Fibrosis pulmonar idiopática

Fibrosis pulmonar idiopática

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Editores:Julio AncocheaAntoni XaubetRamón Agüero

© Copyright 2015:

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Editado y coordinado por:

RESPIRA. FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEL PULMÓN SEPAR. Calle Provença, 108 bajos, 2ª, 08029 Barcelona

© Copyright 1ª edición 2015:

Alberto Alcocer, 13, 1.º D. 28036 Madrid Tel.: 91 353 33 70. Fax: 91 353 33 73 www.imc-sa.es • [email protected]

Este libro ha sido editado con la colaboración de:

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin permiso escrito del titular del copyright.

ISBN: 978-84-944876-2-0Depósito Legal: M-29602-2015

AUTOR PÁGS.

A

ABURTO BARRENECHEA, MyriamServicio de Neumología. Hospital de Galdakao-Usansolo. Vizcaya ............................................... 41

ACOSTA FERNÁNDEZ, OrlandoServicio de Neumología del Hospital Universitario de Canarias. Santa Cruz de Tenerife ...................................................................................................................................233

AGÜERO BALBÍN, Ramón Servicio de Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander ................ 11

ALFAGEME MICHAVILA, Inmaculada Presidenta de SEPAR. Profesora titular de Medicina. Universidad de Sevilla. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla .............................. 9, 83

ALONSO PÉREZ, Tamara Servicio de Neumología del Hospital La Princesa. Madrid .............................................................185

ANCOCHEA BERMÚDEZ, Julio Servicio de Neumología del Hospital La Princesa. Madrid .....................................................11, 281

ARIAS GUILLÉN, Miguel Servicio de Neumología. Hospital Universitario Central de Asturias-Instituto Nacional de Silicosis. Oviedo ........................................................................................................................ 13

B

BALCELLS VILARNAU, EvaServicio de Neumología. Hospital del Mar. Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM). Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Respiratorio (CIBERES). Barcelona...................................................................................................................................... 59

BALOIRA VILLAR, AdolfoServicio de Neumología. Complejo Hospitalario. Pontevedra ........................................................215

BOLLO DE MIGUEL, ElenaSección de Neumología. Complejo Asistencial Universitario. León .............................................215

C

CABALLERO SÁNCHEZ-ROBLES, PalomaJefe de Sección. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid ..............................................................................................................................................125

CANO JIMÉNEZ, Esteban Servicio de Neumología. Hospital Universitario Lucus Augusti. Lugo ........................................249

CASANOVA ESPINOSA, Álvaro Servicio de Neumología. Hospital Universitario del Henares. Coslada (Madrid) ....................249

CASTILLO VILLEGAS, Diego Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona .............................249

Índice de autores

AUTOR PÁGS.

D

DE LUCAS RAMOS, Pilar Presidenta de SEPAR (junio 2012-junio 2015). Jefe de Sección de Neumología del Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid ............................................................................ 9

F

FERNÁNDEZ FABRELLAS, Estrella Servicio de Neumología. Consorcio Hospital General Universitario. Valencia .........................201

FERREIRA MORENO, Alicia Servicio de Neumología. Hospital Madrid. Madrid ............................................................................... 99

FIBLA ALFARA, Juan J. Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario Sagrat Cor. Barcelona ..............................173

FRANQUET CASAS, Tomás Jefe de Sección de Radiología Torácica. Hospital de Sant Pau. Barcelona .............................125

G

GARCÍA-NAVARRO, Carles Agustí Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínic. Barcelona ...............................................161

GAY JORDI, Gemma Departamento de Patología Experimental. Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBB-CSIC). Barcelona .................................................................................................................................... 71

GÓMEZ CARRERA, Luis Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid ...................................................137

GÓMEZ ROMÁN, Javier Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander ............................................................................................................................................................109

GÓMEZ SECO, Julio Servicio de Neumología. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (IDC Grupo). Madrid .................................................................................................................................................................... 83

GONZÁLEZ RUIZ, José María Servicio de Neumología del Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca ......................185

GUIJARRO ROJAS, María Mercedes Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid ...................109

H

HERNÁNDEZ GONZÁLEZ, Fernanda Servicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona ............................................................................ 27

HERRÁEZ ORTEGA, Inmaculada Médico adjunto. Servicio de Radiología. Hospital de León .............................................................125

I

ITURBE FERNÁNDEZ, David Servicio de Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander ................ 13

J

JAREÑO ESTEBAN, José Javier Servicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa. Madrid ................................................201

AUTOR PÁGS.

L

LAPORTA HERNÁNDEZ, Rosalía Servicio de Neumología. Hospital Puerta de Hierro. Majadahonda (Madrid) .........................263

LÓPEZ FERNÁNDEZ, Daniel Unidad de Fisioterapia Respiratoria. Hospital Universitario Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria................................................................................................................................................249

LÓPEZ MUÑIZ, Belén Servicio de Neumología del Hospital Infanta Leonor. Madrid ........................................................185

M

MARCOS VELÁZQUEZ, Pedro J. Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario. A Coruña .................................... 99

MARCOS, Mª Celeste Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid ....................................137

MARTÍNEZ GONZÁLEZ, Cristina Servicio de Neumología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo ...........................215

MOLINA MOLINA, María Unidad Funcional de Intersticio Pulmonar. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge (IDIBELL). Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Respiratorio (CIBERES). Barcelona............................................................................59, 233

MOLINS LÓPEZ-RODÓ, Laureano Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Clínic y Hospital Universitario Sagrat Cor. Barcelona ............................................................................................................................................................173

MORELL BROTAD, Ferrán Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR). Departamento de Medicina. Universitat Autònoma. Barcelona ..............................................................................................................151

N

NIETO BARBERO, M.ª Asunción Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid .............................. 83

P

PEDRAZA SERRANO, FernandoServicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid ...........151

PERIS I SÁNCHEZ, Ricardo Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia ............................................201

R

RAJAS NARANJO, Olga Servicio de Neumología. Instituto de Investigación Sanitaria. Hospital Universitario La Princesa. Madrid ........................................................................................................................................161

RAMÍREZ RUZ, José Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic. Barcelona .........................................................109

RODRÍGUEZ NIETO, Mª Jesús Servicio de Neumología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid ...........................................................137

AUTOR PÁGS.

RODRÍGUEZ PORTAL, José Antonio Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla .........................99, 233

ROMERO ORTIZ, Ana Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada ....................... 41

ROYO CRESPO, Íñigo Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza .........................173

S

SALVATIERRA VELÁZQUEZ, Ángel Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Reina Sofía. Córdoba ..........................................................263

SELLARÉS TORRES, Jacobo Servicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona ..........................................................................281

SERRANO MOLLAR, Anna Departamento de Patología Experimental. Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBB-CSIC). Barcelona ........................................................................................................... 71

SUEIRO BENDITO, Antonio Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid ................................................................ 27

T

TORREGO FERNÁNDEZ, Alfons Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona .............................161

U

USSETTI GIL, Piedad Servicio de Neumología. Hospital Puerta de Hierro. Majadahonda (Madrid) .........................263

V

VALENZUELA, Claudia Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid ...................................... 13

VICENS ZYGMUNT, Vanesa Unidad Funcional de Intersticio Pulmonar. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge (IDIBELL). Barcelona .................................................................. 59

VILLAR GÓMEZ, Ana Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona ..................................151

X

XAUBET MIR, Antoni Servicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona ..................................................11, 27, 71, 281

Índice general

009 Prólogo

011 Introducción

013 Capítulo 1Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Neumonías intersticiales idiopáticasClaudia Valenzuela David Iturbe Fernández Miguel Arias Guillén

027 Capítulo 2Fibrosis pulmonar idiopática: perspectiva históricaAntoni Xaubet Mir Antonio Sueiro Bendito Fernanda Hernández González

041 Capítulo 3Epidemiología. Historia natural. FenotiposMyriam Aburto Barrenechea Ana Romero Ortiz

059 Capítulo 4Etiología y factores de riesgo. Bases genéticas. Fibrosis pulmonar familiarMaría Molina Molina Eva Balcells Vilarnau Vanesa Vicens Zygmunt

071 Capítulo 5Mecanismos celulares en la patogenia de la enfermedadAnna Serrano Mollar Gemma Gay Jordi Antonio Xaubert Mir

083 Capítulo 6AutoinmunidadJulio Gómez Seco M.ª Asunción Nieto Barbero Inmaculada Alfageme Michavila

099 Capítulo 7Fibrosis pulmonar idiopática y envejecimientoJosé Antonio Rodríguez Portal Pedro J. Marcos Velázquez Alicia Ferreira Moreno

109 Capítulo 8Anatomía patológicaJavier Gómez Román María Mercedes Guijarro Rojas José Ramírez Ruz

125 Capítulo 9Técnicas de imagen. Papel de la tomografía axial computarizada de alta resoluciónTomás Franquet Casas Inmaculada Herráez Ortega Paloma Caballero Sánchez-Robles

137 Capítulo 10Pruebas de función pulmonarMª Jesús Rodríguez Nieto Luis Gómez Carrera Mª Celeste Marcos

151 Capítulo 11Lavado broncoalveolarAna Villar Gómez Fernando Pedraza Serrano Ferrán Morell Brotad

161 Capítulo 12Biopsia pulmonar transbronquial. CriobiopsiaCarles Agustí García-Navarro Olga Rajas Naranjo Alfons Torrego Fernández

173 Capítulo 13Biopsia pulmonar quirúrgicaLaureano Molins López-Rodó Juan J. Fibla Alfara Íñigo Royo Crespo

185 Capítulo 14De la exclusión a la certidumbre: el recorrido hasta el diagnóstico. Diagnóstico diferencialBelén López Muñiz José María González Ruiz Tamara Alonso Pérez

201 Capítulo 15Seguimiento. Factores pronósticosEstrella Fernández Fabrellas Ricardo Peris i Sánchez José Javier Jareño Esteban

215 Capítulo 16Complicaciones y comorbilidadesElena Bollo de Miguel Adolfo Baloira Villar Cristina Martínez González

233 Capítulo 17Tratamiento farmacológico de la FPIOrlando Acosta Fernández María Molina Molina José Antonio Rodríguez Portal

249 Capítulo 18Tratamiento no farmacológico de la FPIDiego Castillo Villegas Álvaro Casanova Espinosa Esteban Cano Jiménez Daniel López Fernández

263 Capítulo 19Trasplante pulmonarPiedad Ussetti Gil Ángel Salvatierra Velázquez Rosalía Laporta Hernández

281 Capítulo 20Perspectivas futuras en la fibrosis pulmonar idiopáticaJacobo Sellarés Torres Julio Ancochea Bermúdez Antoni Xaubet Mir

9Prólogo

Desde su irrupción, primero en la década de los 40 con la descripción de la fibrosis pulmonar fulminante, y posteriormente con la introducción de los términos “neu-monía intersticial usual” y “fibrosis pulmonar idiopática”, ya en la década de los 60, esta enfermedad se ha convertido en un reto y una pasión para los neumólo-gos. Suponía un reto llegar al conocimiento de la etiología y patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática, encontrar las mejores herramientas para su pronto diagnós-tico y, sobre todo, descubrir tratamientos eficaces para el control de aquella. Se afrontaban con pasión esos retos que había que superar para poder proporcionar la calidad asistencial que los enfermos demandaban, en búsqueda de una mejor calidad de vida y de una mayor supervivencia; en resumidas cuentas, para que la enfermedad dejase de ser una enfermedad sin esperanza y se transformase en una enfermedad, si no curable, al menos controlable.

Porque durante mucho tiempo la fibrosis pulmonar idiopática ha sido una enfer-medad sin esperanza, una enfermedad “huérfana” en cuanto a que no existían armas terapéuticas adecuadas para afrontarla. Sin embargo, fruto de esa pasión se fue avanzando en el conocimiento de la enfermedad y en su manejo. Los avan-ces en técnicas de imagen y de función pulmonar podían facilitar el diagnóstico precoz; se aprendía que la rehabilitación pulmonar también podía ser aplicada en estos enfermos aunque los resultados no fuesen suficientes; las técnicas en-focadas al tratamiento de la insuficiencia respiratoria podían mejorar la calidad de vida de los pacientes y, por último, aparecía el trasplante pulmonar como una esperanza terapéutica para los pacientes que cumplieran criterios. Y por de-bajo de todo esto, como la gran base común, la investigación proseguía en la búsqueda de respuestas a las preguntas relacionadas con la patogénesis, res-puestas que permitirían identificar las dianas terapéuticas fundamentales para un tratamiento farmacológico específico. Y aunque estemos lejos de desentrañar “el misterio” de la enfermedad, en esta década y por primera vez, podemos decir que ya tenemos fármacos con los que tratar con eficacia a nuestros pacientes.

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Y como construyendo un “puzle” se han ido publicando libros y monografías que, encajando las diferentes piezas del mismo como resultado de la investigación, iban mostrando y actualizando el cuadro completo de la enfermedad. Sin embargo, se echaba de menos la existencia de un texto amplio e integral publicado en lengua española. Y disponer de este ha sido el objetivo de la Sociedad Española de Neumo-logía y Cirugía Torácica (SEPAR): abordar la publicación de este tratado de fibrosis pulmonar idiopática”, objetivo que la junta directiva trasladó al grupo experto en enfermedades intersticiales de la sociedad, agrupados en torno al PII y al área es-pecíficas, para convertir el proyecto que era en la realidad que ya es: la publicación de este libro.

Ha sido un importante trabajo, realizado en un tiempo ajustado para que pueda ofrecer una actualidad máxima, que hay que agradecer a un numeroso grupo de personas. En primer lugar a los coordinadores del libro –los doctores Julio Anco-chea, Antoni Xaubet y Ramón Agüero–, que han conseguido el perfecto acopla-miento entre el trabajo científico y el engranaje editorial. A los autores que han par-ticipado en el libro, todos ellos pertenecientes a los grupos de trabajo de fibrosis de SEPAR. Y, por supuesto, gracias a Boehringer Ingelheim, cuya generosa donación incondicional ha permitido poder llevar a cabo la edición y publicación de la obra. Estamos seguras que este libro satisfará las expectativas que existen en torno al mismo, lo que constituirá la mejor compensación al esfuerzo realizado.

Inmaculada AlfagemePresidenta de SEPAR

Pilar de LucasPresidenta de SEPAR (junio 2012-junio 2015)

11Introducción

Los términos fibrosis pulmonar idiopática y neumonía intersticial usual se empe-zaron a utilizar por primera vez en la década de los 60 del pasado siglo, por lo que cabe considerar a la fibrosis pulmonar idiopática como una entidad clínica de reciente descripción. Con anterioridad, en la década de los años 40, Hamman y Rich describieron casos de fibrosis pulmonar intersticial fulminante, que se pue-den considerar un precedente histórico en la literatura. No fue hasta el año 2000 cuando un consenso ATS/ERS estableció por primera vez los criterios diagnósticos y las recomendaciones para evaluar la evolución y tratamiento de la fibrosis pulmo-nar idiopática. Con posterioridad, en un nuevo consenso en el año 2011 promovido por las sociedades ATS/ERS/JRS/ALAT, se redefinieron los criterios diagnósticos de la enfermedad y se establecieron nuevas recomendaciones para su tratamiento basadas en la mejor evidencia disponible en ese momento.

En la actualidad, se considera a la fibrosis pulmonar idiopática como una enferme-dad fibrosante crónica limitada al pulmón y asociada al cuadro histológico/radio-lógico de neumonía intersticial usual. En los últimos años, ha aumentado notable-mente la incidencia y prevalencia de la enfermedad, probablemente debido a la mayor esperanza de vida y a la optimización de los métodos diagnósticos. Asimis-mo, se han conocido con más certeza los mecanismos fisiopatológicos involucra-dos en su desarrollo y han aparecido los primeros fármacos antifibróticos, lo que ha supuesto que el interés clínico y científico ante esta enfermedad se haya incre-mentado de forma exponencial. En este contexto, nos ha parecido oportuno editar un tratado de fibrosis pulmonar idiopática, dentro del catálogo de publicaciones de Editorial Respira, con el fin de actualizar los conocimientos clínicos y científicos sobre esta enfermedad. Se tratarán los aspectos fundamentales sobre su etiología, ya que siguen sin resolverse muchas cuestiones relevantes en este complejo pro-ceso, incluyendo cuál es el origen de la enfermedad o qué alteraciones genéticas- epigenéticas o autoinmunes determinan que un sujeto pueda desarrollarla, así como el papel de la edad, ya que se ha sugerido que la enfermedad es consecuen-cia del envejecimiento del pulmón o que existen algunos mecanismos patogénicos

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que se desarrollan con mayor facilidad a partir de determinada edad. La descrip-ción del algoritmo de diagnóstico y seguimiento de la enfermedad y las exploracio-nes complementarias utilizadas son uno de los principales objetivos de esta obra. La inespecificidad de la sintomatología contribuye al retraso en el diagnóstico, habiendo estudios que indican que el inicio de los síntomas puede preceder al diagnóstico entre 6 meses y 2 años. En este sentido, se profundizará en el papel de la Atención Primaria y en la necesidad de equipos multidisciplinarios compues-tos por neumólogos, radiólogos y patólogos para establecer el diagnóstico precoz. También se hará referencia a las complicaciones y comorbilidades, en relación con mecanismos fisiopatológicos comunes o como enfermedades concurrentes que modifican el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad y suponen un reto en su tratamiento. Uno de los aspectos fundamentales que se comentarán son las nuevas estrategias terapéuticas. Recientemente, se han conocido los resultados de diversos ensayos clínicos que han propiciado un cambio radical en el tratamiento con fármacos antifibróticos. Aunque el tratamiento farmacológico es fundamental, el manejo de la enfermedad es mucho más complejo. La asistencia integral incluye desde aspectos relacionados con el ejercicio físico, hasta la dieta, pasando por la ayuda psicológica. Una asistencia integral es, hoy en día, sinónimo de calidad asistencial. Sin embargo, dada la orfandad de la fibrosis pulmonar idiopática, solo ciertos aspectos del tratamiento integral, como la rehabilitación respiratoria (RR), han sido estudiados adecuadamente e implantados en el manejo habitual de estos pacientes. Asimismo, se especificarán los últimos avances en el trasplante pulmo-nar, que sigue siendo en la actualidad el único tratamiento curativo de la enferme-dad. En el último capítulo se especificarán las perspectivas futuras para optimizar el conocimiento de la enfermedad.

Los editores y los autores agradecen a SEPAR, Fundación Respira y Boehringer Ingelheim España el apoyo recibido para la publicación de la presente obra.

Julio Ancochea Antoni Xaubet Ramón Agüero

Capítulo 1

Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Neumonías intersticiales idiopáticasClaudia ValenzuelaServicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

David Iturbe FernándezServicio de Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Miguel Arias GuillénServicio de Neumología. Hospital Universitario Central de Asturias-Instituto Nacional de Silicosis. Oviedo

Generalidades

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo

de afecciones con manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales respirato-

rias similares, en las que las principales alteraciones anatomopatológicas afectan

las estructuras alveolo-intersticiales, aunque también en muchas ocasiones a las

pequeñas vías respiratorias y la vasculatura pulmonar. En la práctica clínica, la

mayoría de los casos corresponden a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la neu-

monitis por hipersensibilidad (NH), la sarcoidosis y las EPID asociadas a enferme-

dades del tejido conectivo. Otras entidades como la linfangioleiomiomatosis o la

proteinosis alveolar son entidades más raras.

Etiología y clasificación

Las EPID presentan una etiología muy variada. Se conocen más de 150 causas

diferentes, pero tan solo en el 35% de los casos es posible identificar el agen-

te causal. Además tienen un pronóstico variable, algunas de ellas con una alta

13

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Tabla 1. Clasificación de las EPID, según el Consenso Internacional en Enfermedades Pulmonares Intersticiales Idiopáticas ATS-ERS (2002)

Neumonías intersticiales idiopáticas � Fibrosis pulmonar idiopática � Neumonía intersticial aguda � Neumonía intersticial no específica � Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial

� Neumonía intersticial descamativa � Neumonía organizada criptogenética � Neumonía intersticial linfocítica

De causa conocida o asociadas a entidades bien definidas

� Asociadas a enfermedades del colágeno � Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis)

� Inducidas por fármacos y radioterapia � Causadas por polvos orgánicos, alveolitis alérgicas extrínsecas o neumonitis por hipersensibilidad)

� Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky-Pudlak, etc.)

Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos

� Sarcoidosis � Proteinosis alveolar � Microlitiasis alveolar � Linfangioleiomiomatosis � Eosinofilias pulmonares � Histiocitosis de células de Langerhans � Amiloidosis � Otras EPID

morbimortalidad como la FPI o la neumonía intersticial aguda (NIA) y otras como

la sarcoidosis pueden remitir espontáneamente sin tratamiento.

Su clasificación es compleja y refleja diferentes grados de hallazgos histopatológicos.

El consenso elaborado por la American Thoracic Society (ATS) y la European Respi-

ratory Society (ERS) en el año 2002 clasificó a estas enfermedades en tres grupos.

• El primero de ellos engloba las neumonías intersticiales idiopáticas (NII), enti-

dades clinicopatológicas heterogéneas, de causa desconocida, con afectación

del intersticio por una combinación muy variable de inflamación y fibrosis.

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Capítulo 1. Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Neumonías intersticiales idiopáticas

• El segundo grupo está constituido por las EPID de causa conocida o aso-ciadas a otras entidades clínicas bien definidas, entre las que se incluyen las manifestaciones pulmonares de las enfermedades del colágeno, las aso-ciadas a polvos orgánicos e inorgánicos o las vinculadas a enfermedades hereditarias.

• El tercer grupo, heterogéneo, está formado por un conjunto de entidades primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos (tabla 1).

Características comunes

Los síntomas y signos de los pacientes con EPID son inespecíficos, por lo que se requiere un alto nivel de sospecha para su diagnóstico. El síntoma más frecuente es la disnea, el tiempo del inicio de los síntomas puede ayudar a diferenciar entre las diferentes entidades. Algunas EPID como la neumonía organizativa criptogené-tica (NOC) y la NIA tienen un comienzo rápido, agudo o subagudo, en cambio la FPI tiene un comienzo más insidioso con disnea de más de un año de evolución antes del diagnóstico. La anamnesis debe ser detallada y puede orientar el diag-nóstico hasta en un 30% de los pacientes con EPID. La edad y el sexo son impor-tantes: entre los 20 y 40 años son más frecuentes la sarcoidosis, la histiocitosis de células de Langerhans, las EPID asociadas a enfermedades del colágeno y la lin-fangioleiomiomatosis. La FPI suele diagnosticarse en sujetos mayores de 50 años. Las EPID asociadas a enfermedades del colágeno son más frecuentes en mujeres.

Conocer la historia familiar tiene interés particular: en un 20% de los casos de FPI existe algún otro miembro de la familia afectado (fibrosis pulmonar familiar - FPF). La microlitiasis alveolar, la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis y la sarcoidosis son otros ejemplos de entidades clínicas con historia hereditaria y EPID asociada.

El hábito tabáquico está asociado con la neumonía intersticial descamativa (NID), con la bronquiolitis respiratoria asociada a EPID y con la histiocitosis de células de Langerhans, que son propias de fumadores. Ocurre lo contrario en la sarcoi-dosis y la neumonitis por hipersensibilidad (NH). Una anamnesis detallada sobre la historia ocupacional y laboral permitirá identificar la exposición a agentes orgá-nicos causantes de NH y la exposición a polvos inorgánicos de neumoconiosis. La anamnesis debe incluir las actividades laborales y respecto a ellas, en especial, la presencia de polvos inorgánicos.

En cuanto a los fármacos, se deben identificar aquellos que toma o ha tomado el paciente, la dosis y la duración del tratamiento. En la web www.pneumotox.com se especifican los fármacos que pueden ocasionar EPID.

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En las enfermedades sistémicas, la afectación intersticial pulmonar puede compli-

car el curso de la mayoría de las enfermedades del tejido conectivo (polimiositis,

dermatomiositis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia,

enfermedad mixta del tejido conectivo).

Diagnóstico

Establecer un diagnóstico a un paciente con EPID es difícil y a menudo impreciso.

En un intento por mejorar la estrategia diagnóstica, la American Thoracic Society

y la European Respiratory Society en el año 2002 propusieron un abordaje de los

pacientes con EPID mediante una interrelación dinámica entre clínicos, radiólogos

y patólogos. En las EPID un proceso diagnóstico integral y multidisciplinario es

fundamental por dos motivos: el primero es que la combinación de un diagnóstico

radiológico e histológico predice mejor el pronóstico que cada una de las modali-

dades por separado, y en segundo lugar que el diagnóstico alcanzado mediante

consenso cambia con frecuencia el diagnóstico inicial alcanzado individualmente

por un clínico, un radiólogo o un patólogo.

Nueva clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas

La clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas (NII) ha sido un tema

controvertido durante muchos años, debido fundamentalmente al desconocimien-

to de la etiopatogenia de las mismas, así como a la falta de homogeneidad en

cuanto a la definición de las características clínicas, radiológicas y anatomopatoló-

gicas de las diferentes entidades.

En el año 2002 se elaboró por primera vez un documento de consenso conjun-

to entre la la European Respiratory Society (ERS) y la American Respiratory So-

ciety (ATS), diferenciándose las diferentes NII en función de sus características

clínicas, radiológicas y anatomopatológicas. Estas podrían tener diferentes etiolo-

gías, patogénesis y pronóstico. En este documento se dio especial importancia al

concepto de “diagnóstico multidisciplinar”, subrayando la importancia de la co-

laboración de diferentes especialistas para llegar a un diagnóstico. Las diferentes

entidades que se definieron fueron neumonía intersticial usual (NIU), neumonía

intersticial no específica (NINE), neumonía intersticial descamativa (NID), neu-

monía intersticial aguda (NIA), bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad

pulmonar intersticial (BR/EPID), neumonía organizativa criptogenética (NOC) y

neumonía intersticial linfoidea (NIL) (tabla 2).

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En 2013 se elaboró un nuevo documento conjunto entre las sociedades americana

y europea, manteniendo las principales entidades; sin embargo, se han realizado

cambios significativos respecto al consenso inicial. Así, Travis et al. reestructuraron

la clasificación de las NII diferenciándolas entre NII principales, raras e inclasifi-

cables (tabla 3).

Tabla 2. Clasificación de las principales neumonías intersticiales idiopáticas

Patrones histológicos Diagnóstico clínico-radiológico-patológico

Neumonía intersticial usual Fibrosis pulmonar idiopática

Alveolitis fibrosante criptogenética

Neumonía intersticial no específica Neumonía intersticial no específica (provisional)

Neumonía organizativa Neumonía organizativa criptogénica

Daño alveolar difuso Neumonía intersticial aguda

Bronquiolitis respiratoria Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial

Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial descamativa

Neumonía intersticial linfoidea Neumonía intersticial linfoidea

American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), 2002. Adaptado de Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.

Tabla 3: Revisión de la clasificación de las Neumonías Intersticiales Idiopáticas ATS)/ERS, 2013

NII principales � Fibrosis pulmonar idiopática

� Neumonía intersticial no específica idiopática

� Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial

� Neumonía intersticial descamativa

� Neumonía organizativa criptogénica

� Neumonía intersticial aguda

NII raras � Neumonía intersticial linfoidea idiopática

� Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática

NII no clasificables

Adaptado de Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:733-74.

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En resumen, las principales novedades de la clasificación de 2013 respecto a la de 2002 son:

• Se ha eliminado el término de alveolitis fibrosante criptogénica, manteniendo el de FPI como el único para esta entidad.

• La NINE ha sido aceptada como una entidad clínica bien definida, eliminan-do el término ¨provisional¨.

• Las NII “principales” se distinguen de las “raras” y de las “no clasificables”.

• Las NII principales se agrupan en: fibrosantes crónicas (FPI y NINE), rela-cionadas con el tabaco (BR- EPI y NID), y neumonía intersticial aguda/suba-guda (NOC y NIA). En el apartado de NII raras se han incluido la neumonía intersticial linfoidea idiopática (NILI) y la fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática.

• Se propone, además, una clasificación en función del comportamiento de la enfermedad intentando establecer un objetivo de tratamiento y una estrategia de monitorización.

Neumonías intersticiales idiopáticas

Las EPID son un subgrupo heterogéneo, de causa desconocida, que presenta una afectación intersticial consistente en una combinación de diferentes grados de fibrosis e inflamación. Establecer un correcto diagnóstico de las mismas es un reto, que requiere una aproximación multidisciplinar que integre las características clínicas, radiológicas e histológicas en cada caso.


Es la forma clínica más frecuente de las NII. Con un pronóstico muy desfavorable, incluso peor que algunos tipos de cáncer. En el diagnóstico de la FPI, la tomografía computarizada de alta resolución de tórax (TCAR) tiene un papel fundamental; el patrón típico es el de NIU, que se caracteriza por la presencia de panalización, reticulación subpleural, con o sin bronquiectasias por tracción y el predominio basal de dicha afectación (figura 1). Existen además patrones radiológicos de posi-ble NIU y no compatibles con NIU. El diagnóstico de FPI requiere la exclusión de otras causas conocidas de EPID, la presencia de un patrón de NIU en la TCAR en pacientes sin biopsia pulmonar quirúrgica y combinaciones específicas de patro-nes en la TCAR y biopsia pulmonar quirúrgica en el resto de casos. Los diferentes aspectos de la FPI se detallan en los capítulos de este tratado.

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Figura 1. TCAR con patrón radiológico compatible con NIU. Panalización que predomina en bases pulmonares, reticulación con alguna bronquiectasia por tracción. Sin otros hallazgos

inconsistentes

Neumonía intersticial no específica (NINE)

El patrón histológico de NINE fue descrito por primera vez por Katzenstein et al. en 1998, al constatar que algunas NII no cumplían los criterios histológicos para clasificarlas como NIU, NID o NIA. Desde entonces hasta esta nueva clasificación la NINE idiopática ha pasado a ser aceptada como una entidad diferenciada entre las NII, eliminándose el término ¨provisional¨.

Es importante mencionar que tanto el patrón radiológico como el histológico de NINE pueden encontrarse en una amplia variedad de enfermedades (NINE se-cundaria). Hay muchos artículos que describen su asociación con enfermedades autoinmunes, al encontrar este patrón en enfermedades del tejido conectivo como la esclerodermia o la polimiositis-dermatomiositis. También puede encontrarse en neumonitis por hipersensibilidad.

Su incidencia es desconocida, pero representa entre el 14%-36% de todas las NII. La presentación clínica ocurre generalmente en la edad media de la vida 40-50 años, sin clara relación con antecedentes de tabaquismo.

Radiológicamente, es indispensable diferenciar el patrón de NINE principalmente del patrón NIU debido al diferente pronóstico que conlleva. Las alteraciones más frecuentes que presenta el patrón de NINE en la TCAR son las opacidades en vidrio deslustrado, que suelen ser bilaterales, y muchas veces bastantes extensas,

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y que presenta además opacidades reticulares irregulares con bronquiectasias de tracción y bronquiolectasias. La panalización suele estar ausente o muy dispersa en la presentación del cuadro, pero puede aumentar su extensión durante el segui-miento La forma más frecuente de presentación corresponde a áreas parcheadas en vidrio deslustrado, bilaterales, en lóbulos medios e inferiores, con o sin bron-quiectasias por tracción (figura 2).

Figura 2. TCAR con patrón radiológico con predominio de opacidades en vidrio deslustrado bilaterales, compatible con NINE

Histológicamente, se caracteriza por una apariencia uniforme de las lesiones, a diferencia de la heterogeneidad temporal que se observa en el patrón histológico de NIU, con diferentes grados de inflamación y fibrosis intersticial que permiten distinguir dos tipos de NINE, celular y fibrótica. La forma celular se caracteriza por inflamación intersticial crónica, los focos fibroblásticos son raros.

En cuanto al tratamiento la NINE, suele responder favorablemente al tratamiento con corticoides, sobre todo los casos de NINE celular y las formas secundarias. En algunas ocasiones se necesitan añadir otros inmunodepresores (azatioprina, ciclofosfamida), ya sea para disminuir la dosis de corticoides o para mejorar la res-puesta clínica insuficiente con los mismos. Sin embargo, un pequeño grupo puede evolucionar a fibrosis terminal.

El pronóstico de la NINE celular suele ser bueno. El curso de la NINE fibrótica es peor, con una supervivencia media entre 6 y 13 años. Travis et al. reportaron una supervivencia a los 10 años del 35%; Nicholson et al., una supervivencia a los 5

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años de solo el 43%. Para clarificar el curso y el pronóstico de la NINE se requiere más evidencia.

NII relacionadas con el tabaco

El humo del tabaco está implicado en la patogenia de distintas EPID como la bron-quiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial difusa (BR/EPID) y la neumonía intersticial descamativa (NID). Estas entidades representan un es-pectro histológico de acumulación de macrófagos pigmentados, y se distinguen por la extensión y distribución de la afectación del parénquima pulmonar y su curso evolutivo.

Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial difusa (BR/EPID)

La bronquiolitis respiratoria es un hallazgo histológico siempre presente en fuma-dores y puede interpretarse como una respuesta inflamatoria crónica a la expo-sición al humo del tabaco. Rara vez presenta síntomas, y cuando lo hace y es lo suficientemente extensa, dando lugar a una afectación intersticial, hablamos de BR/EPID.

La BR/EPID afecta generalmente a jóvenes fumadores de 30-40 años de edad, con una historia de tabaquismo de más de 30 paquetes-año.

Los hallazgos en la TCAR incluyen opacidades en vidrio deslustrado (que se correlacionan con la acumulación de los macrófagos en los canales alveolares) y nódulos centrolobulillares de bordes difuminados (que se traduce en inflamación de los bronquiolos respiratorios). El engrosamiento de las paredes bronquiales y el enfisema centroacinar también se encuentran con frecuencia en estos pacientes.

Las lesiones histológicas se caracterizan por un infiltrado linfocitario e histiocitario submucoso y peribronquiolar y de las paredes alveolares adyacentes.

En la práctica clínica, la BR/EPID es diagnosticada cada vez con más frecuencia sin biopsia pulmonar en pacientes fumadores con estos hallazgos radiológicos y la-vado broncoalveolar (LBA) que muestra macrófagos hiperpigmentados y ausencia de linfocitosis. El tratamiento es el abandono del hábito tabáquico y no se requiere tratamiento específico por su buen pronóstico. Solo una minoría de los casos pro-gresa a pesar del abandono del tabaco.

Neumonía intersticial descamativa (NID)

El término de NID fue introducido por Liebow, quien creía que las células intraal-veolares típicas de la enfermedad eran neumocitos reactivos “descamados” desde

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la superficie alveolar, aunque gracias al microscopio electrónico se pudo ver que esas células eran macrófagos alveolares.

La NID, si bien comparte características clínicas, radiológicas e histológicas con la BR/EPID, cursa de forma más severa. El antecedente de tabaquismo está presente en el 90% de los casos, aunque también rara vez se ha descrito en pacientes no fumadores afectados por enfermedades autoinmunes, en toxicidad por fármacos o en infecciones virales. Es una enfermedad infrecuente y suele presentarse en adultos entre la tercera y cuarta década de la vida, preferentemente en hombres. Suele presentar síntomas inespecíficos consistentes en tos crónica y disnea de esfuerzo. El 50% de los pacientes presentan acropaquias.

Las características radiológicas en la TCAR consisten en patrón en vidrio deslustra-do, que se correlaciona histológicamente con la acumulación de macrófagos intra-alveolares y el engrosamiento de los septos alveolares. En la mayoría de los casos esta afectación suele ser bilateral y simétrica, generalmente en campos inferiores. Menos frecuentemente, la afectación puede ser parcheada.

Histológicamente se caracteriza por acúmulo de macrófagos en los espacios aéreos distales, con engrosamiento de septos alveolares debido a proliferación de neumo-citos y también a infiltrado inflamatorio crónico de eosinófilos y agregados linfoides.

Para el diagnóstico de certeza, es necesaria biopsia pulmonar quirúrgica en la que se observa mayor afectación y más fibrosis que en la BR/EPID. El cese del hábito tabáquico es clave como tratamiento, y según la gravedad de la enfermedad suele iniciarse tratamiento con corticoides orales.

NII agudas o subagudas

Neumonía organizativa criptogénica (NOC)

La primera descripción de esta entidad clínica fue realizada por Charcot en París a finales del siglo XIX, y hasta 1950 no se estableció como entidad clínica. Ini-cialmente fue considerada como una consecuencia de la cronificación de una neumonitis.

La NOC –antes llamada bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO), término que fue abandonado para evitar confusión con la bronquiolitis obliterante constrictiva que afecta sobre todo a la vía aérea– es una entidad clinicopatológica que está incluida en la clasificación de las NII en su forma idiopática. Hay que tener presente que también puede ser secundaria a algún proceso inflamatorio, como por ejemplo en el caso de las enfermedades del tejido conectivo.

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La NOC tiene una edad media de presentación entre los 50 y 60 años, con predomi-nio en no fumadores o exfumadores y en mujeres. Las manifestaciones clínicas son poco específicas: fiebre, pérdida de peso, tos y disnea de presentación subaguda.

El patrón histológico consiste en la ocupación de los espacios aéreos distales, al-véolos, canales alveolares y bronquiolos, por tejido de granulación fibroso com-puesto por acúmulos de fibroblastos y miofibroblastos entremezclados con coláge-no. La arquitectura pulmonar está preservada.

