Fibril Medicine

Medicine. 2012;11(23):1421-7 1421

Avances en el tratamiento antitrombótico. Nuevos anticoagulantes orales para reemplazar a acenocumarol (Sintrom®)J.A. PáramoServicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.

ResumenLos trastornos vasculares de naturaleza trombótica representan la principal causa de mortalidad en los países industrializados y en vías de desarrollo. La activación de la hemostasia con generación de fibrina en el interior del vaso provoca la reducción del flujo sanguíneo, con la consiguiente isquemia y trombo-sis. La base del tratamiento antitrombótico son los fármacos anticoagulantes, clásicamente representa-dos por las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux o heparina no fraccionada (HNF) por vía parenteral en la fase inicial, y los antivitamina K (acenocumarol -Sintrom® o warfarina-) por vía oral, como estrategia a largo plazo. En la última década, se han desarrollado nuevos inhibidores orales de la trombina (dabigatran) y del factor Xa (rivaroxaban y apixaban) que presentan las ventajas de no requerir monitorización y escasas interacciones farmacológicas. Estudios clínicos recientes demues-tran su utilidad en la prevención del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica mayor, así como en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular y en el tratamiento del tromboembolismo venoso. Es probable que a corto plazo estos fármacos sustituyan a los antivitamina K en diversos esce-narios clínicos que cursan con trombosis.

AbstractAdvances in antithrombotic treatment. New oral anticoagulants to replace acenocoumarol (Sintrom®)

Thrombotic vascular disorders represent the main cause of mortality in industrialized and developing countries. Activation of the hemostasis with generation of fibrin inside the vessel provokes the reduction of blood flow with the consequent ischemia and thrombosis. The basis of the antithrombotic treatment is anticoagulant drugs, classically represented by low molecular weight heparins and fondaparinux or unfractionated heparin parenterally in the initial phase and the vitamin K antagonists (acenocoumarol [Sintrom® or warfarin]) orally, as long-term strategy. In the last decade, new oral thrombin inhibitors (dabigatran) and of the Xa factor (rivaroxaban and apixaban) whose advantages are that they do not require monitoring and that they have scarce pharmacological interactions have been developed. Recent clinical studies demonstrate their utility in the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery and in the prevention of stroke in atrial fibrillation patients and those under treatment for venous thromboembolism. It is likely that in the short term these drugs will replace the vitamin K antagonists in different clinical scenarios that occur with thrombosis.

Palabras Clave:

- Trombosis

- Heparinas

- Inhibidores de la trombina

- Inhibidores del factor Xa

Keywords:

- Thrombosis

- Heparins

- Thrombin inhibitors

- Anti-Xa factor inhibitors

ACTUALIZACIÓN

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ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (I)

Necesidad de nuevos fármacos antitrombóticos

Desde su introducción en la década de 1950, los antagonistas de la vita-mina K (antivitamina K [AVK], warfarina y acenocumarol –Sin-trom®–) han constituido la base de la profilaxis y el tratamiento de nu-merosos procesos trombóticos, como los síndromes coronarios, el ictus cerebral y el tromboembolis-mo venoso (TEV) que constituyen, en su conjunto, la principal causa de mortalidad en los países indus-trializados.

El tratamiento anticoagulante del TEV tiene dos objetivos: a) re-ducir, en la fase aguda, los síntomas derivados de la trombosis, previ-niendo la extensión del trombo y el riesgo de embolismo pulmonar (EP) (tratamiento activo) y b) pre-venir, a largo plazo, nuevos episo-dios de TEV (prevención secunda-ria).

El tratamiento del TEV en la fase aguda ha consistido en la administración de heparina no fraccionada (HNF), de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux, seguido de AVK durante un período aproximado de 3-6 meses1,2.

Sin embargo, existen numerosas limitaciones para el em-pleo clínico de estos fármacos, como son su administración parenteral en el caso de las heparinas y, en el caso de los AVK, porque su farmacocinética se ve influenciada por nu-merosas interacciones con fármacos y alimentos. Además, requieren monitorización para asegurar que el INR (índice normalizado internacional) se encuentre en rango terapéuti-co (tabla 1).

La irrupción en la última década de los nuevos anticoa-gulantes orales hace que a corto plazo esta estrategia pueda cambiar en los próximos años y constituir una alternativa al tratamiento con AVK, ya que no requieren monitorización y presentan menos interacciones farmacológicas3.

