90 ( 2.8%)DDI + 3TC + NVP148 ( 3.8%)58 ( 8.8%)90 ( 2.8%)AZT + 3TC + EFV516 (13.3%)73 (11.1%) 443 (13.8%)D4T + 3TC + NVP

2671 (69.2%)209 (31.9%)2462 (76.8%)AZT + 3TC + NVPAsociaciones de ARVs (n = 3202)

37 ( 1.1%)0 (0.0%)37 ( 1.2%)Otros86 ( 2.6%)40 (69.0%)46 ( 1.4%)2 ITRN + 1 IP

3137 (96.2 %)18 (31.0%)3119 ( 97.4%)2 ITRN + 1 ITRNNTipo de Esquema (n = 3260)

3858 (100.0%)656 (17.0%)3202 (83.0%)

TotalPacientes con exposición previa

a ARVs

Pacientes sin exposición previa

a ARVs

Esquemas farmacológicos de los pacientes adultos con HIV-SIDA al iniciar el TARGA*

*Datos tomados de: Ministerio de Salud”A step forward in the fight against AIDS- The first two years of universal access to antiretroviral treatment in Peru”,p.57, May 2006

Fármacos empleados en el TARGA a nivel del MINSA – Esquemas de Tratamiento

23

Tipos de tratamiento ARV de inicio

324 (100 %) Total 1 (0.3 %) Prev.transm.vertical 11 (3.4 %) Especial 20 (6.2 %) Rescate 292 (90.1 %) Naive

Número (%)Esquema de tratamiento

Tipos de tratamiento ARV de inicio

Fuente: Estudio CARE – MINSA 2006

24

Monitoreo de la Farmacoterapia en VIH/SIDA (TARGA)

Seguridad

•Pruebas complementarias mínimas: Hemograma, constantes corpusculares

Transaminasas: TGO, TGP

Creatinina, glicemia basal

Colesterol total

Examen de orina completo

Pruebas con una antigüedad no mayor de 6 meses si los tuviera: VDRL, HBsAg (de ser negativo), R(x) tórax. otros

•Eficacia

• Carga viral

• Recuento de Linfocitos T CD4

• Cuadro clínico

25

Monitoreo del TARGA

• Controles médicos c/15 días durante 2 primeros meses

•Se monitorizará : Carga viral y CD4 (3º, 6º y 12º el primer año; a partir del 2º año c/6 meses)

•Tomar exámenes generales según evolución clínica inmunológica del paciente (al inicio c/15 días durante 2 meses y luego c/6 meses)

• Monitoreo permanente de la seguridad: tolerancia y RAMs

26

Abacavir – reacción de hipersensibilidad Didanosine* - intoleranacia GI, pancreatitis,

neuropatía periféfirca Stavudine* - neuropatía periféfirca,

pancreatitis Tenofovir - cefalea, intoleranacia GI,

insuficiencia renal Zidovudine - cefalea, intoleranacia GI,

supresión de médula ósea

Efectos adversos: NRTIs

27

Todos los NRTIs: • Acidosis láctica y esteatosis hepática

(mayor incidencia con estavudina)• Lipodistrofia (mayor incidencia con

estavudina)

Efectos Adversos: NRTIs

28

Amprenavir, fosamprenavir – intolerancia GI, rash

Atazanavir - hiperbilirubinemia, prolongación del intervalo PR

Darunavir – intolerancia GI, rash Indinavir - nefrolitiasis, intolerancia GI Lopinavir/ritonavir - intolerancia GI Nelfinavir - diarrea Ritonavir - intolerancia GI, hepatitis Tipranavir - intolerancia GI, rash,

hiperlipidemia, toxicidad hepática, casos de hemorragia intracranial

Efectos adversos: IPs

29

Enfuvirtide – reacciones en el lugar de inyección, reacción de hipersensibilidad, riesgo aumentado de neumonúia bacteriana

Efectos aversos: Inhibidores de Fusión

30

Complicaciones de la Terapia Antiretroviral

Body fatBody fatredistributionredistribution

LipidLipidabnormalitiesabnormalities

Bone Bone DisordersDisorders Mitochondrial Mitochondrial

toxicitytoxicity

DisorderedDisorderedglucose glucose

metabolismmetabolism

31

NNRTI

’’8787 ’’9191 ’’9292 ’’9494 ’’9595 ’’9696 ’’9797 ’’9898 ’’9999 ‘‘0000’’8888 ’’8989 ’’9090

NRTINRTI

PIPI

Entre el ’87 and ’95, 4 antiretrovirales fueron lanzados al mercado.Desde el ’95, 19 productos ARVs nuevos han sido introducidos.