Radiológicamente existen tres patrones principales en la TCAR:

• La forma típica con imágenes de opacidades alveolares parcheadas múlti-ples, ya sean opacidades en vidrio deslustrado o consolidaciones con bron-cograma aéreo, generalmente bilaterales, periféricas y migratorias.

• La forma focal, con una consolidación focal.

• La forma infiltrativa.

Rara vez se puede presentar una imagen de masa o nódulo, que puede cavitar y reproducir el típico “signo del halo inverso” al estar rodeado por una zona de mayor densidad.

La mayoría de los pacientes se recupera completamente tras el tratamiento con corticoides, pero las recaídas son frecuentes. Un subgrupo de pacientes no se re-cupera a pesar de un tratamiento prolongado, evolucionando a fibrosis intersticial progresiva.

Neumonía intersticial aguda (NIA)

La NIA es una NII muy severa rápidamente progresiva. Fue reportada por primera vez por Hamman y Rich, quienes describieron cuatro casos de una enfermedad rápidamente progresiva que se caracterizaba patológicamente por extensa fibrosis.

La NIA ocurre generalmente en personas sanas previamente, sin predilección de sexos. Se caracterizada por su curso agudo y rápidamente progresivo, con apa-rición de disnea, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica invasiva y oxigenoterapia.

Histológicamente se caracteriza por un daño alveolar difuso (DAD) con la misma apariencia que el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) secundario a sepsis o shock. La NIA está considerada la forma idiopática del SDRA.

El DAD se puede clasificar en una fase temprana “exudativa” y en una tardía “organizada”. La fase exudativa está caracterizada por edema intraalveolar e in-tersticial, membranas hialinas e infiltración alveolar difusa de células inflamatorias.

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Posteriormente, en la fase de organización, aparecen cambios proliferativos con engrosamiento de la pared alveolar y aparición de fibrina y fibrosis en la luz.

En la fase temprana, exudativa, la TCAR muestra opacidades parcheadas en vidrio deslustrado bilaterales, frecuentemente asociadas a consolidación en el pulmón subyacente. La etapa tardía (organizada) está asociada a distorsión del árbol bron-covascular y bronquiectasias por tracción. La NIA puede progresar a un patrón similar a la NINE fibrótica o a una fibrosis severa que recuerda al panal de abejas.

La mortalidad es del 50% o superior y carece de tratamientos que hayan demos-trado eficacia. Los supervivientes usualmente tienen un buen pronóstico a lar-go plazo (similar al de los supervivientes del SDRA), pero algunos experimentan recurrencias o evolucionan a EPID progresiva.

Neumonía intersticial linfoidea (NIL)

Entidad descrita por primera vez por Liebow y Carrington en 1969 en relación con infiltrados linfocíticos difusos en el intersticio pulmonar, diferentes de otros patro-nes sugestivos de neumonía intersticial.

Respecto a la clasificación de la enfermedad, algunos autores afirman que debería incluirse dentro de los síndromes linfoproliferativos pulmonares, ya que aparece en pacientes con el diagnóstico de linfoma. También se llegó a considerar un síndro-me preneoplásico, ya que progresaba a linfoma maligno hasta en un 30% de los casos. Recientemente tanto la ERS con la ATS han incluido la NIL como una NII.

NIL afecta a mujeres en la quinta década de la vida. Los síntomas se presentan de forma lenta y consisten en tos y disnea progresiva a lo largo de tres o más años. En ocasiones pueden presentarse otros síntomas como fiebre, pérdida de peso, dolor torácico, sudoración nocturna y artralgias.

Esta enfermedad es rara. La forma idiopática es poco frecuente. En la mayoría de los casos se asocia a enfermedades sistémicas como el Síndrome de Sjogren (25% de los pacientes), VIH (sobre todo en niños), síndromes de inmunodeficien-cia (Castelman´s disease) y enfermedades de naturaleza inmunológica (miastenia gravis, anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria).

El TCAR muestra alteraciones en forma difusa o de predominio en campos inferio-res, que consisten en nódulos linfáticos y zonas parcheadas en vidrio deslustrado de forma bilateral. En el 80% de los casos se observan quistes, poco numerosos, que suelen medir entre 1-30 mm en las regiones perivasculares. La asociación de quistes y patrón en vidrio deslustrado es muy sugestiva de NIL. El diagnóstico debe

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establecerse mediante biopsia pulmonar. El tratamiento consiste en administración de corticoides. El 30% de los casos evolucionan a fibrosis pulmonar.

Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática

Entidad que fue descrita en primer lugar por Amidani et al. como fibrosis pulmonar idiopática de los lóbulos superiores. Se caracteriza por el desarrollo de fibrosis a lo largo de la superficie de la pleura y del parénquima pulmonar subpleural, con predominio en lóbulos superiores.

En cuanto a los factores predisponentes, se ha asociado con infecciones pulmo-nares de repetición y como una reacción pulmonar asociada con el síndrome in-jerto contra huésped secundario a un trasplante de médula ósea. También se ha descrito como complicación de la administración de fármacos citostáticos y como complicación del trasplante de pulmón. Es frecuente la presencia de neumotórax.

La radiografía de tórax muestra, de forma inespecífica, un engrosamiento de la pleura en las regiones apicales, con pequeñas consolidaciones pulmonares sub-pleurales. Este patrón radiológico es indistinguible de otros procesos infecciosos crónicos como tuberculosis o bronquiectasias. La TC evidencia engrosamientos pleurales y consolidaciones subpleurales. El diagnóstico se establece mediante biopsia pulmonar. Es una enfermedad progresiva con mal pronóstico para la que no existe tratamiento eficaz.

NII no clasificables

En algunos casos, una neumonía intersticial idiopática no puede clasificarse dentro de las entidades clínicopatológicas conocidas. Las principales causas son:

• Datos clínicos, radiológicos o patológicos inadecuados.

• Discordancia entre los hallazgos clínicos, radiológicos y patológicos, que pue-de ocurrir en las siguientes circunstancias:

- Tratamiento previo que puede alterar los datos radiológicos o patológicos.

- Nuevas entidades clínicas o variantes inusuales de entidades reconocidas

- Asociación de hallazgos radiológicos y/o patológicos que pueden corres-ponder a entidades diferentes.

Si no es posible clasificar adecuadamente la enfermedad, la decisión de la pauta diagnóstica y el tratamiento se consensuará por un comité multidisciplinar com-puesto por neumólogos, radiólogos y anatomopatólogos. Se estima que el 6-10% de las NII no son clasificables.

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27Capítulo 2

Fibrosis pulmonar idiopática: perspectiva históricaAntoni Xaubet MirServicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona

Antonio Sueiro BenditoServicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Fernanda Hernández GonzálezServicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona

Antecedentes históricos

Los primeros casos de enfermedades pulmonares fibrosantes se describieron en la literatura médica alemana a finales del siglo XIX y principios del siglo XX. En 1872, von Buhl describió casos con características similares a las de la neumonía intersti-cial descamativa, y argumentó que podría ser una forma específica de enfermedad pulmonar caracterizada por descamación y degeneración de los alveolos y del epi-telio bronquiolar, infiltración del parénquima pulmonar por células similares a los fibroblastos y proliferación del tejido conectivo. Cuando los cambios histológicos eran más crónicos, denominó a la enfermedad con el término de “neumonía in-tersticial crónica”. Consideró que la tuberculosis o la sífilis podrían ser las causas.

En 1898, Rindfleisch publicó un caso con características sugestivas de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) en un paciente de 40 años que presentaba tos y disnea progresiva. Se observó la presencia de tejido fibroso y múltiples quistes en el pa-rénquima pulmonar, con disminución del tamaño de los pulmones sin adherencias pleurales, así como hipertrofia del ventrículo derecho. El término que utilizó para describir estos hallazgos fue el de cirrhosis cystica pulmonum.

En 1907, Sandoz publicó el cuadro clínico y los hallazgos necrópsicos de dos her-manos gemelos con tos y disnea progresiva. En uno de los hermanos, los síntomas

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se iniciaron a la edad de dos años. En ambos casos, la necropsia reveló un ven-trículo derecho hipertrófico y proliferación del tejido intersticial con pulmones dis-minuidos de tamaño. Sandoz denominó a esta enfermedad como bronquiectasias fetales. Probablemente, esta fue la primera descripción de enfermedad pulmonar fibrosante familiar.

En 1912, von Hansemann describió cinco casos en los que la necropsia demostró la presencia alteraciones en el intersticio pulmonar y quistes diseminados. El autor sugirió el término lymphangitis reticularis pulmonum. En dos casos, se detectó tuberculosis diseminada que fue considerada como una enfermedad concomi-tante. Es probable que estos casos fueran neumonías organizativas secundarias a tuberculosis.

Síndrome de Hamman-Rich

Las primeras observaciones de enfermedades pulmonares fibrosantes en la litera-tura médica inglesa fueron publicadas en 1933 por Louis Hamman (internista) y Arnold Rich (patólogo) del Johns Hopkins Hospital (figura 1). Su experiencia inicial se vio refrendada por otras dos publicaciones adicionales por los mismos autores en 1935 y 1944. La principal contribución de estos autores fue el reconocimiento y la descripción detallada del cuadro clínico y de los hallazgos anatomopatológicos de un tipo de enfermedad pulmonar a la que denominaron fibrosis intersticial di-fusa aguda. En su primera publicación describieron las características de cuatro pacientes, con edades comprendidas entre 25 y 47 años, que presentaban disnea rápidamente progresiva, de 10 a 20 días de duración, cianosis y tos. Tres pacientes presentaban estertores en las bases pulmonares. La radiografía de tórax mostra-ba infiltrados difusos en ambos campos pulmonares. Tres pacientes presentaron insuficiencia cardíaca derecha por probable hipertensión pulmonar secundaria. La enfermedad tenía un mal pronóstico, ya que la supervivencia osciló entre 31 días y 24 semanas después del diagnóstico. Los pacientes fallecieron por insufi-ciencia cardíaca y/o respiratoria. Los hallazgos anatomopatológicos consistían en edema alveolar, formación de membranas hialinas, proliferación de células alveo-lares y fibrosis en el intersticio pulmonar.

Los hallazgos anatomopatológicos consistían en edema alveolar, formación de membranas hialinas, proliferación de células alveolares y fibrosis en el intersticio pulmonar. En 1945, Eder publicó un caso similar, con la particularidad que obser-vó la presencia de acropaquias en manos y pies como una de las características de la enfermedad. En los años posteriores, se describieron más casos, algunos con evolución de varios años, lo que condicionó que se considerara la forma crónica

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Capítulo 2. Fibrosis pulmonar idiopática: perspectiva histórica

como la más frecuente. Es interesante comentar que Gross observó que en algu-nos casos de la forma crónica se observaban hallazgos histológicos sugestivos de exacerbación aguda, que argumentó que podrían ser debida a infecciones u otras causas. Por otra parte, también se describieron los mismos hallazgos patológicos en pacientes con artritis reumatoide, lo que sugirió que algunas enfermedades del tejido conectivo podrían asociarse al síndrome de Hamman-Rich.

Figura 1. Louis Hamman (izquierda) y Arnold Rich (derecha)

Fuentes: US National Library of Medicine y www.medicalarchives.jhmi.edu.

En 1945, Eder publicó un caso similar, con la particularidad que observó la presen-cia de acropaquias en manos y pies como una de las características de la enferme-dad. En los años posteriores, se describieron más casos, algunos con evolución de varios años, lo que condicionó que se considerara la forma crónica como la más frecuente. Es interesante comentar que Gross observó que en algunos casos de la forma crónica se veían hallazgos histológicos sugestivos de exacerbación aguda, que argumentó que podrían ser debidos a infecciones u otras causas. Por otra parte, también se describieron los mismos hallazgos patológicos en pacientes con artritis reumatoide, lo que sugirió que algunas enfermedades del tejido conectivo podrían asociarse al síndrome de Hamman-Rich.

En este contexto, se propusieron nuevos términos para denominar la enfermedad como fibrosis pulmonar intersticial subaguda. Entre 1944 y 1952, se publicaron nuevos casos como observaciones en un solo paciente o en pequeños grupos de

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pacientes. Sin embargo, Vanek publicó los hallazgos necrópsicos de 16 pacientes con características similares a la los de la descripción inicial de Hammn y Rich, y sugirió el término de neumonía intersticial no purulenta.

En 1957, Rubin y Lubiner revisaron los 39 casos publicados y describieron 15 casos nuevos. Observaron que la consistencia de los pulmones era similar a la de cirrosis hepática y que, en los casos crónicos, era frecuente la presencia de bron-quiectasias y bronquioectasias que daban al pulmón el aspecto de un panal de abejas. A lo largo de los años, y debido a la introducción de la tomografía axial com-puterizada de alta resolución (TCAR), la imagen en panal de abejas se convirtió en una de las características principales en el diagnóstico de la FPI. Se describieron casos principalmente en EE.UU., pero también en Checoslovaquia, Canadá, Italia, Reino Unido y Sudamérica, lo que confirmó la distribución mundial de la enfer-medad. No obstante, diversos autores utilizaron diferentes términos para describir la enfermedad, como “neumonía productiva”, “cirrosis pulmonar”, “induración” y “colapso pulmonar”, “neumonía intersticial”, “perivasculitis fibrosa”, “neumonía intersticial pleurógena” y “linfangitis nodosa”. Hamman y Rich argumentaron que la enfermedad podría ser debida a una neumonía gripal o bien a hipersensibilidad a agentes externos desconocidos. Otras etiologías que se propusieron fueron pre-disposición hereditaria, exposiciones ocupacionales, autoinmunidad y tratamiento con fármacos. Algunos pacientes fueron tratados con glucocorticoides, sin nin-guna eficacia. El diagnóstico definitivo se basaba en los hallazgos necrópsicos, pero en 1952, Rubin introdujo la toracotomía exploradora con biopsia pulmonar como método diagnóstico. En este contexto, Gaensler y colaboradores describieron una serie de 105 pacientes con enfermedad pulmonar difusa a los que se prac- ticó una biopsia pulmonar quirúrgica entre 1952 y 1963, y confirmó que el diag-nóstico podía realizarse con certeza.

El término “síndrome de Hamman-Rich” se utilizó durante más de 40 años para designar las fibrosis pulmonares de inicio agudo y con mala evolución. Sin embar-go, la revisión de los hallazgos anatomopatológicos de los casos descritos evidenció que las lesiones son las del daño alveolar difuso, que cuando es de etiología desco-nocida se denomina en la actualidad neumonía intersticial aguda.

Fibrosis familiar

Actualmente, se conoce que no es infrecuente la presencia de FPI y otras enferme-dades pulmonares intersticiales difusas en varios miembros de una misma familia. La primera descripción la realizó Sandoz en 1907 y posteriormente se publicaron casos aislados.

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En 1959, Laski publicó siete casos de enfermedad pulmonar intersticial en miem-bros de la misma familia. Tres niños presentaban displasia fibroquística del pul-món, y cuatro adultos un cuadro clínico similar al descrito por Hamman y Rich. No obstante, no existe la certeza que los casos descritos presentaran las ca-racterísticas de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas tal como se conocen hoy en día.


En 1969, Liebow y Carrington diseñaron la primera clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas, que englobaba cinco tipos de entidades: neumonía inters-ticial usual, neumonía intersticial descamativa, bronquiolitis con neumonía intersti-cial, neumonía intersticial linfocítica y neumonía intersticial de células gigantes. En realidad, el artífice de la clasificación fue Averill Liebow, patólogo de la Universidad de Yale (figura 2), que tuvo la oportunidad de examinar un gran número de mues-tras histológicas pulmonares de enfermedades difusas. Denominó a las enferme-dades como idiopáticas, ya que la etiología era desconocida, esto es, no debida a enfermedades malignas ni infecciosas ni a traumatismos. La forma más común (por esta razón la clasificó como “usual”) era propia de pacientes con edad avanzada y que afectaba de forma predominante los lóbulos inferiores. La bronquiolitis con neumonía intersticial se caracterizaba por inflamación intersticial y formaciones po-lipoideas constituidas por fibroblastos en los espacios alveolares. Posteriormente, esta enfermedad se denominó neumonía organizada criptogenética.

La neumonía intersticial descamativa fue descrita como un proceso inflamatorio con proliferación epitelial, aunque años más tarde se observó que en realidad, las células eran macrófagos alveolares. La neumonía intersticial descamativa y la neumonía intersticial usual se consideraron como dos manifestaciones histológicas bien diferenciadas de la FPI, en el sentido que la neumonía intersticial descama-tiva era la fase inicial de la enfermedad. No obstante, posteriormente se observó que eran dos entidades clínicas bien diferenciadas, sin ninguna relación entre ellas. En la neumonía intersticial linfocítica, el principal hallazgo histológico era la infiltración de células linfoides. La neumonía intersticial de células gigantes se caracterizaba por la infiltración intersticial por células gigantes multinucleadas. No obstante, años más tarde se observó que esta enfermedad era debida a la exposi-ción a cobalto, tungsteno y otros metales duros. La clasificación fue modificada por Katzenstein y por Müller y Colby, en 1997. En ambas clasificaciones se mantenía a la neumonía intersticial usual como entidad bien diferenciada. Posteriormente, los consensos internacionales sobre FPI del año 2000 y 2011 y sobre las neumonías

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intersticiales idiopáticas en 2002 y 2013 han modificado de nuevo la clasificación y las enfermedades se han definido como entidades clínicopatológicas.

En todas las clasificaciones ha permanecido el término de neumonía intersticial usual, acuñado por Liebow, como sustrato histológico de la FPI.

Figura 2. Dr. Averill A. Liebow

Fuente: US National Library of Medicine (NLM)

Royal Brompton Hospital

Uno de los hospitales pioneros en el conocimiento, desarrollo y liderazgo interna-cional de la FPI es el Royal Brompton Hospital de Londres (figura 3). La historia del Brompton Hospital se remonta al 8 de marzo de 1841, cuando el joven abogado Philip Rose lo fundó como una institución de caridad, denominándolo The Hospital for Consumption and Diseases of the Chest. Estaba localizado en el área conoci-da como Brompton, pequeño lugar rodeado de un jardín mercado entonces, que corresponde hoy día al prestigioso y cosmopolita barrio de Chelsea. Su ubicación alejada del centro de la ciudad y de otros hospitales londinenses fue consecuen-cia de la ya entonces arraigada opinión médica de aislar pacientes con enferme-

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dades consuntivas y evolucionadas sin tratamiento conocido, que principalmente se correspondían con enfermos con tuberculosis pulmonar. De hecho, el motivo principal de su fundación por Philip Rose fue la imposibilidad de conseguir la hospitalización de un empleado suyo, con enfermedad consuntiva aparentemente tuberculosa, en algún hospital de Londres.

Figura 3. Royal Brompton Hospital

Fuente: www.geograph.org.uk

A partir de su fundación, el hospital recibió financiación de diferentes fuentes pri-vadas, a destacar la del propio Charles Dickens y la de la familia real inglesa —con el patronazgo de la Reina Victoria y la presidencia por el príncipe de Gales, poste-riormente Rey Jorge V— en el cambio de nominación a sanatorio en 1904. Esta denominación venía a incorporar el concepto de patología infecciosa tuberculosa para la gran mayoría de los pacientes previamente diagnosticados de consunción.

En sus progresivas ampliaciones, cabe señalar la expansión del hospital hacia el lado sur de Brompton Road, completada en 1873, y la construcción del bloque sur del Brompton en 1882, con la inclusión de baños turcos considerados benefi-ciosos para pacientes tuberculosos, y de ventilación con aire caliente forzado para intentar crear una mayor temperatura ambiente como la de otras latitudes más al sur. Esta importante ampliación del hospital fue posible en gran parte a una dona-ción de Miss Cordelia Angelica Read.

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Con la incorporación del hospital al Servicio Nacional de Salud Británico (NHS), el

Royal Brompton Hospital comenzó a desarrollar una importante proyección hacia la

patología cardiaca, y creó también la primera unidad de estudio de la fibrosis quís-

tica del adulto en 1964, además de mantener la tradición e incrementar el prestigio

y liderazgo en el diagnóstico, tratamiento e investigación de diferentes patologías

broncopulmonares, especialmente la patología intersticial, y en concreto la FPI.

En 1960, John Guyet Scadding (figura 4) publicó 26 casos de fibrosis intersticial

difusa crónica del pulmón, que consideraba que eran debidas a varías etiologías

como tuberculosis, sarcoidosis, enfermedades ocupacionales por inhalación de

sustancias inorgánicas y enfermedades del tejido conectivo, en especial artritis

reumatoidea. No obstante, observó que en algunos casos no era posible deter-

minar la etiología. Las características anatomopatológicas consistían en fibrosis

intersticial con diversos grados de inflamación.

Figura 4. John Guyet Scadding

En 1964, propuso denominar a estas enfermedades “alveolitis fibrosantes”, ya que

definía mejor las características de la enfermedad: alveolitis (inflamación alveolar),

fibrosante (fibrosis intersticial). Tal como apunta Scadding, el término “alveolitis”

fue sugerido por el neumólogo norteamericano Alfred P. Fishman.

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En 1970, Scadding publica los hallazgos biópsicos de 66 casos de enfermedad

pulmonar intersticial de varias etiologías. En 27, no fue posible determinar el diag-

nóstico. Las denominó “alveolitis fibrosantes criptogenéticas”, término que se ha

utilizado durante muchos años para denominar a la FPI en el Reino Unido. Cabe

destacar que en 12% de los casos la enfermedad era inclasificable, tal como su-

cede en la actualidad.

Figura 5. Margaret Turner-Warwick.

Fuente: http://www2.le.ac.uk

En el año 1980, Margaret Turner Warwick (figura 5) publicó un estudio retrospec-

tivo en el que describía 220 casos de alveolitis fibrosante criptogenética diagnosti-

cados de 1955 a 1973 en el Royal Brompton Hospital. El interés de este estudio es

que por primera vez se reportan con detalle las características de la enfermedad.

Turner Warwick observó que la supervivencia media de la enfermedad era de tres

años y que estaba relacionada con la presencia de inflamación en el parénquima

pulmonar. Los casos con inflamación manifiesta podrían corresponder a neumonía

intersticial descamativa, que se consideraba una forma inicial de alveolitis fibro-

sante criptogenética. Cabe destacar que el 30% de los pacientes presentaba artri-

36


tis reumatoidea u otro tipo de enfermedades del tejido conectivo. En dos trabajos

posteriores, describió la eficacia de prednisona y de la combinación de prednisona

y ciclofosfamida en un subgrupo de estos pacientes. Solo los pacientes con infla-

mación en el parénquima pulmonar respondían al tratamiento, lo que ya sugirió

la ausencia del efecto beneficioso de los corticoides en la fibrosis pulmonar cons-

tituida. En la misma época, Patricia Haslam definió las características del lavado

broncoalveolar (LBA) en el mismo grupo de pacientes.

También debe mencionarse a Jack Pepys, profesor de Alergia e Inmunología, que

determinó el valor de las precipitinas séricas para el diagnóstico de las alveolitis

alérgicas extrínsecas (hoy denominadas neumonitis por hipersensibilidad) lo que

fue crucial para el diagnóstico diferencial con otras enfermedades fibrosantes.

En la actualidad, el Royal Brompton Hospital mantiene el prestigio y liderazgo en el

diagnóstico, tratamiento e investigación de la patología intersticial, y en concreto,

de la FPI.

Lavado broncoalveolar

Los orígenes del lavado broncoalveolar cabe centrarlos en el lavado pulmonar tera-

péutico que se utilizaba para la extracción de secreciones de enfermedades quís-

ticas o cavitarias.

Hace más de un siglo, en 1904, se utilizó por primera vez el broncoscopio rígido

con el fin de romper las barreras fisiológicas para explorar la vía aérea. Aunque ya

en 1922 Gee y Fick habían utilizado la instilación de solución salina con objetivos

terapéuticos en pacientes con envenenamiento por inhalación de gas fosgeno, el

término “lavado bronquial” fue introducido por Stitt en 1932. No obstante, uno de

los pioneros fue García Vicente, jefe del Servicio de Laringología de la Institución

Antituberculosa Municipal de Madrid, que publicó en 1929 el libro El lavado pul-

monar y la terapéutica directa endobronquial. Mediante una sonda que se coloca-

ba en el árbol bronquial mediante laringoscopia, se introducía suero salino y poste-

riormente se aspiraban secreciones. García Vicente lo utilizó para el tratamiento de

bronquiectasias, abscesos pulmonares no tuberculosos, gangrenas pulmonares y

para vacunoterapia y seroterapia endobronquial en procesos bronquíticos crónicos

rebeldes al tratamiento. Para optimizar la técnica, previamente había realizado la-

vados pulmonares en caballos y cadáveres humanos. En 1963, J. Ramírez diseñó

el lavado pulmonar masivo para el tratamiento de la proteinosis alveolar. A pesar

del paso de los años, esta técnica continúa vigente.

37


Fue a partir de los años 60 cuando su uso se difundió para el estudio de la pato-génesis, el diagnóstico y el manejo terapéutico de las enfermedades pulmonares, adaptando conocimientos de física y fisiología. En 1964, Thompson y colaborado-res incorporaron esta técnica con el objeto de extraer tapones mucosos bronquia-les en pacientes con status asmático, mejorando la ventilación mecánica y dismi-nuyendo el riesgo de neumotórax en estos casos. Investigadores como Reynolds, Collins o Myvrik daban ejemplo de las avanzadas ideas de esta época utilizando el lavado broncoalveolar para el estudio de la inmunidad del tracto respiratorio infe-rior en animales, trasladando el uso del mismo al estudio de la inmunidad de la vía aérea inferior en humanos casi una década más tarde. La obtención de macrófa-gos pulmonares en animales de laboratorio para estudios fisiológicos y funcionales por Myvrik y colaboradores fue una de las obras más admiradas, iniciando la era del estudio de la celularidad del tracto respiratorio.

Sin embargo, no fue hasta 1974 cuando surgió la aplicación del lavado broncoal-veolar para analizar las características de las secreciones obtenidas del tracto res-piratorio en humanos. Aún más admirables fueron las investigaciones preclínicas y clínicas lideradas por Hunninghake, centrándose fundamentalmente en los indica-dores bioquímicos y citológicos de la respuesta celular frente a infecciones, cáncer o inhalaciones tóxicas en el lavado broncoalveolar.

Reynolds y Newball sorprendieron a todos con lo que sería un hito para la ciencia: el uso del broncoscopio flexible para la realización del lavado broncoalveolar en un área seleccionada del pulmón. Una visionaria precursora, Patricia Haslam, expuso su principal logro demostrando que el lavado broncoalveolar obtenido mediante broncoscopio flexible en los pacientes con FPI era útil, ya que permitía obtener muestras de forma relativamente poco invasiva y evitando dañar el pulmón. Esto facilitó el estudio de las células con diferentes técnicas, incluso con microscopía electrónica, siendo útil no solo en el diagnóstico de la FPI, sino también en el seguimiento y valoración de la respuesta al tratamiento de estos pacientes. En 1976, las observaciones de Crystal (figura 6) y Weinberger sobre las características celulares del lavado broncoalveolar en los pacientes con diferentes enfermedades intersticiales fueron muy útiles en la carrera por su identificación y clasificación. Proponían que algunas de ellas no presentaban linfocitosis, como era el caso de la FPI, formulando ya en esa época una de las incógnitas más planteadas en la historia del estudio fisiopatológico de las enfermedades intersticiales pulmonares. Este grupo de investigadores se centró por primera vez en el análisis de las poten-ciales causas de la FPI, proponiendo múltiples y variados mecanismos patogénicos mediante el análisis del lavado broncoalveolar.

38


Durante la década de los 80, cientos de artículos referían esta técnica, y hacia los años 90 estaría expandido en casi todo el mundo el uso del broncoscopio flexible para la realización del lavado broncoalveolar en diferentes segmentos pulmonares.

Figura 6. Ronald Crystal

Uno de los conceptos más básicos con respecto al lavado broncoalveolar era que sus características representaban al total del pulmón. Haslam, Gee y Fick descri-bieron perfectamente la correlación entre las características de las poblaciones celulares del lavado broncoalveolar y las de las biopsias del pulmón. Gracias a este hallazgo, este procedimiento tuvo una importancia y aceptación crecientes, comenzando a ser empleado en un gran número de centros para obtener células y proteínas de la vía aérea respiratoria. No obstante, uno de los obstáculos más importantes lo constituían las dificultades en el procesamiento y la falta de unifor-midad en la técnica al incorporarla en la práctica clínica. Se intentó estandarizar el método para su realización con el objetivo de disminuir la variabilidad entre cen-tros, ya que las mínimas diferencias en la técnica podían dar lugar a discordancias en la interpretación de los resultados. Por consiguiente, la estandarización de los métodos para la realización y procesamiento del lavado broncoalveolar intentó ser establecida por varios grupos. La European Respiratory Society determinó las reco-mendaciones para el uso del lavado broncoalveolar en el estudio de pacientes con enfermedad intersticial pulmonar. Los protocolos establecidos recogían aspectos técnicos en cuanto su realización y en cuanto a las técnicas de su procesamiento, basándose en estudios multicéntricos que comparaban los lavados broncoalveo-

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lares de pacientes con enfermedad pulmonar intersticial con los de sujetos sanos. De esta manera, los resultados de la técnica reflejarían de forma adecuada el verdadero estado del pulmón, reduciendo los potenciales artefactos secundarios al procedimiento. Bowler y Hirsch, avanzados en su época, incluso indagaron sobre potenciales marcadores de enfermedad mediante la aplicación de técnicas diag-nósticas como el ELISA, de forma que la información que el lavado broncoalveolar podía aportar al estudio de las enfermedades pulmonares era cada vez mayor.

Sin embargo, el surgimiento de la TCAR como principal técnica diagnóstica en el estudio habitual de los pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales hizo que el lavado broncoalveolar quedara en un segundo plano en este contexto. Aunque esta prueba de imagen revolucionaría el mundo clínico al poder caracte-rizar las neumonías intersticiales idiopáticas de una forma más clara, era evidente que muchas de ellas necesitarían de otras pruebas diagnósticas para confirmar su diagnóstico o excluir otras enfermedades. Así pues, dado que estaba considerado como una prueba segura y bien tolerada, el lavado broncoalveolar constituía la herramienta ideal para este fin. A medida que se profundizaba en el conocimiento de la utilidad del lavado broncoalveolar en las enfermedades intersticiales, más ventajas quedaban claras. A pesar de su escasa especificidad, ciertos patrones de celularidad se correlacionaban bien con ciertas enfermedades intersticiales. Además, en un contexto clínico adecuado, al asociarlo a la biopsia transbronquial (BTB) o a la TCAR aumentaba su rentabilidad diagnóstica, evitando intervenciones más invasivas en muchos de los casos. Esto constituía una herramienta básica en la FPI, una enfermedad en la que se arriesgaba la vida del paciente con cada maniobra diagnóstica invasiva, pudiendo descartar muchas otras opciones diag-nósticas con la realización de este procedimiento.

Había nacido una nueva era en el diagnóstico diferencial de las enfermedades pulmonares intersticiales, y el recorrido a lo largo de la historia no parece acabar aquí. En el futuro, otros investigadores darán solución a los nuevos problemas que sin duda se presentarán. De momento, el lavado broncoalveolar sigue siendo con-siderado como uno de los adelantos científicos de mayor utilidad en este campo.


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Capítulo 3

Epidemiología. Historia natural. FenotiposMyriam Aburto BarrenecheaServicio de Neumología. Hospital de Galdakao-Usansolo. Vizcaya

Ana Romero OrtizServicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

Epidemiología

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la entidad más frecuente dentro de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID). Actualmente está consi-derada como una enfermedad rara o huérfana, término que en Estados Unidos (EE.UU.) se aplica a las patologías que afectan a menos de 200.000 personas y, en la Unión Europea, a aquellos procesos que aparecen con una tasa inferior a 5 casos/10.000 habitantes.

La incidencia y prevalencia real de la FPI es desconocida. Los estudios epidemioló-gicos realizados muestran cifras muy variables en función del criterio utilizado para definir la enfermedad, la población de estudio, la metodología y el diseño del traba-jo. La mayoría de los estudios publicados fueron realizados antes de las guías ATS/ERS sobre diagnóstico de la FPI y la clasificación de enfermedades pulmonares idiopáticas. Estos consensos han sido claves para unificar la definición y el método diagnóstico en la FPI, y esta es la primera dificultad a la hora de comparar los datos entre unas y otras publicaciones: la falta de uniformidad en la definición y en el método diagnóstico empleado para considerar un caso como FPI, especialmente en las series más antiguas. Como consecuencia, y reflejando esta confusión, el sistema internacional de clasificación de enfermedades (ICD) no ha dispuesto de un código específico para la FPI (J84,1) hasta la el año 2013, y en su versión ICD-10. En versiones anteriores del ICD, el término alveolitis fibrosante criptogénica no debe considerarse equivalente puesto que incluía pacientes con otros hallazgos histológicos, principalmente pacientes con neumonía intersticial no específica.

41

42


El segundo problema de los estudios epidemiológicos está relacionado con la edad de la población estudiada y la fuente en la que se basan para obtener sus resul-tados: bases de datos poblacionales, altas hospitalarias, certificados de mortali-dad, registros de enfermedad, cuestionarios a especialistas… Los primeros son muy sensibles y poco específicos, sobrevalorando los datos epidemiológicos, y los registros o cuestionarios a especialistas son muy específicos y poco sensibles, in-fraestimando la situación real. Esto explica, por un lado, la gran diferencia de datos publicados hasta el momento y, por otro, que no se pueda realizar una compara-ción directa de las cifras calculadas entre unos trabajos y otros, ni entre unas áreas geográficas y otras. De la misma manera, la posible implicación de determinados factores de riesgo como la exposición ambiental, la prevalencia del hábito tabá-quico o las diferencias étnicas o genéticas que pueden tener un impacto en la epidemiología de la FPI no pueden ser cuantificadas con los datos epidemiológicos disponibles hasta la fecha.

Aun con estas limitaciones, la FPI es la más frecuente de las EPID en todo el mun-do, con cifras que oscilan entre 17 y el 27,4% (Nuevo Méjico 23%, Países Bajos 17%, Italia 27,4%, Arabia Saudí 23%, China 25,5%) y también la más incidente de todas ellas, 19-38,6%, según los datos publicados (EE.UU. 31%, Países Bajos 19%, Dinamarca 28%, España 38,6%, Grecia 20%).

La prevalencia de una enfermedad se define como el número de sujetos con esa enfermedad dividido entre el total de la población, y es considerada una propor-ción. Habitualmente se expresa en casos/100.000 habitantes. La incidencia, sin embargo, se define como el número nuevo de casos diagnosticados para una en-fermedad durante un periodo de tiempo, normalmente un año, entre el número de personas en riesgo de enfermar, lo que es considerado como una tasa. También se representa en forma de casos por cada 100.000 habitantes. No hay ningún dato de incidencia ni prevalencia de FPI antes de 1994.

En EE.UU. hay cuatro estudios que investigan datos epidemiológicos de la FPI. Las cifras de incidencia publicadas son muy similares entre ellos: oscilan entre 6 y 17,4 casos/100.000 habitantes, según se utilice una definición más restringida o más amplia de FPI. Sin embargo, el rango de las cifras de prevalencia es más amplio: 14-63 casos/100.000 habitantes.

El primero de los trabajos fue realizado en Bernadillo (Nuevo Méjico) entre 1988 y 1990, en que basándose en un registro poblacional de EPID se calculó una incidencia anual de FPI de 11 casos/100.000 habitantes en varones y 6 ca-sos/100.000 en mujeres, junto con una prevalencia de 20,2/100.000 habitantes en hombres y 10,7/100.000 en mujeres. Posteriormente Raghu et al., analizando una base de datos de un seguro médico privado que cubría una población de 3

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Capítulo 3. Epidemiología. Historia natural. Fenotipos

millones de habitantes de EE.UU. en 20 estados diferentes, estimaron una preva-lencia de entre 14 y 42 casos/100.000 habitantes, según se utilizara una definición clinicorradiológica y anatomopatológica más restringida o más permisiva. Extrapo-lando los datos a la población americana, estimaron una incidencia anual de 6,8 casos a 16,3/100.000 habitantes. Fernández-Pérez et al. reportaron una inciden-cia de 8,8-17,4 casos/10.000 habitantes y una prevalencia de 63 casos/100.000 habitantes en individuos mayores de 50 años, basándose en una base de datos poblacional que englobaba a la práctica totalidad de los habitantes de Olmstead, Minnesota, con una población de 127.000 habitantes. Más recientemente, en la provincia de Labrador, Canadá, Fernández et al. estudiaron todos los casos diag-nosticados de FPI de los 5 especialistas que cubrían la población, estimando una prevalencia de 13,2/100.000 habitantes. En la tabla 1 podemos ver un resumen de la metodología y la definición de FPI utilizada en cada estudio y los datos de prevalencia e incidencia.

