FEOCROMOCITOMA Endocrinología, Hospital del Salvador, Universidad de Chile, Campus Oriente. Dr....

FEOCROMOCITOMA

Endocrinología, Hospital del Salvador,

Universidad de Chile, Campus Oriente.

Dr. Jesús A. Véliz L.

Reunión SOCHED Julio 2009

Tumor originado en células cromafines, capaz de producir, almacenar y secretar catecolaminas.

Médula suprarrenal: feocromocitoma

Extra adrenal (ganglios simpáticos) : paraganglioma

La distinción entre feocromocitoma y paraganglioma es importante dadas sus implicaciones en neoplasias asociadas, riesgo de malignidad y test geneticos a realizar.

Feocromocitoma

Feocromocitoma

tirosina

dopa

dopamina

noradrenalina

adrenalina

normetanefrinas

Acido vanil-mandélico

metanefrinas

Tirosin hidroxilasa

Dopa carboxilasa

Dopamina hidroxilasa

feniletanolamina N-metil-transferasa

COMT

MAOMAO

COMT

Plasma

Terminación Simpática

Hígado, Riñon,Intestino

Médula Adrenal

TH: tirosin hidroxilasaAADC: dopadecarboxilasaDBH: dopamina β hidroxilasaPNMT:feniletanolamina-N-metiltransferasaMAO: monoaminoxidasa COMT: catecol-O-metiltransferasa

No conocida realmente Prevalencia

0,2% (1/2300) autopsias 0,1% en screening ambulatorio de HTA secundaria

Incidencia 1-2/100.000 adultos por año.

prevalencia

Bravo. Endocrine Reviews 2003. 24(4):539 Pacak. Ann Intern Med 2001;134:315McNeil et al. Aust N Z J Med, 2000 Smythe et al. Clin Chem, 1992Beard et al. Mayo Clin Proc, 1983

Bravo and Tagle. Endocrine Reviews 2003. 24(4):539

Incidencia de feocromocitomas

Ubicación

Adrenal 85% Extra adrenal 15%- Paraaórtico 75%- Vejiga 10%- Tórax 10%- Cabeza,cuello, pelvis 5%

Esporádico (80-85%) Familiar

Sd. Von Hippel – Lindau (VHL) Neoplasia Endocrina Múltiple 2 Paragangliomas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)

Orígen

Neumann. Keio J Med 2005. 54(1):15-21

Neoplasia múltiple autosómica dominante. Prevalencia de 2-3/100.000 personas

Causas Sd Von Hippel-Lindau (VHL:OMIM 193300)

Clasificación VHL tipo I: No desarrollan feocromocitoma

VHL tipo II: Alto riesgo de desarrollar feocromocitomaII A: Con bajo riesgo de carcinoma renalII B: Con alto riesgo de carcinoma renalII C: Solo feocromocitoma

Zbar et al. Hum Mutat 1996; 8:348

.

Causas Sd Von Hippel-Lindau (VHL)

SNC Hemangioblastoma20-70%

Angiomas retinalesAngiomas retinales>50%>50%

FeocromocitomaFeocromocitoma10-20%10-20%

Tumores renalesTumores renales50-70%50-70%

Lesiones en páncreas5-45%

Tu saco endolinfático10%

Lesiones epidídimo10-50%

VHL, Tipo 2ABC

Dr. R Gagel

Gen VHL (3p25). Codifica proteína que actúa como gen supresor

tumoral

Modelo Knudson ("two-hit“): una mutación de línea germinal inactiva una copia del gen VHL en todas las células.

Para que se produzcan tumores asociados a VHL debe haber pérdida de expresión del otro alelo normal, ya sea por mutación somática, deleción del segundo alelo o hipermetilación de su promotor.