Antagonistas de la vitamina K y nuevos anticoagulantes

La vitamina K es esencial para la síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X, así como de las proteínas anticoa-gulantes C y S. Los más utilizados son warfarina en EE. UU. y otros países anglosajones y acenocumarol (Sintrom®) en Es-paña. El tratamiento con estos agentes presenta numerosas limitaciones debido a su rango inespecífico de inhibición de la coagulación y a las interacciones farmacológicas, en particular inductores e inhibidores del citocromo P450, que pueden au-mentar o disminuir su efecto anticoagulante4. Además, varios alimentos, especialmente vegetales, pueden alterar sus caracte-rísticas farmacocinéticas y farmacodinámicas (tabla 1). En los últimos años se han desarrollado 2 nuevos tipos de agentes anticoagulantes que, a diferencia de los AVK, bloquean selec-tivamente un solo factor de la coagulación (fig. 1, tabla 2).

Inhibidores directos de la trombina

Se incluye ximelagatran (retirado del mercado por proble-mas de toxicidad hepática) y dabigatran. Ambos son inhibi-dores orales directos de la trombina, que es una enzima clave en la cascada de la coagulación, al convertir el fibrinógeno en fibrina (fig. 1).

Dabigatran etexilato es un profármaco que es convertido a dabigatran por esterasas in vivo. No es metabolizado por el citocromo P450, su biodisponibilidad oral es del 6-7%, y en su formulación se incluye ácido tartárico para facilitar su absor-ción. Se alcanza un pico plasmático una o dos horas después

TABLA 1Problemas asociados con los antivitamina K (Sintrom®, warfarina)

Farmacodinámica poco predecible

Gran variabilidad individual

Numerosas interacciones con fármacos y alimentos

Monitorización de laboratorio frecuente

Riesgo de complicaciones hemorrágicas

Necesidad de solapar con anticoagulación parenteral

Necesidad de terapia puente en caso de cirugía

Problemas de adherencia a los fármacos

Proceso decoagulación Cascada de la coagulación Anticoagulantes

Warfarina

Iniciación

Propagación

Formación de �brina

FibrinógenoFibrina

FT-VIIa

VIIIa

Va

X

VII

IXAntagonistas de la

vitamina K

IXa

Protrombina

Trombina

Va

XaRivaroxaban

ApixabanEdoxaban

Inhibidores del factor Xα

Dabigatran

Inhibidores directosde la trombina

Fig. 1. Mecanismo de acción de las antivitaminas K y de los nuevos anticoagulantes orales.

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AVANCES EN EL TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES PARA REEMPLAZAR A ACENOCUMAROL (SINTROM®)

de su administración y su semivida es de 9-13 horas. Aproxi-madamente el 80% del fármaco se elimina por vía renal. Da-bigatran presenta escasas interacciones farmacológicas, si bien inhibidores de glucoproteína-P como amiodarona, verapamilo o quinidina aumentan su concentración, mientras que rifam-pina reduce su efecto anticoagulante5. Dabigatran no tiene un antídoto específico, si bien la hemodiálisis es efectiva para eli-minar el 60% del fármaco en 2-3 horas (tabla 2).

Inhibidores directos del factor Xa

Se incluyen rivaroxaban, apixaban y otros en fases más inicia-les de desarrollo clínico. El factor Xa es también una diana atractiva para la terapia antitrombótica al estar colocado en la vía común de la coagulación, en la encrucijada entre las vías intrínseca y extrínseca, impidiendo la generación de trombina (fig. 1).

Rivaroxaban es una pequeña molécula que inhibe de for-ma competitiva el factor Xa de la coagulación. Se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad del 80%, alcanzando máximas concentraciones a las 2,5-4 horas. Su vida media es 7-13 horas, y su modo de eliminación dual un tercio excreta-do por el riñón y dos tercios por el hígado6. No se debe emplear en combinación con inhibidores del citocromo P3450 ni glucoproteína-P, tales como ketoconazol e inhibi-dores de proteasas (por ejemplo, ritonavir).

Al igual que rivaroxaban, apixaban inhibe selectivamente el factor Xa, con una biodisponibilidad oral superior al 50%, y al-canza concentraciones máximas a las 3 horas. Su vida media es de 8-13 horas, y es metabolizado fundamentalmente en el híga-do, siendo excretado un 75% por las heces y un 25% por los riñones7. Inhibidores de citocromo P450 y de la glucoproteína-P pueden incrementar los niveles plasmáticos de apixaban (tabla 2).