Tabla 1. Resumen de la incidencia y prevalencia de la fibrosis pulmonar idiopática

Autor (país, año del estudio) Método Definición FPI Prevalencia Incidencia

América

Coultas (EE.UU., 1988-1993)

Registro poblacional de EPID basado en encuesta a los médicos, informes de anatomía patológica, altas hospitalarias, certificados de defunción y autopsias

Bernalillo (Nuevo Méjico)

ICD-9; código 516,3: alveolitis fibrosante idiopática

Hombres: 20,2

Mujeres: 10,7

Hombres: 13,2

Mujeres: 7,4

Raghu (EE.UU., 1996-2000)

Base datos Healthcare (3 millones personas/20 estados)

Definición amplia: mayores de 18 años código ICD-9: 516,3 alveolitis fibrosante idiopática con exclusión de otros códigos diagnósticos de EPID

Definición restringida: anterior más códigos con biopsia pulmonar quirúrgica, biopsia transbronquial o TACAR

*4,00-42,7 *6,8-16,3

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Tabla 1. Resumen de la incidencia y prevalencia de la fibrosis pulmonar idiopática (cont.)

Autor (país, año del estudio)

Método Definición FPI Prevalencia Incidencia

América

Fernández-Pérez (EE.UU., 1997-2005)

Base de datos, condado Olmsted en Minnesota, 126.000 habitantes)

Definición amplia: Patrón de NIU en la biopsia pulmonar o patrón de NIU o posible NIU en la TACAR

Definición restringida: patrón de NIU en la biopsia pulmonar o en la TACAR, equivalente al diagnóstico de FPI con los criterios consenso ATS/ERS 2000

**27,9-63 **8,8-17,4

Fernández (Canadá, 2005-2011)

Casos diagnosticados por neumólogos

Criterios diagnósticos ATS/ERS 2002

13,2 –

Europa

Thomeer (Bélgica, 1992-1996)

Registro IPF , médicos especialistas

Biopsia pulmonar con diagnóstico de NIU

1,25 0.22

Navaratnam (Inglaterra y Gales, 1968-2008)

Base de datos de atención primaria (The Health Improvement Network: THIN)

Códigos específicos: alveolitis fibrosante idiopática, Hamman Rich, alveolitis idiopática criptogénica, fibrosis pulmonar y difusa

Excluyen enfermedades tejido conectivo, sarcoidosis, asbestosis, neumoconiosis y alveolitis alérgica extrínseca

– 7,44

Gribbin (Reino Unido, 1991-2003)

Base de datos de atención primaria (The Health Improvement Network: THIN)

Códigos específicos: alveolitis fibrosante idiopática, alveolitis fibrosante criptogénica

– 4,6

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Europa

Von Plessen (Noruega, 1984-1998)

Altas hospitalarias -1 solo centro con un área de 250.000 habitantes

Criterios diagnósticos Turner-Warwick

No había TACAR en todos los centros, fue realizado antes del consenso ATS 2000

23,4 4,3

Hodgson (Finlandia, 1997-1998)

Base datos hospitalarias de Finlandia. ICD-10: J84.1

Reevaluado neumólogo para ajustarse a la FPI definida según consenso 2000 (28% biopsia)

16-18 –

Xaubet (España, 2000-2001)

Cuestionario a centros hospitalarios

Criterios ATS/ERS 2002 (31,5% biopsia)

– 1,6

Karakatsani (Grecia, 2004)

Cuestionario a los servicios de neumología

Criterios ATS 2002 (1,7% biopsia)

3,38 0,93

Kolek V (República Checa, 1980-1990)

Registro clínico No define caso 6,5-12,1 0,74-1,28

Musellim (Turquía, 2007-2009)

Cuestionario a los servicios de Neumología

Criterios ATS 2002 – 4,9

Agabiti (Italia, 2005-2009)

Región de Lazio: aproximadamente 5 millones de habitantes

Bases de datos: The Regional Hospital Information System (HIS), The Regional Mortality Registry (MR) and the Italian National Institute of Statistics (ISTAT)

Altas hospitalarias, ICD-9:516,3 FPI; 516,8; 516,9; 515 revisados posteriormente por neumólogos, patólogos y radiólogos según los criterios consenso ATS/ERS 2011

31,6 9,3

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Europa

Hyldgaard (Dinamarca, 2003-2009)

Pacientes de un solo hospital, centro de referencia EPID

ICD 10: J84,1 y TACAR realizados en el hospital, posteriormente reevaluados según los criterios consenso ATS/ERS 2011

– 1,3

Asia

Ohno (Japón, 2005)

Registro de pacientes con certificado de ayudas-incapacidad por EPID

Criterios consenso ATS/ERS2002, pero con enfermedad severa las formas leves, no reciben ayudas

2,95 –

Lai. (Taiwan, 1997-2007)

Taiwan Health Inssurance (NHI) y del sistema de registro de mortalidad obligatorio

ICD-9

Definición de IPF igual al estudio de Raghu

**0,5-0,7 (1998)

**4,9-6,4 (2007)

**0,5-0,7 (1998)

**1,2-1,4 (2007)

EE.UU.: Estados Unidos de América. FPI: fibrosis pulmonar idiopática. ATS: American Thoracic Assoc-ciation. ERS: European Respiratory Society. ICD: Sistema Internacional de Clasificación de Enfermeda-des. NIU: neumonía intersticial usual. EPID: enfermedades pulmonares intersticiales difusas. TACAR: tomografía computarizada alta resolución. *Datos extrapolados del estudio a la población americana global, según la definición amplia o restringida del estudio. **Datos de incidencia y prevalencia según la definición restringida o amplia utilizada en el estudio.

En Europa, las cifras de incidencia y prevalencia publicadas han sido más bajas: incidencia 0,22-9,3/100.000 habitantes; prevalencia 3,38-31,6/100.000 habi-tantes. El primer estudio fue realizado en Bélgica: Thommeer et al. publicaron una prevalencia de 1,25 y una incidencia de 0,22/100.000 habitantes, según los datos de un registro de neumólogos especialistas; sin embargo hay que tener en cuenta que para considerar un caso como FPI, todos los pacientes requerían tener una biopsia pulmonar con diagnóstico anatomopatológico de neumonía in-tersticial usual (NIU). Navaratnam y Gribbin utilizaron como fuente la base de datos de atención primaria del Reino Unido (The Health Improvement Network: THIN) pero seleccionando códigos diferentes, lo que se tradujo en una incidencia de 4,6/100.000 habitantes en el estudio de Gribbin y de 7,4/100.000 habitantes en el trabajo de Navaratnam et al. En los países nórdicos se publicaron 2 trabajos de metodología muy diferente pero con resultados similares. El primero de ellos, publicado por von Plessen et al., fue realizado en Noruega y analizó los códigos

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de alta de un solo hospital con una incidencia de 4,3/100.000 habitantes y una prevalencia de 23,4; el segundo estudio se llevó a cabo en Finlandia, donde se realizó una búsqueda activa de las altas hospitalarias, calculándose una preva-lencia de 16-18 casos/100.000. Los países mediterráneos emplearon datos re-cogidos de registros de FPI de neumólogos o encuestas dirigidas a los servicios de Neumología, obteniendo una incidencia que oscila entre 0,93 y 4,9 y una prevalencia de la enfermedad 3,38-12,1. En el estudio llevado a cabo por Xaubet et al. (grupo EPID de la SEPAR) la FPI constituyó el 38,7% de los casos de EPID, siendo la incidencia estimada de EPID 7,6 casos/100.000 y la de FPI 1,6/100.000 habitantes. Hasta la fecha solo se han publicado 2 estudios utilizando los criterios del consenso ATS/ERS/JRS/ALAT del año 2011: uno en Italia y otro en Holanda. Agabiti et al. analizaron las altas hospitalarias de la región de Lazio desde el año 2005 al 2009, obteniendo una prevalencia de FPI de 31,6 casos/100.000 ha-bitantes y una incidencia de 9,3/100.000 habitantes. Hyldgaard, por su parte, analizó retrospectivamente los pacientes evaluados en un hospital de referencia para EPID desde el año 2003 al 2009, hallando una incidencia mucho más baja, 1,3/100.000 habitantes.

Hay 2 artículos publicados que evalúan la epidemiología de la FPI en Asia. En Japón se analizaron los certificados de ayudas del gobierno para los pacientes con neumonía intersticial idiopática. Las historias clínicas estaban disponibles en el 35,1% de los casos, y de ellas el 85,7% de ellas eran FPI. Extrapolando estos datos, establecieron una incidencia de FPI de 3,4/100.000 habitantes en su pobla-ción. Sin embargo, para recibir la ayuda el paciente debía presentar una enferme-dad avanzada, por lo que se estima que la incidencia real es superior. También en Taiwán con los datos del sistema nacional de salud taiwanés y siguiendo la meto-dología de Raghu et al. establecieron una prevalencia de 0,7-6,4 y una incidencia de 0,6-1,4/100.000 habitantes.

No hay datos de países africanos ni de Oceanía hasta el presente.

En general, se considera que la incidencia de la FPI parece haber aumentado en Europa. Navaratnam y Gribin observaron un aumento de la incidencia anual (del 5 y 10%, respectivamente) en Reino Unido entre los años 1991-2008, aumento que también se encontró en la república Checa entre 1981 y 1990. Sin embargo, Fernández-Pérez en EE.UU. halló un pico de incidencia entre 1998-2001, con un posterior descenso hasta el año 2005. De nuevo debemos tener presente que quizá este aumento en la incidencia puede reflejar un cambio en los criterios diag-nósticos y en los métodos utilizados, particularmente en la generalización del uso de la TCAR.

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La edad media de presentación de la enfermedad se sitúa en torno a los 65 años (60-70 años). Lo que sí parece evidente, según se desprende de los datos publica-dos, es que tanto la incidencia como la prevalencia de la FPI aumentan de forma exponencial con la edad del individuo, sobre todo a partir de los 65 años, donde ya se alcanzan cifras de prevalencia superiores a de 100 casos/100.000 habitantes en EE.UU. Las cifras más altas se alcanzan a partir de los 75 años (figura 1).

Figura 1a. Prevalencia de la FPI en función de la edad y el sexo

Prevalencia

< 45 45-54 55-64 65-74 > 75

von Plessen varonesCoultas varones

von Plessen mujeres

Raghu varones

Coultas mujeres Raghu mujeres

250

200

150

100

50

0

Figura 1b. Incidencia de la FPI en función de la edad y el sexo

< 45 45-54 55-64 65-74 > 75

Incidencia

Coultas varones Raghu varones

Coultas mujeres Raghu mujeres

250

200

150

100

50

0

49


Se ha descrito una prevalencia e incidencia un 50% mayor en varones, principal-mente a partir de los 65 años, excepto en el estudio de von Plessen donde se halló una prevalencia mayor en mujeres en casi todos los rangos etarios.

Hasta la fecha no se ha encontrado diferencias epidemiológicas en favor de ningu-na raza o grupo étnico. Un estudio retrospectivo americano que analizó pacientes en lista de espera para recibir un trasplante pulmonar por FPI identificó que en la lista había un 82% de caucásicos, un 11% de negros y 7% de hispanos. A diferen-cia de los blancos, los pacientes hispanos o negros eran más jóvenes y se morían más en la lista de espera. Sin embargo, estas diferencias podrían estar condiciona-das por el tipo de acceso a la sanidad en dicho país.

La FPI familiar (FPF) merece una mención especial. En trabajos clásicos la fre-cuencia de la FPF, era consideraba baja, 0,3%-3,7% de las FPI. Sin embargo, estudios más recientes parecen encontrar una afectación familiar más numerosa, 20-35,9%, si bien han sido realizados en zonas geográficas específicas donde existía una alta consanguinidad entre los habitantes.

Mortalidad y consumo de recursos

La mortalidad relacionada con la FPI se extrae de los certificados de defunción y supone la proporción de individuos que mueren por FPI frente al total de perso-nas fallecidas durante un año. Generalmente suele estar infraestimada. Distintos autores han señalado que la FPI aparece en menos del 50% de los certificados de defunción en pacientes con enfermedad previamente conocida. Olson et al. rastrearon los certificados de defunción americanos entre 1992 y 2003, hallando una tasa de mortalidad de 5,1 casos/100.000 pacientes/año. Esta tasa fue aumen-tando a lo largo de la década, sobre todo entre las mujeres. La mortalidad debida a la propia enfermedad se incrementaba con la edad del individuo y suponía el 60% de todas las muertes. En Reino Unido, Navaratnam et al. encontraron datos similares; investigaron los certificados de defunción desde 1968 a 2008, obser-vando un aumento de la mortalidad de un 5% anual, alcanzando una tasa de 5,1 casos/100.000 personas/año entre 2005-2008. Las cifras eran superiores en varones y aumentaban también con la edad.

Poco se ha publicado sobre el coste que supone la FPI a la sociedad o a los sis-temas de salud. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) estimó que el coste atribuido solo al diagnóstico por parte de un equipo multidisciplinar, con enfermería y un tratamiento rehabilitador inicial, suponía 3.800 euros/100.000 habitantes. El coste que generan los pacientes con FPI duplica el coste de los

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controles de la misma edad y sexo. En EE.UU. el coste directo por paciente y año se ha estimado en 25.555 euros; sin embargo, hay que aclarar que no estaba incluido el coste generado por el tratamiento actual con fármacos antifibróticos. El número de ingresos y altas hospitalarias por FPI están aumentando: en el año 2010, en Inglaterra el coste por ingresos hospitalarios supuso 22.000 millones de euros, y los mismos autores predijeron que este coste se elevaría a más de 28.000 millones de euros para el año 2020. Hasta ahora se consideraba que la hospitaliza-ción suponía el mayor coste atribuido a la enfermedad, sin embargo estos mismos investigadores estimaron que solo el 13% del gasto era secundario al coste sanita-rio, el 1% al gasto ocasionado a los servicios sociales, el 2% al generado al propio paciente y el 86% debido a pérdida de productividad.

Historia natural

La historia natural de la FPI es variable e impredecible en el momento del diagnós-tico. El tiempo medio de supervivencia de los pacientes con FPI se estima de 2 a 5 años desde el inicio de los síntomas; sin embargo, existe una amplia variabilidad en la evolución de los pacientes.

Algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante 2-3 años. No obs-tante, lo más frecuente es que presenten una progresión gradual, lenta, con un deterioro respiratorio clínico y funcional, falleciendo por lo general en este plazo de 2 a 5 años, debido a una insuficiencia respiratoria crónica. En otros casos exis-ten periodos de relativa estabilidad con episodios de empeoramiento respiratorio agudo –exacerbaciones agudas u otras complicaciones– que se asocian a una alta morbi-mortalidad. Una minoría de pacientes, principalmente varones, fumadores de cigarrillos, tienen un curso rápidamente progresivo con una supervivencia más corta, conocida como FPI acelerada. Durante el curso progresivo de la enfermedad pueden aparecer episodios de exacerbaciones agudas (EA-FPI). Estos episodios con frecuencia pueden ser fatales pero, si sobreviven, invariablemente conducen a un deterioro en la función pulmonar.

El curso clínico de la enfermedad es bastante heterogéneo y varía considerable-mente, con caída rápida de la función pulmonar mientras en otros la caída sería mucho más lenta (figura 2). Las comorbilidades asociadas, tales como el enfisema o la hipertensión pulmonar, pueden impactar en el curso de la enfermedad. No se conocen factores predictores del tipo de evolución de la FPI en cada paciente. Se ha sugerido que un diagnóstico temprano de FPI puede influenciar en el curso de la enfermedad, y puede mejorar los resultados clínicos a largo plazo de esta enfermedad fatal.

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Figura 2. Representación del curso clínico de la FPI

1er 2º 3er 4º 5º 6º año

Inicio de la enfermedad

Periodo subclínico

Periodo prediagnóstico

Periodo postdiagnóstico

A B C D

Inicio de los síntomas

Diagnóstico

Muerte

Tiempo

Prog

resi

ón d

e la

FPI

Se desconoce si estas diferencias en la historia natural representan distintos fe-notipos de FPI, o si la historia natural está influenciada por factores geográficos, étnicos, culturales, raciales o de otro tipo.

Recientemente se han publicado ciertas características clínicas y genéticas que permitirían diferenciar el grupo de pacientes con FPI de rápida progresión de los de progresión lenta. La expresión genética en grupos de enfermos con caída rápida y lenta es muy diferente, con una sobrerregulación de varias vías funcionales y mecanismos moleculares que, en su mayoría, operan en los dominios epiteliales y mesenquimales alveolares y afectan a la movilidad celular, a la diferenciación de fibroblastos y sobre todo a la inflamación en los enfermos con caída rápida pero no lenta. La FPI acelerada se diferencia de la FPI típica de progresión lenta en el curso clínico, y en este perfil de transcripción, a pesar de tener una función pulmonar, imagen radiológica y hallazgos histológicos similares en el momento del diagnóstico.

Boon et al. y colaboradores demostraron que los genes sobrerreguladores en el grupo cuya enfermedad progresa rápidamente incluyen los miembros de las vías MAPK-EGR1-HSP70 (mitogen-activated protein Kinasa-early-growth response gene protein-heat shock protein 70), los cuales regulan la inflamación inducida por el cigarrillo.

Selman et al. y sus colaboradores examinaron los perfiles de expresión de los genes en 88 pacientes con histología conocida y FPI de progresión lenta, y en

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26 pacientes con la variante rápida. En el grupo de los pacientes con progresión lenta, los síntomas estaban presentes durante más de dos años, mientras que en el grupo de los declinadores rápidos los síntomas llevaban menos de 6 meses. Los datos mostraron múltiples diferencias en los dos grupos en la expresión del perfil de genes. Dos genes, el receptor de adenosina 2B y prominin-1/CD133, presentaban una mayor expresión en el grupo de los pacientes con evolución rápi-da. Además la expresión de metaloproteinasas y de los marcadores de activación de los fibroblastos estaba más pronunciada en el grupo declinador rápido. Este artículo plantea la cuestión de si ciertos perfiles genéticos pueden estar asociados con respuestas diferentes a los tratamientos y revelan dianas potenciales para dis-tintas intervenciones terapéuticas.

A pesar de estas diferencias y del patrón clínico tan heterogéneo que se observa en estos pacientes, todavía no existe suficiente información que permita definir la existencia de estos fenotipos en la práctica clínica.

Curso clínico potencial de la FPI

Como se muestra en la figura 2, la FPI puede presentar un curso clínico variable. Por lo general, los pacientes consultan al médico meses o años después del co-mienzo de los síntomas: tos y disnea progresiva.

Mientras la enfermedad progresa hay una fase precoz subclínica en la cual pueden estar únicamente presentes los hallazgos radiológicos o funcionales respiratorios de la enfermedad, seguidos por un periodo sintomático en el que pueden diferen-ciarse dos fases prediagnóstico y postdiagnóstico (figura 2).

FPI subclínica

Es bien conocido que los síntomas preceden al diagnóstico uno o dos años de me-dia, y que la afectación radiológica y/o funcional respiratoria inicial puede preceder a los síntomas, sugiriendo que existen periodos subclínicos de la enfermedad que no están bien caracterizados. La progresión de asintomáticos a sintomáticos puede ocurrir a lo largo de varios años.

La fibrosis pulmonar temprana, asintomática, es cada vez más conocida y ha sido descrita en familiares de afectados con FPI familiar, especialmente en aquellos con una historia de tabaquismo.

El hábito tabáquico, factor de riesgo para la FPI, puede causar enfermedad pulmo-nar subclínica detectable por pruebas funcionales respiratorias (PFR) y la TCAR, siendo esta técnica de imagen más sensible que las pruebas de función pulmonar y el test de esfuerzo para identificar a los sujetos con EPID asintomática.

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La prevalencia de FPI subclínica es probable que se incremente conforme aumenta la tendencia a realizar TAC de tórax en otras enfermedades no EPID, como trom-boembolismo pulmonar o enfermedad coronaria, y mejora la compresión de la FPI subclínica es de gran relevancia.

FPI lentamente progresiva

El curso clínico clásico de FPI es el de un deterioro lento y progresivo en la función pulmonar y en el empeoramiento de la disnea que conduce a la insuficiencia res-piratoria terminal tras varios años del diagnóstico. La media anual de descenso en la progresión de la enfermedad medido por la capacidad vital forzada (FVC) en los pacientes con FPI va desde 0,13 l-0,21 l al año.

FPI rápidamente progresiva

Selman et al. identificaron un subgrupo de pacientes con FPI que presentaban una enfermedad rápidamente progresiva y mostraban una supervivencia reducida comparada con los pacientes que siguieron un curso clínico lentamente progre-sivo. Los pacientes con un curso clínico acelerado, mayoritariamente varones y fumadores, muestran un perfil de expresión genética que difiere de los de progre-sión más lenta.

Exacerbación aguda de FPI

Los pacientes con FPI, a pesar de su estabilidad clínica, pueden presentar en cualquier momento episodios de agudización grave que ocurren aproximadamente entre un 5-10% al año sin que sea debido a complicaciones conocidas como in-fección intercurrente, insuficiencia cardiaca o tromboembolismo pulmonar. Estos episodios de deterioro agudo idiopático han sido denominados “exacerbaciones agudas” (EA-FPI). Ocasionalmente puede ser la forma de presentación de FPI y pueden precipitar la progresión de la enfermedad. Aunque se han implicado infecciones víricas y fenómenos inmunológicos, su etiología es desconocida (ver capítulo 16, “Complicaciones y comorbilidades”).

Causas de muerte

La FPI conlleva un pobre pronóstico. La tasa de mortalidad aumenta con la edad y es mayor en varones. La mayor tasa de muerte se produce en invierno, incluso cuando las infecciones son excluidas.

La supervivencia a los 5 años de estos pacientes después del diagnóstico es única-mente del 20-30%. La mayoría de los fallecimientos ocurren por progresión de la

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FPI más que por las comorbilidades asociadas. Las hospitalizaciones por proble-mas respiratorios son comunes y con frecuencia tienen un desenlace fatal.

La mayoría de los pacientes que fallecen por FPI experimentan un deterioro suba-gudo (empeoramiento a lo largo de un periodo de más de 4 semanas a meses), si bien una minoría de pacientes experimenta un deterioro agudo que conducen a la muerte (empeoramiento rápido de menos de 4 semanas de duración).

Otras causas importantes de mortalidad en pacientes con FPI son la cadiopatía is-quémica, insuficiencia cardiaca, carcinoma broncogénico, infección y embolismo pulmonar.

Fenotipos

Algunos autores consideran que las diferentes formas de progresión clínica de la FPI, variante lentamente progresiva, acelerada y perfil de exacerbador, ya discuti-das en el apartado anterior, podrían representar diferentes fenotipos de la enferme-dad. También pueden considerarse fenotipos la combinación de FPI con enfisema, con hipertensión pulmonar y la FPF, variantes que se expresan clínicamente con ciertas peculiaridades y en las que cada día se descubren diferentes bases genéti-cas o factores del entorno que pudieran alterar su transcripción.

Se define como fenotipo la manifestación externa de una enfermedad, como ex-presión de un gen o conjunto de genes, que puede evolucionar a lo largo del tiem-po como respuesta al entorno. La epigenética se ocupa de estudiar los cambios que la influencia del entorno y de los factores de riesgo que generan en la expre-sión de determinados genes. En la FPI se ha estudiado la influencia del tabaco en la metilación del DNA, en la acetilación de las histonas y en micro RNAS. Estos cambios epigenéticos determinan los perfiles de transcripción que contribuyen a la patogenia de la FPI; así, por ejemplo, en la variante rápidamente progresiva se han encontrado diferentes expresiones de miRNA (miR-302c, miR-423, miR-210, miR 376c, miR-185).

Como manifestación externa de una enfermedad no solo se incluyen los aspectos físicos, sino también los cambios fisiológicos o bioquímicos. En el caso de la FPI, se pueden encontrar signos físicos como las acropaquias, pero también los diferen-tes patrones radiológicos y anatomopatológicos son expresión de las alteraciones físicas. Se han descrito alteraciones en la trascripción de los genes de los cilios en pacientes que presentan un patrón de micropanal, pero también se ha publicado que la TCAR pudiera utilizarse para predecir pacientes con evolución lenta de la enfermedad en pacientes que presentan muy poco panal, sin enfisema y poco

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grado de fibrosis. La biopsia con densidad elevada de células mastoides podría tener también una evolución más lenta.

Los cambios fisiológicos se corresponderían con la diferente evolución de la fun-ción pulmonar que aparece en los enfermos de FPI y con las alteraciones hemo-dinámicas que pueden surgir, en especial el desarrollo de hipertensión pulmonar. Aún no se han diferenciado perfiles bioquímicos en la FPI, pero la identificación de diferentes proteínas séricas que se correspondan con formas más o menos severas de la enfermedad podrían ser el inicio.

Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE)

Ver capítulo 16, “Complicaciones y comorbilidades”

Trabajos recientes han revelado puntos comunes en la génesis tanto del enfisema como de la fibrosis. Ambas enfermedades, relacionadas con el tabaco, aparece-rían como resultado de un proceso de envejecimiento celular prematuro (senes-cencia celular). La célula diana en la fibrosis sería la célula epitelial alveolar tipo 2 y en el enfisema la célula madre mesenquimal de la vía aérea. Las células senes-centes liberarían una serie de citocinas, factores nucleares o señales moleculares complejas que por un lado amplificarían la inflamación, pero también alterarían la reparación tisular normal por una proliferación no coordinada de los componentes epitelial y mesenquimal. El estrés oxidativo y mecánico se ha relacionado con el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis celular, pero también podía acele-rar el acortamiento de los telómeros. Específicamente los pacientes con el CFPE presentaron también mutaciones en los TERT y TERC. Por último, en ambas pa-tologías se ha encontrado la expresión anómala de varias proteínas propias de las células senescentes: p16, p21 y aumento de galactosidasa, así como evidencias de la presencia de una inmunosenescencia precoz.

Fibrosis pulmonar familiar (FPF)

Ver capítulo 4, “Etiología y factores de riesgo. Bases genéticas. Fibrosis pulmonar familiar”

La FPF se ha definido como los hallazgos clínico-radiológico-histológicos compati-bles con FPI en al menos 2 o más miembros de una misma familia, pero también pueden presentar otras formas de EPID. Su modelo de transmisión genética no está bien definido; se considera que presenta una herencia autosómica dominante con una penetrancia variable, lo que hace que algunos sujetos de la familia con las mismas alteraciones genéticas no presenten la enfermedad.

Se han encontrado diferentes mutaciones a nivel telomérico (TERT, TERC) y en las proteínas C y A2 del surfactante en el ELMOD en diferentes familias con FPI.

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Fibrosis pulmonar con hipertensión pulmonar

Ver el capítulo 16, “Complicaciones y comorbilidades”

En realidad, al igual que en otras enfermedades pulmonares crónicas, no está claro si la hipertensión pulmonar (HP) es una complicación o una comorbilidad asociada. Algunos autores, sin embargo, prefieren considerarla un fenotipo de la FPI, basándose en que su aparición indica un claro peor pronóstico, y en el hecho de que no solo aparece en pacientes con enfermedad avanzada, sino que puede presentarse en individuos con función conservada.

La HP se origina por diferentes mecanismos fisiopatológicos entre ellos la destruc-ción vascular que se produce como consecuencia de la génesis de la fibrosis y por la vasoconstricción inducida por la hipoxia, ya sea crónica o intermitente. Parece que los perfiles de expresión genética pueden ser diferentes en pacientes con o sin HP.


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Capítulo 4

Etiología y factores de riesgo. Bases genéticas. Fibrosis pulmonar familiarMaría Molina MolinaUnidad Funcional de Intersticio Pulmonar. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge (IDIBELL). Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Respiratorio (CIBERES) Barcelona

Eva Balcells VilarnauServicio de Neumología. Hospital del Mar. Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM). Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Respiratorio (CIBERES). Barcelona

Vanesa Vicens ZygmuntUnidad Funcional de Intersticio Pulmonar. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge (IDIBELL). Barcelona

Introducción

La fibrosis pulmonar es el resultado de un mecanismo deficitario en la reparación tisular que implica múltiples alteraciones moleculares y celulares.

La fibrosis pulmonar puede ser idiopática (FPI) o secundaria a diversos agentes (sustancias inorgánicas, radioterapia, fármacos, minerales) y a disbalances inmu-nológicos asociados a artritis reumatoide, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome antisintetasa o poliangeitis microscópica.

En los últimos años la evidencia científica ha desbancado la teoría clásica de infla-mación/alveolitis por la actualmente aceptada que postula la alteración reparativa epiteliomesenquimal, en la que la FPI puede desarrollarse sin existir una inflama-ción previa. Existiría una reparación tisular anómala tras las agresiones o lesio-nes múltiples en el epitelio alveolar, con pérdida en la integridad de la membrana

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basal, formación incontrolada de matriz extracelular (MEC), formación de “focos de fibroblastos/miofibroblastos” y progresiva pérdida de la arquitectura pulmonar.

En este proceso patológico existe un complejo disbalance entre diferentes me-diadores: incremento de factores de crecimiento que inducen la perpetuación y progresión del proceso fibrogénico como el factor transformador de crecimiento β1 (TGF-β1) y angiotensina-II (ANGII), citocinas Th2 (IL-2, IL-4, IL-5, IL-13), radicales libres de oxígeno y metaloproteinasas (MMP-1, -2, -7, -9) entre otras, junto con una disminución de mediadores antifibrogénicos que favorecería la reparación o homeostasis del alveolo, como la prostaglandina-E2 (PGE-2).

En la última década, varios han sido los estudios que han evaluado el papel de estos mediadores en la fibrogénesis pulmonar y el efecto beneficioso experimental de su regulación, lo que ha significado el origen de la nueva era terapéutica “an-tifibrótica” que actualmente vivimos. Sin embargo, siguen sin resolverse muchas cuestiones relevantes en este complejo proceso, incluyendo cuál es el origen de la enfermedad o qué alteraciones genéticas-epigenéticas determinan claramente que un sujeto pueda desarrollarla.

Etiología y factores de riesgo

La lesión inicial que induce la cascada fibrogénica intersticial en FPI resulta des-conocida, aunque se han sugerido diversos factores externos que actuarían sobre sujetos genéticamente predispuestos.

La exposición a diferentes agentes ambientales –incluyendo el humo del tabaco, ciertos metales, infecciones víricas o las microaspiraciones silentes por reflujo gas-troesofágico– son factores que han sido asociados al desarrollo de FPI, aunque no existe evidencia sobre la relación directa o de causalidad.

La mayor prevalencia de fumadores entre los pacientes con FPI, así como las po-sibles lesiones alveolares que el humo del tabaco puede inducir, han condicionado diversos estudios sobre la posible asociación entre el tabaquismo y el desarrollo de la enfermedad. La historia de tabaquismo se ha asociado a menor supervivencia entre los pacientes con FPI. Entre los miembros de una misma familia afectos de fibrosis pulmonar, el tabaquismo ha sido un potente factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Curiosamente, hay pacientes donde se combinan lesiones intersticiales fibrosantes y enfisematosas (síndrome fibrosis-enfisema) asociadas al consumo de tabaco, que pueden detectarse concomitantemente o aparecer una afectación tras haberse detectado la otra. Sin embargo, un porcen-

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Capítulo 4. Etiología y factores de riesgo. Bases genéticas. Fibrosis pulmonar familiar

taje no despreciable de casos afectos de FPI no ha sido nunca fumador activo ni pasivo, los modelos animales de inducción de daño pulmonar por humo de tabaco activan una respuesta enfisematosa del pulmón y no fibrosante. Por todo ello, el tabaco sigue considerándose un factor asociado a la enfermedad, pero no una clara causa de la misma.

Por otro lado, la afectación por FPI es mucho mayor en sujetos que trabajan en el ámbito de la construcción, industria del hierro u otros metales, así como en aquellos oficios que tienen en común exposición habitual a polvo inorgánico, tanto metal como mineral, en comparación con profesiones sin contacto con estas sustancias. Es por ello que la historia de exposición a ciertos metales y minerales (excluyendo aquellos que inducen neumoconiosis) se considera un factor de riesgo para la en-fermedad.

Entre los agentes infecciosos, especialmente virus, que han sido hallados en mues-tras pulmonares de pacientes con FPI, principalmente en necropsias, destacan el virus de Epstein Barr (VEB), el citomegalovirus (CMV) y el herpes virus. Estas ob-servaciones, junto con el hecho que muchos pacientes debutan sintomáticamente a partir de un cuadro infeccioso respiratorio, despertaron la hipótesis sobre un posible origen vírico en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, no existen datos que avalen esta hipótesis. Es posible que con la reciente introducción del estudio del microbioma a partir de muestras respiratorias alveolares se avance más en entender el papel de los microorganismos y la respuesta celular a los mismos en el proceso fibrogénico pulmonar (desarrollo, progresión, agudizaciones).

El reflujo gastroesofágico (RGE) ha sido clásicamente otro factor microambiental asociado a la FPI. A pesar de los diversos estudios realizados al respecto, sigue sin responderse la pregunta sobre qué es primero, el RGE o la enfermedad pulmonar. Por un lado, la existencia de RGE o hernia de hiato es un hallazgo común en estos pacientes, reportándose en algunas series hasta en el 75% de los sujetos con fibro-sis pulmonar. Además, se han descrito casos de agudización de la enfermedad en el contexto de episodios de aspiración o microaspiración digestiva. Por otro lado, se ha observado una disminución de la tos en algunos casos de FPI en los que se ins-tauran medidas antirreflujo. Finalmente, un reciente estudio retrospectivo demues-tra que los pacientes con FPI y síntomas de RGE que reciben tratamiento para el mismo presentan menor mortalidad que los pacientes de las mismas característi-cas sin tratamiento anti-RGE. De hecho, el tratamiento del RGE en caso que exista se incluye en las recomendaciones internacionales para el manejo de la FPI, tanto las medidas antirreflujo como el tratamiento farmacológico. Sin embargo, no todos

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los pacientes con FPI presentan RGE, y la progresión de la enfermedad no asocia

claramente un empeoramiento de la alteración digestiva. Por lo tanto, a pesar de

haberse observado que el RGE es un factor de riesgo en la progresión y agudiza-

ción de la FPI, su relación causal con la enfermedad sigue sin demostrarse.

Bases genéticas y fibrosis pulmonar familiar

Son múltiples los diferentes cambios transcripcionales en el parénquima pulmonar

de sujetos con FPI identificados a partir del perfil de expresión genética.

Los diferentes estudios determinan alteraciones genéticas y vías implicadas dife-

renciales en los pulmones fibróticos; genes asociados a la formación, degradación

y señalización de la matriz extracelular, transformación miofibroblástica, genes co-

dificadores de inmunoglobulinas, complemento y citoquinas, vías implicadas en

el desarrollo y reparación como son Sonic hedgehog, WNT/beta-catenina, y facto-

res de crecimiento como el fibroblástico (FGF) o el plaquetar (PDGF). El compo-

nente de predisposición genética en el desarrollo y progresión de la enfermedad

fibrosante pulmonar se evaluó inicialmente en sujetos con agregación familiar al

observar que diferentes individuos de una misma familia, ubicados laboral y resi-

dencialmente en regiones o países diferentes, y, por lo tanto, expuestos a diferen-

tes posibles agentes microambientales, desarrollaban una enfermedad pulmonar

muy similar.

Existe un elevado nivel de evidencia que asienta las bases genéticas de la enfer-

medad a partir de varios estudios y resultados replicados en hermanos, gemelos

y miembros multigeneracionales de la misma familia. Por otro lado, existen múl-

tiples estudios que asocian diferentes polimorfismos y variantes genéticas con el

desarrollo y/o progresión de la fibrosis pulmonar (tabla 1). Por ejemplo, los poli-

morfismos genéticos de los factores de crecimiento TGF-β1 y angiotensinógeno

(ANGEN, -6AGT) han sido asociados a peor progresión de la enfermedad. Aunque

su determinación no es un proceso rutinario, el estudio de los mismos podría iden-

tificar sujetos susceptibles de mejor respuesta en caso de plantear un tratamiento

enfocado en la regulación de estos mediadores. Sin embargo, ninguna de las al-

teraciones génicas evaluadas ha demostrado ser suficiente para inducir fibrosis

pulmonar. Además, la mayoría de estudios genéticos realizados en FPI requieren

ser replicados en diferentes cohortes. Las variantes genéticas más estudiadas por

diferentes grupos han sido principalmente investigadas en fibrosis pulmonar fami-

liar (FPF) (tabla 1).

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Tabla 1. Resumen de los polimorfismos, mutaciones y variables genéticas en FPI y FPF

FPI FPF

NOD2/CARD15, MHC-I-MICA ELMOD2

Surfactante A y B Surfactante C y A2

TERT y TERC Acortamiento telomérico

TERT y TERC Acortamiento telomérico

MUC5B MUC5B y MUC5A

Factores de crecimiento: TGF-β1, ANGEN, renina, ECA

Citoquinas: IL1, IL4, IL6, IL8, IL10, IL12, TNFα

PAI-1

WNT-β-catenin

La FPF se define como la presencia de dos o más casos de enfermedad intersti-cial en una misma familia (padre, hermano o descendiente). Las distintas familias estudiadas con FPF muestran un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia variable que asocia en la mayoría de casos un patrón de afectación pulmonar similar a la FPI, pero con debut clínico más temprano que puede ser incluso antes de los 50 años. En algunos casos de FPI, el estudio genético de los familiares permite reclasificar la enfermedad en FPF al detectar sujetos afectos de la enfermedad de forma subclínica.

Las mutaciones relacionadas con la FPF más estudiadas y validadas pertenecen a tres grandes grupos proteicos (tabla 1):

• Proteínas A2 y C del surfactante pulmonar (SFTPA2 y SFTPC).