Causas Sd Von Hippel-Lindau (VHL)

Latif. Science 1993. 260:1317

gengen mutadomutado

Pérdida del gen Pérdida del gen (LOH)(LOH)

TransformaciónTransformación

CélulasCélulasNormalesNormales

CélulasCélulasTumoralesTumorales

Pérdida del material genético Pérdida del material genético

Causas Mecanismo de acción de proteína VHL

HIF1α: factor transcripción inducido por hipoxiaVEGF: factor de crecimiento endotelial vascular

Autosómica dominante con penetrancia de > 90%.

cromosoma 10q11.2 proto oncogen RET

Se produce una mutación activante del proto-oncogen RET, que codifica para un receptor tirosin kinasa, que normalmente transduce señales que regulan crecimiento y diferenciación celular.

Mutaciones del codon 634 tienen mayor riesgo de feocromocitoma

Causas NEM 2

Causas NEM 2A

Ca medular 100%

Feocromocitoma 40-50%

Hiperparatiroidismo 20-30%

OMIM: 171400

Causas NEM 2B

Ca medular 100%

Neuromas mucosos en lengua y labios

Ganglioneuromas intestinales 100%

Feocromocitoma 40-50%

OMIM: 162300

Mutaciones del Proto-oncogene RET en NEM 2

NEM 2A 609CMTF611

618

620

630

634

790

891

CMTF768

791

804

NEM 2A/CLA 634

NEM 2A/609Hirschsprung 618

620

NEM 2B883

918

922

Sindrome Mutación- Codón

región rica en Cys

dominioTirosinkinasa

CodónCodón609609611611618618620620630630634634

768768790790791791804804883883891891918918

922922

Ret

Causas Paragangliomas

Tumores de tejido cromafín extraadrenal Mutaciones en familia de genes que codifican para subunidades

B,D y C del complejo succinato deshidrogenasa (SDHD, SDHC y SDHB),(complejo mitocondrial II)

El complejo mitocondrial II es gen supresor tumoral involucrado en la cadena de transporte de electrones y el ciclo del acido tricarboxilico.


Paragangliomas

Lars Hederstedt. Science

4-12% mutaciones en Feo esporádicos y 28% en Feo hereditarios.

Sospechar en todo paciente < 50 años con Feo solitario o multifocal extradrenal.

Fenotipo desconocido, pero buscar mutaciones SDHD en paragangliomas de cabeza y cuello y SDHB en paragangliomas bajo el cuello.

Pacientes con mutaciones SDHB tienen mayor incidencia de Feo metastásico y a edad temprana (promedio 34 años)



Peczkowska et al. Nature clinical practice endocrinology and metabolism 2008: 4(2)


F-dopa PET: captación tumoral en glomus yugular derecho, cuerpo de la carótida izquierda, glomus coronario izquierdo y SR derecha (captación fisiológica en riñon, hígado, vejiga, vesícula)Eur J Nucl Med Mol Imaging 30(5)

Autosómico dominante Incidencia 1/2600 a 3000 50 % son familiares y 50 % son mutaciones de novo

Principalmente en cromosoma paterno

Gen NF1 17q11.2 (350kb y 60 exones) Codifica para neurofibromina (expresada en muchos

tejidos incluyendo cerebro, riñón, bazo y timo). Mutación NF1 determina pérdida funcional de la proteína. Mutaciones se deben a translocaciones, deleciones,

duplicaciones, inserciones, puntuales, sustituciones.

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)(NF1)

Neurofibromina pertenece a una familia de proteínas activadoras de GTPasas (GAPs), que producen una regulación negativa del ras p21 (muy importante en regulación y crecimiento celular)

NF1 actuaría como gensupresor tumoral

Se ha propuesto teoría de “two hits” en la degeneración maligna de NF1.

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)(NF1)

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)

4 tipos de fibroma:cutáneosubcutáneonodularplexiforme

Causas Sd. von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1)

Feocromocitoma bilateral Nódulos de Lisch y pecas

axilares

El único criterio para malignidad claro es la presencia de tejido cromafin no relacionado al tumor primario, donde este tejido normalmente no está (metástasis a distancia)

5-10% de feo esporádicos son malignos.