Ventajas de los nuevos anticoagulantes orales

Las principales ventajas de estos nuevos anticoagulantes son que pueden administrarse por vía oral sin ajuste de dosis, ya que su respuesta anticoagulante es predecible y no necesitan monitorización, lo que simplifica en gran medida el trata-miento. No obstante, deben ser utilizados con precaución en pacientes ancianos, con insuficiencia renal, que presenten comorbilidades y polimedicados3.

Profilaxis del tromboembolismo venoso

La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en pa-cientes sometidos a cirugía general sin profilaxis es del 15-30%, mientras que se eleva a 40-80% en los intervenidos de cirugía ortopédica mayor, fundamentalmente prótesis total de cadera y rodilla y fractura de cadera. La profilaxis anti-trombótica reduce significativamente este riesgo a menos del 5%, y se realiza fundamentalmente con dosis bajas de HBPM (enoxaparina, dalteparina, bemiparina, tinzaparina, etc.) o fondaparinux iniciadas pre o postoperatoriamente y manteni-das durante varias semanas tras el postoperatorio8. Reciente-mente se han incorporado los nuevos anticoagulantes orales (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) por vía oral, que muestran eficacia similar o superior a las HBPM y algunas ventajas, como la administración exclusivamente postoperatoria, la no necesidad de monitorización y las escasas interacciones fárma-cológicas9. Dabigatran ha sido aprobado en Europa y Canadá para la prevención del TEV en cirugía ortopédica mayor. Di-versos estudios en pacientes sometidos a prótesis total de ca-dera o rodilla han demostrado que en dosis de 150 a 220 mg administrado por vía oral entre 1-4 horas después del posto-peratorio no es inferior a enoxaparina en dosis de 40 mg/día, comenzando 12 horas preoperatoriamente, y no aumenta las complicaciones hemorrágicas10. Rivaroxaban también se ha aprobado en Europa y Canadá para las mismas indicaciones en dosis de 10 mg, comenzando entre 6-8 horas después del postoperatorio. Se han realizado varios estudios clínicos alea-torizados en cirugía ortopédica mayor (programa RECORD) en los que se ha comparado rivaroxaban con enoxaparina, mostrando superioridad en la prevención del TEV postopera-torio, con incidencia similar de complicaciones hemorrági-cas11-14. Finalmente, la eficacia de apixaban en este mismo tipo de cirugía fue analizada en los estudios ADVANCE, que mos-traron que en dosis de 2,5 mg dos veces al día es más eficaz que un régimen con 40 mg de enoxaparina, con similar inci-dencia de complicaciones hemorrágicas15 (tabla 2).

Tratamiento del tromboembolismo venoso

La TVP y el EP son manifestaciones de una misma enferme-dad, el TEV representa una importante causa de mortalidad y morbilidad. La TVP puede aparecer en cualquier localiza-ción, aunque es más frecuente en las extremidades inferiores.

TABLA 2Nuevos fármacos anticoagulantes orales en la profilaxis y tratamiento de la trombosis

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Nombre comercial Pradaxa® Xarelto® Eliquis®

Diana Trombina Factor Xa Factor Xa

Biodisponibilidad 6,50% 80% 66%

Dosis/día 220/150 mg 10 mg 2,5 mg

(1 dosis) (1 dosis) (2 dosis)

Profármaco Sí No No

Vida media, horas 12-14 7-13 8-13

Monitorización No No No

Aclaramiento renal 80% 33% 25%

Interacciones No Citocromo P450

Glucoproteína-P

Citocromo P450

Glucoproteína-P

Estudios clínicos de profilaxis en cirugía ortopédica

RE-NOVATE

RE-MODEL

RE-MOBILIZE

RECORD 1-4 ADVANCE 1-3

Estudios clínicos en tratamiento del TEV

RE-COVER

RE-SONATE

EINSTEIN DVT

EINSTEIN-PE

AMPLIFY

Estudios clínicos en FA RE-LY ROCKET-AF AVERROES ARISTOTLE

Estudios clínicos en SCA ATLAS-TIMI 51 APPRAISE-2

FA: fibrilación auricular; SCA: síndromes coronarios agudos; TEV: tromboembolismo venoso.