• Complejo telomerasa, principalmente mutaciones en TERT y TERC.

• Mucinas, especialmente MUC5B.

Se ha demostrado que la existencia de mutaciones del gen de la proteína del sur-factante comporta la disminución en la síntesis de esta proteína por las células al-veolares epiteliales, y por lo tanto una posible disfunción en la integridad del alveolo e inducción de estrés a partir del retículo endoplásmico de los neumocitos II. Las mutaciones de SFTPC representan menos de un 3% de los casos de FPF. La muta-ción de este gen del surfactante afectaría a las células alveolares tipo II y se ha en-contrado en FPI y otras EPID. Las mutaciones de SFTPA2 son menos frecuentes y se asocian también a carcinoma bronquioloalveolar, además de a fibrosis pulmonar.

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El estudio de las mutaciones de los genes implicados en la codificación del comple-jo telomerasa (TERT y TERC) se inició en FPF, y progresivamente se ha ampliado a FPI e incluso otras EPID. Los telómeros son estructuras que se encuentran en los extremos de los cromosomas e intervienen en la reparación tisular y del DNA da-ñado. Los telómeros se acortan según se dividen las células. La telomerasa es una transcriptasa reversa que lleva asociado su propio RNA molde, el cual codifica por las repeticiones teloméricas y contrarresta el acortamiento de telómeros. Cuando los telómeros se acortan hasta una longitud crítica, la célula entra en senescencia o apoptosis. La telomerasa es especialmente relevante en tejidos de alto recambio celular. El acortamiento de los telómeros se ha relacionado fisiológicamente con el envejecimiento. Sin embargo, cuando el acortamiento se produce tempranamente o de forma acelerada puede condicionar diferentes patologías que tienen en co-mún la alteración en la reparación tisular. Enfermedades típicamente asociadas a envejecimiento prematuro como disqueratosis congénita o ataxia telangiectasia, que presentan envejecimiento prematuro y fragilidad del DNA, desarrollan fibrosis pulmonar tras la primera década de vida. Inicialmente, la mutación de los genes que codifican proteínas del complejo telomerasa se encontró en pacientes afectos de disqueratosis congénita. Esta observación llevó a hipotetizar que estas mutacio-nes podrían estar relacionadas con la transmisión autosómica dominante en casos de FPF, lo cual fue confirmado posteriormente.

El acortamiento telomérico se describe en el 20-35% de pacientes con FPI, y el 50-70% con FPF asocia peor pronóstico y más problemas asociados al trasplante pulmonar. Las mutaciones de TERT y TERC no siempre se encuentran en los casos de fibrosis pulmonar con acortamiento telomérico, posiblemente por diferentes motivos; por un lado se siguen describiendo nuevas mutaciones identificadas en estos casos a través de la secuenciación masiva que posiblemente antes ya exis-tieran pero no hubiera forma técnica de apreciarlas, por otro lado el acortamiento telomérico también puede ser adquirido por efectos epigenéticos como la metila-ción. Existen controversias sobre su efecto en el desarrollo de la enfermedad, y se sugiere que el acortamiento telomérico es más un factor catalizador que una causa directa de la fibrosis pulmonar. Al mismo tiempo, se ha observado que no todos los pacientes con FPI presentan telómeros acortados, y que incluso algunos pueden tener telómeros algo por encima de la longitud normal.

Por otro lado, Le Saux CJ et al. demostraron que la inducción de fibrosis pulmonar es mayor ante la mutación de la telomerasa y que este efecto se podía inhibir en el modelo animal mediante la inducción de la actividad telomerasa. Recientemente, diversos estudios in vitro han demostrado la posibilidad de inducir la actividad

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telomerasa, recuperar la longitud telomérica y disminuir el envejecimiento en célu-

las de pacientes con disqueratosis congénita a partir de un péptido inductor de la

telomerasa, lo que abre un nuevo campo de tratamiento en pacientes con FPI que

presentan estas alteraciones genéticas.

Recientemente, se ha descrito la asociación de un polimorfismo en la región pro-

motora del gen mucina 5B (MUC5B) con el desarrollo de FPI y FPF. En cuanto a

las mucinas, la MUC5B es el mayor componente del moco en el tracto respiratorio,

y es importante en el sistema defensivo de la mucosa, pues protege la superficie

epitelial de la vía aérea. Su sobreexpresión ha sido observada en las células epite-

liales de los quistes del panal de pulmones de pacientes con FPI, lo cual le confiere

un posible rol en la patogenia de la enfermedad interfiriendo en la reparación del

epitelio alveolar. No obstante, los mecanismos por los cuales se piensa que pueda

jugar un papel importante quedan todavía por dilucidar. Estudios genéticos preli-

minares han observado una asociación entre el polimorfismo de la región promoto-

ra de MUC5B (rs35705950) en el brazo corto del cromosoma 11 y el desarrollo de

FPI y FPF, siendo la odds ratio para sujetos heterocigotos y homocigotos de dicho

polimorfismo de 9,0 y 21,8 respectivamente para FPI, y de 6,8 y 20,8 respecti-

vamente para FPF, y con frecuencia de aparición 14 veces mayor en sujetos con

fibrosis que en controles sanos (34% en pacientes con FPF, 38% en pacientes

con FPI y 9% en controles).

Sin embargo, no se ha observado dicha asociación con la fibrosis pulmonar se-

cundaria a esclerodermia o a sarcoidosis, lo que podría reforzar la hipótesis del rol

de MUC5B en la patogenia de la FPI. No obstante, son necesarios más estudios

que evalúen un mayor número de pacientes que pueda replicar dicha asociación.

Además, el incremento en los niveles de MUC5B puede encontrarse en otras en-

fermedades respiratorias, como en otras intersticiales/EPID, por lo que se requiere

evaluar el mecanismo por el cual MUC5B desarrolla fibrosis pulmonar y no otra

neumopatía.

Por otra parte, análisis de subgrupos de diferentes estudios observaron que los

pacientes con FPI portadores de la variante rs35705950 de MUC5B tenían un

descenso más lento de la FVC, así como una menor severidad en los cambios

histológicos en la FPF, por lo que se ha sugerido como un posible marcador pro-

nóstico de la enfermedad en un futuro. Paralelamente, un estudio reciente rela-

cionó la mayor severidad en la tos en FPI con ser portador del polimorfismo de

MUC5B, independientemente del reflujo gastroesofágico y de la tos de vías aéreas

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superiores. Actualmente se están llevando a cabo más estudios para validar estas observaciones iniciales.

En cuanto a la mucina subtipo 5A (MUC5A), hay escasa literatura al respecto. Decir que hay un estudio en el que en comparación con controles sanos, todas las vías aéreas distales de pacientes FPI/NIU contienen MUC5B (100% respecto el 84% en los controles) y una parte contiene MUC5A (75% respecto al 44% en los controles), siendo la presencia de ambas mucinas estadísticamente significativas respecto a los controles (p 0,004 y 0,0008, respectivamente).

Por otra parte, se conoce que MUC5B se encuentra expresada en los quistes del panal en FPI en un 100%, mientras MUC5A solo en el 35% y que las células epite-liales alveolares tipo II normales e hiperplásicas no expresan ni MUC5A ni MUC5B. Además, la variante MUC5B se encuentra ausente en el 40% de los pacientes con FPI, lo que sugiere que otras alteraciones genéticas y/o exposiciones microambien-tales pueden también contribuir al riesgo de la enfermedad.

Más recientemente se ha encontrado una asociación entre TERT en 5p15 y MU-C5B en 11p15 y la región 3q26 cerca de TERC en una cohorte amplia de pacientes con fibrosis pulmonar en comparación con controles sanos. Donde además se han identificado otras variantes genéticas diferentes como FAM13 A (4q22), DSP (6p24), OBFC1 (10q24), ATP11 A (13q34), y DPP9 (19p13), regiones cromosómi-cas 7p22 y 15q14-15, comunes en FPF y FPI, y no encontradas en sujetos sanos. Estos resultados sugieren la implicación de genes involucrados en la respuesta celular (defensa, adhesión) y en la reparación al DNA en la patogénesis de la fibrosis pulmonar.

Diversos procesos epigenéticos han sido recientemente implicados en FPI y FPF, y se han postulado como factores claves que median los efectos entre la gené-tica y factores microambientales en la expresión génica pulmonar y la enfermedad. La epigenética es el estudio de modificaciones en la expresión de genes que no obedecen a una alteración de la secuencia del DNA y que son heredables. Fuentes de modificaciones importantes de los genes son los factores microambientales, que pueden afectar a uno o varios genes y sus funciones. Por medio de la regu-lación epigenética se puede observar cómo es la adaptación al medio ambiente dada por la plasticidad del genoma, la cual tiene como resultado la formación de distintos fenotipos según el medio ambiente al que sea expuesto el organismo. Estas modificaciones presentan un alto grado de estabilidad y, al ser heredables, se pueden mantener en un linaje celular por muchas generaciones. Los cam-bios epigenéticos no heredables son más influenciables por el microambiente y

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dinámicos. Clásicamente, los procesos epigenéticos más conocidos son la metila-ción al DNA y las modificaciones de histonas, y más recientemente se han identifi-cado también regiones no codificadoras de RNA como parte del epigenoma, como son los micro-RNA (miRNA), PIWI-interaccionante RNA, RNA pequeños nucleola-res, y los RNA largos intergénicos. Estos cambios epigenéticos pueden ser factores relevantes para determinar el perfil transcripcional que contribuye directamente en las características patogénicas de la enfermedad. En FPI se han encontrado diferentes patrones de metilación que predisponen a mayor riesgo de cáncer.

Asimismo, recientes estudios determinan un perfil genómico de miRNA en pa-cientes con FPI e identifican diferentes miRNA implicados en fibroproliferación, la matriz extracelular y la señalización dependiente de TGF-beta1. Entre los miRNA infraexpresados en FPI destacan let-7d y miR-29, mientras que miR155 y miR-21 se encuentran sobreexpresados. Sin embargo, este campo de estudio de reciente introducción está siendo actualmente ampliado y es posible que en los próximos años aparezcan datos relevantes en este sentido.

Conclusión

En conclusión, la investigación sobre la etiopatogenia de la FPI es compleja, ya que se parte de dos grandes focos de variabilidad que interaccionan además entre ellos: factores externos + genética epigenética del paciente (figura 1).

Modelos de estudio in vivo que controlaran uno de los dos factores serían de gran relevancia para avanzar en este conocimiento. El reciente avance en el conoci-miento sobre los factores genéticos que predisponen al desarrollo de la enferme-dad e influyen en las técnicas de cribaje para su detección ha permitido detectar sujetos predispuestos, habitualmente dentro de una misma familia, en los que se puede incidir en la disminución de la exposición a los factores de riesgo que ya se conocen, y, en consecuencia, posiblemente disminuir la probabilidad para desarrollar la patología.

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Figura 1. Etiopatogénesis de la FPI

FIBROSISFactores exógenos(tabaco, tóxico y polvo ambiental, infecciones, etc.)

Factores endógenos(RGE, ROS, reacciones espontáneas, errores replicativos, microbioma)

Genética- Mutaciones- Translocaciones- Alteraciones

cromosónicas- Acortamiento

telomérico

Epigenética- Metilación- Modificación

histonas- Heterocromatina- Non-coding RNAs

En el desarrollo de la FPI están implicados factores asociados al sujeto (genéticos, epigenéticos, mi-croambientales endógenos) y factores exógenos que incluyen diferentes sustancias que, de forma in-halada, podrían lesionar el epitelio alveolar y desencadenar la alteración reparativa que conduciría a la fibrosis progresiva.


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Capítulo 5

Mecanismos celulares en la patogenia de la enfermedadAnna Serrano MollarDepartamento de Patología Experimental. Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBB-CSIC). Barcelona

Gemma Gay JordiDepartamento de Patología Experimental. Instituto de Investigaciones Biomédicas. (IIBB-CSIC). Barcelona

Antonio Xaubert MirServicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar alveolointersticial caracterizada por un daño epitelial continuado y por la acumulación de fibroblastos y miofibroblastos en los espacios alveolares.

Aunque el origen de la lesión en las fases iniciales de la enfermedad es incierto, clásicamente se ha considerado que la formación de fibrosis en el parenquima pulmonar estaba provocada por una inflamación crónica. Sin embargo, el hecho de que las terapias antiinflamatorias no sean eficaces en el tratamiento de la FPI ha cuestionado el papel de la inflamación como la causa del desarrollo de la en-fermedad. Actualmente se piensa que la desestructuración del tejido pulmonar y la formación de fibrosis son resultado de una reparación anómala de las lesiones, dando lugar a una acumulación progresiva de proteínas de la matriz extracelular (MEC), a una disminución entre el equilibrio fibroblastos-miofibroblastos y a la muerte continuada de las células epiteliales. Por lo tanto, se considera que las cé-lulas epiteliales, los fibroblastos y los miofibroblastos son los principales efectores en la progresión de la enfermedad.

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Figura 1. Representación de los procesos celulares que tienen lugar durante el proceso de fibrosis en un alveolo pulmonar

RLO

EMT

Daño

Macrófagos M2

EnMT PMT

Foco de fibrosis

TGF-β

Linfocitos Th2

Fibrocitos

Fibroblastos residentes

Miofibroblastos

Proteínas de matriz extracecular

Rotura de la membrana basal

Apoptosis epitelial

Células alveolares

La superficie alveolar se encuentra recubierta por dos tipos de células epiteliales

llamadas células alveolares tipo I y tipo II (o neumocitos tipo I y tipo II), siendo las

células alveolares tipo II más numerosas que las tipo I. Debido a su estructura larga

y aplanada, las células alveolares tipo I cubren el 90% de la superficie alveolar y

son las responsables de realizar el intercambio gaseoso.

Las células alveolares tipo II juegan un papel primordial en la homeostasis de las

unidades alveolares. Una de las funciones de éstas células es la síntesis y se-

creción del surfactante pulmonar, compuesto por una gran parte de fosfolípidos

(85%) y en menor proporción por proteínas (15%) entre las que se encuentra la

apoproteína (SP) y de la cual se han descrito al menos cuatro variantes, la SP-A,

SP-B, SP-C y SP-D. El surfactante activa la superficie alveolar y evita su colapso,

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Capítulo 5. Mecanismos celulares en la patogenia de la enfermedad

además de tener otras funciones importantes como la defensa inmunológica. Otra de las funciones de las células alveolares tipo II es la regeneración de la superficie alveolar tras el daño celular epitelial ya que son las progenitoras de las células alveolares tipo I.

En pacientes con FPI se ha observado un incremento de la apoptosis en las células alveolares tipo II tanto en el epitelio hiperplásico cubierto de fibroblastos, como en regiones del pulmón prácticamente normales. Una de las características prin-cipales de la FPI es la alteración del fenotipo de las células alveolares, lo cual da lugar a pensar que el daño continuado en el epitelio alveolar conjuntamente con la apoptosis celular contribuye a la perpetuación de la fibrosis.

Muerte de las células alveolares

La apoptosis o muerte celular programada se produce en ausencia de una res-puesta inflamatoria. La apoptosis celular juega un papel muy importante en la homeostasis del pulmón sano, aunque también participa en la patogénesis de di-ferentes enfermedades pulmonares. Actualmente hay un gran número de estudios que describen la importancia que tiene la apoptosis en el proceso del remodelado pulmonar asociado a enfermedades pulmonares fibróticas. De hecho, este proceso es una de las características principales de la FPI. La apoptosis contribuye al de-sarrollo de la FPI mediante tres procesos diferentes: 1) incremento de la apoptosis en las células epiteliales, lo que impedirá una correcta reepitelización; 2) resis-tencia de la apoptosis en los fibroblastos y miofibroblastos que dará lugar a un incremento de las lesiones fibroticas; y 3) insuficiente eliminación de las células apoptóticas, lo que propiciará un ambiente inflamatorio.

Los estímulos que activan la apoptosis en las células alveolares tipo II todavía no se conocen con certeza. La senescencia celular y el envejecimiento prematuro debido a factores genéticos pueden ser una causa, pero los factores ambientales como el tabaquismo, las infecciones virales, y el reflujo gastroesofágico también podrían estar implicados.

Mutaciones genéticas en la telomerasa, una enzima encargada de añadir telóme-ros al final de los cromosomas, tienen lugar en un 10% de las FPI familiares. Por lo tanto, un mal funcionamiento de la telomerasa dará lugar al acortamiento de los telómeros, lo que causará alteraciones en el DNA e inducirá la muerte celular. Otra de las funciones de la telomerasa es mantener la función precursora de las células alveolares tipo II, por lo tanto su desregulación afectará en gran medida a la capacidad de regeneración de estas células.

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Mutaciones en el gen de la SP-C se asocian también al desarrollo de fibrosis en la

FPI familiar. Estas mutaciones evitan que la proteína se pliegue correctamente, por

lo que tiende a acumularse en el retículo endoplasmático induciendo el estrés del

mismo. El estrés del retículo endoplasmático por alteraciones en el plegamiento de

las proteínas da lugar a la activación de diferentes vías de señalización asociadas

a la respuesta de las proteínas desplegadas (UPR, unfolded protein response). Las

funciones de la UPR se realizan a través de mecanismos que reducen la síntesis

de proteínas incrementando el metabolismo y la expresión las de proteínas redox

y promoviendo la degradación de proteínas. Cuando los mecanismos de la UPR

fallan, o cuando el estrés del retículo endoplasmático es demasiado grave, tiene

lugar la interrupción del crecimiento y se induce la muerte celular por apoptosis.

Esto es importante puesto que se ha demostrado en pacientes con FPI no familiar

que en ausencia de mutaciones en el gen del surfactante C, también existe estrés

del retículo endoplasmático en las células alveolares. La causa por la cual se ge-

nera este estrés se desconoce pero se piensa en un mal procesamiento de todas

las proteínas del surfactante. Es posible también que durante la regeneración del

epitelio después de una lesión las células alveolares entren en un estado de estrés

del retículo endoplasmático y activen la UPR en respuesta a la demanda meta-

bólica, lo que contribuiría a perpetuar la lesión. Por último, las exposiciones a

diferentes factores ambientales como partículas inhaladas, infecciones por virus

y/o consumo de tabaco también podrían generar estrés del retículo endoplasmáti-

co, acele rar el acortamiento de los telómeros e inducir la senescencia del epitelio.

Por lo tanto, el estrés del retículo endoplasmático en las células alveolares podría

inducir la propia muerte de las células por apoptosis y representaría también un

mecanismo de activación de la respuesta fibrótica.

Fibroblastos y miofibroblastos

Los fibroblastos intersticiales son células estructurales encargadas de mantener

la estructura alveolar. La función principal de los fibroblastos es la producción

y el mantenimiento de la MEC. Los fibroblastos expresan proteínas como coláge-

no, elastina, laminina, fibronectina, ácido hialurónico, glicoproteínas, metalopro-

teinasas (MMP) y sus inhibidores tisulares (TIMP), con el objetivo de mantener y

regenerar las proteínas de la MEC. Además de la producción y mantenimiento de

la MEC los fibroblastos también están implicados en procesos patológicos como la

progresión del cáncer y la fibrosis. Los fibroblastos juega un papel importante en

los procesos de cicatrización; sin embargo, en algunos casos y por razones que

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aún no se conocen por completo, este proceso puede descontrolarse dando lugar

a una respuesta fibrótica patológica. Los fibroblastos son los actores principales en

la FPI, su activación, proliferación y migración a las áreas de lesión y la expresión

de proteínas de la MEC darán lugar al desarrollo de la fibrosis. La activación de los

fibroblastos promueve su diferenciación a miofibroblastos.

Origen de los miofibroblastos

Los miofibroblastos comparten características fenotípicas con las células del

músculo liso, como es su contenido en alfa-actina específica de músculo liso

(α-SMA) y su capacidad contráctil. Pero al igual que los fibroblastos producen

y liberan proteínas de la MEC. En la FPI, la acumulación de proteínas de la MEC

se debe a la activación de miofibroblastos en los focos de fibrosis. Estos focos de

fibrosis están formados por agregados de miofibroblastos que producen niveles

elevados de proteínas de la MEC dentro del espacio alveolar, dando lugar a la

pérdida de la superficie alveolar. Inicialmente, se pensaba que el origen de los

miofibroblastos era exclusivamente a partir de la diferenciación de los fibroblastos

residentes a miofibroblastos después de múltiples estímulos profibróticos.

Actualmente, se conocen al menos dos orígenes más. Uno de ellos es el recluta-

miento de fibrocitos circulantes derivados de la médula ósea al sitio de la lesión.

Otra posibilidad incluye la diferenciación de células epiteliales o endoteliales a

fibroblastos y/o miofibroblastos a través de un proceso de transición mesenquimal.

La diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos tiene lugar principalmente por

la presencia del factor transformante-beta (TGF-β) además de otros mediadores

profibróticos. El TGF-β es el factor profibrótico más potente que se conoce en la ac-

tualidad y su sobreexpresión se asocia a enfermedades fibróticas. Además de ejer-

cer muchas otras funciones, el TGF-β induce la síntesis de MEC y actúa como un

potente factor quimiotáctico para las células inflamatorias, lo que ayudará a mante-

ner el ambiente inflamatorio. En pacientes con FPI se ha observado un incremento

en la expresión del TGF-β, tanto en las células epiteliales como en los macrófagos

alveolares. Según el tipo celular, el TGF-β podrá inducir una respuesta u otra. En las

células epiteliales el TGF-β induce apoptosis mientras que en fibroblastos promue-

ve su diferenciación a miofibroblasto inhibiendo los mecanismos de apoptosis. Es

importante destacar esta doble respuesta, ya que durante la evolución de la FPI se

ha observado la apoptosis de las células alveolares al mismo tiempo que se bloquea

la apoptosis de los fibroblastos. Esto se explica por el hecho de que los fibroblastos

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que se encuentran en los focos de fibrosis se caracterizan por tener continuamente activadas las vías de señalización que promueven la supervivencia celular.

Existen diferentes mecanismos que explicarían esta resistencia a la apoptosis, tales como alteraciones genéticas y una mala regulación en respuesta al microambiente pulmonar. En este sentido, se ha observado una desregulación en la señalización apoptótica en fibroblastos aislados de biopsias de pacientes con FPI. Estos fibro-blastos de pulmones de pacientes con FPI son más resistentes a la inducción de apoptosis en comparación con los fibroblastos aislados de un pulmón sano. Además, la resistencia de estos fibroblastos a estímulos apoptóticos se acompaña de una sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas y su diferenciación a miofibro-blastos. Por lo tanto, estos resultados apoyarían el concepto de la adquisición de un fenotipo miofibroblasto resistente a la apoptosis que contribuirá activamente a la persistencia de la fibrosis.

Otra probable fuente de miofibroblastos en la FPI son los fibrocitos circulantes. Los fibrocitos son células madre de origen hematopoyético que presentan funciones de reparación al considerarse como precursores de fibroblastos y miofibroblas-tos. Los fibrocitos secretan un perfil de citoquinas y quimioquinas único, diferen-te del que se encuentra en fibroblastos, células alveolares, células endoteliales y células inflamatorias. Además expresan proteínas características de fibroblastos como colágeno I y III, fibronectina y vimentina y marcadores típicos de células madre hematopoyéticas, como el marcador CD34 y el antígeno común de leuco-citos CD45. También expresan en su superficie el receptor de quimioquinas CXC tipo 4 (CXCR4), que interviene en la migración de estas células en respuesta a su ligando CXCL12. Los niveles de expresión de su ligando, CXCL12 están altamente expresados en la sangre, en el lavado broncoalveolar y en el tejido pulmonar de pacientes con FPI. Una vez que los fibrocitos se infiltran en el pulmón participan en la progresión de la fibrosis mediante su diferenciación a fibroblastos y miofi-broblastos en respuesta a las citoquinas, como el TGF-β, que se encuentran en el microambiente.

Otro mecanismo importante que se asocia al desarrollo de la FPI es la transición de las células epiteliales a células mesenquimales, lo que se denomina EMT (del inglés epithelial to mesenchymal transition). La perpetuación de la lesión en el epi-telio alveolar durante la FPI podría estar provocada por la sobrexpresión del TGF-β y la generación de radicales libres de oxígeno (RLO) por parte de las células infla-matorias. Tanto el TGF-β como los RLO pueden inducir la expresión de marcadores de célula mesenquimal en las células alveolares, lo que dará lugar a la transición de

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la célula alveolar hacia un fenotipo similar al miofibroblasto. Las células que sufren

un proceso de EMT expresan marcadores típicos de células alveolares (proteínas

del surfactante pulmonar), a la vez que expresan marcadores típicos de la célula

mesenquimal, como la α-SMA, y adquieren capacidad de migración. Aunque hay

evidencias que indican que el proceso de EMT tiene lugar durante la FPI, se cree

que el número de miofibroblastos que provienen de las células alveolares es muy

bajo. Los cambios fenotípicos que deben experimentar las células alveolares du-

rante el proceso de EMT para llegar a una diferenciación completa a miofibroblasto

son muy amplios, y en pocas ocasiones ocurre. Esto ha llevado a pensar que la

diferenciación de células alveolares a mesenquimales no se produce únicamente

como un mecanismo para intentar incrementar el número de fibroblastos, sino que

podría tener un propósito diferente. En este sentido, se hipotetiza que el proceso

de EMT podría tener como finalidad mantener la supervivencia celular ya que

les conferiría resistencia a la apoptosis. Por lo tanto, la contribución del proceso

de EMT al desarrollo de fibrosis vendría dado por el incremento en la capacidad de

producción de proteínas de la MEC y citoquinas profibróticas por parte de estas

células, pero no debido a su diferenciación completa a fibroblastos.

Células endoteliales y pericitos

Otro tipo celular que puede sufrir un proceso de transición a célula mesenquimal son las células endoteliales, conocido como EnMT (del inglés endothelial to me-senchymal transition). En modelos de fibrosis en ratones, se ha demostrado que las células endoteliales pulmonares dan lugar a un incremento significativo de fibroblastos. Asimismo, diferentes estudios in vitro han demostrado la capacidad de trasformación de las células endoteliales a células con fenotipo similar a miofi-broblasto. No obstante, en la FPI no se ha determinado con exactitud si las células endoteliales pueden someterse a un proceso de EnMT y cuál sería su contribución al proceso fibrótico.

Actualmente los pericitos están despertando un gran interés por su posible partici-pación en los procesos fibróticos. Los pericitos son células de origen mesenquimal incrustadas en la membrana basal del endotelio de los capilares, arteriolas y vénu-las. Los pericitos podrían representar una posible fuente de miofibroblastos debido a su capacidad de diferenciarse a células mesenquimales. Esta transición de los pericitos a células mesenquimales se denomina PMT (del inglés pericyte-to-myofi-broblast transition por analogía a la EMT). Actualmente, solo existen algunos traba-jos experimentales donde se ha observado que los pericitos pueden diferenciarse

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a miofibroblastos durante la FPI. Sin embargo, todavía se necesitan más estudios para conocer la contribución de este tipo celular al desarrollo de la FPI.

Células inflamatorias

Durante la FPI, además del proceso fibrótico, también tiene lugar una respuesta inflamatoria crónica, con el consecuente reclutamiento de células inflamatorias al intersticio pulmonar. El papel que juega la inflamación en la fibrosis todavía plantea muchas dudas. Se supone que la FPI puede tener su origen en una lesión pul-monar asociada a la inflamación. Sin embargo, este evento puede haber sucedido unos años antes de que el paciente presente los síntomas, y la respuesta inflama-toria inicial puede haber desaparecido cuando la IPF se diagnostica. No obstante, hay numerosas evidencias que indican que las células inflamatorias influencian activamente en la patogénesis de la FPI.

La presencia de linfocitos T es un hecho común en los pulmones y el lavado bron-coalveolar de pacientes con FPI. Los linfocitos T se encuentran de forma difusa dentro de los alveolos y en el intersticio. La acumulación de células T es mayor en las áreas de tejido con fibrosis intersticial y solo se observan algunas células T en áreas de tejido relativamente normal. Existen numerosos trabajos, tanto ex-perimentales como en pacientes con FPI, donde se ha observado una asociación entre la fibrosis pulmonar y la infiltración de linfocitos T. Estos hallazgos sugieren una acción profibrótica de los linfocitos. Dependiendo del fenotipo y el microam-biente pulmonar, los linfocitos T puede promover o disminuir el proceso fibrótico en función de las citoquinas que expresen. En este sentido, se describen dos tipos de activación, la activación Th1 (inflamatoria) y la activación Th2 (profibrótica).

Los linfocitos Th1 expresan principalmente interferon-gamma (INFg) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α). El INF-g es una potente citoquina proinflamatoria y se considera una de las citoquinas antifibróticas por excelencia ya que inhibe la proliferación de fibroblastos y la producción de colágeno. Por el contrario, los lin-focitos Th2 expresan citoquinas características de procesos de cicatrización como las interleuquinas 4 y 13 (IL-4 e IL-13) y TGF-β, además de expresar factores quimiotácticos involucrados en el reclutamiento de fibrocitos. En pacientes con FPI se ha descrito una activación de los linfocitos Th2. Por lo tanto, la expresión de factores profibróticos por parte de los linfocitos Th2 no solo activará la proliferación y la producción de proteínas de la MEC en los fibroblastos residentes, sino que también contribuirán al reclutamiento de fibrocitos y al proceso de EMT de otros tipos celulares. Además, es importante destacar que la presencia de linfocitos Th2

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en el pulmón fibrótico podría ejercer otros efectos adicionales como la activación de los macrófagos alveolares.

Durante la respuesta inflamatoria los monocitos derivados de médula ósea son reclutados en el pulmón a partir de la sangre periférica. Estos se diferencian in situ y se unen a la población de macrófagos alveolares e intersticiales residentes en el pulmón con el fin de promover la defensa contra patógenos e intervenir en los pro-cesos de cicatrización. La diferenciación de los monocitos a macrófagos está re-gulada básicamente por las características microambientales donde tiene lugar la lesión. Históricamente, y reproduciendo la nomenclatura de los linfocitos Th1/Th2, los macrófagos se han dividido en dos principales subpoblaciones en función de su origen, su ubicación o su respuesta in vitro a diferentes citoquinas. Por lo tanto, los macrófagos que intervienen en procesos inflamatorios se clasifican como M1 y se caracterizan por la generación de mediadores pro-inflamatorios como el TNF-α, mientras que los macrófagos que participan en la remodelación tisular se denomi-nan M2. Es importante tener en cuenta que esta clasificación es una simplifica-ción del amplio espectro de fenotipos que pueden adquirir los macrófagos durante los procesos inflamatorios y/o de reparación. Los macrófagos M1 se inducen por IFN-g, TNF-α y otras citoquinas inflamatorias. Estos macrófagos M1 se caracteri-zan por la producción de las citoquinas tales como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL- 2, IL-23 y de las quimiocinas CCL2-CCL5, CCL8-CCL11. Tradicionalmente, se consideraba que los macrófagos M2 se inducían únicamente por las interleuquinas IL-4 o IL-13, sin embargo, hoy en día se sabe que existen otros estímulos que pueden inducir la polarización de macrófagos M2, por lo que se dividen en subtipos. El primero se induciría por la presencia de IL-4 o IL-13; el segundo por la presencia de IL-10, TGF-β, glucocorticoides o IFN-β; y el tercero se induciría por la exposición a immu-nocomplejos. Durante el desarrollo de la FPI los macrófagos adquieren un fenotipo M2 que modula la activación y la proliferación de fibroblastos. Los macrófagos M2 producen cantidades mínimas de mediadores inflamatorios, inhiben la respuesta inmune, promueven la producción de MEC y contribuyen a la remodelación de tejidos mediante la expresión de mediadores profibróticos como el TGF-β.

Además de los macrófagos existen otras células inflamatorias, como son los neu-trófilos, que juegan un papel significativo en el proceso fibrótico. Aunque la con-tribución de los neutrófilos en la FPI aún es un tema muy desconocido, esta se asocia a la producción de elastasas citoquinas profibróticas y sobre todo a la ge-neración de especies reactivas de oxígeno. Existen múltiples trabajos que demues-tran la importancia del estrés oxidativo en la evolución de la FPI. Los radicales libres de oxígeno causan tanto la degradación como la modificación de diferentes

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componentes celulares incluyendo proteínas, lípidos y DNA que pueden actuar como señales paracrinas y autocrinas alterando la expresión génica y el crecimien-to celular o induciendo la muerte celular. Así mismo, los eosinófilos también están implicados en el proceso fibrótico. Se ha demostrado que los eosinófilos expresan niveles elevados de TGF-β, por lo cual son capaces de estimular la proliferación y activación de los fibroblastos. En este sentido, se ha observado que en pacientes con FPI tiene lugar un incremento del número de eosinófilos que se corresponde con una progresión más acelerada de la enfermedad.

Aunque habitualmente los mastocitos se asocian a la inflamación alérgica me-diada por IgE, se ha puesto de manifiesto su importancia en procesos fibróticos. En pacientes con FPI el número de mastocitos incrementa considerablemente y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Asimismo, la concentración de histamina en el lavado broncoalveolar y la concentración de triptasa en el teji-do pulmonar también están incrementadas. Por un lado, múltiples estudios han demostrado que la triptasa estimula el crecimiento de fibroblastos de pulmón po-tenciando la producción de proteínas de la MEC. Por otro lado, los mastocitos también son una fuente de factores profibróticos como el TGF-β. En conjunto, estas observaciones indican que los mastocitos también están implicados en el desarrollo de la FPI.

Conclusiones

Durante el desarrollo de la FPI participan numerosos tipos celulares. Actualmente, se considera que la lesión en el epitelio alveolar asociada a una reparación anó-mala son los desencadenantes del desarrollo de la fibrosis pulmonar. Aunque no se conoce qué agresión o agresiones iniciales tienen lugar al inicio de la lesión epitelial, la pérdida de las células alveolares tipo II junto con la presencia de un importante infiltrado inflamatorio generan un microambiente propicio para perpe-tuar un proceso fibrótico que se conviene patológico. Durante este proceso, están implicados diferentes mecanismos de diferenciación celular, así como múltiples mediadores profibróticos que inducen cambios en la proliferación y en la apoptosis celular. Entre los eventos más relevantes destacan la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos y un incremento en los depósitos de proteínas de la MEC y en la expresión de mediadores profibróticos. Otro evento importante en el pulmón fibrótico es el reclutamiento de fibrocitos y su diferenciación a miofibroblastos. Asimismo, los procesos de EMT y EnMT en los cuales las células epiteliales y en-doteliales, respectivamente, adquieren un fenotipo mesenquimal también juegan un papel importante en la perpetuación de la fibrosis.

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Las primeras hipótesis que se plantearon sobre los mediadores desencadenantes del proceso fibrótico apuntaban a las células inflamatorias. Actualmente, esta hi-pótesis está en entredicho debido, básicamente, a la ineficacia de los tratamientos antiinflamatorios en pacientes con FPI. Sin embargo, aunque el papel de la infla-mación en la FPI ha perdido énfasis, ha dado lugar a la identificación de factores profibróticos y antifibróticos. A su vez, se ha evidenciado que aunque las células inflamatorias por sí solas no desencadenan el proceso fibrótico, contribuyen activa-mente a la perpetuación del mismo. En el tejido pulmonar de pacientes con FPI se observan infiltrados de linfocitos, macrófagos, células polimorfonucleares y masto-citos. El estudio de estas células inflamatorias ha permitido conocer los diferentes perfiles de activación de los linfocitos T (Th1 y Th2) y los macrófagos (M1, M2) y cómo son capaces de contribuir activamente en los procesos de activación de los fibroblastos en el reclutamiento de los fibrocitos, en los procesos de EMT y EnMT y en las vías de activación de los fibroblastos.


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Capítulo 6

AutoinmunidadJulio Gómez SecoServicio de Neumología. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (IDC Grupo). Madrid

M.ª Asunción Nieto BarberoServicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid

Inmaculada Alfageme MichavilaProfesora titular de Medicina. Universidad de Sevilla. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) supone alrededor del 20% de las neumonías intersticiales idiopáticas, con una evolución progresiva y una supervivencia media entre 2,5 y 4 años. Se caracteriza por un acumulo de matriz extracelular con re-modelado del pulmón progresivo que suele terminar en un pulmón con cambios en panal de abeja; los fibroblastos, especialmente los miofibroblastos, juegan un papel importante en la producción de la matriz extracelular, que fundamentalmen-te está formada por colágeno. Aunque el patrón anatomopatológico que define a esta entidad es la neumonía intersticial usual (NIU), lo cierto es que este mismo patrón histológico puede verse en otras enfermedades fibróticas, tales como la enfermedad del tejido conectivo asociada a enfermedad pulmonar intersticial (NI-ETC) y a otras colagenosis.

Los factores iniciales que desencadenan la FPI son desconocidos. Inicialmente se propuso que una inflamación activa crónica podría jugar un papel en la pa-togénesis de la NIU, pero las últimas evidencias sugieren que la NIU podría ser el resultado de una alteración en la regulación epitelio-fibroblastos. Selman et al. propusieron que la NIU representaría un modelo anormal de cicatrización de las agresiones al pulmón, caracterizado por la ausencia de una adecuada reepiteliza-ción y alteraciones en la conducta de los miofibroblastos; de esta forma, el proceso patológico de fibrosis es el resultado de un remodelado persistente del intersticio pulmonar. Este proceso podría estar desencadenado por múltiples microinjurias

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que dañarían y activarían las células epiteliales alveolares, que crearían un entorno antifibrinolítico en los espacios alveolares, facilitando la formación de un coágulo en la herida. Las células alveolares epiteliales segregarían factores de crecimiento que inducirían migración y proliferación de fibroblastos y su diferenciación en mio-fibroblastos. Estos focos de fibroblastos serían los sitios de inicio de la alteración y reparación en la NIU.