Antiretrovirales aprobados

RetrovirRetrovir

NorvirNorvir

InviraseInvirase

CrixivanCrixivan

FortovaseFortovaseKaletraKaletraViraceptViracept

ZiagenZiagen

CombivirCombivir

VidexVidex

HividHivid

ZeritZerit

EpivirEpivir

TrizivirTrizivir

Rescriptor

SustivaViramune

’’0101

VireadViread

EmtrivaEmtriva

FuzeonFuzeon

ReyatazReyataz

‘‘0202 ‘‘0303’’9393

AgeneraseAgenerase

LexivaLexiva

‘04

IFIF

32

Tipo de RAMs a ARVs en pacintes con VIHH/SIDAen el MINSA - PERU

79 (100.0 %) Total 1 (1.2 %) Lipodistrofia 2 (2.5 %) Neuropatía 4 ( 5.1 %) Hepatotoxicidad 16 (20.3 %) Rash cutáneo

56 (70.9 %) Mielotoxicidad (anemia)Nº (%)

Fuente: Estudio CARE – MINSA 2006

33

HIV-1

gp 120gp41

gp41

gp 120 ENFENF

ENFENFCD4CD4CCR-5CCR-5

Inhibidor de Fusion

34

El Ritonavir como potenciador de otros Inhibidores de Proteasa (IPs)

Los IPs son metabolizados en el hígado por la enzima citocromo P450

El Ritonavir inhibe dicha enzima, por lo que eleva las concentraciones séricas de los Ips co-administrados

Bajas dosis de ritonavir pueden ser usadas para incrementar la potencia y simplificar la dosis de esquemas basados en IPs

35

Time after dose (hours)0 2 4 6 8 10 12

100

1,000

10,000 IDV/RTV q12h:

800/200 High-fat Meal

800/100 High-fat Meal 400/400 High-fat Meal

IDV q8h: 800 mg Fasted

IndinavirPlasma

Concentration(nM)

Ejemplo de potenciación con Ritonavir:Indinavir/Ritonavir BID Estudio PK

36

Fármacos ARVs aprobados por la FDA

37

38

39

40

Avances en la Terapia Antiretroviral: Regímenes más sencillos Bajar las dosis de

fármacos• Combinaciones a dosis

fijas– TDF/FTC (Truvada)– ABC/3TC (Epzicom)– AZT/3TC (Combivir)– AZT3TC/ABC (Trizivir)

• Menos fármacos para el mismo efecto

– efavirenz– nelfinavir – fosamprenavir– lopinavir/ritonavir– saquinavir

Dosificación 1 vez/día• tenofovir• 3TC, FTC• abacavir• ddI• efavirenz• atazanavir• fosamprenavir (w/ ritonavir) • saquinavir (w/ ritonavir)• lopinavir/ritonavir

• Pocas restricciones del alimento con agentes más nuevos y con los inhibidores del protease potenciados con ritonavir

41

Inhibidor de la entrada y la fusiónAMD070, Fozivudina Tidoxil, PRO 140ITRNFozivudina, AVX754 (apricitavina), Elvucitabina

ITRNNTMC125 (Etravirina), UC781 (gel vaginal), Tenofovir (gel vaginal)

Inhibidor de la IntegrasaGS 9137 (Elvitegravir), MK 0518 (Raltegravir)Inhibidor de la ProteasaGW 640385 (Brecanavir)

Medicamentos en Fase de Investigación

42

10

100

1000

10000

100000

1000000

0 1 2 3 4 5 6 7 80

50

100

150

200

Viral Load

CD4 Count

Inicio TARGA

50 50

Tiempo (meses)

Can

tidad

CD

4 (c

ells

/mm

3 )

Car

ga V

iral

(cop

ias/

mL)

Terapia Antiretroviral: Respuesta óptima

43

Insuficiente nivel fármaco

Replicación Viral en presencia del fármaco

Resistencia virus

Pobre adherencia

Factores Sociales/personalesSelección del esquema

ToxicidadBaja potencia

Dosis incorrecta

Factores genéticos

Pobre absorción

Clearance rápido

Pobre activaciónInteraccionesfarmacológicas

Desarrollo de Resistencia a ARVs

Mutaciones

44

Costos comparativos de IPs potenciados con Ritonavir

45

Porcentaje de puntos de almacenamiento y dispensación de ARV que han tenido agotamiento

de existencias en los seis meses anteriores

(100 %)

Gestión de Suministro de Medicamentos Antiretrovirales: Problema crítico

Estudio CARE PERU – MINSA, 2006

DISASCallao, Lima Norte, Lima Este, Lima sur, Lima Ciudad, Lambayeque, Loreto

Establecimientos de Salud

Hospitales: Daniel Alcides Carrión , María Auxiliadora, Dos de Mayo, Loayza, Inst. de Salud del Niño, Hipólito Unanue, Cayetano Heredia, Las Mercedes, Regional de Loreto

ONG: San Camilo

46

Adherencia

Resistencia

Costo

Interacciones fármaco - fármaco

RAMs

Suministro (Logística)

Limitaciones de los ARVs

47

Medicamentos Antiretrovirales: Desafíos y necesidades

Desafíos

Adherencia Toxicidad Actividad Resistancia

Necesidades

Mejorar convenienciaMejorar tolerabilidadReducir toxicidad• Mejorar actividad

• Virus resistentePenetrar reservorios• Explorar nuevos

blancos

48

GRACIAS