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El TEV tiene una alta incidencia en la población general (1-2/1.000/año) y representa la tercera causa más frecuente de muerte por enfermedad cardiovascular tras el infarto agu-do de miocardio y los accidentes cerebrovasculares. En cuan-to a la morbilidad, las complicaciones a largo plazo más im-portantes del TEV son la hipertensión arterial pulmonar crónica, que aparece en el 2-4% de los pacientes después de un EP, y el síndrome postrombótico, que aparece en el 43% de los casos de TVP16.

El diagnóstico clínico es complejo, porque a menudo el TEV es asintomático o la clínica inespecífica. Por ello, ante la sospecha de TEV se debe proceder a realizar exploracio-nes diagnósticas que permitan confirmar o descartar el pro-ceso, para decidir el inicio de la terapéutica más adecuada17.

Los objetivos principales del tratamiento, a corto plazo, son la prevención de la extensión de la trombosis, así como de la aparición de episodios recurrentes de TEV. A largo plazo, el objetivo consiste en intentar evitar las recidivas tardías y las secuelas del TEV (hipertensión arterial pulmonar y síndrome postrombótico). Para conseguirlo, disponemos de diferentes estrategias terapéuticas: terapia anticoagulante, tratamiento trom-bolítico, colocación de filtro en vena cava o trombectomía quirúrgica. La elección de una estrategia u otra se realiza generalmente en función de la gravedad y la forma de presentación, mientras que la presencia y tipo de factores de riesgo condiciona la de-cisión sobre la intensidad y duración del tratamiento1,18.

El tratamiento estándar del TEV consta de tres fases, ini-cial, de mantenimiento y profilaxis secundaria (fig. 2).

Fase inicial

Las HBPM y el fondaparinux son la base del tratamiento en la fase inicial. Se administran por vía subcutánea en una dosis fija ajustada por peso (aproximadamente 150-200 UI/kg para HBPM y 7,5 mg para fondapari-nux) y no requieren monitoriza-ción. Son de eliminación renal, por lo que hay que tener especial cui-dado en casos de aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/minuto, donde deberíamos reducir la dosis, monitorizar la actividad anti-Xa o utilizar HNF por vía intravenosa. Este tratamiento debe mantenerse al menos durante 5 días, al mismo tiempo que se inicia la administra-ción oral de antagonistas de AVK.

Fase de mantenimiento

Se realizan con AVK por vía oral que precisa monitorización me-diante el INR, y el objetivo es man-tener un INR de 2,5 (2,0-3,0) du-rante un mínimo de 3 meses (se recomiendan 6 meses en caso de EP). En pacientes con cáncer o en

embarazadas se recomienda mantener el tratamiento con HBPM y no utilizar las AVK que pueden ser menos eficaces en el caso del cáncer o provocar complicaciones hemorrági-cas en la madre o efectos secundarios al feto en el caso de gestación.

Profilaxis secundaria

La duración del tratamiento anticoagulante debe establecer-se teniendo en cuenta el balance entre el riesgo de recurren-cia de TEV y el de hemorragia inducida por el tratamiento. Algunos parámetros como la determinación del dímero D un mes después de terminar el tratamiento anticoagulante o la presencia o ausencia de trombosis residual en las extremi-dades inferiores podrían guiar la duración del tratamiento. Actualmente, todos los pacientes con TEV deben mantener el tratamiento anticoagulante durante al menos 3 meses. Posteriormente, en caso de presencia de un factor de riesgo reversible o transitorio (cirugía, traumatismos, etc.) se po-dría suspender el tratamiento. En pacientes con TEV idio-pática o no provocada el tratamiento se debe mantener hasta que el balance riesgo-beneficio sea favorable, preferiblemen-te un mínimo de 6 meses o de manera indefinida. Los pa-cientes con TEV y cáncer deberían recibir tratamiento hasta la estabilidad de la enfermedad de base o la curación del proceso1,18,19.

Diversos estudios en fase III con series amplias indican que los nuevos anticoagulantes orales son tan eficaces como los AVK en el tratamiento de mantenimiento del TEV (fig. 2). Estos fármacos tienen como ventajas la administración oral, a una o dos dosis diarias fijas, con escasas interacciones farmacológicas y sin necesidad de monitorización.