Los factores que se han asociado con el inicio o la progresión de la FPI incluyen el consumo de tabaco, las infecciones víricas, la contaminación ambiental, facto-res genéticos, la presencia de citoquinas alteradas, la producción de citoquinas o factores de crecimiento, el estrés oxidativo, la inhalación de tóxicos, el reflujo gas-troesofágico y la autoinmunidad. El consumo de tabaco aumenta los péptidos de citrulinación in vivo, fomentando el desarrollo de anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados y facilitando el riesgo de desarrollar artritis reumatoide, uno de cuyos patrones histológicos pulmonares puede ser la NIU.

El patrón histológico de la NIU es inespecífico y común a otras muchas enfermeda-des; entre ellas, puede verse en asbestosis, en diferentes enfermedades del colá-geno y en formas crónicas y avanzadas de neumonitis por hipersensibilidad, radia-ciones, o enfermedades por fármacos drogas. Únicamente la presencia de estos focos activos de fibroblastos sería la única diferencia entre un proceso cronificado de cualquier etiología, entendiendo como tal el resultado final de una cicatrización, y una FPI, donde el hecho patogénico fundamental es la fibrosis.

Aunque en el estudio inicial de cualquier enfermedad pulmonar intersticial se in-cluye un despistaje serológico para enfermedades del tejido conectivo, lo cierto es que se siguen describiendo hallazgos de serología positiva autoinmune (general-mente a títulos bajos) en algunos casos diagnosticados de FPI mediante biopsia pulmonar, sin que este hallazgo tenga un significado claro de que estamos ante una ETC inicial o que todavía no ha dado síntomas sistémicos, o bien de que exista un cierto componente autoinmune en estos pacientes que podría ser causante de la misma o un epifenómeno.

A medida que se ha ido perfilando mejor la FPI como una entidad independiente, hay dos hechos que parecen aceptados en general: el primero es que la FPI es una enfermedad que solamente afecta al pulmón, y el segundo es la práctica ausencia de fenómenos inflamatorios.

No obstante, hay hallazgos que son al menos cuestionables, puesto que gran par-te de FPI diagnosticadas correctamente tienen una importante carga de enfer-medades o síntomas extrapulmonares, tales como el reflujo gastroesofágico, la sequedad de boca, la pérdida de peso, la disfagia, etc., que si bien son bastante inespecíficas, pueden ser indicativas de que existen otros mecanismos implicados.

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Capítulo 6. Autoinmunidad

Hace unos años se consideraba que podía encontrarse hasta entre el 10-20% de los casos de FPI con serología positiva autoinmune: esto fue previo a la mejor de-finición de la FPI, de la NIU y de la NI-ETC. En un reciente trabajo de Moua et al., realizado en la Clínica Mayo, que incluía una revisión de 389 historias de pacientes con diagnóstico de FPI –considerando este como pacientes con biopsia de NIU– y ausencia de una causa secundaria al diagnóstico o en la evolución, y excluyendo cualquier caso con síntomas o signos sugestivos de enfermedad autoinmune (in-cluyendo ETC indiferenciada o pacientes con hallazgos radiológicos o clínicos que sugirieran otras causas como neumonitis por hipersensibilidad crónica, neumo-coniosis, fibrosis postinflamatoria inespecífica o enfermedad inducida por fárma-cos). Encontraron hasta un 29% de casos con serología autoinmune inespecífica positiva: lo más frecuente fueron los anticuerpos antinucleares (ANA), seguidos del factor reumatoide (FR) y de anticuerpos anti-SS-A/Ro. Si bien la frecuencia de estos hallazgos es importante, lo cierto es que no tuvo ninguna significación en el pronóstico ni en la evolución de los pacientes con y sin serología autoinmune detectada.

El papel de la autoinmunidad en la patogenia de la FPI

Los datos que intentan explicar los mecanismos patogénicos de la FPI proceden tanto de estudios epidemiológicos como de estudios celulares y moleculares de tejidos humanos. No existe un modelo animal perfecto, pero los modelos animales preclínicos han ayudado a definir los mecanismos patogénicos que probablemente determinan la enfermedad en humanos. El daño epitelial, la activación fibroblás-tica y los ciclos repetidos de daño y reparación anómala se han identificado como eventos claves.

Probablemente la existencia ubicua de niveles bajos y benignos de autoinmuni-dad frente a proteínas propias puede ser importante en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica. Sin embargo, en algunos casos, esta respuesta sufre una profunda desregulación y supone un daño que puede ser grave para el huésped. La respuesta autoinmune siempre aparece como una consecuencia secundaria a la respuesta inmune apropiada iniciada contra antígenos extrínsecos, como mi-crobios, virus, proteínas tóxicas o irritantes.

En ciertas situaciones, cuando la amenaza es crónica o fulminante y en huéspedes con cierta susceptibilidad genética (expresión de alelos HLA “permisivos” y/u otros polimorfismos de genes reguladores) la respuesta inmune puede perder su exqui-sita especificidad por uno o varios péptidos extraños y dar lugar a una reactividad más generalizada frente a los antígenos, que puede incluir a péptidos propios (por ejemplo los epítopes spread). En otros casos, los antígenos extraños comparten secuencias primarias o una conformación homóloga con los péptidos propios y

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dan lugar a respuestas cruzadas y erróneas del sistema inmunológico (por ejem-plo, los epítopes mimicry). La alteración del parénquima pulmonar puede ser muy antigénica y dar lugar a una autoinmunidad secundaria. Por último, las propias proteínas pueden modificarse y convertirse en inmunogénicas a consecuencia de químicos reactivos como el tabaco, las especies reactivas de nitrógeno producidas por los leucocitos activados o las especies reactivas de oxígeno secundarias a la oxidación (por ejemplo, los neoantígenos). La autoinmunidad en sí oscila entre un proceso secundario irrelevante, un epifenómeno o un proceso francamente pato-lógico. La cascada de procesos dañinos desencadenados por la autoinmunidad incluye la citotoxicidad directa por los auto-anticuerpos o las células T activadas, la elaboración de numerosos mediadores proinflamatorios, vasoactivos o profibróti-cos (IL-4, IL-13 y TGF-β) y el reclutamiento o activación de otros efectores y células mesenquimales.

Aunque la base inmunológica está claramente relacionada con la fibrosis asociada a enfermedades del colágeno, no se ha podido considerar un mecanismo pato-génico claro en el desarrollo de casos idiopáticos como la FPI. Sin embargo, los datos que se enumeran a continuación sugieren la existencia de una respuesta autoinmune como parte de la patogénesis de la FPI. La presencia de agregados de células B organizados con linfocitos T y de células dendríticas sugiere una in-tensa actividad de presentación de antígenos en el parénquima pulmonar con FPI; los linfocitos T CD4 circulantes de los pacientes con FPI exhiben características tí-picas de activación y de las células T CD4 purificadas (procedentes de los nódulos linfáticos de pacientes con FPI) que proliferan cuando se cultivan con proteínas de extractos de tejido pulmonar autólogo. Las células CD4 activadas causan daños tanto directos como indirectos; activan los mediadores que reclutan y activan a otros leucocitos, células epiteliales o mesenquimales. También inician varias cas-cadas inflamatorias y generan citoquinas que ayudan a la producción de auto-an-ticuerpos por parte de los linfocitos B, (IL-10, TGF-β-1 o TNF-α).

Numerosos grupos han comunicado la existencia de anticuerpos frente a antí-genos propios en los pacientes con FPI, pero ninguno ha podido establecer una prueba definitiva de su causalidad.

Una proporción importante de pacientes con FPI muestran auto-anticuerpos con-tra el antígeno nucleolar Th/To. Los anticuerpos antinucleares (ANA), típicamente asociados a enfermedades reumatológicas, están presentes en aproximadamente un 25% de los pacientes con FPI. Fischer et al. estudiaron 285 pacientes con FPI y encontraron 25 con ANA positivos. En estos 25 se describió la presencia de anti-cuerpos anti Th/To en 13 (52%). Estos anticuerpos se encuentran en un 4-13% de los pacientes con esclerodermia y se consideran específicos de ella. En esta serie de 25 pacientes con FPI y anti Th/To positivos, 4 tenían criterios de esclerodermia

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cutánea o síndrome de CREST, y 9 cumplían criterios de esclerodermia sin escle-rodermia. En el seguimiento durante 10 años no hubo diferencias de pronóstico ni mortalidad en los pacientes con anti Th/To positivos.

Otros grupos también han detectado auto-anticuerpos cuando los ANA son nega-tivos. Por ejemplo, se han detectado anticuerpos frente a células implicadas en la patogenia de la FPI, como los neumocitos tipo II y los fibroblastos. Recientemente se ha descubierto el anticuerpo contra la periplaquina. La adhesión célula-célula es crítica para mantener la integridad del epitelio alveolar. La adhesión celular se debe a varias estructuras como los desmosomas, los hemidesmosomas o las tight juntions. Algunas proteínas de las uniones celulares han resultado ser las dianas de la autorreactividad en la FPI. El grupo de Taillé el al. describió la presencia de auto-anticuerpos IgG directamente contra la periplaquina, que es una proteína expresada en el epitelio alveolar y bronquial y localizada en los desmosomas y los filamentos intermedios. Estos anticuerpos fueron positivos en el suero del 40% de 40 pacientes con FPI y en ninguno de los 40 controles; tampoco aparecieron en 10 pacientes EPOC, y solo en 1 de 10 pacientes con enfermedad del colágeno. La periplaquina interactúa con los filamentos intermedios de la célula, y se necesita para la reorganización de la red de filamentos de queratina y para una correcta reparación de un daño epitelial.

En estudios in vitro, el suero o el LBA de los pacientes con auto-anticuerpos no influía en la reparación epitelial; sin embargo, preparados comerciales policlonales de estos anticuerpos sí inhibían la reparación alveolar epitelial. Los autores espe-culan que tal vez en el suero y el LBA la concentración de auto-anticuerpos no sea suficiente para mostrar efectos in vitro. Por otro lado, la expresión intracelular de la periplaquina está modificada en el epitelio hiperplásico, tanto alveolar como bronquial, del parénquima con fibrosis, y se expresa intensamente en la superficie apical de las células. A su vez, los anticuerpos se muestran en el fluido que cubre el epitelio, pudiendo hipotetizar que hay una directa interacción entre el anticuerpo y su antígeno, y esto podría tener consecuencias nocivas en la reparación celular del epitelio. Taille et al. además mostraron que los pacientes con anticuerpos frente a periplaquina presentan una FPI más grave, desde el punto de vista funcional (FVC, DLCO y PaO2), aunque no relacionada con la mortalidad. Al igual que ha sido descrito en otros casos, este auto-anticuerpo puede reconocer múltiples antí-genos diana. Estos antígenos “homólogos” podrían ser secundarios a los epítopes spread o a epítopes alterados por modificaciones transaccionales o a través de la segmentación de los mismos (epítopes mimicry). Puesto que las células T ayudan a las B a la producción de antígenos, los datos del estudio de Taille et al. son con-sistentes con estudios previos en la FPI que muestran la proliferación de células T inducida por auto-antígenos. En condiciones normales, las células T reguladoras (Tregs) se encargan de suprimir la auto-reactividad mediada por las células T, y se

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ha descrito un déficit de la función de las células Tregs en la FPI. Esto ayudaría a explicar el papel de la autoinmunidad en su patogenia, así como la presencia de otros anticuerpos en la FPI.

También se han detectado anticuerpos frente a elementos de la matriz extracelular que igualmente se ha pensado que podrían estar implicados en la patogenia de la enfermedad. Los primeros en describirse fueron los anticuerpos frente al colágeno –el pro-colágeno tipo III y el colágeno tipo I–, que estaban aumentados compara-dos con controles normales y otras EPID como la sarcoidosis. Como en otros casos, no se puede asegurar que estos hallazgos sean específicos de la FPI. Posterior-mente se han descrito anticuerpos frente a la citoqueratina 8, la 18 y la 19, así como frente a sus inmunocomplejos circulantes en el suero y en el LBA de pacien-tes con FPI. Estos carecen de especificidad, pues también aparecen en pacien-tes con fibrosis pulmonar asociada a enfermedades del colágeno. Además, estos anticuerpos igualmente se han encontrado en pacientes con neumonía intersticial aguda y se ha pensado que podrían estar relacionados con el daño epitelial. Esto ocurre también con los anticuerpos frente a la vimentina hallados en pacientes con FPI, NINE y fibrosis pulmonar en enfermedades del colágeno. Se ha pensado que el daño celular y la apoptosis expondrían antígenos que habitualmente no lo están y darían lugar a la producción de anticuerpos. Una vez formados y junto con sus inmunocomplejos, podrían ayudar a perpetuar el daño.

Recientemente Kahloon et al. han mostrado que la presencia de auto-anticuerpos IgG frente a la heat shock protein 70 (HSP70) se relaciona con un peor pronóstico cuando aparece en pacientes con FPI. Los autores concluyen que la respuesta autoinmune desregulada de los pacientes con FPI frente a la HSP70 tienen da-tos de autoinmunidad antígeno específica, pues la autorreactividad tanto humoral como celular es significativamente mayor en pacientes con FPI comparada con controles normales. Por otro lado, la HSP70 está ampliamente presente en el pa-rénquima pulmonar de pacientes con FPI. Algunos hallazgos han sugerido que los anticuerpos IgG anti-HSP70 tendrían un papel patogénico en la FPI, pues pueden producir citotoxicidad y promover el reclutamiento neutrofílico mediante la forma-ción de inmunocomplejos y la activación del complemento en el órgano diana. De hecho, tanto la apoptosis como la neutrofilia son prominentes en la FPI. Los auto-anticuerpos alteran la función de las proteínas y, en este caso, lo hacen sobre la HSP70 y su mecanismo modulador de la respuesta inflamatoria, dando lugar a efectos proinflamatorios. Las células T CD4 presentan una activación y autorre-actividad frente a la HSP70, con el daño que ello supone para el pulmón. Estos auto-anticuerpos no pueden ser la única causa patogénica de FPI, pues solo están presentes en el 25% de los pacientes comparados con un 3% de sujetos sanos. Desde el punto de vista clínico, el hallazgo más relevante ha sido la asociación de los auto-anticuerpos frente a la HSP70 y el pronóstico de la FPI. Estos se relacio-

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naban estadísticamente con la progresión de la enfermedad, tanto en la caída de la FVC como en aparición de exacerbaciones (86% de especificidad ajustada por otras variables) y la mortalidad. Estos datos coinciden con los de Boon et al., que mostraron un aumento de la expresión intrapulmonar de la HSP70 como marcador de mal pronóstico en estos pacientes. Un problema para el uso de este anticuerpo como marcador de mal pronóstico es la necesidad de validación técnica para su determinación en el laboratorio.

Existen otros auto-anticuerpos que se han detectado en relación con la progresión de la FPI. Los auto-anticuerpos frente a la IL-1α se midieron en 11 pacientes ingre-sados por deterioro rápido de su FPI. El primer día de ingreso solo eran positivos en 5 pacientes, y el día 21 lo eran en todos y habían aumentado el nivel de los que ya lo eran. Se ha especulado que los anticuerpos se generarían en respuesta al proceso inflamatorio de la FPI rápidamente progresiva y podrían actuar como factor regulador de la IL-1α. Por otro lado, los anticuerpos frente a la anexina 1 se han descrito en el suero y el LBA del 53% de pacientes con una exacerbación aguda de FPI, mostrando que este auto-antígeno no solo aumenta la producción de auto-anticuerpos sino también la activación de las células T CD4, y que podría tener un papel en la patogenia de las exacerbaciones agudas de esta enfermedad.

En resumen, si los auto-anticuerpos en pacientes con FPI son desencadenantes, contribuyen a su patogénesis, son simplemente epifenómenos o pueden conside-rarse como biomarcadores del pronóstico debe aún ser determinado. En cualquier caso la identificación de nuevos auto-anticuerpos circulantes en la FPI y otras EPID es relevante para la mejor comprensión de estas enfermedades que cla-ramente implican al sistema inmunológico, o bien en el desarrollo, o bien en la perpetuación de la enfermedad. Además, el hecho de que se haya relacionado la presencia de algunos auto-anticuerpos con la progresión de la enfermedad abre una línea de investigación para definir mejor las características y las consecuen-cias de la desregulación inmunológica en la FPI.

Autoinmunidad en las neumonías intersticiales asociadas a enfermedades del tejido conectivo

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son un grupo de al-teraciones difusas del intersticio pulmonar, que se clasifican de acuerdo con los hallazgos clínicos, radiológicos e histopatológicos. El diagnóstico de neumonía in-tersticial idiopática (NII) requiere descartar otras causas conocidas de EPID como son los fármacos o drogas, agentes ambientales o enfermedades del tejido conec-tivo (ETC). El hallazgo de una enfermedad del tejido conectivo en estos casos no es infrecuente, estimándose en torno a un 15% el porcentaje de NII en las que se le encuentra una ETC subyacente.

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Todos los tipos de NII a excepción de la bronquiolitis respiratoria asociada a EPID (BR/EPID) pueden estar asociadas a ETC, siendo el pronóstico descrito de es-tas neumonías intersticiales asociadas a las enfermedades del tejido conectivo (NI-ETC) mejor que en los casos de NII. Es por este motivo por el que se ha in-cluido en las guías de fibrosis pulmonar idiopática de las sociedades respiratorias americana, europea, japonesa y latinoamericana (ATS/ERS/JRS/ALAT) la recomen-dación de realización rutinaria de estudio de autoinmunidad en el estudio inicial de las NII. No obstante, no hay datos fiables del papel del despistaje de auto-anticuer-pos en pacientes con NII, ya que incluso algunos pacientes con NI-ETC pueden debutar como NII sin ningún signo clínico de ETC hasta tiempo después.

Las ETC hacen referencia a diferentes enfermedades sistémicas autoinmunes que se caracterizan por una disfunción de órganos inmunológicamente mediada, e incluyen: artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica (ES), síndrome de Sjögren (SS), polimiositis/dermatomiositis (PM/DM), síndrome antisintetasa, enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) y ETC indi-ferenciada. Frecuentemente el pulmón es un órgano diana envuelto en el curso de la enfermedad, especialmente en la AR, ES y síndrome antisintetasa.

En el caso de la ES, la afectación intersticial pulmonar es considerado un criterio diagnóstico, pudiendo verse hasta en el 75% de las autopsias y alteraciones de la función pulmonar en el 90% de los casos, junto con una afectación radiológica del 25-65%. En la AR la afectación pulmonar suele ser más frecuente en los casos que presentan FR positivo y nódulos subcutáneos necrobióticos, habiéndose descrito alteración de la DLCO hasta en un 40% de los casos de AR, y alteraciones del TACAR hasta en el 50% de los casos, mientras que la radiografía solo evidencia-ba alteraciones en una quinta parte. Con respecto al LES, el SS y la espondilitis anquilopoyética, la radiografía de tórax estaba alterada solo en el 10%, mientras que con TAC llegaba hasta el 30-35% de los casos. En la PM/DM se estima que la afectación pulmonar puede llegar al 30% de los casos.

Kang et al. revisaron 688 casos de NII, de los cuales 526 fueron fibrosis pul-monar idiopática (FPI), detectando positividad para factor reumatoide (FR) en el 13% de los casos y ANA en el 35%, siendo esto último más frecuente en los casos de neumonía intersticial no específica (NINE). La presencia de ANA suele ser a títulos bajos, presentando en este estudio peores valores de función pulmonar y una tendencia a mayor linfocitosis en el recuento del lavado broncoalveolar (LBA). Respecto a la supervivencia, Kang et al. no evidenciaron diferencia entre los que presentaron positividad de ANA frente a los que no. Finalmente en el seguimiento de los pacientes, casi el 4% desarrolló evidente ETC, siendo más frecuente en la NINE (9,4%) que en la FPI (6,5%), siendo la artritis reumatoide (AR) la ETC más frecuente seguida del síndrome de Sjögren (SS) y la dermatopolimiositis (PM/DM).

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En otros estudios, esta incidencia de desarrollo de ETC en pacientes con NII previa llega a ser del 19%, según Homma et al., y del 17% según Mittoo et al., aunque los tamaños de las muestras de sus estudios eran más pequeños (13 y 97 respec-tivamente).

La importancia de una detección precoz de NI-ETC estriba en que la supervivencia puede verse afectada de modo favorable con el tratamiento antiinflamatorio o in-munosupresor. Como excepción, habría que destacar los casos de AR en los que la afectación pulmonar presenta un patrón histológico de neumonía intersticial usual (NIU), donde el pronóstico no difiere significativamente de la forma de fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

Los anticuerpos particularmente útiles en el estudio de pacientes con NI en el cribaje de una posible ETC subyacente, incluyen anti-Scl-70 (altamente específico de ES), anti-Ro (anti SS-A, como en síndrome de Sjögren), anti-ribonucleoproteína (anti-RNP, sugestivo de EMTC), anti-tRNA sintetasa (característico de síndrome antisintetasa) y anti-CCP (altamente específico de AR) (tabla 1).

Tabla 1. Anticuerpos antinucleares específicos y no nucleares en las enfermedades del tejido conectivo y su relación con la afectación pulmonar

Ac antinucleares específicos ES AR PM/DM EMTC SS LES ETCi

dsDNA * Sí Sí

ssDNA ** Sí Sí

Histonas ** Sí/EPID Sí Sí

Sm # Sí Sí

U1-RNP # Sí/HP Sí Sí/EPID

U2-RNP # Sí Sí Sí

U3-RNP # Sí/EPID/HP

U11-RNP # Sí/EPID

U12-RNP # Sí/EPID

rRNP § Sí

RNP § Sí Sí Sí Sí Sí

SSA (Ro60) # Sí/EPID Sí/EPID§§

Sí Sí/EPID Sí

Ro52 (TRIM21) # Sí/EPID Sí/EPID Sí/EPID Sí

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Tabla 1. Anticuerpos antinucleares específicos y no nucleares en las enfermedades del tejido conectivo y su relación con la afectación pulmonar (cont.)

Ac antinucleares específicos ES AR PM/DM EMTC SS LES ETCi

SSB (La) # Sí Sí Sí Sí Sí

Ku ## Sí Sí/HP Sí

Ki-SL # Sí Sí

Sci-70 # Sí/EPID Sí

ACA/CENP (A-E) Sí/EPID/HP

Sí Sí Sí Sí

Th/To ## Sí/EPID/HP

RNA-pol-I ## Sí

RNA-pol-II ## Sí

RNA-pol-III ## Sí

Anti-tRNA synthetases Jo-1 #

Sí Sí

EJ § Sí/EPID Sí Sí

OJ § Sí/EPID

PL-7 # Sí/EPID Sí/EPID

PL-12 # Sí/EPID

KS § Sí/EPID

ZO § Sí

Ha § Sí

Mi-2 (Helicase) # Sí

SRP # Sí

CADM140/MDAS §

Sí/EPID §§

P155/140 (anti-TIF1-y) ##

Sí

MJ/NXP2 § Sí

SAE (anti-SUMO protein)

Sí

PM-Scl # Sí Sí

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Tabla 1. Anticuerpos antinucleares específicos y no nucleares en las enfermedades del tejido conectivo y su relación con la afectación pulmonar (cont.)

Anticuerpos no-ANA ES AR PM/DM EMTC SS LES ETCi

RF Sí Sí

Anti-CCP (CCP1-3) Sí/EPID

Hsp90 Sí/EPID

Anti-Hsp47 Sí/EPID Sí

AECA Sí/EPID Sí Sí

*Patrón periférico (IF). **Patrón homogéneo (IIF). #Patrón moteado (IF). ## Patrón nucleolar (IF). §Patrón citoplasmático. §§EPID severa.

ACAm: AC anticentromero; aCCP: AC antipéptido cíclico citrulinado; AECA: anticélulas endoteliales; AN: Ac antinucleares; CENP: proteína asociada a centrómero; ES: esclerosis sistémica; AR: artritis reu matoide; PM/DM: polimiositis/dermatomiositis; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; SS: síndrome de Sjören; LES: lupus eritomatoso sistémico; ETCi: enfermedad del tejido conectivo indi-ferenciada; dsDNA: DNA doble cadena; EPID: enfermedad intersticial difusa; HMGCR: 3-OH-3-me-tilglutarii-CoA reductasa; HP: hipertensión pulmonar; NXP2: proteína matriz celular NXP2; RNA-pol: RNA polimerasa; ssDNA: DNA de cadena simple; RNP: ribonucleoproteína; rRNP: ribonucleoproteína ribosomal; SAE: antimodificador activación enzima tipo ubiquitina; Sm: AG Smith; SRP: partícula reco-nocimiento señal.

Fuente: basado en Papiris et al.

Por otro lado, hay determinados hallazgos histopatológicos que pueden orientar hacia la posibilidad de una ETC como causa de la NI. Así pues, debe tenerse en cuenta que toda NII podría ser la manifestación inicial de una ETC, especialmente cuando el patrón histológico es de NINE o de neumonía intersticial linfoide (NIL), ya que estos son los patrones histológicos de NI más frecuentemente detectados en las ETC. Además, la presencia de los siguientes hallazgos deberían hacernos pensar en una alta posibilidad de ETC: presencia un denso colágeno perivascular, pleuritis extensa, agregados linfoides con formación de centros germinales y tam-bién infiltración plasmocítica prominente.

De este modo, Song et al. compararon los hallazgos histológicos de casos con el patrón histológico de NIU en casos idiopáticos asociados a ETC e idiopáticos pero con ANA o FR positivos. En los casos de NIU asociada a ETC y en las NIU idiopáticas con ANA o FR positivos se encontraban más células plasmáticas, más centros germinales y menos focos de fibroblastos que en los casos idiopáticos sin auto-anticuerpos. Por otro lado, al comparar los casos de NIU asociada a ETC con los casos de NIU idiopática con ANA o FR positivos no se evidenciaron diferencias histológicas.

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Algunos pacientes pueden presentar determinados aspectos de ETC con predomi-nante afectación pulmonar, pero sin cumplir los criterios diagnósticos necesarios para ser incluidos dentro una entidad reumatológica específica. Para estos casos se proponen diferentes clasificaciones como ETC indiferenciada, ETC de predominio pulmonar o EPID de caracterización autoinmune. Para estos posibles subtipos de NI-ETC se han propuesto unos criterios diagnósticos que se recogen en la tabla 2.

Tabla 2. Criterios diagnósticos propuestos para los posibles subtipos de NI-ETC

Hallazgos de laboratorio/histopatología Hallazgos clínicos

ETC indiferenciada

(≥ 1 criterio): ANA ++/ FR ++/ anti-Sm/anti-ribonucleoproteína/anti-dsDNA/Ro/La/Jo-1/Scl-70/anticentrómero

(≥ 1 criterio): xerostomía o xeroftalmia/artritis o artralgias/Raynaud/debilidad muscular proximal/rigidez matutina

ETC de predominio pulmonar

(≥ 1 criterio): ANA>1:320/FR > 60/ANA antinucleolar/anti-CCP/anti-Sm/anti-ribonucleoproteína/anti-dsDNA/Ro/La/Scl-70/anticentrómero/anti-tRNA sintetasa/anti-PM-Scl

(≥ 2 criterios): pleuritis/acúmulos linfoides con centros germinales/marcado componente plasmocitario/ colágeno perivascular denso

(Todos los criterios): neumonía intersticial/insuficientes datos extratorácicos de una ETC concreta/no otra causa identificable de neumonía intersticial

EPID de caracterización autoinmune

(≥ 1 criterio): ANA > 1:160/FR/anti-CCP/anti-Sm/anti-ribonucleoproteína/anti-dsDNA/Ro/La/Jo-1/Scl-70/aldolasa/ CPK

(≥ 1 criterio): xerostomía o xeroftalmia/úlceras en boca o manos/Raynaud/reflujo gastroesofágico/disfagia/pérdida ponderal/edemas de miembros inferiores/artritis o artralgias/rash/fotosensibilidad/debilidad muscular proximal/rigidez matutina

La mayoría del conocimiento sobre los factores determinantes de la progresión y supervivencia en las NI-ETC viene de los estudios de la EPID asociada a esclerosis sistémica, sin conocerse aún si estas conclusiones pueden ser aplicadas al resto de ETC. Si bien es conocido que la supervivencia es mayor en pacientes con NII que presentan un patrón histológico de NINE sobre los que presentan un patrón de NIU. En el caso de las NI-ETC esta diferencia en la supervivencia es menos eviden-te. Kim et al., en su serie de NI asociada a AR, sugieren que el conocimiento de la histopatología puede guiar el manejo, progresando a tratamiento inmunosupresor en el caso de patrón histológico de NINE, mientras que si este patrón es de NIU

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Figura 1. Esquema de manejo de la NI-ETC

Antibiótico vs. inmunosupresor

Clínicamente relevante

No criterios diagnósticos ETCHallazgos histológicos ETCAutoanticuerpos específicos

No criterios diagnósticos ETCNo hallazgos histológicos ETCNo autoanticuerpos de ETCNo causa alternativa

EPID de causa conocida (no ETC)

Criterios diagnósticos ETCHallazgos histológicos ETCAutoanticuerpos específicos

Clínicamente relevante

NIU NINE

Posible ETC

Vigilar progresión

Fármacos, hipersensibilidad, otros

NEUMONÍA INTERSTICIAL IDIOPÁTICA

ETC

Diseñar esquema inmunosupresor

EPID

SíSí

NoNo

Modificado de Fisher et al. Intersticial lung disease in connective tissue disorders. Lancet. 2012;38:689-98.

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la respuesta es más pobre y debe considerarse la opción del trasplante pulmonar. Por otro lado, otros estudios como el de Steen et al. y el de Goh et al., realizados en esclerosis sistémica con NI, sugieren que los parámetros predictores de peor pronóstico son la pérdida de función pulmonar y el grado/extensión de la fibrosis cuantificada por TAC de alta resolución. Otro factor de progresión y pronóstico propuesto ha sido la neutrofilia y eosinofilia en el lavado broncoalveolar (LBA), pero la evidencia es muy débil y en algunos casos incluso con resultados opuestos, por lo que no se aconseja el empleo de este factor. Las determinaciones plasmáticas de mucina MUC1, proteína D del surfactante y KL-6 se han propuesto como mar-cadores de actividad de varias EPID como las asociadas a esclerosis sistémica, viéndose una correlación entre los niveles de estos marcadores y la actividad de la EPID, e incluso un mayor deterioro de la función pulmonar (FVC) en pacientes con mayores niveles de KL-6.

En lo referente al manejo terapéutico de las NI-ETC hay escasos datos de ensayos clínicos disponibles para la NI asociada a la esclerosis sistémica. Las opciones terapéuticas son escasas y con frecuencia pueden causar toxicidad y efectos se-cundarios. La decisión de tratar dependerá especialmente del grado de limitación que la EPID les produce y la progresión de la misma. En la figura 1 se recoge el esquema de manejo de las NI-ETC.

Entre los fármacos más empleados como inmunosupresores y ahorradores de cor-ticoides se cuentan entre otros ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, tacroli-mus, micofenolato mofetilo, rituximab, etc.


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Capítulo 7

Fibrosis pulmonar idiopática y envejecimientoJosé Antonio Rodríguez PortalServicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Pedro J. Marcos VelázquezServicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario. A Coruña

Alicia Ferreira MorenoServicio de Neumología. Hospital Madrid. Madrid

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la forma más frecuente de presentación de las neumopatías intersticiales idiopáticas. Es una enfermedad crónica, progresiva y con mal pronóstico a medio plazo, para la cual no hay tratamiento curativo. En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de su fisiopatología, pasando del concepto de enfermedad inflamatoria a ser considerada actualmente una enfermedad principalmente fibrogénica. Existen suficientes evi-dencias que indican que en su patogénesis se produce una activación aberrante de las células epiteliales alveolares y de los fibroblastos con el consiguiente depósi-to de colágeno. Sin embargo son muchas las incógnitas que existen todavía sobre los mecanismos que llevan a producir la fibrogénesis incontrolada de la FPI.

La FPI se manifiesta normalmente en personas de edad avanzada, siendo excep-cional su presentación por debajo de los 45 años. Se asocia a múltiples comorbili-dades que tienen una clara relación con la longevidad. Su incidencia y prevalencia se incrementa con la edad, y la mayoría de casos se diagnostican por encima de los 60 años. Uno de los principales factores predictores para el diagnóstico de la FPI en amplios estudios epidemiológicos es precisamente la edad. Se ha sugeri-do que la FPI es consecuencia del envejecimiento del pulmón o de que existen algunos mecanismos patogénicos que se desarrollan con mayor facilidad a partir

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de determinada edad. Aunque su etiología es desconocida, se postula que en personas genéticamente predispuestas diversos estímulos exógenos que agreden al epitelio alveolar desencadenan el proceso fibrótico.

El envejecimiento es un proceso complejo, en el que intervienen múltiples factores y que se asocia con alteraciones en las respuestas fisiológicas habituales frente a la agresión de los tejidos, la producción de daño celular y su reparación. Por otra parte, sabemos que en ausencia de enfermedad, en el pulmón va a aparecer cam-bios, tanto estructurales como funcionales, que están relacionados con la edad. Múltiples estudios realizados tanto en humanos como en modelos de experimen-tación animal muestran alteraciones en el intercambio gaseoso, alteraciones venti-latorias obstructivas y un deterioro global de la función pulmonar (tabla 1). Se han descrito múltiples casos de personas mayores de 75 años, sin ningún síntoma res-piratorio, que presentan alteraciones sugestivas de enfermedad intersticial cuando se les hace una tomografía computarizada de alta resolución por otro motivo, no estando definidos con claridad si esos cambios son efecto del envejecimiento del pulmón o una verdadera enfermedad intersticial.

Tabla 1. Cambios en la estructura y la función pulmonar asociados al envejecimiento

Hiperinsuflación y aumento del espacio muerto

Caída del FEV1

Caída de la FVC � Pérdida de fuerza en la musculatura respiratoria

� Mayor rigidez en la pared torácica � Aumento del volumen residual � Pérdida de la retracción elástica

Menor actividad en sistema nervioso central � Menor respuesta ante la hipoxia isocápnica

Cambios estructurales � Reducción de la superficie alveolar � Disminución de capilares por alveolo � Menor calibre en vía aérea pequeña � Alteraciones en la composición de la matriz extracelular

El envejecimiento se caracteriza por una pérdida progresiva de la integridad ana-tómica y funcional pulmonar, con menor respuesta fisiológica a la agresión y una menor capacidad de respuesta inmunológica. Todo ello lo conduce a una ma-yor susceptibilidad para enfermar. Los mecanismos implicados en estos procesos no están completamente definidos, sin embargo hay varias vías patogénicas que

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Capítulo 7. Fibrosis pulmonar idiopática y envejecimiento

podrían explicar este proceso y que se encuentran alteradas en personas de mayor edad cuando se comparan con un grupo control de personas más jóvenes. Entre otras pueden influir diversas agresiones externas, una inestabilidad genómica, las alteraciones en los telómeros, los cambios epigenéticos, la pérdida de la proteos-tasis, la existencia de una disfunción mitocondrial, la senescencia celular o las alteraciones en la comunicación intercelular. Hasta qué punto y cómo participan en el proceso de desarrollo de FPI no está totalmente aclarado (tabla 2).

Tabla 2. FPI y envejecimiento. Mecanismos implicados

Agresiones externas (tabaco, infecciones, reflujo…)

Alteraciones genéticas y epigenéticas

Pérdida de longitud de los telómeros

Senescencia celular

Envejecimiento del sistema inmunológico

Estrés del retículo endoplásmico

Agresiones externas

Se ha relacionado el desarrollo de FPI con la edad a través del acúmulo de impactos nocivos de múltiples factores del entorno ambiental. Entre otros, se ha implicado al humo de las emisiones de automóviles, exposiciones a polvos o gases en el lugar de trabajo y sobre todo al humo del tabaco. Estas agresiones, independientemente de su magnitud, van a producir alteraciones en las células epiteliales alveolares de los pulmones susceptibles, que en último término conducen a su destrucción. De-bido a estas lesiones, las células epiteliales alveolares deben aumentar su actividad e incrementar su ritmo de proliferación para reparar el daño causado. Este hecho mantenido en el tiempo no solo va a ocasionar una disminución en la capacidad de diferenciación y reparación por parte de las células progenitoras, sino que va a condicionar un rápido acortamiento de los telómeros, a la vez que se incrementa la probabilidad de que se produzcan mutaciones genéticas derivadas del posible desajuste de nucleótidos durante el proceso de replicación del DNA. La constante introducción de estos factores externos nocivos va a perpetuar y exacerbar todo este proceso.