VHL 3% RET <3% NF1 11% SDHD <2% SDHB 66-83%

MALIGNIDAD en feocromocitoma hereditarios

Eisenhofer 2004. Endocr Relat Cancer 11:423–436Neumann 2002. NEJM 346:1459-66

Malignidad en feocromocitoma hereditarios

Manelli et al. JClin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1541-1547

Eisenhofer et al. N Engl J Med 1999

Diagnóstico:Sensibilidad de métodos diagnóstico

método especificidad sensibilidad

AVM orina 24h

47% 100%

CA orina 24h

74% 96%

Metanefrinas totales orina 24h

65% 95%

Metanefrinas libres plasma

97% 96%

Diagnóstico: Falsos positivos para CA y metanefrinas

Kudva JCEM 2003, 88(10):4533-4539

Neumann et al. N Engl J Med 1993Ilias JCEM 2004. 89(2):479-491

Diagnóstico:Sensibilidad Especificidad de métodos diagnóstico

sensibilidadespecificid

ad

US 40% 60%

TAC 85-94% 70%

RNM 93-100% 67%

MIBG 78-90% 100%

dopaPET

100%

El método de elección es la TAC, la cual localiza el tumor en el 95% de los casos.

RNM también es un examen confiable y es de elección en la localización extra adrenal, niños, embarazada y pacientes alérgicos al medio de contraste o en situaciones en las cuales se quiere evitar la exposición a radiación.

La lesión debe ser confirmada por un método de medicina nuclear. El examen imagenológico funcional de elección es el Cintigrama con metayodobenzilguanidina (131I-MIBG)

Causas Imagenes

Causas Imagenes

Williams Textbook of Endocrinology, 11 edition

Imágenes: Cintigrama con metayodobenzilguanidina (131I-MIBG)

Cintigrama 131I-MIBG, feocromocitoma con múltiples metástasis

Imágenes: TAC

Imágenes: RNM

Mutaciones en feocromocitoma esporádico

Neumann et al. N EJM 2002;346:1459-1466

n/271 n %

RET 13 5%

VHL 30 11%

SDHD 12 4%

SDHB 11 4%

total 66 24%

%

NEM2 7%

VHL 3%

NF1 1%

Feo fam

2%

total 10-15%

Antes del 2002

Mutaciones en feocromocitoma esporádico

Pacak et al. Nature clinical practice Endocrinology and Metabolism 2007, 3(2)

Concentración de catecolaminas y sus metabólitos en VHL y NEM2

Eisenhofer et al. JCEM 2001. 86 (5)1999-2008

Feocromocitoma en VHL y NEM 2

Expresión de PNMTExpresión de tirosin hidroxilasa

Eisenhofer et al. JCEM 2001. 86 (5)1999-2008

Clasificación de feocromocitomas

Neumann. Keio J Med 2005. 54(1):15-21

Pheo 10-20 30-50 1 20 1 20 Risk %

Características de feocromocitomas y paragangliomas

Plouin and Gimenez-Roquplo. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2006, 20(3):421

Neumann H. Endocrine Society 2005

Diagnóstico: Feocromocitoma sintomático

Todos (n: 634)

VHL 21%

RET 5%

SDHD 5%

SDHB 4%

NF1 3%

SDHC 0%

hereditario 38%

1a y 2da decada

(n: 126)

VHL 55%

RET 2%

SDHD 5%

SDHB 6%

NF1 2%

hereditario 71%



multifocal (n:111)

VHL 45%

RET 13%

SDHD 8%

NF1 5%

SDHB 1%

hereditario 72%

Extraadrenal

(n: 105)

VHL 32%

SDHB 16%

SDHD 9%

RET 1%

hereditario 58%



maligno (n:39)

NF1 21%

VHL 15%

SDHB 10%

RET 3%

hereditario 38%

Torácico (n: 25)

VHL 26%

SDHD 26%

SDHB 8%

hereditario 56%


Diagnóstico: Paraganglioma sintomático

SDHD 17%

SDHB 5%

SDHC 4%

RET 1%

VHL 1%

NF1 0%

Hereditario 28%

Distribución de mutaciones según edad

Datos de Freiburg International Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry

Algoritmo para test genético en feocromocitoma

Pacak et al. Nature clinical practice Endocrinology and Metabolism 2007, 3(2)

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