El estudio RE-COVER comparó dabigatran con warfa-rina en pacientes que habían recibido previamente anticoa-

Aguda Intermedia Crónica

Inicial HNF vía IV HBPM vía SC Fondaparinux 5 días

Mantenimiento AVK (INR = 2-3)

3-6 meses

Prevención secundariaa largo plazo

AVK (INR = 2-3)

> 6 meses, años o inde�nida

1) Tratamiento estándar

2) Tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales

Fármaco en dosis única por vía oral

Fig. 2. Esquema del tratamiento estándar con los nuevos anticoagulantes orales del tromboembolismo venoso.

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gulación por vía parenteral; la incidencia del TEV recurren-te fue de un 2,4% en el grupo dabigatran frente al 2,1% en el grupo de warfarina, cumpliendo el requisito de no inferiori-dad20. No hubo diferencias entre grupos con respecto a la aparición de complicaciones hemorrágicas (1,6 frente a 1,9%). En el estudio EINSTEIN-DVT se comparó riva-roxaban por vía oral (dosis inicial de 15 mg dos veces al día, seguido de 20 mg/día) con warfarina, con una incidencia de eventos cardiovasculares del 2,1% frente al 3% y de hemo-rragia mayor y no clínicamente relevante del 8,1% en cada grupo de tratamiento. Cuando el tratamiento se extendió más allá de 6 meses y se comparó con placebo, la tasa de re-currencia fue del 1,3% frente al 7,1%, por lo que existieron diferencias muy significativas21. Recientemente se ha evalua-do este régimen en pacientes con EP (EINSTEIN-PE), de-mostrando que es una alternativa tan beneficiosa como la warfarina, con la ventaja de poder ser administrado en dosis única (15 mg cada 12 horas las 3 primeras semanas y 20 mg al día a continuación) sin necesidad de monitorización y sin que se precise administración inicial de anticoagulantes por vía parenteral, lo que puede simplificar el tratamiento22 (fig. 2).

Prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente, afectando a un 9% de los sujetos con edad superior a 80 años, y su presencia multiplica por 5 la incidencia de eventos cere-brovasculares isquémicos. La anticoagulación oral con AVK ha constituido tradicionalmente la base del tratamiento, con una reducción del riesgo de ictus del 64%; sin embargo, el tratamiento crónico se asocia con una incidencia no despre-ciable de complicaciones hemorrágicas, siendo la más grave la hemorragia intracraneal, por lo que para minimizar el efecto del tratamiento es necesaria una monitorización rigu-rosa con la finalidad de obtener un INR en rango de 2-3. El tratamiento estaría indicado en aquellos pacientes con facto-res de riesgo tales como edad superior a 75 años, insuficien-cia cardiaca, hipertensión, diabetes o historia previa de ictus recogidos en los índices de riesgo CHADS2

23 y CHA2DS2 (tabla 3).En los últimos años, se han

realizado diversos ensayos clínicos con los nuevos anticoagulantes orales en esta patología, represen-tando una alternativa a la warfari-na para prevenir el ictus en pa-cientes con FA (tabla 4). La ventaja de estos fármacos deriva de la administración en forma de dosis única, o dos dosis al día, sin necesidad de monitorización de laboratorio. Los estudios RE-LY (dabigatran, 150/12 horas o 110 mg/12 horas), ROCKET (riva-roxaban, 20 mg/día), AVERROES y ARISTOTLE (apixaban, 5

mg/12 horas) han demostrado que consiguen una reduc-ción significativa de eventos cardiovasculares, con una mar-cada disminución del ictus hemorrágico en comparación con warfarina. En el caso de dabigatran (un 85% se excreta a nivel renal) se aconseja una reducción de la dosis en pa-cientes con insuficiencia renal o hepática, así como en suje-tos de edad avanzada (tabla 4).