Además de estos factores externos, existen otras circunstancias endógenas que van a influir en el desarrollo de la FPI. Es conocido que el sistema inmune de un individuo va perdiendo eficacia con la edad. Esta disminución en su actividad es debida a varios mecanismos como el envejecimiento o “senescencia” de los

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linfocitos T. El resultado es una mayor susceptibilidad a las infecciones y una me-nor respuesta inmunológica a la vacunación. Estudios en modelos murinos han postulado que este mecanismo puede estar implicado en el desarrollo de FPI tras la infección por algunos virus, como el virus Epstein-Barr (VEB) o g-herpes virus. Además esta correlación es mayor con el envejecimiento, ya que se ha demos-trado en estudios en animales que los ratones de más edad sufren una fibrosis más grave y rápidamente progresiva que los ratones más jóvenes una vez sufrida la infección. Estos hallazgos también se han comprobado en muestras de tejido de pacientes con FPI, donde se han podido detectar proteínas y material genético (DNA) del VEB.

Alteraciones genéticas y epigenéticas

Las mutaciones son fenómenos que se producen de manera aleatoria y que van a producir pequeños cambios en el código genético de un organismo. Estos cambios ocurren de manera gradual y se van a ir acumulando a lo largo de toda la vida de un individuo. No siempre van a tener una traducción o se van a manifestar como una enfermedad, pero es posible que la acumulación de mutaciones conlleve a que se produzca un deterioro en la función de algunas células, a que haya algu-na alteración en la síntesis de polipéptidos o incluso a la generación de células neoplásicas. Sabemos que algunos componentes pulmonares, como la proteína C del surfactante, tienen un papel muy importante en la estabilidad e integridad del alveolo, y que su disfunción se ha asociado con la aparición de algunas enferme-dades crónicas pulmonares. Es posible que, al menos en parte, algunas de estas alteraciones sean consecuencia de mutaciones genéticas acumuladas a lo largo de la vida, y que finalmente produzcan una serie de alteraciones en la estabilidad y normal fisiología alveolar que inicien o faciliten el desarrollo de la FPI.

Además de esta acumulación de mutaciones en el material genético que aparecen a lo largo de la vida, también hay un progresivo déficit en la capacidad de repa-ración del DNA que progresa con la edad. Hay trabajos que han mostrado cómo en pacientes con FPI se produce un incremento considerable en la actividad de las vías de restitución del DNA como mecanismo compensador ante la pérdida de eficacia en la reparación de estas mutaciones. Por lo tanto, el envejecimiento produce, por una parte, acúmulo de mutaciones, y simultáneamente hace dismi-nuir la capacidad de reparación de estas alteraciones, lo que facilita el desarrollo de enfermedades como la FPI.

Los cambios epigenéticos engloban varias modificaciones reversibles, que se pro-ducen en la estructura de la cromatina sin que haya cambios en la secuencia de

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nucleótidos en el DNA. Son cambios que van a producir alteraciones en el funcio-namiento de un cromosoma, sin que haya cambios en su estructura. Estos cam-bios epigenéticos incluyen los procesos de metilación del DNA, las modificaciones en las histonas o en la desregulación del microRNA.

La metilación hace referencia a la introducción de un grupo metil a través de la acción de enzimas llamadas metil-transferasas en algunos pares de nucleótidos como la citosina o la adenina. Esta modificación en la composición química del par de bases va a producir el silenciamiento de una región específica del DNA, con la consiguiente modificación en la función celular. Este tipo de alteración epigenética se observa durante el desarrollo, y sobre todo en la vida adulta, siendo el respon-sable por ejemplo de las diferenciaciones de las células madre en sus respectivas células adultas, y una vez que se han desarrollado en los diferentes tejidos, impide la regresión de nuevo a células pluripotenciales. Sin embargo, el resultado de la sobremetilación de muchas regiones promotoras del DNA va a producir una dis-función celular o desencadena alteraciones en el desarrollo de algunas células mesenquimales. El análisis de diferentes vías de funcionamiento celular indica que la organización, el funcionamiento conjunto, la proliferación y la migración de un grupo celular se encuentran regulados de una manera crítica por los mecanismos de metilación del DNA. Así, la metilación del DNA va a producir que los fibroblastos se transformen en un fenotipo más agresivo, con mayor capacidad de diferencia-ción a miofibroblastos y con mayor depósito de matriz colágena.

Las modificaciones epigenéticas que se van a producir en las colas de histonas son las responsables de que en los fibroblastos haya una disminución en la expresión de ciclooxigenasa-2, lo que a su vez va a provocar que haya un descenso en la pro-ducción de una sustancia con gran capacidad antifibrótica como la prostaglandina E2 por parte de los fibroblastos, favoreciendo así el proceso fibrótico.

Los cambios epigenéticos pueden estar implicados en los procesos de corte y ensamblado de diferentes porciones del mRNA, siendo este un mecanismo fun-damental para la diversidad proteómica. Los cambios o el patrón de ensamblaje alternativo del mRNA participan en el normal desarrollo celular y en las respuestas fisiológicas, pero si hay una unión aberrante entre determinados nucleótidos van a aparecer variantes genéticas que contribuyen al desarrollo de enfermedades rela-cionadas con el envejecimiento celular. Hay estudios que demuestran que existe una diferente expresión de estos mRNA desde el nacimiento hasta la vida adulta. Esta desregulación de mRNA es la responsable de la mayor actividad fibrogéni-ca de fibroblastos y miofibroblastos y del incremento de la actividad del factor transformador del crecimiento de fibroblastos beta (TGF-β) que aparece con el envejecimiento y que es una característica de la FPI. Una conexión interesante

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entre la desregulación de microRNA y la patogénesis de la FPI es la reactivación de algunos genes fetales silentes, como Wnt/β-catenina y la activación de algunas vías señalizadoras que van a contribuir a la activación anormal de las células epiteliales y de los fibroblastos.

Acortamiento de los telómeros

Los telómeros son complejos ribonucleoproteicos que se encuentran situados en los extremos de los cromosomas, y su presencia y configuración son esenciales para la protección del cromosoma y para el mantenimiento de la estabilidad ge-nómica. Están constituidos por una serie de repeticiones en tándem de una parte de DNA, formadas por unas secuencias de nucleótidos ricos en bases de guani-na (TTAGGG en todos los vertebrados) a los que se le une un complejo formado por 6 proteínas llamado “shelterina”. En el proceso de replicación celular se van perdiendo progresivamente repeticiones TTAGGG como consecuencia de la repli-cación incompleta de los cromosomas lineales, proceso en el que participan las DNA-polimerasas. Existen unas enzimas llamadas “telomerasas” que van a ser las encargadas de la síntesis y mantenimiento de los telómeros.

Estas enzimas están formadas por un complejo ribonucleoproteico constituidos por 2 componentes: TERT es la subunidad catalítica con actividad de transcrip-tasa inversa (telomerase reverse transcriptase), y el componente TR está formado por RNA (telomerase RNA). Las telomerasas son las encargadas de compensar el acortamiento de los telómeros mediante la síntesis de repeticiones teloméricas (TTAGGG) en los extremos de los cromosomas, empleando como molde el com-ponente TR. A medida que la persona va envejeciendo, se va a ir produciendo un descenso en la actividad de las telomerasas, lo que ocasiona que el ritmo de apa-rición de daño en los telómeros vaya en aumento. Esto va a ocasionar un envejeci-miento de los distintos órganos del cuerpo debido a la limitación en la replicación de las células madre adultas. Este es el mecanismo hipotético por el que van a aparecer enfermedades que se relacionan con el envejecimiento como el cáncer, la diabetes, la arteriosclerosis, el enfisema o la FPI.

Las células alveolares epiteliales tipo II son las encargadas de reparar el daño a nivel alveolar. Se han encontrado que los marcadores de apoptosis en estas células están aumentados en relación inversa al acortamiento de los telómeros. Este aumento de la apoptosis de las células alveolares y la disminución en su replicación va a condi-cionar un grave déficit en su capacidad de regeneración y reparación de los daños causados por diferentes agentes a nivel de la superficie alveolar.

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El propio envejecimiento va a producir un acortamiento de los telómeros debido a la replicación cromosómica repetida, pero hay factores externos como el tabaco o la inhalación de sustancia tóxicas que lo van a acelerar. Se han descrito algunas mutaciones genéticas en los telómeros que van a producir enfermedades pulmo-nares a una edad precoz, sobre todo enfisema y fibrosis. Se ha descrito la muta-ción heterocigota en el componente hTR de la telomerasa. Los portadores de esta mutación tienen un acortamiento significativo de la longitud de los telómeros en los linfocitos y supone un importante factor de riesgo para desarrollar enfisema solo o asociado a fibrosis en fumadores. Se han descrito varias mutaciones en el hTERT en pacientes con FPI: la V144M, R865C y R865. Estas mutaciones van a producir alteraciones en la función de las telomerasas. En los portadores heterocigotos se ha comprobado cómo las células alveolares tipo II expresan tanto el hTERT wild y el mutado. En los que expresan la mutación hay un mayor acortamiento de los telómeros cuando se compara con los normales, lo que va a condicionar una menor respuesta reparativa a las agresiones y una mayor apoptosis de las células alveolares. Los factores exógenos tienen un papel muy importante en el desarrollo de la enfermedad. Se ha comprobado que los pacientes con FPI portadores de la mutación hTERT tienen los telómeros más cortos que los de los miembros de la misma familia sanos con la misma mutación. Los portadores de la mutación que son fumadores mueren una media de 10 años antes que los portadores que no son fumadores. Parece que para el desarrollo de la FPI es necesaria la participación de factores exógenos o ambientales sobre un terreno genéticamente predispuesto.

Envejecimiento celular

El envejecimiento o senescencia celular es un proceso de daño en la respuesta de DNA que va a producir la detención del ciclo celular y muerte y que se produce cuando la longitud de los telómeros alcanza un punto crítico. En la FPI se ha ob-servado una correlación entre el grado de fibrosis y el envejecimiento de las células madre de la médula ósea (B-MSC). Estas B-MSC tienen la capacidad potencial de diferenciarse a células alveolares epiteliales, y se ha comprobado cómo van a expresar marcadores relacionados con la edad. Las B-MSC en personas ancianas tienen menor capacidad de proliferación, menor longitud en los telómeros y global-mente son células con menor actividad que en personas jóvenes.

Estas células, de manera característica, se encuentran en la fase G0 del ciclo celular, lo que les permite mantener su estabilidad y su capacidad para iniciar la proliferación. Sin embargo, este estado de reposo hace que la célula no active los procesos de reparación de DNA con el objeto de eliminar las alteraciones genéticas no deseadas. Con el tiempo, estas mutaciones no reparadas se irían acumulando,

106


provocando alteraciones tanto en las B-MSC como en las células que derivasen de ellas, conduciendo a la muerte celular precoz. Este concepto ha sido demostrado en un estudio en el que se han analizado las propiedades de la B-MSC en ratas de diferentes edades. Las B-MSC de las ratas de más edad no tenían la capacidad de diferenciación y proliferación, que volvían a recuperar cuando se les adminis-traban B-MSC de ejemplares jóvenes. Este experimento refuerza la idea de que la capacidad para proliferar y diferenciarse de las células madre disminuye con la edad, lo que explicaría al menos en parte por qué la FPI es más frecuente en per-sonas que a lo largo de los años han sido fumadoras o que han estado expuestas a amianto o a otras sustancias que dañen el epitelio alveolar.

Alteraciones en los mecanismos de degradación intracelular

La apoptosis es un mecanismo fundamental en la recuperación celular cuando se produce un daño en los tejidos. Además de mantener la homeostasis, este proceso es necesario para eliminar las células inflamatorias una vez producida la repara-ción tisular. El ritmo de apoptosis celular es mayor que el ritmo de proliferación de las células alveolares epiteliales en los pacientes con FPI. Se ha podido comprobar cómo, en personas de mayor edad, las células alveolares tienen mayor tendencia a la apoptosis una vez sometidas a un agente exógeno. En este proceso participa la vía proapoptótica Fas que, en conjunción con la sobreexpresión del TGF-β, condu-ce a la apoptosis de las epiteliales alveolares. Se ha podido comprobar cómo este tipo de mecanismo de muerte celular aumenta proporcionalmente con la edad en tejidos como la piel y el pulmón.

Otro mecanismo celular que juega un importante papel en el mantenimiento de la homeostasis celular, impidiendo el acúmulo de sustancias potencialmente dañinas en las organelas, es el de la autofagia. La fibrosis, definida como la producción excesiva de tejido conectivo fibroso, tiene una clara correlación con la disfunción de los mecanismos de autofagia intracelular. Los lisosomas, claves en ese proceso, sufren alteraciones con la edad y se vuelven menos activos. Esto va a provocar que a medida que las células envejecen se vayan acumulando en su interior di-ferentes sustancias oxidantes (ROS). Estas sustancias son moléculas inestables que contienen oxígeno. Incluyen radicales libres de oxígeno, así como de peróxido de hidrógeno. Estas moléculas son utilizadas por las células para su normal fun-cionamiento por varias organelas como los peroxisomas, encargados de degradar macromoléculas y de proteger a la célula de ataques externos. Habitualmente hay un balance homeostático dentro del organismo, pero algunos estímulos externos como la hipertermia, la hiperoxia o el envejecimiento van a ocasionar su mal fun-cionamiento. Debido a ello va a producirse un acumulo de ROS con el consiguiente

107


daño a algunas organelas como mitocondrias o retículo endoplásmico. Esta es la teoría del estrés oxidativo, que establece que el exceso de ROS que se produce con el envejecimiento va a producir un defecto en la funcionalidad celular, promovien-do un aumento en la actividad del TGF-β por parte de las células alveolares lo que lleva a la estimulación de fibroblastos y progresión de la fibrosis. En este mecanis-mo parece estar implicada la elevada expresión de NADPH oxidasa 4 (Nox-4) en el tejido pulmonar de los pacientes con FPI.

Conclusión

El envejecimiento está asociado a múltiples cambios biológicos. Estos cambios incluyen la acumulación de agentes externos, la mayor debilidad del sistema in-munológico en su capacidad defensiva, la acumulación de múltiples mutaciones y alteraciones epigenéticas, el acortamiento de los telómeros y la mayor inestabilidad y pérdida de capacidad de regeneración por parte de las células progenitoras. Si tenemos en consideración la posibilidad de que exista una susceptibilidad gené-tica sobre la que todos estos cambios van a producir una desregulación de los procesos normales de funcionamiento celular, así como una mayor dificultad para reparar los daños que se van acumulando a lo largo de la vida, podemos compren-der cómo en último término se va a facilitar la aparición de diferentes enfermeda-des que se relacionan con el envejecimiento, como la FPI (figura 1).

Es cierto que quedan muchas dudas por resolver y que estos mecanismos que conducen a la aparición de la FPI no están totalmente aclarados.

Figura 1. Alteraciones en los mecanismos de degradación intracelular. Relación entre las alteraciones asociadas al envejecimiento y la aparición de FPI

GenéticaEpigenética

Agresiones externasAcortamiento de

telómeros

FPIEnvejecimiento

celularEnvejecimiento inmunológico

Estrés oxidativo

DESREGULACIÓN CELULAR

108



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Capítulo 8

Anatomía patológicaJavier Gómez RománServicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

María Mercedes Guijarro RojasServicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

José Ramírez RuzServicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic. Barcelona

Introducción a la anatomía patológica de la FPI

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son aquellas pato-

logías pulmonares en las que las alteraciones anatomopatológicas afectan a la

estructura alvéolo-intersticial, con un componente inflamatorio variable y, según

el caso, con la participación de las vías respiratorias de pequeño calibre y de la

vascularización pulmonar.

Este es un grupo muy heterogéneo de procesos en los que siempre se intenta

reconocer la causa para poder realizar el tratamiento más adecuado. Dentro del

grupo EPID destacan las de carácter idiopático, que corresponden al grupo de

neumonías intersticiales idiopáticas (NII) que requiere de un estudio completo

multidisciplinar del paciente para permitir su clasificación final. En este contexto,

el estudio de la biopsia pulmonar es un aspecto básico y significativo, que aporta

un nivel más de conocimiento al obtenido de la exploración clínica y radiológica,

aunque según las guías actuales no sea el definitivo en algunas situaciones.

Concepto y clasificación

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más frecuente y agresiva de las neumo-

nías intersticiales idiopáticas (NII) y su expresión anatomopatológica es el patrón

de neumonía intersticial usual (NIU). La NIU se puede definir como un proceso

109

110


en el que, de forma progresiva, se activan mecanismos fibrosantes en el compar-

timento intersticial, que finalizan en una forma de fibrosis cicatricial irreversible.

Teniendo en cuenta que estos cambios intersticiales se asocian a alteraciones

en el epitelio alveolar, el resultado es una grave alteración alvéolo-intersticial. Es

relevante destacar que la fibrosis colágena madura establecida es irreversible y

refractaria a los tratamientos conocidos, por lo que los fármacos actuales tienen

como objetivo limitar la progresión de estas lesiones, intentando estabilizar el

proceso.

La primera descripción histopatológica y clasificación de las NII fue realizada por

Liebow y Carrington en 1969. Es aquí donde se incorpora el término “usual”, indi-

cando la forma patológica más común de enfermedad pulmonar fibrosante. Esta

clasificación se ha ido aplicando y ha sido la base de todos los estudios realizados

durante más de 30 años. En base a ella, la American Thoracic Society (ATS) y

la European Respiratory Society (ERS), en un Consenso Internacional Multidisci-

plinar, establecieron una nueva clasificación en 2002. Un hecho determinante y

novedoso de esta clasificación era que la histopatología definía un patrón morfo-

lógico de respuesta, pero que para establecer el diagnóstico definitivo de entidad

era precisa una valoración multidisciplinar de los datos clínicos, radiológicos y

morfológicos.

En 2011 se actualizó la guía del Consenso: ATS/ERS/Japanese Respiratory So-

ciety (JRS)/Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT) para el diagnóstico y el

tratamiento de la FPI, en una guía internacional basada en la evidencia (tabla 1).

El aspecto fundamental que aportaba era considerar diversos grados de probabi-

lidad, tanto para el diagnóstico radiológico como para el patológico. De esta forma

y en relación a diversos parámetros se construye un algoritmo de probabilidad

diagnóstica.

La última actualización de la clasificación de las NII del Consenso Internacional

Multidisciplinar de 2002 es la clasificación del ATS/ERS Statement en 2013. En

esta actualización se modifican levemente los grupos, aceptando alguna nueva

entidad rara como la fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática.

Sin embargo, es preciso destacar que en una clasificación de entidades idiopáti-

cas se incluyen enfermedades de clara relación etiológica con el tabaco como la

bronquiolitis respiratoria y la neumonía intersticial descamativa.

111

Capítulo 8. Anatomía patológica

Tabla 1. Criterios histopatológicos del patrón de neumonía intersticial usual (NIU)

Patrón de NIU Probable patrón de NIU

Posible patrón de NIU (los 3 criterios)

No patrón de NIU (cualquiera de los 6

criterios)

Evidente fibrosis/distorsión arquitectural + patrón en panal de distribución subpleural/paraseptal

Evidente fibrosis/distorsión arquitectural + patrón en panal

Afectación parcheada o difusa por la fibrosis, con o sin inflamación intersticial

Membranas hialinas

Afectación parcheada por la fibrosis

Ausencia de afectación parcheada o de focos fibroblásticos, pero no de ambos

Ausencia de otros criterios de patrón de NIU

Neumonía en organización

Focos fibroblásticos Ausencia de características que sugieran un diagnóstico alternativo

Ausencia de características que sugieran un diagnóstico alternativo

Granulomas

Ausencia de características que sugieran un diagnóstico alternativo

Evidente infiltrado inflamatorio intersticial lejos del patrón en panal

Solo patrón en panal Cambios centrados predominantemente en vías áreas

Otras características que sugieran un diagnóstico alternativo

Neumonía intersticial linfoide

Neumonía intersticial linfoide

Datos adaptados de: Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: eviden-ce-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788-824.

112


Se recomienda que todos los casos de sospecha de enfermedad intersticial sean

revisados por equipos interdisciplinares formados por neumólogos, radiólogos y

patólogos en centros con experiencia en el manejo de este tipo de patologías.

Etiología y patogénesis

El hecho de que llevemos más de 40 años tratando enfermos de FPI con inmunosu-

presores sin alcanzar mejoría en el pronóstico indica que la enfermedad no es de ori-

gen inflamatorio, en contraste con la opinión más extendida previamente. Las más

recientes líneas de investigación apuntan a una alteración en la frontera epitelio-

mesénquima del alvéolo pulmonar como responsable de los cuadros de FPI.

La idea de una predisposición al desarrollo de lesiones de NIU podría explicar

diferentes hechos, como la aparición de lesiones similares en diferentes entornos.

Por ejemplo, un paciente con artritis reumatoide necesitaría una predisposición

para desarrollar el patrón de NIU, al igual que un fumador o un trabajador expues-

to al asbesto. Esto explicaría la asociación y el porqué no todas las personas con

dichas enfermedades o exposiciones desarrollan este patrón.

Por otro lado, las zonas con mayor alteración mecánica ante el estiramiento son

las más afectadas en los casos de NIU. Así pues, en ausencia de modelos ani-

males adecuados para el estudio de la FPI, una de las hipótesis más atractivas es

la de que las fuerzas biomecánicas implicadas en la respiración pueden causar

tensión por tracción y lesiones en los alvéolos periféricos en pulmones de pacien-

tes de edad avanzada.

Características morfológicas

Las alteraciones histológicas pulmonares del patrón de NIU se pueden estructurar

en tres aspectos, que son; la heterogeneidad espacial y temporal, la distorsión

arquitectural y el componente inflamatorio.

Heterogeneidad

Consiste en la presencia simultánea de todos los cambios patológicos en la es-

tructura pulmonar (figura 1). Condiciona que este concepto sea fundamental para

el diagnóstico del patrón NIU.

En primer lugar, existe una heterogeneidad espacial definida como la altera-

ción irregular que, a modo de “parches”, afecta amplias zonas del parénquima

113


pulmonar. Este tipo de distribución da lugar a la transición brusca del parénqui-ma pulmonar conservado al patológico, que es muy significativo en cualquier aumento en el que estemos realizando la observación microscópica. Existe un predominio del patrón de la fibrosis, que se sitúa predominantemente en áreas subpleurales y paraseptales, con algunos cuadros en los que predominan las lesiones centrolobulillares.

En segundo lugar es bien reconocida la heterogeneidad temporal, de forma que las lesiones se encuentran en diversos momentos evolutivos, no siguiendo un patrón de progresión, sino de simultaneidad de los cambios morfológicos. Este dato tiene una implicación relevante en el conocimiento de la biología de la enfermedad, ya

Figura 1. Imagen panorámica de un patrón de NIU. Existe heterogeneidad de las lesiones, con áreas fibrosas colágenas cicatriciales (flecha), parénquima preservado (asterisco) y zonas de

crecimiento fibroblástico (cabeza de flecha) (H&E aumentos originales 10x)

113

114


que se considera que desde los primeros momentos existen áreas con rápida ten-

dencia a la fibrosis avanzada, a pesar de que en otras zonas se aprecian lesiones más

incipientes, y es un indicador de cronicidad que permite el diagnóstico diferencial

con otras entidades que muestran, asimismo, fibrosis como el daño alveolar difuso.

Podemos considerar tres tipos de lesión pulmonar, cuya mezcla genera el con-

cepto referido como patrón NIU. La alteración más conocida es el apanalamiento,

que define un estadio avanzado del proceso patológico. Característicamente, el

panal es una distorsión arquitectural con ampliación de los espacios alveolares,

preferentemente subpleurales.

En estas áreas se observa densa fibrosis, con metaplasia bronquiolar de los

alvéolos y acúmulos de material mucoide en sus luces, así como un leve infil-

trado inflamatorio crónico. La presencia de material mucoide en alguna de las

estructuras quísticas explica el porqué de las discrepancias observadas en ca-

sos donde radiológicamente no se aprecian cambios de panal, mientras que

en la biopsia sí son patentes, al no existir cambios en la densidad.

Estas zonas con grado máximo de distorsión estructural son, por supuesto, inefi-

caces para el intercambio gaseoso.

Las zonas de panal se intercalan de manera aleatoria con áreas de parénquima

conservado, si bien este puede corresponder a porciones minoritarias, o ser ex-

tenso en relación a la localización concreta de las áreas examinadas. La morfolo-

gía de los alvéolos y septos en dichas zonas es estrictamente normal.

El último de los tres cambios que se aprecian en el pulmón son los denomina-

dos “focos fibroblásticos”. El foco fibroblástico es una colección de fibroblastos-

miofibroblastos en un estroma mixoide, edematoso, de contorno convexo, loca-

lizado en el intersticio, característicamente en el “borde” de la zona de fibrosis

(figura 2) y generalmente tapizado por neumocitos hiperplásicos con artefacto de

despegamiento. Los amplios estudios realizados intentan demostrar que el ritmo

de progresión de la FPI estaría en relación al número de focos fibroblásticos pre-

sente en las biopsias.

Curiosamente estudios tridimensionales han demostrado que más que a focos

aislados corresponden en realidad a una trama reticular de reparación que podría

corresponder a lesiones por tracción en zonas de máximo sufrimiento mecánico

(áreas periféricas del lobulillo pulmonar).

115


Arquitectura distorsionada

El concepto de distorsión arquitectural es el segundo inherente al patrón NIU, y se fundamenta en la comparación de la arquitectura microscópica pulmonar en la NIU. La observación microscópica pulmonar permite, ya en los pequeños aumentos, identificar la anomalía de organización del lobulillo secundario pulmo-nar, con alteración significativa de las relaciones entre los ejes broncovasculares y la porción alveolar del pulmón.

Se ha comentado ya la presencia de áreas de apanalamiento (figura 3) que se siguen de verdaderas cicatrices en las que se aprecian escasos restos de parén-quima pulmonar, ya que la mayor parte es tejido colagenizado sin componente aéreo alguno.

Figura 2. Foco fibroblástico de color azulado en zona periférica del lobulillo pulmonar (H&E aumentos originales 40x)

115

116


Finalmente, en las áreas cicatriciales, es frecuente la presencia de haces de fibras musculares lisas irregularmente agrupadas, que forman la denominada metapla-sia muscular lisa.

Las lesiones tienen un predominio periférico, paraseptal y en zonas centrales del lobulillo, dejando las áreas intermedias relativamente preservadas.

Infiltrado inflamatorio

El tipo de inflamación presente en al patrón NIU no es un cambio fundamental, a pesar de que tradicionalmente así se había considerado y que de hecho el nom-bre de “neumonía” o “neumonitis” incide en ello. Desde el punto de vista descrip-tivo podemos considerar que el componente inflamatorio es poco significativo, a

Figura 3. Zona de panalización con contenido mucoide en las áreas quísticas (H&E aumentos originales 10x)

116

117


pesar de que es de gran utilidad para realizar el diagnóstico diferencial con todos

los procesos que conforman el grupo EPID, ya que suele ser de mayor entidad

en los casos no idiopáticos de la enfermedad y su distribución orienta asimismo

a la posible etiología.

La inflamación presente en el intersticio está constituida por linfocitos, células

plasmáticas e histiocitos, distribuidos de forma difusa, aunque puntualmente

pueden formar agregados linfoides de pequeño tamaño. Si bien la localización es

variable, se encuentra el componente inflamatorio generalmente asociado a áreas

de apanalamiento.

Especificidad del patrón de NIU

El campo del diagnóstico de las EPID siempre ha sido especialmente controver-

tido: comenzando por su propio nombre, ya que no todas ellas afectan predomi-

nantemente al intersticio (como la neumonía organizativa), o por su catalogación

como neumonías o neumonitis cuando su origen dista mucho de ser inflamatorio,

o por el hecho de que muchas de ellas se clasifiquen dentro de las enfermeda-

des idiopáticas cuando realmente conocemos su etiología (como en el caso de la

bronquiolitis respiratoria o de la neumonía intersticial descamativa asociadas al

uso de tabaco). De hecho, esta confusión es heredada y asumida, y así grandes

expertos explican cómo “aunque no todos los casos son verdaderamente idiopáti-

cos, estos subtipos siguen clasificándose en conjunto por conveniencia y porque

nos resultan familiares”.

Esta “comodidad” al clasificar entidades de origen y naturaleza diversa como una

unidad ontológica es un germen de datos difícilmente analizable por la falta de

concreción en el diagnóstico, al agrupar enfermedades que tienen que ver muy

poco entre ellas en cuanto a su etiología, manifestaciones morfológicas y respues-

ta a los tratamientos. Ello ha provocado que innumerables estudios publicados se

hayan basado en el análisis de hallazgos puntuales (series clínicas, radiológicas

y patológicas de manera estanca) descritos por separado sin una unidad con-

ceptual. En consecuencia, la falta de un espíritu crítico junto con la rareza de la

patología y la ausencia de alternativas terapéuticas ha originado que no hayamos

evolucionado en el conocimiento de este tipo de enfermedades en los últimos

cuarenta años, desde la descripción inicial de Averill Liebow en el año 1969.

118


Actualmente existe un interés renacido por este tipo de patología debido a la exis-

tencia de nuevos tratamientos farmacológicos y a la implantación de programas

exitosos de trasplante pulmonar. Y es en este entorno donde es preciso volver a

las bases y se hace perentorio diferenciar, en primer lugar, entre los términos FPI

y NIU, y en segundo lugar, distinguir entre los pacientes que presentan patrones

de NIU y los que no presentan este patrón.

La FPI se definió en el consenso internacional del año 2000 como una forma

específica de enfermedad fibrosante pulmonar limitada a este órgano, asociada

con un patrón histológico de NIU en la biopsia quirúrgica, en la que se habían

excluido otras causas de patología intersticial, con un patrón funcional bien defi-

nido y unas lesiones radiológicas compatibles. Sin embargo, esta definición com-

pleta, que estimulaba el trabajo multidisciplinar, deja paso en la actualización de

2011 a aceptar el patrón histológico y/o radiológico como criterio único para el

diagnóstico de NIU. Por tanto, en la actualidad es correcto realizar un diagnósti-

co de NIU basado en criterios puramente radiológicos, eliminando la información

obtenida de la biopsia quirúrgica para llegar a etiquetar un paciente como afecto

por una FPI.

Es preciso comprender que el concepto de NIU es el de un patrón de respuesta

tisular a una noxa que tiene unos criterios diagnósticos radiológicos y patológicos

que no tienen por qué ser coincidentes, ya que aunque evalúan compartimentos

similares, tanto las técnicas como la resolución y las lesiones evaluadas son dife-

rentes. Por tanto, puede darse la paradoja de que enfermos con patrón radiológi-

co de NIU no presenten un patrón histopatológico de NIU, y viceversa (y de hecho

así se recoge en el consenso).

Desde el punto de vista de la histopatología, el patrón de NIU se basa en la

heterogeneidad temporal de las lesiones y en la identificación de un proceso fi-

brogénico activo. En este contexto, los casos de NIU pueden aparecer como una

forma idiopática (sin causa aparente) o asociados a otras enfermedades (inclu-

yendo la neumonitis por hipersensibilidad) sin que los signos y síntomas permitan

en la mayor parte de las ocasiones diferenciarlas desde el punto de vista de la

clínica. Incluso en el caso de las enfermedades de tipo autoinmune, la afectación

pulmonar puede preceder a la aparición de signos de laboratorio o clínicos que

identifiquen exactamente el cuadro.

119


Esta distinción, aunque dificultosa, parece importante debido a que el pronóstico,

la evolución y la respuesta a tratamientos específicos es mejor en el caso de las

patologías no idiopáticas, y a que los raros casos de asociación hereditaria se

comportan como casos “sin causa aparente”.

¿Es posible distinguir los casos idiopáticos de los secundarios basándose en crite-

rios histopatológicos? Se ha descrito de manera recurrente la existencia de ciertos

hallazgos que permiten sugerir que los cambios histológicos en una biopsia son

compatibles con un patrón de NIU secundario –como los agregados linfocitarios,

el área afectada por proliferación fibroblástica o la existencia de patrones mixtos

añadidos en forma de neumonía intersticial no específica, la existencia de micro-

granulomas o la afectación pleural prominente– y que es este el tipo de informa-

ción que se pierde en el caso de no contar con una descripción morfológica.

El consenso SEPAR especifica que: “Es preciso clarificar la relación entre los

términos anatomopatológicos y los clínicos, y para ello deben definirse unos pa-

trones histológicos que son los que proporcionan la base para el diagnóstico final,

ya que los patrones morfológicos permiten una mejor separación de las diferen-

tes entidades que los patrones radiológicos”. Sin embargo, estamos categorizan-

do enfermedades (en plural) poco frecuentes, de un pronóstico grave como las

idiopáticas sin profundizar en su estudio y sin discutir la mayor parte de las veces

el alcance de dicho diagnóstico en paneles de expertos donde participen neumó-

logos, radiólogos y patólogos.

Se precisa de toda la información derivada del estudio de estos pacientes para

conocer y poder predecir el funcionamiento de los nuevos fármacos y avanzar en

el conocimiento de la enfermedad. Existen numerosos casos de enfermedades

intersticiales secundarias (neumonitis por hipersensibilidad, toxicidades medica-

mentosas, enfermedades autoinmunes, etc.) que se pueden manifestar con un

patrón de NIU que radiológicamente es indistinguible del patrón de FPI.

Como ejemplo de problemas en la definición de NIU baste citar que entre los cri-

terios aceptados como incompatibles con este diagnóstico están las membranas

hialinas (que pueden aparecer en la fase acelerada de la NIU); los granulomas

que pueden y de hecho aparecen en casos de neumonitis por hipersensibilidad

en fase crónica; el infiltrado inflamatorio lejano de los focos de panalización (que

aparece en los casos relacionados con enfermedades autoinmunes como la artri-

tis reumatoide) y los cambios que predominan en las áreas centrales del lobulillo

120


pulmonar (que aparecen en casos de neumoconiosis o neumonía por hipersensi-

bilidad con patrón de NIU).

Técnicas para la obtención de parénquima pulmonar en EPID

El conocimiento del EPID se ha basado en la anatomía patológica, ya que la cla-

sificación es de tipo estructural y celular. En el momento actual no es necesario

realizar biopsia pulmonar para confirmar el diagnóstico de diversas enfermedades

de este grupo. La mejora tecnológica y de la correlación de las imágenes del TCAR

de alta resolución ha significado el cambio de los algoritmos diagnósticos. La mor-

bilidad de las técnicas quirúrgicas tradicionales para obtener una biopsia pulmo-

nar se ha ido reduciendo gracias a las técnicas de toracoscopias videoasistidas.

A pesar de estas indiscutibles mejoras, se continúan buscando procedimientos

poco agresivos para el paciente, que permitan el estudio de parénquima pulmo-

nar.

Actualmente existen tres procedimientos de complejidad progresiva para la ob-

tención de parénquima pulmonar, que se comentan a continuación. No se men-

ciona la técnica citológica del LBA, ya que su función en las FPI es de soporte

al diagnóstico diferencial. Cada uno de estos procedimientos se recoge, desde el

punto de vista del neumólogo, en el manual de procedimiento de biopsia pulmo-

nar para diagnóstico de EPID de SEPAR nº 24.

Biopsia transbronquial (BTB)

Este es el procedimiento tradicional que forma parte del estudio broncoscópico de

pacientes con sospecha de enfermedades intersticiales. Las diferentes revisiones

sobre la utilidad de la BTB indican que es una buena técnica que permite, a modo

de filtro, detectar un gran número de enfermedades que entran en el diagnóstico

diferencial con la FPI. Es por ello que, aunque no sea técnica de elección para

confirmar el diagnóstico de patrón de NIU, sigue siendo una técnica de utilidad

en la evaluación de estos pacientes.

Criobiopsia transbronquial (CB)

Esta técnica broncoscópica se está implantando de forma muy rápida por su baja

morbilidad y su excelente resultado en cuanto al volumen tisular que permite

examinar al patólogo. Hay diversos estudios nacionales e internacionales que de-

muestran la efectividad de esta técnica para el diagnóstico de FPI.

121


En un estudio reciente se evidencia la gran utilidad para diagnósticos específicos

dentro del grupo de las EPID. Se obtienen varias muestras de tamaño hasta 10

veces mayor que en la BTB, por lo que los criterios de distribución de lesiones y el

estudio de todos los compartimentos arquitecturales pueden ser muy completos.

Biopsia quirúrgica videoasistida (VAT)

La biopsia quirúrgica es el procedimiento de elección según las guías actuales,

que dejan a la experiencia y posibilidades de cada centro la definición de la téc-

nica quirúrgica aplicable. En la mayoría de las ocasiones se realiza la biopsia por

técnicas videoasistidas, cuya efectividad es muy alta, con menor morbilidad que

las técnicas de toracotomía convencional.

La indudable ventaja del volumen tisular no siempre es efectiva, ya sea por la

elección errónea de las zonas a biopsiar o bien por la escasa profundidad de

la biopsia, que ha de ser de 2 cm. En los últimos años se ha ido restringiendo el

uso de este tipo de biopsias, dada la progresiva implicación del TCAR y la irrup-

ción de la criobiopsia como técnica broncoscópica de obtención de parénquima

pulmonar para el diagnóstico.

Conclusiones

La histopatología en la FPI ha sido el elemento básico que ha permitido el cono-

cimiento de estas enfermedades. En el momento actual, la biopsia pulmonar no

es el elemento definitivo para establecer el diagnóstico final de FPI, siendo, sin

embargo, la técnica adecuada para descartar un gran número de enfermedades

con presentación clínica, funcional y hasta radiológica semejante.

Se desconoce cómo distinguir la FPI verdaderamente idiopática de aquellos pro-

cesos asociados a enfermedades sistémicas, a pesar de la intensificación de es-

tudios realizada en los últimos años. Cualquier grupo que se introduzca en el

estudio de estas enfermedades ha de ser multidisciplinar y ha de incorporar pro-

gresivamente las biopsias transbronquiales con criosonda.


American Thoracic Society/European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001

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Capítulo 9

Técnicas de imagen. Papel de la tomografía axial computarizada de alta resoluciónTomás Franquet CasasJefe de Sección de Radiología Torácica. Hospital de Sant Pau. Barcelona

Inmaculada Herráez OrtegaMédico adjunto. Servicio de Radiología. Hospital de León

Paloma Caballero Sánchez-RoblesJefe de Sección. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Introducción

Las neumonías intersticiales idiopáticas son enfermedades pulmonares difusas

caracterizadas por la existencia de inflamación intersticial y fibrosis. La tomografía

computarizada de alta resolución (TCAR) es la mejor técnica de imagen para el es-

tudio de las enfermedades intersticiales, permitiendo obtener imágenes similares

a las de la anatomía macroscópica pulmonar (lobulillo pulmonar secundario). En

la actualidad, la tomografía computarizada con multidetectores (TCMD) permite

obtener la totalidad de las imágenes de un estudio completo de tórax mediante

una única fase de apnea.

Signos de fibrosis pulmonar en la TCAR

Los hallazgos de fibrosis pulmonar incluyen la presencia de reticulación, distorsión del

parénquima pulmonar, bronquiectasias y bronquiolectasias de tracción y panalización.

En 2013, la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS), establecieron, en base a criterios clínicos, radiológicos y anatomopatológicos,

125

126


una nueva clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas (NII). La nueva clasificación consiste en tres grupos:

• Neumonías intersticiales idiopáticas: fibrosis pulmonar idiopática (FPI), neu-monía intersticial no específica (NINE), bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial, neumonía intersticial descamativa (NID), neumonía organizada criptogénica (NOC) y neumonía intersticial aguda (NIA).

• Neumonías intersticiales idiopáticas infrecuentes: neumonía intersticial linfo-cítica idiopática (NIL) y fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática.

• Neumonías intersticiales idiopáticas inclasificables.


Las neumonías intersticiales idiopáticas forman un grupo heterogéneo de enferme-dades pulmonares, caracterizadas histológicamente por la presencia de inflama-ción y fibrosis intersticial. La NIU y la NINE representan más de los dos tercios de las neumonías intersticiales idiopáticas. Sin embargo, las mismas manifestaciones radiológicas y anatomopatológicas aparecen en las conectivopatías, en la alveolitis alérgica extrínseca crónica y en la toxicidad pulmonar por fármacos.

Neumonía intersticial usual

La neumonía intersticial usual (NIU) es la forma más frecuente de neumonía in-tersticial idiopática; afecta generalmente a pacientes entre la 5ª y 7ª décadas de la vida y representa el 25%-50% de los casos de los casos de NII.

Recientemente se ha publicado una guía basada en la evidencia sobre el diagnós-tico y manejo de la fibrosis pulmonar idiopática, como resultado del esfuerzo y la colaboración de la Sociedad Torácica Americana (ATS), la Sociedad Respiratoria Europea (ERS), la Sociedad Respiratoria Japonesa (JRS) y la Asociación Latinoa-mericana del Tórax (ALAT).

La FPI es más frecuentemente en hombres; su pronóstico es malo y la mortalidad, a los 5 años de su diagnóstico, es del 43%. Los hallazgos histológicos consisten en áreas fibróticas temporalmente heterogéneas, presencia de focos fibroblásticos diseminados, mínimo componente inflamatorio y zonas de panalización.

TCAR en el diagnóstico de la FPI

La utilidad de la TCAR en el diagnóstico del patrón de NIU se basa en la demostra-ción del grado de fibrosis y de la fase evolutiva de la enfermedad.

127

Capítulo 9. Técnicas de imagen. Papel de la tomografía axial computarizada de alta resolución

Las características que definen en la TCAR el diagnóstico de un patrón de NIU/FPI

deben incluir: a) presencia de reticulación y bronquiectasias de tracción, b) existen-

cia de panalización b) distribución subpleural, simétrica y basal de los hallazgos des-

critos y d) ausencia de hallazgos característicos de otras intersticiopatías (figura 1).

Figura 1. Neumonía intersticial usual

A B

A) La TCAR a nivel de la carina (ventana para pulmón) muestra un patrón reticular bilateral de localiza-ción simétrica y subpleural (flechas) asociado a bronquiectasias de tracción. La presencia de pequeños quistes subpleurales de tamaño milimétrico (puntas de flecha) es un hallazgo característico de este patrón. Nótese un aumento del calibre de la arteria pulmonar principal indicando la presencia de hipertensión arterial pulmonar. B) La reconstrucción coronal muestra claramente la localización basal bilateral y la presencia de panalización (flechas).

El diagnóstico diferencial incluye: fibrosis intersticial secundaria a asbestosis, di-

versas enfermedades del colágeno (artritis reumatoide y esclerodermia) y toxicidad

pulmonar por fármacos. La neumonitis por hipersensibilidad (NH) crónica y la

sarcoidosis crónica pueden, en ocasiones, presentar un patrón de NIU.

La neumonía intersticial no específica (NINE) es una entidad clinicopatológica

de etiología desconocida cuyo pronóstico es mejor que el de la NIU y similar

al de la NID.

Desde un punto de vista histológico, es temporalmente y espacialmente homogé-

nea; dependiendo del grado de inflamación o fibrosis, existe una forma de NINE

celular y otra fibrótica. En la NINE, los focos fibroblásticos activos y la panalización

microscópica son raros.

En la TCAR, el hallazgo radiológico característico consiste en un patrón “en vidrio

deslustrado” de localización periférica que afecta a las zonas medias y basales de

ambos pulmones. Existe panalización en el 27% de los pacientes con NINE.

128


La neumonía intersticial aguda (NIA) es una enfermedad intersticial rápidamente

progresiva, caracterizada por el desarrollo rápido de infiltrados pulmonares difu-

sos, disnea e hipoxia. Los hallazgos anatomopatológicos son los de un daño al-

veolar difuso (DAD) e indistinguibles de los presentes en el síndrome de distrés

respiratorio agudo (SDRA). El diagnóstico debe sospecharse cuando no existen

factores de riesgo desencadenantes de un SDRA (sepsis, shock, cirugía mayor,

aspiración, pancreatitis, etc.).

Neumonías intersticiales idiopáticas inclasificables

Aproximadamente el 10% de las neumonías intersticiales difusas (NID) fibrosantes

no pueden clasificarse de forma precisa con un subtipo específico de NII (figura 2).

Figura 2. Neumonía intersticial inclasificable

A B

A) La TCAR a nivel de las bases pulmonares (ventana para pulmón) muestra reticulación subpleural en ambas bases con una distribución asimétrica, ausencia de panalización y presencia de densidad en “vidrio deslustrado” bilateral asociado a la presencia de bronquiolectasias de tracción) (flechas). Las imágenes obtenidas mediante B) reconstrucción coronal muestran claramente la distribución asimé-trica de los hallazgos y la falta de características morfológicas relacionadas con la presencia de FPI.

La TCAR permite estudiar morfológicamente amplias zonas del pulmón y en mu-

chos casos sugerir un diagnóstico definitivo. Los hallazgos de la TCAR y los hallaz-

gos histológicos son muchas veces complementarios.

Biopsia pulmonar en las neumonías intersticiales idiopáticas

La indicación de biopsia pulmonar en las NII es una decisión compleja y general-

mente realizada para determinar el pronóstico de la enfermedad.

129


La biopsia pulmonar puede evitarse cuando el cuadro clínico y la TCAR sugieren una determinada enfermedad. Esto puede ocurrir fundamentalmente en la NIU y en la forma celular (no fibrótica) de la NINE. El patrón típico de NIU se observa en el 40% de los casos.

Seguimiento y pronóstico de la FPI

En la TCAR, la presencia de un patrón reticular con zonas de panalización es característica de fibrosis pulmonar, y por consiguiente refleja una situación irre-versible de la enfermedad. Un patrón predominante en “vidrio deslustrado” se asocia histológicamente a una infiltración inflamatoria y representa una fase poten-cialmente tratable de la enfermedad. Sin embargo, patrones sugestivos de NINE en la TCAR tienen características histológicas típicas de NIU en la biopsia pulmo-nar. La TCAR no permite distinguir entre una NIU y una NINE fibrótica.

El seguimiento de estos pacientes puede llevarse a cabo mediante pruebas de función pulmonar y TCAR.

Las neumonías intersticiales idiopáticas requieren un manejo diagnóstico multidisci-plinar. El radiólogo desempeña un papel muy importante en el manejo de este com-plejo grupo de enfermedades y debe conocer sus manifestaciones radiológicas. En general, la distribución basal y simétrica de zonas reticulares asociadas a bronquiec-tasias de tracción y áreas de panalización son características de un patrón de NIU.

Errores diagnósticos

Los errores en la detección y diagnóstico del patrón de fibrosis pulmonar pueden deberse a fallos dependientes del paciente, de la técnica o de la interpretación de las imágenes.

Fallos dependientes del paciente

Artefactos de movimiento y de respiración

Se pueden evitar con la realización cuidadosa del estudio de TCAR. No obstante, en los pacientes disneicos o poco colaboradores el estudio se puede realizar en decúbito lateral con respiración suave; de esta forma, el pulmón no declive se en-contrará en inspiración y habitualmente sin artefactos de movimiento, y el pulmón declive se verá en espiración.

Inadecuada inspiración

Puede ocasionar la aparición de falsa atenuación en vidrio deslustrado, por lo que los estudios de TCAR deben realizarse siempre en máxima inspiración.

130


Fallos de la técnica

Hipoventilación de las zonas declives

Las atelectasias de las zonas dependientes deben diferenciarse de fibrosis pul-monar incipiente mediante la realización de TCAR en decúbito prono de la zona dudosa. Las atelectasias desaparecen en decúbito prono.

Fallos en la interpretación de las imágenes

Identificación de los quistes de panal

La detección de quistes de panal en TCAR es imprescindible para el diagnóstico del patrón NIU, y su presencia indica fibrosis pulmonar en estadio final. Según la Sociedad Fleischner, la panalización en TC consiste en espacios quísticos aéreos agrupados, de paredes bien definidas, con diámetros similares que oscilan entre 3 y 10 mm, aunque pueden llegar a medir 2,5 cm, y habitualmente de localización subpleural.

La visualización de los quistes de panal es una de las mayores dificultades en la ca-racterización de la fibrosis pulmonar y el acuerdo interobservador puede no ser muy alto, incluso entre radiólogos torácicos expertos. En un estudio de Watadani y cola-boradores no hubo acuerdo en la identificación del panal en el 29% de los casos.

La distinción entre quistes de panal y bronquiectasias de tracción puede ser casi imposible en los estudios secuenciales de TCAR y con la TCAR volumétrica si úni-camente se valoran los cortes axiales. Las reconstrucciones multiplanares de alta resolución y las de mínima intensidad de proyección (minIP) son de gran ayuda, ya que permiten observar la morfología tubular dilatada y arrosariada típica de las bronquiectasias de tracción (figura 3).

Figura 3. Diferencia entre quistes de panal, bronquiectasias de tracción y enfisema

A B

A) TCAR axial en paciente con FPI (diagnóstico por consenso multidisciplinar): es difícil valorar si las imá-genes aéreas redondeadas visibles en localización periférica y subpleural (flechas) corresponden a quis-tes de panal o a bronquiectasias de tracción. B) Reconstrucción minIP coronal del mismo paciente: se identifican bronquiectasias varicosas (flecha larga) y algunos quistes de panal subpleurales (flecha corta).

131


Identificación del enfisema

Tanto el enfisema paraseptal como las bullas subpleurales pueden confundirse con quistes de panal; los hallazgos que ayudan a diferenciarlos son la disposición en varias capas, el mayor grosor de la pared de los quistes de panal y las bronquiec-tasias de tracción, que no se encuentran en las zonas de enfisema ni de bullas.

Por último, debe diferenciarse la panalización de otro tipo de quistes, como los de la histiocitosis de células de Langerhans, la linfangioleiomiomatosis, la neumonía intersticial linfoide y otras enfermedades quísticas.

Identificación de la distribución de la fibrosis

La distribución de predominio subpleural y basal del panal y del patrón reticular son requisitos indispensables para establecer el diagnóstico de patrón radiológico NIU y evitar la realización de biopsia pulmonar quirúrgica.

Diagnóstico diferencial

El patrón radiológico NIU, característico de la FPI, puede aparecer en enferme-dades fibrosantes de causa conocida, como la neumonitis por hipersensibilidad crónica, la toxicidad a fármacos, las enfermedades del colágeno, especialmente la artritis reumatoide, la sarcoidosis estadio IV y la asbestosis. En estos casos es imposible la diferenciación en base únicamente a los hallazgos de TCAR.

Neumonitis por hipersensibilidad

En la fase crónica, fibrótica, se observan patrón reticular y quistes de panal con bronquiectasias y bronquioloectasias de tracción y distribución predominante pe-riférica subpleural y peribroncovascular, sin predominio basal. Hay varios hallaz-gos en la neumonitis por hipersensibilidad (NH) que ayudan a diferenciarla del patrón NIU (figura 4):

• Áreas de morfología lobulillar con menor atenuación y vascularización en el pulmón respetado, no fibrótico, debido a la existencia de una vasoconstric-ción refleja asociada, visualizándose como áreas de atrapamiento aéreo en espiración. En la FPI también se pueden ver áreas lobulillares de menor ate-nuación, pero en las zonas de fibrosis.

• Distribución peribroncovascular de las lesiones en los lóbulos superiores.

• Áreas parcheadas o difusas de opacidad en vidrio deslustrado y nódulos cen-trolobulillares cuando coexisten las fases subaguda y crónica de la enfermedad.

132


• Escasos quistes de pared fina, no agrupados, en las zonas de fibrosis y de opacidad en vidrio deslustrado.

• Engrosamiento de septos interlobulillares sin predominio zonal.

Figura 4. Mujer de 70 años con neumonitis por hipersensibilidad crónica (diagnóstico por consenso multidisciplinar)

A B

A) TCAR en decúbito lateral izquierdo (disnea grado 2): discreto patrón reticular periférico subpleural y peribroncovascular (flechas) con bronquiectasias de tracción, sin predominio basal. Múltiples áreas lobulillares de disminución de la atenuación, algo más evidentes en el pulmón izquierdo (espirado) (es-trellas). B) Reconstrucción minIP: se identifican mejor las áreas de afectación de la pequeña vía aérea.

NINE

Puede ser idiopática o asociada a enfermedad del colágeno, neumonitis por hi-persensibilidad, toxicidad a drogas o daño alveolar difuso de lenta resolución. La clave diagnóstica en TCAR es el patrón reticular bilateral, simétrico, de predominio basal, con bronquiectasias y bronquioloectasias de tracción y pérdida de volumen.

Sarcoidosis estadio IV

La fibrosis puede manifestarse como patrón reticular y quistes de panal con bron-quiectasias de tracción, y afecta principalmente a los campos pulmonares supe-riores y medios, con distribución peribroncovascular o periférica subpleural. La visualización de un patrón nodulillar linfangítico o de adenopatías hiliares y me-diastínicas simétricas y bilaterales, calcificadas o no, asociados a los signos de fibrosis apoya el diagnóstico de sarcoidosis en fase fibrótica.

Exacerbación aguda de la enfermedad

El curso clínico y la supervivencia de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es va-riable; mientras la mayoría de pacientes permanecen estables durante un cierto

133


período de tiempo, otros pueden experimentar un rápido deterioro funcional. Las

complicaciones más relevantes son: a) exacerbación aguda de la enfermedad, b)

infecciones intercurrentes, c) mayor incidencia de carcinoma pulmonar, d) de-

sarrollo de hipertensión pulmonar y e) síndrome combinado de fibrosis pulmonar

y enfisema (CFPE).

La exacerbación aguda, también denominada “fase acelerada” de la enfermedad,

consiste en un importante deterioro respiratorio que ocurre de forma aguda en un

paciente con una FPI establecida.

La exacerbación aguda (“fase acelerada”) de la FPI ocurre con una frecuencia

de un 8,5% anual. La causa desencadenante de la exacerbación es en la ma-

yoría de los casos desconocida. Dicha complicación se asocia a un mal pronóstico y

a una elevada mortalidad que aparece en pocas semanas o meses después del ini-

cio del cuadro. Histológicamente, la lesión fundamental es un daño alveolar difuso.

Los estudios con TC muestran tres patrones de exacerbación relacionados con el

pronóstico de la enfermedad. En las tres formas aparecen áreas de “vidrio deslus-

trado” o consolidaciones que se añaden al patrón basal típico de fibrosis (figura 5):

1) localización periférica, 2) forma multifocal con afectación parcheada tanto de

las regiones periféricas como centrales del pulmón, y 3) forma difusa. El patrón pe-

riférico tiene una supervivencia de 50% frente al multifocal de un 40% y el difuso

de 23%. La exacerbación con patrón periférico también se correlaciona con una

mejor respuesta al tratamiento con altas dosis de esteroides.

Figura 5. Tomografía computarizada en campos pulmonares inferiores en un paciente con FPI y exacerbación aguda

A B

A) Patrón reticular bilateral, subpleural y bronquiectasias por tracción por fibrosis. B) La TC unos me-ses más tarde, en el mismo nivel torácico, demuestra superposición de patrón en “vidrio deslustrado” bilateral por daño alveolar difuso.

134


La exacerbación aguda debe sospecharse en pacientes con FPI en los que apa-rece un patrón de “vidrio deslustrado” rápidamente progresivo. Sin embargo, se debe plantear un diagnóstico diferencial con edema pulmonar, toxicidad pulmonar a fármacos e infección pulmonar, especialmente secundaria a Pneumocystis jiro-vecii o a virus.

Infecciones pulmonares recurrentes

En la FPI existe una mayor prevalencia de reactivación de tuberculosis y un ma-yor riesgo de infecciones fúngicas (Aspergillus fumigatus) ya sean colonizando cavidades preexistentes o mediante una forma semiinvasiva. Radiológicamente, la colonización se caracteriza por la presencia de una masa intracavitaria, que en ocasiones se asocia al signo del “menisco aéreo”; la forma semiinvasiva o necro-tizante crónica presenta radiológicamente consolidaciones generalmente apicales que pueden cavitarse, y existencia de engrosamiento pleural adyacente. Los tra-tamientos inmunosupresores utilizados en el tratamiento de la FPI aumentan la susceptibilidad para la infección por Pneumocystis jirovecii, dando lugar a una elevada prevalencia de colonización por este germen.

Cáncer de pulmón

Se ha descrito un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los pacientes con FPI con una incidencia hasta cinco veces superior en comparación con la población general.

Figura 6. Tomografía computarizada en un hombre de 68 años con síndrome combinado de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE)

En los cortes más craneales se aprecia enfisema paraseptal y reticulación subpleural. Existe un nódulo cavitado localizado en la región periférica del pulmón izquierdo, que correspondió a un carcinoma epi-dermoide.

135


La edad, el sexo, y el hábito tabáquico son factores que se asocian a un mayor riesgo del desarrollo de carcinoma pulmonar en la FPI. La forma más habitual de presentación (94% de los casos) es como un nódulo sólido o masa periférica (figu-ra 6). En ocasiones simulan una condensación pulmonar. En el adenocarcinoma pulmonar, la presencia de áreas confluentes con un patrón de “vidrio deslustrado” puede simular zonas confluentes de fibrosis.

El pronóstico es malo con una supervivencia media, después del diagnóstico del tumor, de unos 13 meses. La causa de mayor mortalidad en pacientes que se so-meten a cirugía pulmonar es la exacerbación, que es más acusada cuanto mayor es la resección quirúrgica.

Hipertensión arterial pulmonar

Se define la hipertensión pulmonar (HP) como una presión media en la arteria pulmonar superior a 25 mmHg en reposo, con una presión normal en aurí-cula izquierda. Se trata de una complicación frecuente e importante de la FPI, con una prevalencia entre un 20-46%. Esta complicación empeora el pronóstico de la enfermedad, con una aumento de dos a tres veces de la mortalidad.

La TC se practica de forma rutinaria en los pacientes con sospecha de hiperten-sión pulmonar para valorar los vasos pulmonares y determinar el tamaño de los mismos. Se ha comprobado que la media de la presión de la arteria pulmonar muestra una buena correlación con la medida absoluta del diámetro de la arteria pulmonar principal, en la hipertensión pulmonar, pero es un dato menos fiable en los pacientes con FPI. La relación del diámetro de la arteria pulmonar principal con el diámetro de la aorta, cuando es superior a uno, es altamente específica de esta complicación y se acepta como una forma fácil y fiable para el diagnóstico en hipertensión pulmonar.

Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema

El síndrome combinado de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE) es una nueva en-tidad caracterizada por enfisema en campos pulmonares superiores y fibrosis en los inferiores que afecta en especial a hombres fumadores.

El diagnóstico de esta entidad combinada se fundamenta en los hallazgos de la TCAR del tórax (figura 7). Las áreas de enfisema se manifiestan como áreas de baja atenuación por ensanchamiento de los espacios aéreos y destrucción del pa-rénquima pulmonar, y predominan en zonas superiores. La fibrosis se caracteriza por la presencia de reticulación, bronquiectasias por tracción y panalización de localización subpleura.

136


Figura 7. Tomografía computarizada en un paciente con síndrome combinado de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE)

A B

A) En los campos pulmonares superiores se aprecian áreas de enfisema de predominio centrilobulillar. B) En las regiones medias de los pulmones aparece reticulación subpleural y pequeñas áreas de pana-lización por fibrosis pulmonar.

La hipertensión pulmonar está presente en el momento del diagnóstico inicial de este síndrome en un 47% de los casos y afecta a un 55% en el curso de la enfer-medad, condicionando un mal pronóstico.


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Capítulo 10

Pruebas de función pulmonarMª Jesús Rodríguez NietoServicio de Neumología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

Luis Gómez CarreraServicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Mª Celeste MarcosServicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Introducción

Las pruebas de función pulmonar constituyen un elemento básico en la evalua-ción de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática. En este grupo de patologías es característica la presencia de un pulmón pequeño y rígido, asociado a la alteración en el inter-cambio de gases. Las lesiones histopatológicas conducen a una reducción de los volúmenes pulmonares, con flujos espiratorios normales o elevados, incremento en el cociente FEV1/FVC, disminución de la capacidad de difusión de CO (DLCO), hipoxemia o incremento del gradiente alveolo-arterial de O2 que aumentan con el ejercicio, reducción de la distensibilidad pulmonar y alteraciones en la transferen-cia de O2 en la prueba de esfuerzo respiratoria. Las alteraciones en el intercambio de gases (DLCO) y en la oxigenación durante el esfuerzo pueden verse en fases iniciales de la enfermedad, incluso cuando la espirometría y los volúmenes pul-monares son normales.

Las pruebas de función respiratoria tienen aplicaciones clínicas importantes en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Sirven de ayuda en el diagnóstico de la enfermedad aunque el patrón de anormalidad no es específico, pueden utilizarse para establecen la gravedad de la afectación (por ejemplo, la afectación severa de la DLCO), ayudan a identificar a los pacientes con peor pronóstico (por ejemplo, la caída de la saturación de O2 por debajo del 88% en el ejercicio) y sirven para

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monitorizar la respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad (por ejem-plo, la pérdida de más del 10% de la FVC en un corto espacio de tiempo).

A lo largo de este capítulo veremos las alteraciones funcionales que ocurren en la fibrosis pulmonar idiopática desde el punto de vista de los mecanismos fisiopato-lógicos implicados, los aspectos funcionales interesantes de esta enfermedad en diferentes situaciones como el ejercicio, el enfisema asociado o la hipertensión pulmonar y el valor pronóstico de los diferentes parámetros funcionales.

Alteraciones funcionales en la fibrosis pulmonar idiopática

Las pruebas de función pulmonar tienen valor tanto en el momento del diagnóstico como durante el seguimiento en fibrosis pulmonar idiopática, y pueden darnos el primer indicio para sospechar la presencia de esta enfermedad. Habitualmente los pacientes consultan por tos y sensación de falta de aire, y en una primera aproximación se solicita una radiografía de tórax y una espirometría. El hallazgo de una espirometría con un cociente FEV1/FVC normal o aumentado, con una FVC disminuida, debe alertar en este contexto de la presencia de una posible al-teración restrictiva, y deberían realizarse pruebas completas de función pulmonar, que incluyan la medición de los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión de CO. También puede ser útil realizar un test de la marcha de los 6 minutos. Las pruebas más sensibles para detectar precozmente la presencia de esta enferme-dad son la medida de la compliance, la disminución de la DLCO y la caída de la pO2 durante el ejercicio.

Curva presión-volumen

La mecánica pulmonar se afecta marcadamente en la fibrosis pulmonar idio - pática. La afectación intersticial pulmonar determina una disminución de la dis-tensibilidad pulmonar, tanto por pérdida de unidades pulmonares como por la presencia de fibrosis. Como consecuencia de esto, los volúmenes pulmonares son pequeños y se necesitan unas presiones anormalmente altas para distender el pulmón.

La curva de presión-volumen representa los cambios que se producen en el volu-men pulmonar respecto a los cambios en la presión de retracción elástica pulmo-nar durante el ciclo respiratorio (figura 1). La presión de retracción elástica es una medida definida como la diferencia entre la presión alveolar y la presión pleural a cada volumen pulmonar considerado. En ausencia de flujo, la presión alveolar se iguala a la presión en la boca (que es cero) y, en esta situación, la presión pleural es igual a la presión de retracción elástica.

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Capítulo 10. Pruebas de función pulmonar

Figura 1. Curva de presión-volumen en un sujeto normal (línea continua) y curva en sujeto con fibrosis pulmonar idiopática (línea discontinua)

10 20 30 40

100

75

50

25

0

Volumen %

TLC predicha

Presión (cm H20)

Distensibilidad

TLC: capacidad pulmonar total. Basado en Berend.

La prueba se realiza insertando un balón esofágico con un catéter que permita me-dir la presión esofágica, que aunque no es la presión pleural, refleja bien los cam-bios que ocurren allí. Es una prueba que habitualmente no se realiza en la práctica clínica, pero la comprensión de los cambios en las propiedades mecánicas del pulmón es de utilidad porque determina las variaciones en los volúmenes pulmo-nares, que son responsables del aumento del trabajo respiratorio, consecuencia del aumento de la carga elástica para respirar. Los parámetros clásicos derivados de la curva presión-volumen incluyen:

• La compliance pulmonar (CL), medida como el cambio de volumen dividido por cambio de presión transpulmonar entre la capacidad residual funcional (FRC) y la FRC + 0,5 L.

• La presión de retracción elástica (Pel) al 50-90% de la capacidad pulmonar total (TLC).

• La presión máxima generada a TLC (PmaxTLC).

En los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, la curva de presión-volumen está desplazada hacia abajo y hacia la derecha (figura 1), de manera que para cada volumen pulmonar hace falta alcanzar mayor nivel de presión que en un pulmón normal. La CL a FRC + 0,5 L está disminuida hasta un 50% y la Pel y PmaxTLC aumentadas. Este último parámetro está aumentado porque los múscu-los inspiratorios pueden generar mayor fuerza a volúmenes bajos.

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La curvilinealidad de la curva presión-volumen es lo que mejor define las carac-terísticas elásticas del sistema que queremos analizar. Esta curvilinealidad viene definida por la K del ajuste exponencial de la curva, y es reflejo de las propiedades elásticas del pulmón. Si un pulmón es más pequeño, la relación presión-volumen también lo será, pero la K será la misma si las propiedades elásticas se mantienen invariables. En el caso de la fibrosis pulmonar, la K se mantiene normal o levemen-te reducida, lo que significa que el descenso de la distensibilidad depende más de una reducción del número de alvéolos funcionales que de una mayor rigidez de los mismos. Por todo esto en la práctica clínica la distensibilidad puede ser deducida de los volúmenes pulmonares, principalmente la TLC.

En los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática también se produce una adap-tación del volumen corriente con reducción del mismo, por lo que es necesario aumentar la frecuencia respiratoria para mantener el nivel adecuado de ventila-ción/minuto.

Función de vías aéreas

La resistencia de las vías aéreas está disminuida en la enfermedad intersticial. La tracción que ejerce el tejido fibroso sobre las paredes de las vías aéreas determi-na una resistencia menor de las mismas, con un incremento de la conductancia específica. Hay poca compresión dinámica durante la espiración, y el FEV1 está elevado respecto a la FVC.

El cociente FEV1/FVC se encuentra generalmente elevado, sobre todo en los es-tadios iniciales de la enfermedad y siempre que no haya enfermedad de la vía aérea asociada. Los flujos espiratorios máximos pueden estar incrementados en algunos casos, especialmente cuando se acompañan de disminución del volumen residual (figura 2). En enfermedades avanzadas, si los flujos están descendidos habría que atribuirlo a una lesión obstructiva asociada, ya que están en relación con el incremento de presión transpulmonar que provoca la fibrosis intersticial. Pero en realidad, aunque los flujos espiratorios están descendidos en términos absolutos, con unos flujos tanto pico como meso espiratorios menores a los de la población normal, al referirlos a los volúmenes a los cuales se alcanzan encontra-mos que están aumentados. La conductancia de las vías aéreas a FRC está normal o aumentada, aunque ello no significa una integridad de todo el árbol bronquial, ya que la sensibilidad de esta prueba es escasa ante los cambios en las vías aéreas periféricas. Por estos efectos contrapuestos, el FEV1 es de poca utilidad para valo-rar el pronóstico de la enfermedad.

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Figura 2. Curva flujo-volumen típica de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática

1 2 3 4 5

10

8

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

-10

Los bronquiolos terminales están involucrados en el proceso patológico de la fi-brosis pulmonar idiopática. Encontramos inflamación bronquiolar, fibrosis peri-bronquiolar y estrechamiento de la luz. Es posible que la fibrosis alveolar seve-ra determine tal disminución de la distensibilidad pulmonar y de los volúmenes pulmonares, que esto aumente la presión de retracción elástica. En este caso, el efecto obstructivo de la fibrosis de las vías aéreas estaría enmascarado por la res-tricción pulmonar. De hecho, se ha sugerido que el aumento de la fuerza retráctil observado en los pulmones fibrosados, podría mantener la permeabilidad de las vías aéreas.

Volúmenes pulmonares

Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática pueden mantener normales sus volúmenes pulmonares hasta en el 30% de los casos. Además, la reducción de los volúmenes no es uniforme en todos sus componentes: la TLC desciende menos que la VC, y el RV puede incluso mantenerse relativamente normal. Este pa-trón de reducción de los volúmenes pulmonares puede verse también en fibrosis secundarias. En los casos de neumonitis por hipersensibilidad, asbestosis y silico-sis puede existir una lesión asociada más intensa de las vías aéreas pequeñas, lo

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que hace que pueda haber un incremento mayor del valor absoluto del RV, como también ocurre en la sarcoidosis.

El volumen alcanzado a TLC depende de dos factores: la limitación de los múscu-los inspiratorios para seguir acortándose y la retracción elástica del sistema res-piratorio para seguir expandiéndose. En la fibrosis pulmonar idiopática, donde los músculos se mantienen íntegros, la reducción de la TLC depende del aumento de la retracción elástica por encima del límite de la fuerza que puedan ejercer los músculos inspiratorios. La existencia de quistes o espacios aéreos pobremente ventilados podría mantener el RV y la FRC poco afectadas, aunque contribuye a un marcado descenso de la capacidad inspiratoria y de todas las variables que están influenciadas por ella como la TLC, la VC y los volúmenes espiratorios forzados. En algunos casos, un incremento adicional del tejido fibroso también puede afectar la luz de las vías aéreas pequeñas.

En los estadios iniciales, el RV se ve afectado por dos fuerzas que actúan en senti-do contrario. Por un lado, el tejido fibroso que puede reducir el volumen de aire, y por otro, el atrapamiento que puede existir cuando se produce un estrechamiento de las vías aéreas con cierre prematuro de las mismas en la espiración. Por ello, lo habitual es que el RV se mantenga dentro de la normalidad. Cuando la enferme-dad progresa, el tejido fibroso puede ejercer mayor tracción sobre las vías aéreas pequeñas retrasando su cierre y disminuyendo el RV. Si los pacientes desarrollan obstrucción crónica puede producirse de nuevo un incremento del RV.

Test de difusión de monóxido de carbono

La capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) por el método de res-piración única corregida por hemoglobina, también llamada transferencia de mo-nóxido de carbono (TLCO), es una prueba importante tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Tiene mayor variabilidad que otras técnicas de función pulmonar, pero deberíamos utilizarla de forma rutinaria. Es muy importante utilizar los teóricos apropiados para nuestra población y equipos que cumplan con los controles de calidad adecuados para reducir la variabilidad entre los diferentes laboratorios.

La DLCO se encuentra reducida precozmente en la fibrosis pulmonar, incluso cuando los volúmenes pulmonares aún están dentro de la normalidad. Se debe a la contracción del volumen capilar pulmonar y la presencia de alteraciones de la ventilación-perfusión. De todas formas hay que recordar que en un paciente sintomático, una DLCO alterada en presencia de volúmenes pulmonares normales podría sugerir enfermedad vascular pulmonar. La DLCO está disminuida en mayor medida en la fibrosis pulmonar idiopática que en otras enfermedades pulmona-res intersticiales. Hay estudios que comparan el valor de la DLCO de sujetos con

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fibrosis pulmonar y sarcoidosis, apreciándose diferencias de más de 35 puntos porcentuales comparando grupos con volúmenes pulmonares similares.

La DLCO mide la cantidad de gas transferido en el pulmón y hay varios factores que influyen en la transferencia de CO: la capacidad de difusión de la membrana alveolo-capilar (DM), la tasa de unión del CO a la hemoglobina y el volumen de sangre en los capilares pulmonares (VC). Tanto la DM como el VC pueden estar alterados en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Actualmente hay un método sencillo para medir la DM, que consiste en sustituir el CO por óxido ní-trico (NO) obteniendo la transferencia de NO en el pulmón (DLNO). El NO reac-ciona instantáneamente con la hemoglobina y de esta forma DLNO está menos influenciado por los cambios en la VC, reflejando las propiedades de la membrana alveolo-capilar mejor que la DLCO. La DLNO es equivalente al DM y el cocien-te DLNO/DLCO (calculado con valores obtenidos en la misma maniobra) puede utilizarse para localizar el lugar de alteración de la difusión. En la práctica clínica habitual esta prueba no se está utilizando ya que requiere un equipo especifico con analizador de NO.

Un tema controvertido es el uso de la relación DLCO/VA. En teoría, este cociente permitiría diferenciar los procesos que limitan la expansión normal del tórax con un volumen alveolar disminuido sin afectación en el intercambio de gases (DLCO/VA tendría un valor normal o aumentado), de otras enfermedades que reducen la DLCO por afectación difusa de la superficie de intercambio y que también tienen el volumen alveolar disminuido (DLCO/VA disminuido). Sin embargo, este parámetro es difícil de interpretar porque en sujetos normales los cambios de la DLCO no son directamente proporcionales a los cambios en el volumen alveolar (VA), y por tanto DLCO/VA malinterpreta la relación real entre las variables. En pacientes con fibrosis pulmonar avanzada con un volumen alveolar muy bajo, la relación DLCO/VA puede parecer normal o cerca de la normalidad, ya que para este valor bajo de volumen alveolar la DLCO/VA tendría un valor teórico mucho más alto, que no se tiene en cuenta en la interpretación. Hay pocos datos de esta variable en la fibrosis pulmo-nar idiopática y la recomendación sería ver los cambios de la DLCO a lo largo de la enfermedad, teniendo en cuenta que debemos recoger también el valor del VA.

Situaciones especiales

Ejercicio

Las alteraciones de la mecánica respiratoria y del intercambio de gases son las principales causas de intolerancia al ejercicio de estos pacientes. En menor medida también puede contribuir la presencia de anomalías cardiovasculares (sobre todo la hipertensión pulmonar en pacientes con enfermedad avanzada) y la disfunción

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de los músculos periféricos. Todos estos mecanismos pueden estudiarse con la prueba de esfuerzo máximo con medida de consumo de O2 o cicloergometría, con unas alteraciones típicas en los diferentes parámetros que resumimos en la tabla 1.

Tabla 1. Respuesta típica de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en la cicloergometría

Síntomas Disnea, malestar en las piernas y cansancio generalizado $VO2 pico, $carga $umbral anaerobio

Alteraciones en el intercambio de gases $pO2, #D(A-a)O2, $saturación de O2 #de la respuesta VD/VT

Respuesta cardiovascular normal $FC pico, #FC con VO2 submáximo ∆ FC/∆ O2 > 50 $pulso de O2 Anormalidades en el EKG

Respuesta ventilatoria anormal $VE pico Reserva ventilatoria normal o # #VE/VCO2 y VE/VO2 $VT, #FR $IC, #VT/IC

VO2: consumo de O2; D(A-a)O2: diferencia alveolo-arterial de O2; VD/VT: cociente espacio muerto fisioló-gico y volumen corriente; FC: frecuencia cardíaca; EKG: electrocardiograma; VE: ventilación minuto; VE/VCO2: equivalente ventilatorio de CO2; VE/VO2: equivalente ventilatorio de O2; FR: frecuencia respira-toria; IC: capacidad inspiratoria.