El estudio RE-LY incluyó más de 18.000 pacientes que recibieron dabigatran 110 mg o 150 mg dos veces al día, o dosis ajustadas de AVK. Tras un seguimiento de 2 años, am-bas dosis no fueron inferiores a warfarina al considerar el objetivo primario de eficacia: reducción de ictus o embolis-mo sistémico (1,69% con warfarina frente a 1,53% con 110 mg y 1,11% con 150 mg de dabigatran), sin aumento de complicaciones hemorrágicas24. Los resultados fueron satis-factorios en pacientes con diferentes índices CHADS2, dis-tintos rangos de anticoagulación e historia previa de ictus25. El estudio ROCKET-AF comparó rivaroxaban 20 mg una vez al día (15 mg si el aclaramiento de creatinina era de 30-

TABLA 4Ensayos clínicos aleatorizados con los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular en comparación con warfarina

Características RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE

Nº de pacientes 18.113 14.000 18.201

Edad media (años) 71,5 73 70

CHADS2 2,1 3,5 2,1

Seguimiento (años) 2 1,9 1,8

Objetivo primario: ictus o embolismo sistémico (%)

Dab 110 frente a warf; Dab 150 frente a warf

1,53 frente a 1,69; 1,11 frente a 1,69 2,12 frente a 2,42 1,27 frente a 1,60

Ictus hemorrágico (%) 0,12 frente a 0,38; 0,10 frente a 0,38 0,26 frente a 0,44 0,24 frente a 0,47

Hemorragia intracraneal (%) 0,23 frente a 0,74; 0,30 frente a 0,74 0,49 frente a 0,74 0,33 frente a 0,80

Hemorragia gastrointestinal (%) 1,12 frente a 1,02; 1,51 frente a 1,02 3,15 frente a 2,16 0,76 frente a 0,86

Mortalidad (%) 3,75 frente a 4,13; 3,64 frente a 4,13 1,87 frente a 2,21 3,52 frente a 3,94

FA: fibrilación auricular; CHADS2: acrónimo en FA para insuficiencia cardiaca, hipertensión, edad superior a 75 años, diabetes mellitus e ictus/TIA.

TABLA 3Escalas de riesgo CHADS2 y CHA2DS2-VASC en pacientes con fibrilación auricular

Escala de riesgo CHADS2

Insuficiencia cardiaca congestiva 1

Hipertensión 1

Edad ≥ 75 años (age ) 1

Diabetes 1

Ictus/AIT/embolismo periférico previo (Stroke) 2

Escala de riesgo CHA2DS2-VASC

Insuficiencia cardiaca congestiva 1

Hipertensión 1

Edad ≥ 75 años (age ) 2

Diabetes 1

Ictus/AIT/embolismo periférico previo (stroke) 2

Enfermedad vascular (arteriopatía periférica, cardiopatía isquémica, placa aórtica)

1

Edad entre 65 y 74 años (age) 1

Sexo femenino 1

Puntuación máxima 9

Bajo riesgo:0; riesgo moderado:1; riesgo alto ≥ 2

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45 ml/minuto) con warfarina. Los resultados mostraron la no inferioridad de rivaroxaban comparado con warfarina (2,12 frente a 2,426%) sin diferencia en hemorragia mayor o clíni-camente relevante26. Finalmente, el estudio ARISTOTLE exploró el efecto de apixaban en dosis de 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada, bajo peso o insuficiencia renal) frente a warfarina, observan-do una reducción del 21% en el objetivo primario (1,27 fren-te a 1/60%), con una disminución del 31% de hemorragia mayor y del 11% en la mortalidad global27 (tabla 4).

Las guías europeas y americanas más recientes han incor-porado los nuevos anticoagulantes orales como alternativa a warfarina en pacientes con FA28,29.

Consideraciones prácticas con los nuevos anticoagulantes orales

Tres nuevos anticoagulantes orales han demostrado eficacia y seguridad en la prevención del ictus en pacientes con FA, así como en la prevención y tratamiento del TEV. No obs-tante, su aplicación generalizada requiere conocer estudios en curso y experiencia clínica, evaluando su efecto en pacien-tes con comorbilidades, polifarmacia y especialmente en aquellos que experimentan cambios en la función renal. Por otra parte, ninguno de ellos posee un antídoto específico, lo que puede representar un problema en situaciones en que se re-quiere una reversión rápida del efecto anticoagulante, si bien su corta vida media hace que este no represente un serio problema30,31. El cese de su administración, la infusión de concentrado del complejo protrombínico y la hemodiálisis en el caso de dabigatran son las medidas de elección en situa-ciones de hemorragia, recomendándose la monitorización frecuente de la función renal en los pacientes que toman este fármaco.

Conclusión

El tratamiento antitrombótico se ha basado en la administra-ción de anticoagulantes por vía oral (AVK) o parenteral (HNF y HBPM o fondaparinux). En los últimos años, se han desarrollado nuevos anticoagulantes inhibidores de la trom-bina (dabigatran) y del factor Xa (rivaroxaban, apixaban) que ofrecen indudables ventajas sobre las AVK, tanto en la pre-vención y tratamiento del TEV, como en la prevención del ictus en pacientes con FA, ya que muestran un adecuado per-fil de eficacia/seguridad, no requieren monitorización de la-boratorio y presentan escasas interacciones con fármacos y alimentos, lo que puede simplificar el cuidado del paciente y a corto plazo reemplazar a Sintrom®. Las situaciones en fi-brilación auricular no valvular en la que los nuevos anticoa-gulantes orales pueden presentar un mayor beneficio en re-lación con los AVK serían pacientes con hipersensibilidad conocida al Sintrom, con antecedentes de hemorragia intra-craneal, que sufren epidosios tromboembólicos graves a pe-sar de un buen control del INR y pacientes en tratamiento con AVK que han presentado episodios hemorrágicos graves a pesar de un buen control del INR.

Sin embargo, existen algunos aspectos pendientes de re-solver como la falta de antídoto, que puede ser un problema en situaciones de hemorragia, y la posible falta de adheren-cia, lo que conllevaría un riesgo elevado por ser fármacos de vida media corta. Los nuevos anticoagulantes orales están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal avanza-da. Finalmente, deberán contemplarse aspectos económicos, ya que son considerablemente más caros que los AVK, que siguen siendo una opción válida en pacientes portadores de válvulas cardiacas mecánicas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Schulman S. Advances in the management of venous thromboembolism. Best Practice Research Clinical Hematology. 2012;25:361-77.

✔2. García DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM; American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2: e24S-43.

✔3. • Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM; American College of Chest Physicians. New antithrombotic drugs: Antithrombotic The-rapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:e120S-51.

✔4. • Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Pa-lareti G; American College of Chest Physicians. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy and prevention of Tthrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Cli-nical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:e44S-88S.

✔5. Eisert WG, Hauel N, Stangier J, Wienen W, Clemens A, van Ryn J. Da-bigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of throm-bin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:1885-9.

✔6. Pinto DJ, Orwat MJ, Koch S, Rossi KA, Alexander RS, Smallwood A, et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:61-75.

✔7. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37:74-81.

✔8. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of venous throm-boembolism, 8th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2008;133Suppl6:381S-453.

✔9. • Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu Rev Med. 2011;62:41-57.

✔10. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al; for the Re-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-56.

✔11. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358: 2765-75.

✔12. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lan-cet. 2008;372:31-9.

✔13. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for

05 ACT 5 (1421-1427).indd 1426 11/12/12 12:32


Medicine. 2012;11(23):1421-7 1427


thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2776-86.

✔14. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong LM, et al, RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a rando-mised trial. Lancet. 2009;373:1673-80.

✔15. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramírez LM; AD-VANCE-3 Investigators. Apixaban versus enoxaparin for thrombopro-phylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363:2487-98.

✔16. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Lancet. 2012;379;1835-46.

✔17. Le Gal G, Carrier M, Rodger M. Clinical decision rules in venous throm-boembolism. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25:303-17.

✔18. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombo-sis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clini-cal Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:e419S-94.

✔19. De Jong PG, Coppens M, Middledorp S. Duration of anticoagulant the-rapy for venous thromboembolism: Balacing benefits and harmas on the long term. Br J Haematol. 2012;158:433-41.

✔20. •• EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-510.

✔21. •• EINSTEIN–PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287-97.

✔22. •• Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-52.

✔23. Lane DA, Lip GY. Use of the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED Scores to Aid Decision Making for Thromboprophylaxis in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2012;126:860-5.

✔24. •• Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

✔25. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al; RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010;376:975-83.

✔26. •• Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91.

✔27. •• Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-92.

✔28. • Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al; ESC Committee for Practice. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrilla-tion Europace. 2012;14:1385-413.

✔29. • You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al; American College of Chest Physicians.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Eviden-ce-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141Suppl2:e531S-75S.

✔30. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol. 2012;87Suppl1:S119-26.

✔31. Tripodi A, Palareti G. New anticoagulant drugs for treatment of venous thromboembolism and stroke prevention in atrial fibrillation. J Intern Med. 2012;271:554-65.

05 ACT 5 (1421-1427).indd 1427 11/12/12 12:32


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