Alteraciones en el intercambio de gases

La eficiencia del intercambio de gases en el pulmón se mide por la diferencia alveolo-arterial de O2(D(A-a)O2) en reposo y durante el esfuerzo. En fases iniciales de la enfermedad hay más muestras de déficit de la función pulmonar durante el ejercicio que en reposo, apreciándose hipoxemia arterial durante el esfuerzo, incluso cuando el resto de pruebas funcionales son normales en reposo. En fases más avanzadas, con afectación moderada o severa, la diferencia alveolo-arterial de O2 se incrementa en reposo con aparición de caída de la saturación de O2 durante el ejercicio. Esto ocurre por varias razones: aumento de las desigualdades de la ventilación-perfusión en el pulmón, baja saturación de O2 en la sangre venosa mix-ta que en el escenario de bajas tasas de ventilación-perfusión no puede saturarse adecuadamente en el pulmón y limitación de la difusión en una situación que disminuye el tiempo de tránsito en el capilar pulmonar.

La hipoxemia inducida por el ejercicio empeora la tolerancia al mismo incremen-tando los requisitos ventilatorios y la disnea. Además, puede tener efectos adversos

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que afectan al miocardio o a la función circulatoria durante el esfuerzo. Aunque la caída de la saturación de O2 durante el ejercicio no puede predecirse por los valores de la función pulmonar en reposo, se ha encontrado que pacientes con una DLCO en reposo menor del 70%, tienen más posibilidades de que caiga la saturación de O2 con el ejercicio. Cuando la DLCO es menor del 50% del predicho también es más frecuente la aparición de hipertensión pulmonar.

En la fibrosis pulmonar idiopática hay una afectación vascular pulmonar que de-termina una relación ventilación-perfusión inadecuada. Hay zonas con relaciones altas de ventilación-perfusión asociadas a destrucción de los capilares, que deter-minan un incremento en el cociente VT/VD y una ventilación ineficiente con aumen-to del equivalente ventilatorio de CO2 (VE/VCO2), y otras zonas con relaciones bajas de ventilación-perfusión debidas al aumento del tiempo de tránsito por el capilar en áreas no afectas, que conducen a una disminución de la pO2 e incremento del D(A-a)O2. El VE/VCO2 es un buen marcador de la ineficiencia ventilatoria. Esta ineficiencia se debe a un aumento del VT/VD y a una ventilación excesiva por la hipoxemia.

Pruebas de esfuerzo

Aunque la cicloergometría muestra valores alterados en fases iniciales de la en-fermedad incluso cuando otras pruebas de función pulmonar son normales, esta prueba no se realiza de forma habitual en el diagnóstico inicial. Es una prueba compleja y la tomografía de alta resolución (TCAR) cada vez tiene más peso en el diagnóstico de la enfermedad. Pero hay otros protocolos de ejercicios sencillos y fáciles de implementar, como la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M), que se utilizan con frecuencia para monitorizar la progresión de la enfermedad y evaluar los efectos de las intervenciones terapéuticas. Esta prueba también se utiliza para objetivar la necesidad de oxigeno suplementario durante el esfuerzo. A diferencia de los sujetos sanos, los pacientes con fibrosis pulmonar generan una demanda metabólica superior a la capacidad de transporte de O2 durante la PM6M y hay estudios que demuestran que se comporta como una prueba de esfuerzo máxima. Quizá por esto la prueba tiene utilidad como predictor de mortalidad, siendo la distancia recorrida y la caída de la saturación de O2 los parámetros me-jores en este sentido.

Enfisema asociado

La fibrosis pulmonar idiopática puede asociarse con el enfisema, describiéndose en 2005 el síndrome combinado fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE). Ambas enfermedades tienen el tabaco como factor común de riesgo, pero también se buscan mecanismos que conduzcan al desarrollo de esta entidad. Estos pacientes

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con enfermedad combinada pueden no cumplir los criterios de una enfermedad restrictiva pulmonar, manteniendo una TLC normal que retrasa el diagnóstico de la enfermedad. Tenemos que sospechar un CFPE en un paciente con disnea, con una DLCO disminuida pero con espirometría y volúmenes pulmonares nor-males. Hay que recordar que este patrón funcional también puede aparecer en las enfermedades vasculares pulmonares, el enfisema o la enfermedad intersticial pulmonar. Hay un estudio que muestra que solo el 16% de los pacientes con afectación severa de la DLCO tienen CFPE, la mayor parte tienen enfisema (46%), EPID (28%) o hipertensión pulmonar (8%).

El síndrome combinado muestra características funcionales diferentes de la fibro-sis o el enfisema puros. Los volúmenes pulmonares están relativamente conser-vados y la DLCO severamente disminuida. El mantenimiento de la FVC y la TLC puede explicarse por el efecto contrapuesto de la hiperinsuflación del enfisema y la restricción de la fibrosis. La DLCO está muy baja por la suma de los efectos negativos del enfisema y la fibrosis en el intercambio de gases. Comparado con pacientes que solo tienen fibrosis, los pacientes con CFPE tienen volúmenes pul-monares más altos y valores menores en el FEV1/FVC y la DLCO. La hipoxemia en reposo y durante el esfuerzo es frecuente en estos pacientes con CFPE por la alte-ración severa del intercambio de gases. No es habitual el incremento de la pCO2, teniendo una gasometría más parecida a los pacientes con fibrosis pulmonar que a un EPOC evolucionado.

Los parámetros funcionales clásicos para evaluar la progresión de la fibrosis pul-monar idiopática no son válidos en los pacientes con CFPE. Los estudios apuntan a que el cociente FEV1/FVC disminuye más en el CFPE que en la fibrosis pulmo-nar durante el seguimiento de estos pacientes, traduciendo una progresión en el patrón obstructivo. También se han descrito comportamientos diferentes entre los pacientes con CFPE con o sin obstrucción de la vía aérea, con menor hiperinsu-flación y resistencia respiratoria en el grupo sin obstrucción. El grupo de CFPE con obstrucción y mayor enfisema, muestran además peor supervivencia.

Es frecuente la aparición de hipertensión pulmonar (en algunas series afecta al 47% de los pacientes al diagnóstico y al 55% durante el seguimiento) y esto influye negativamente en el pronóstico de esta entidad.

Hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar se asocia frecuentemente a la fibrosis pulmonar idiopá-tica, con una prevalencia según las series entre el 32-46%, y su presencia confiere un mal pronóstico a la enfermedad. Es más frecuente en pacientes con peor fun-ción pulmonar, pero también se ha visto que influyen otros factores como la edad, la duración de la enfermedad, la necesidad de oxigenoterapia y la disminución

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de la tolerancia al esfuerzo. Como hemos dicho en el apartado anterior, es más frecuente en los pacientes con CFPE.

Se debe sospechar cuando la DLCO está severamente disminuida y hay una caí-da muy marcada de la saturación de O2 con el esfuerzo. Al igual que en otras condiciones, la ecocardiografía con Doppler es la herramienta esencial para la detección de hipertensión pulmonar aunque su precisión en la fibrosis pulmonar es baja. El rendimiento diagnóstico de esta prueba mejora ligeramente cuando se examina conjuntamente con los resultados de la PM6M y las pruebas de función pulmonar. El cateterismo derecho es obligado para confirmar el diagnóstico, pero se reserva para aquellos pacientes en los que el resultado puede influir en las opciones de tratamiento (por ejemplo, el trasplante pulmonar) o aquellos casos susceptibles de tratamiento específico.

Valor pronóstico de las pruebas

De los parámetros de función pulmonar, es la capacidad de transferencia de CO (DLCO) el que mejor se relaciona con el grado de afectación en el TCAR y el pará-metro más sensible de afectación funcional. Sin embargo, su valor pronóstico no está tan claro. Según las últimas guías, se considera que un valor por debajo del 40% del predicho se asocia con un aumento de la mortalidad y que una dismi-nución del 15% sobre valores absolutos anteriores es significativo y un marcador de evidencia de progresión de enfermedad y de riesgo de mortalidad. Zappala et al. estudiaron 84 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y 72 con neumo-nía intersticial no específica y demostraron que un deterioro del 15% de la DLCO predecía un incremento de mortalidad en ambos grupos, pero que disminuciones menos importantes no predicen mortalidad en ninguno de los dos grupos. Sin em-bargo, Novelli et al. no objetivaron valor pronóstico ni en el valor basal de la DLCO ni en su cambio a los 6 meses, aunque sí observaron diferencia de mortalidad entre los pacientes con DLCO estable y los que tienen un deterioro de la DLCO en un año. En contraste, Raghu et al. apreciaron un incremento de mortalidad en los pacientes con DLCO menor del 30% del predicho en un estudio prospectivo con 54 pacientes reclutados en el ensayo clínico con pirfenidona.

La capacidad vital (VC) y la capacidad vital forzada (FVC) son quizás los parámetros más estudiados. Una FVC menor del 50% se asocia con un aumento de la mortali-dad. La disminución del valor absoluto de la FVC en un 10% evidencia progresión de la enfermedad y se correlaciona con la mortalidad. Du Bois et al. encontraron que, en 1.156 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, un declive de un 10% o más en el porcentaje predicho de la FVC a las 24 semanas de seguimiento se asociaba a un aumento de la mortalidad en el siguiente año de cinco veces, y que una disminución de la FVC entre el 5 y el 10% la incrementa por dos; y consideraban que diferencias

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de la FVC entre un 2 y 6% tienen importancia clínica. Similares hallazgos encontra-ron Zappala et al., que en su estudio vieron que en pacientes con FPI, disminuciones marginales entre un 5 y un 10% de la FVC se asociaban a un aumento de la mor-talidad y a una disminución del tiempo libre de progresión de la enfermedad. Sch-mid et al., en un estudio recientemente publicado, también han objetivado que una disminución del 10% de la FVC y un 15% de la DLCO en el año previo aumenta la mortalidad del año siguiente, y que declives menores de los dos parámetros asocia-dos, 5% de FVC junto con 10% de la DLCO, también predicen riesgo de mortalidad. Se considera que el mínimo cambio de la FVC importante clínicamente es del 6%. Se pueden considerar también variaciones pequeñas de la FVC, entre el 5 y el 10%, si además se asocian a empeoramiento de otros datos como la DLCO, sobre todo a la hora de valorar la eficacia de los tratamientos. Taniguchi et al. demostraron que tener en cuenta cambios del 5% en la VC es más efectivo y más sensible para demostrar la eficacia de un tratamiento en la FPI que cambios del 10%.

La prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M) ha demostrado ser también útil en la valoración de la progresión de la fibrosis pulmonar idiopática. Una saturación de O2 menor de 88% durante esta prueba se relaciona con una mayor mortalidad. En pacientes que tiene una saturación mayor de 88% durante la prueba inicial, una disminución de 61 metros en la distancia recorrida seis meses después au-gura mayor mortalidad. Du Bois et al. estudiaron 748 pacientes con fibrosis pul-monar idiopática y demuestran que una distancia recorrida menor de 250 metros durante la PM6M aumenta al doble el riesgo de mortalidad y una disminución de más de 50 metros de la distancia recorrida a las 24 semanas, se asocia a un incremento de la mortalidad en tres veces. Estos autores proponen un modelo de valoración del riesgo de mortalidad de los pacientes con fibrosis pulmonar que incluye diferentes variables: edad del paciente, necesidad de hospitalización en los meses previos y pruebas de función respiratoria, como FVC y PM6M, basales y la diferencia a las 24 semanas.

Existen otros modelos que puntúan y valoran la supervivencia de las enfermedades intersticiales, entre los que se encuentra el ILG-GAP Model que puntúa el tipo de enfermedad intersticial, el sexo y la edad del paciente, y la FVC y DLCO. Posterior-mente se ha propuesto alguna modificación de este modelo para incluir también datos longitudinales similares a los incluidos en el modelo inicial de du Bois.


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Capítulo 11

Lavado broncoalveolarAna Villar GómezServicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Fernando Pedraza SerranoServicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Ferrán Morell BrotadVall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR). Departamento de Medicina. Universitat Autònoma. Barcelona

Perspectiva histórica del lavado broncoalveolar en FPI

En 1974, Reynolds y Newball describieron por primera vez la técnica del lavado broncoalveolar (LBA). Al principio esta técnica se desarrolló como un procedimiento para analizar las células inflamatorias e inmunológicas del tracto respiratorio infe-rior, tanto del pulmón normal como de varios tipos de patologías intersticiales. Este primer estudio el LBA se realizó a 32 individuos que participaban como grupo con-trol, y a 26 pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI), que en su mayo-ría eran fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y neumonitis por hipersensibilidad (NH).

Desde ese primer momento, su aplicación en la neumología se fue extendiendo, ya que el LBA es una técnica sencilla y en general bien tolerada, con escasa morbili-dad y pocas complicaciones, siendo además fácilmente reproducible.

Estas características condicionaron que, a finales de los años ochenta del siglo pasado, la indicación principal del LBA fuese el estudio de las EPI. Con el paso de los años, la utilidad de esta técnica para la patología intersticial ha sido discutida. Sin embargo, sigue albergando un importante papel en el diagnóstico diferencial de lo que en ocasiones engloba el cajón de sastre de este grupo tan heterogéneo de entidades nosológicas integradas en las EPI.

El papel que el LBA juega en el diagnóstico de la FPI es objeto de controversia; de hecho, en las recientes guías de diagnóstico de FPI su práctica ni siquiera está

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recomendada. En el presente capítulo se revisará la utilidad del LBA en el diagnós-tico de la FPI, en la que si bien no ejerce un papel definitivo en su diagnóstico, sí puede tener una utilidad en el diagnóstico diferencial de otras patologías.

Técnica de lavado

La realización del LBA es sencilla, pero su metodología difiere entre diferentes países, lo que hace que los resultados de los diferentes autores en ocasiones no sean fácilmente comparables. El LBA se realiza durante el procedimiento de una broncoscopia diagnóstica, necesitando para ello además del fibrobroncoscopio únicamente unas jeringas de 20-50 ml y recipientes de plástico para la instilación y transporte del líquido que se aplica.

El fluido que se emplea en el lavado es suero salino isotónico a temperatura am-biente. La cantidad de suero a instilar puede ser variable, recomendando en ge-neral de 150 a 200 ml; cantidades inferiores a 100 ml pueden contener excesivas secreciones bronquiales y ser poco representativas del espacio alveolar, mientras que cantidades superiores a 250 ml incrementan la posibilidad de presentar com-plicaciones.

El LBA se puede realizar en cualquier territorio pulmonar siendo recomendable aquel que presente alguna afectación en la imagen radiológica, en especial en la tomografía computerizada de alta resolución (TCAR). Si la afectación intersti-cial es difusa se recomienda realizarlo en el lóbulo medio o en la língula, ya que la cantidad de líquido que se puede recuperar en dichos segmentos es mayor y la afectación sobre la presión arterial de oxígeno en el paciente podrá ser menor.

Una vez elegido el bronquio segmentario o subsegmentario, se enclava la punta del broncoscopio en él y se instila con una jeringa el suero isotónico a través del canal interno del fibrobroncoscopio; la cantidad del líquido a aplicar será de un total de 150-200 ml. Una vez instilado el líquido, al aspirar con la misma jeringa se intenta recuperar la máxima cantidad de suero. Es conveniente realizar una cierta presión para extraer el líquido, pero evitando colapsar las paredes bronquiales. El fluido extraído debemos depositarlo en recipientes de plástico para su adecuado transporte al laboratorio.

Procesado del líquido del LBA

El contenido recuperado del lavado debe procesarse en las primeras 4 horas, para que el análisis celular sea lo más preciso y fiable posible; si no puede hacerse en ese periodo de tiempo, debe mantenerse a unos 4ºC hasta su análisis.

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Capítulo 11. Lavado broncoalveolar

Con el LBA se pueden analizar diversos componentes alveolares, como los micro-

organismos, sustancias químicas en disolución, partículas minerales y desde luego

las células. Para el estudio de las enfermedades intersticiales, en concreto de la

FPI, el estudio de la celularidad es el análisis más importante, siendo el resto de

estudios, en general, menos relevantes.

Análisis de las células

Uno de los datos más útiles en el estudio de la EPI es el recuento porcentual de

la población celular. Para llegar a esa fórmula celular se debe practicar una cen-

trifugación a 300-600 g del líquido obtenido en el LBA durante 5-10 minutos. El

sobrenadante que se obtiene se emplea para el estudio de las sustancias químicas

en solución; y el contenido celular que ha resultado de dicha centrifugación se

suspende en una solución que no contenga iones, calcio ni magnesio; para ello,

se suele emplear suero salino fisiológico. A partir de esta solución se obtienen

preparaciones celulares mediante citocentrífuga para realizar la fórmula celular. El

recuento total de células se realiza en una cámara Neubauer, y una vez efectua-

do, se recomienda valorar la vialidad de las mismas aplicando colorante azul de

triptan; esa viabilidad es necesaria si se desea hacer estudios funcionales con las

células (poco frecuente en la práctica clínica). En todo caso es muy útil conocer

dicha viabilidad ya que si esta es menor al 85% se debe sospechar que la técnica

se realizó de forma incorrecta, o bien que hubo algún problema en el transporte

del contenido del LBA. Por tanto, en función de estos detalles técnicos es cómo

se deberán interpretar los resultados. En lugar de la citocentrifugación también se

pueden emplear otros sistemas como las simples extensiones celulares o incluso

se pueden utilizar filtros millipore.

Los porcentajes celulares obtenidos pueden variar algo dependiendo del método

utilizado pero no debería influir en la valoración diagnóstica. En algunos casos para

obtener un recuento porcentual fiable se requiere un mínimo de 300 células.

Para el estudio de las subpoblaciones linfocitarias se utilizan anticuerpos monoclo-

nales con métodos inmunoenzimáticos o con la utilización de la citometría de flujo.

El método inmunoenzimático consiste en unir el anticuerpo a estudiar a una enzi-

ma. Este sistema tiene dos principales inconvenientes: el tiempo que se emplea en

ello, ya que es un método manual y, por otra parte la dificultad del doble marcaje.

Pero también cuenta con ventajas, como son: que se observa muy bien la morfo-

logía celular; que la reacción antígeno-anticuerpo es estable y además se puede

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apreciar al microscopio óptico; que no necesita la separación de poblaciones celu-lares y que además se pueden almacenar largos periodos de tiempo.

Con la citometría de flujo se pueden detectar por inmunofluorescencia, moléculas de superficie celular mediante el uso de anticuerpos monoclonales. Este método da información semicuantitativa, a tiempo real y precisa, de la población celular que estamos estudiando, con posibilidad además de doble marcaje.

Se acepta que, en un sujeto normal, la celularidad total obtenida en el LBA oscila de 100.000 a 700.000 cel/ml, pudiendo llegar esa cifra a cuadruplicarse en los sujetos fumadores. Por tanto, aunque se aceptan de forma general estas cifras, es útil y conveniente que cada centro disponga de grupo control tanto de fumadores como de no fumadores.

Partículas minerales

Las partículas minerales no juegan un papel en el diagnóstico de la FPI, si bien su hallazgo puede orientarnos hacia la búsqueda de una alternativa diagnóstica. Lógicamente, la identificación de partículas minerales en el líquido del LBA es solo indicativo de exposición a dichos minerales, no indica enfermedad. En todo caso se ha visto que en algunas patologías sí existe cierta proporcionalidad entre el número de partículas (como por ejemplo las fibras de asbesto) y la presencia de enfermedad, habiendo sido determinado un punto de corte en el tejido pulmonar, aunque no se ha conseguido llegar a un punto de corte definitivo que diferencie entre exposición y enfermedad en el líquido del LBA; esto mismo ocurre con las partículas de sílice en la silicosis.

Sustancias químicas en solución

A pesar de que se han puesto en marcha múltiples estudios intentando analizar diferentes sustancias que se encuentran disueltas en el LBA, estas determinacio-nes siguen siendo poco útiles en la práctica clínica por varias razones: muchas de estas sustancias se encuentran en concentraciones muy bajas y sería necesario realizar una concentración del líquido obtenido. Otro inconveniente suele ser el grado de dilución del fluido alveolar en el suero salino instilado. También es tema de conflicto el volumen de suero utilizado, ya que la proporción de proteínas es mayor en aquellos LBA con poco volumen del líquido (100 ml) que en los realiza-dos con 250-300 ml; en cualquier caso, aunque siempre se recomienda indicar el volumen de líquido instilado y el del líquido recuperado, los resultados son tan variables que es difícil aplicarlos bien en la práctica clínica.

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Microorganismos

Su determinación es muy útil de cara a identificar patógenos oportunistas cuando

se sospecha una enfermedad infecciosa, por lo que de forma rutinaria las mues-

tras de LBA deben ser remitidas a microbiología para realizar estudio microbiológi-

co, sin olvidar la baciloscopia y cultivo de Lowenstein.

Tabla 1

LBA Diagnóstico

Hallazgos macroscópicos

Material turbio, lechoso, proteináceo PAS positivo, alcian blue negativo, cuerpos lamelares y macrófagos espumosos

Proteinosis alveolar

Líquido hemático. Incremento de la intensidad con alícuotas seriadas

Hemorragia alveolar

Material oleoso que persiste sobre la fase acuosa Neumonía lipoidea

Material turbio que se limpia tras centrifugado a baja velocidad

Microlitiasis alveolar

Hallazgos microscópicos

Patógeno específico en el cultivo del LBA Infección

Eritrocitos, macrófagos cargados de hemoderina, eritrocitos fragmentados en el interior de los macrófagos

Hemorragia alveolar

Linfocitos > 25% Neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis, beriliosis

Ratio de linfocitos CD4:CD8 > 3,5 Sarcoidosis

Eosinófilos > 25% Neumonía eosinofila

Material birrefringente en el interior de los macrófagos, cuerpos de asbesto

Neumoconiosis; asbestosis

Células malignas Neoplasia

Células de Langherans CD1a positivas > 5% Histiocitosis de células de Langerhans

Test de proliferación de linfocitos a berilio Beriliosis

Fuente: Modificado de Spagnolo et al.

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Perfiles inflamatorios en el LBA

El estudio del perfil inflamatorio del LBA es una herramienta útil en el manejo

diagnóstico de las enfermedades pulmonares intersticiales, pudiendo llegar

ser diagnostico per se. Perfiles característicos de celularidad, así como de caracte-

rísticas propias del material del LBA, pueden en muchos pacientes orientar hacia

un diagnóstico específico.

Algunos estudios del recuento celular del LBA obtenido a partir del estudio de

cohortes de población voluntaria sana, incluyendo sujetos fumadores y no fumado-

res, han permitido disponer de datos para definir el rango normal de los diferentes

tipos celulares. Así, las muestras de LBA obtenidas en una población sana no

fumadora se ha comprobado que contiene un 80-90% de macrófagos, 5-15% de

linfocitos, 1-3% de polimorfonucleares, < 1% de eosinófilos y < 1% de mastocitos.

De esta manera, se define que un recuento diferencial del LBA compuesto por más

de un 15% de linfocitos, más de un 3% de neutrófilos y más de un 1% de eosi-

nófilos constituye un patrón linfocítico, neutrofílico y eosinofílico respectivamente.

Existen datos diferenciales del LBA tanto a nivel macroscópico como microscópico

que pueden ser definitorios de entidades específicas, como se especifica en la

tabla 1. Así, el hallazgo de un líquido de aspecto lechoso o turbio, con material pro-

teináceo PAS positivo y alcian blue negativo, con cuerpos lamelares y macrófagos

espumosos estudiado con microscopía electrónica, es prácticamente pantognó-

monico de proteinosis alveolar, y con ello se puede evitar la práctica de una biopsia

quirúrgica con fines diagnósticos en este grupo de pacientes. Asimismo, la presen-

cia de partículas birrefringentes en el interior de los macrófagos, o la presencia de

cuerpos de asbesto en el líquido del LBA puede orientar a una exposición ocupa-

cional. Finalmente la presencia de macrófagos cargados de lípidos orienta hacia

el diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad, neumonía lipoidea o toxicidad

por fármacos.

Patrón linfocítico en el LBA

La presencia de un patrón linfocítico en el LBA es altamente sugestiva de enferme-

dades granulomatosas, especialmente la constatación de una linfocitosis superior

al 25% que es característica de sarcoidosis y de neumonitis por hipersensibilidad,

(NH) si bien también ha sido descrita en entidades como la beriliosis, toxicidad

por fármacos, neumonía intersticial no específica, neumonía organizada, neumo-

nía linfoidea y linfoma. De hecho, el hallazgo de una linfocitosis superior al 25%,

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compuesta fundamentalmente por linfocitos T helper con un ratio CD4:CD8 > 3,5, es altamente sugestiva de sarcoidosis, con una especificidad de hasta un 92%.

La presencia de un recuento celular diferencial con un 50% de linfocitos es alta-mente sugestiva de neumonitis por hipersensibilidad o NINE celular, con un ratio de linfocitos T CD4:CD8 < 2 en la primera. A la inversa, también se ha referido que una cifra normal de linfocitos excluye el diagnóstico de NH activa; sin embar-go a medida que la enfermedad avanza hacia la fibrosis, también baja la cifra de linfocitos en el LBA. En todo caso un 80% de las NH crónicas aún mantienen un porcentaje superior al 20% de linfocitos en el LBA. Así pues, ante una FPI con una cifra elevada de linfocitos se debe intensificar la búsqueda de una NH crónica. A pesar de lo referido, en la actualidad el estudio de relación CD4/CD8 no se reco-mienda en la NH, dado que la relación varía según la exposición y el estadio de la enfermedad. Así una relación normal o elevada no excluye el el diagnóstico.

La presencia de linfocitosis se ha descrito también en algunas enfermedades del tejido conectivo: en neumonía organizada criptogénica, neumonitis por radiación, pacientes bajo tratamiento con amiodarona, neumonitis por metrotrexato, granulo-matosis de Wegener, enfermedad de Chron y cirrosis biliar primaria.

Patrón neutrofílico del LBA

El hallazgo de neutrofilia en el LBA en ausencia de infección, acompañada o no de la presencia de cifras elevadas de eosinófilos, está presente en un 70-90% de los casos de FPI, habiéndose relacionado con el grado de extensión de la fibrosis según algunos estudios. Un incremento en el número de neutrófilos se ha descrito también en enfermedades del tejido conectivo, asbestosis, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), daño alveolar difuso (DAD), neumonía por aspiración e infección, hallándose en los últimos dos casos de cifras de neutrofilia superiores al 50%.

Patrón eosinofílico del LBA

La presencia de una eosinofilia en el LBA con cifras de eosinófilos superiores al 25% es altamente sugestiva de neumonía eosinofila. Del mismo modo, enferme-dades como asma, aspergilosis broncopulmonar alérgica, síndrome de Churg-Strauss, infecciones fúngicas y por parásitos se caracterizan por cifras elevadas de eosinófilos en el LBA. También en FPI, NH, neumonitis por fármacos, trasplante de medula ósea y enfermedad de Hodgkin han sido descritas cifras de eosinófilos superiores al 1%.

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Otros patrones celulares

La presencia de mastocitos en LBA ha sido descrita en la FPI, NH y sarcoidosis, relacionándose según algunos trabajos con la extensión del proceso fibrótico, así como con la velocidad de progresión en la FPI.

Finalmente, la presencia de células plasmáticas, acompañadas de macrófagos espumosos y un recuento linfocitario elevado, es altamente sugestivo de NH espe-cialmente en la fase aguda de la enfermedad; también ha sido descrita su presen-cia en las formas pulmonares secundarias a la toxicidad por fármacos.

Utilidad del LBA en la FPI

La publicación reciente de las guías de diagnóstico y tratamiento de la FPI han pro-porcionado una unificación en los criterios de diagnóstico de esta entidad, apor-tando un especial protagonismo a los hallazgos de la imagen del TCAR, no siendo, según los autores, necesaria una confirmación histológica ante la presencia de un patrón radiológico característico de neumonía intersticial usual (NIU) en aquellos casos en los que un diagnóstico alternativo haya sido excluido.

En el actual consenso se establece también que la práctica del LBA no es a priori necesaria en el diagnóstico de la FPI, siendo relegada su práctica a la decisión del clínico. En este sentido, si bien los hallazgos del LBA en la FPI no son patognomó-nicos de la enfermedad, sí son de utilidad para la exclusión de otras patologías, que podrían a su vez presentarse con un patrón radiológico de NIU y que por tanto deben ser excluidas, como ocurre en la NH crónica. Se ha igualmente referido que el patrón típico del LBA de la FPI se caracteriza por la presencia de neutrofilia, acompañada o no de un incremento en el recuento celular de eosinófilos. En el pasado, la presencia de linfocitos en el LBA de las FPI, que se establecía en un 10-20%, determinaba a un subgrupo de pacientes con una mejor evolución y una buena respuesta al tratamiento corticoideo, si bien en la actualidad este subgrupo de pacientes tendrían probablemente un diagnóstico alternativo (NINE, NH). En efecto, en los últimos años varios estudios se han centrado en estudiar el rol del LBA en el diagnóstico diferencial de FPI respecto a otras entidades intersticiales idiopáticas, como por ejemplo la NINE, obteniendo resultados contradictorios: un estudio llevado a cabo por Ryu et al. demostró un recuento celular de linfocitos superior en los pacientes diagnosticados de NINE (29%) respecto a los pacientes con diagnóstico de FPI en los que las cifras de linfocitos no superaban el 5%; las cifras de neutrófilos eran claramente superiores en la FPI con recuento celular del 7% respecto a la NINE, en la que el recuento de neutrófilos era del 3%.

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Por el contrario, en la literatura se había reportado que el estudio del LBA no tenía valor diagnóstico ni pronóstico en una cohorte de pacientes con FPI y NINE idiopá-tica. En este sentido, en un trabajo reciente, Ohshimo et al. estudiaron un grupo de 76 pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de FPI (si bien en ausencia de biopsia pulmonar quirúrgica) en los que se estableció un cut-off en la cifra de linfocitos en el LBA del 30%, demostrando un poder discriminatorio elevado para el diagnóstico de la FPI al encontrar un diagnóstico alternativo en todos los casos. Este cambio de diagnóstico fue además validado a través de la práctica de una BPQ y/o a través de la evolución en el tiempo.

Así pues, dado que la exclusión de un diagnostico alternativo en la FPI es de fun-damental importancia de cara al tratamiento terapéutico de estos pacientes, así como en su evolución y pronóstico, la práctica del LBA en el estudio de la FPI a nuestro criterio debe tener un rol prioritario en la evaluación diagnóstica de estos pacientes.


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Capítulo 12

Biopsia pulmonar transbronquial. CriobiopsiaCarles Agustí García-NavarroServicio de Neumología. Hospital Universitario Clínic. Barcelona

Olga Rajas NaranjoServicio de Neumología. Instituto de Investigación Sanitaria. Hospital Universitario La Princesa. Madrid

Alfons Torrego FernándezServicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Introducción

Existen más de 150 causas reconocidas de enfermedades pulmonares intersti-ciales difusas (EPID). Mientras en circunstancias concretas los hallazgos clínicos y radiológicos clásicos son suficientes para establecer un diagnóstico, las EPID engloban un grupo heterogéneo de afecciones con diferentes implicaciones pro-nósticas y terapéuticas que hacen necesario su diagnóstico histológico específico en la mayor parte de los casos, por lo que con frecuencia se requieren pruebas adicionales que incluyen la broncoscopia y/o la biopsia pulmonar quirúrgica. Esta última precisa intubación orotraqueal, anestesia general, colocación de tubo torá-cico y típicamente ingreso durante varios días. También hay riesgo de fuga aérea y/o fístula broncopleural, lo que provoca hospitalización prolongada y/o reinterven-ción, y bajo, aunque significativo, riesgo de mortalidad. Ante estas complicaciones potenciales se necesita una técnica menos invasiva para llevar a cabo la biopsia.

La biopsia pulmonar transbronquial (BTB) mediante broncoscopia flexible –des-crita por Lewis en 1974 y protocolizada por Zavala posteriormente– constituye la forma menos invasiva, más segura y sencilla de obtener muestras de pulmón que incluyan tejido alveolar y bronquiolar, y tiene menor coste que la biopsia quirúrgica. Esta técnica se introdujo en la práctica clínica como procedimiento diagnóstico en

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la evaluación de las EPID a mediados de los años 60, lo que redujo de forma signi-ficativa el porcentaje de complicaciones graves y de biopsias quirúrgicas en estos pacientes. Su rendimiento diagnóstico depende fundamentalmente de la distribu-ción topográfica y de la especificidad morfológica de la lesión pulmonar. Si consi-deramos los hallazgos de la TCAR, la posibilidad de que la BTB sea diagnóstica se incrementa en las enfermedades con distribución linfática y centrolobulillar o en las que presentan rasgos diagnósticos característicos y que tiene una distribución difusa.

La interpretación de las muestras de BTB tiene lugar en el contexto de los hallaz-gos clinicorradiológicos: las biopsias pulmonares pueden contener lesiones muy específicas que son diagnósticas por sí mismas (linfangitis carcinomatosa, otras neoplasias, infecciones como tuberculosis, proteinosis alveolar, histiocitosis X, linfangioleiomiomatosis); otras pueden mostrar hallazgos característicos, pero no específicos, que se consideran diagnósticos cuando se combinan con el contexto clinicorradiológico (neumonía organizativa, sarcoidosis, neumonitis por hipersensi-bilidad), o pueden no ser informativas cuando no contienen patrones morfológicos reconocibles o cuando los hallazgos son incongruentes con el contexto clinicorra-diológico. La BTB, sin embargo, no tiene utilidad en el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), dado que no es posible observar la distribución de la lesión por el tamaño de la muestra.

La guía ATS/ERS para el diagnóstico y tratamiento de la FPI, la forma más común y grave de las EPID idiopáticas, recomienda la biopsia pulmonar quirúrgica si no se encuentran los criterios radiológicos clásicos.

Las biopsias obtenidas mediante BTB tienen bajo o variable rendimiento diagnósti-co debido, en parte, al pequeño tamaño de las muestras obtenidas. En una amplia serie que revisó 801 pacientes con EPID a los que se les realizó BTB, menos de un tercio estableció un diagnóstico específico, y de ellos, casi todos fueron malignos o infecciosos; especialmente entre pacientes con EPID idiopáticas, el rendimiento era muy bajo.

Las criosondas flexibles se han usado para procedimientos broncoscópicos, inclu-yendo biopsias endobronquiales y ablaciones tumorales con éxito, proporcionando muestras de mayor tamaño que con las pinzas convencionales y sin artefactos. Recientemente, dichas sondas se han empleado para realizar biopsias pulmonares periféricas y han demostrado ser un procedimiento seguro, y una alternativa a la BTB convencional. En este capítulo se dedica un apartado específico a la descrip-ción de esta novedosa alternativa técnica.

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Capítulo 12. Biopsia pulmonar transbronquial. Criobiopsia

Las nuevas tecnologías permiten realizar diagnósticos mediante la toma de mues-tras de una forma mínimamente invasiva. Sin embargo, la necesidad del patólogo de realizar cada vez más técnicas de inmunohistoquímica y marcadores de todo tipo en esas muestras obliga a que sean de un tamaño aceptable y remitidas en las condiciones más adecuadas para su viabilidad analítica posterior.

Preparación y selección del paciente

La adecuada selección del paciente tributario a ser sometido a una biopsia trans-bronquial (BTB) es muy importante para alcanzar la mejor rentabilidad posible y disminuir el riesgo de complicaciones. Además de obtener el consentimiento informado, una adecuada individualización del riesgo-beneficio, es obligada antes de realizar la broncoscopia.

El valor predictivo y rentabilidad diagnóstica se deben establecer a priori en fun-ción de la orientación radiológica. Existen patrones radiológicos (vidrio deslustrado, afectación centrolobulillar, micronodulillar, malignidad, etc.) y sospechas clínicas (infección, granulomatosis, neoplasia, etc.) claramente más subsidiarias de reali-zar una BTB. Además, la distribución de la afectación radiológica es utilidad para la selección de los segmentos pulmonares a biopsiar.

La preparación para realizar una BTB es equivalente a la de cualquier otro proce-dimiento broncoscópico. A continuación se enumeran situaciones de riesgo muy incrementado, que en muchos casos pueden suponer una contraindicación de la técnica:

• Hipoxemia refractaria, alteración grave de la función pulmonar (DLCO < 50%), enfisema avanzado.

• Arritmia o cardiopatía isquémica no controladas.

• Hipertensión pulmonar (moderada-grave).

• Broncoespasmo no controlado.

• Tos no controlada.

• Falta de medios y/o experiencia en reanimación cardiopulmonar.

• Falta de medios y/o experiencia en el manejo de las complicaciones típicas asociadas a esta técnica (neumotórax, hemorragia pulmonar, insuficiencia respiratoria).

• Alteración en la coagulación.

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La evaluación de un paciente candidato a biopsia transbronquial (BTB) debe in-cluir:

• Historia clínica detallada y precisa: hemorragias previas, coagulopatías, ne-fropatías, hepatopatías, o cualquier otra comorbilidad que pueda incrementar el riesgo de complicaciones.

• Medicación.

• Evaluación radiológica (TAC) y funcional pulmonar completa. Ecocardiogra-ma en pacientes con enfermedad avanzada y/o sospecha de hipertensión pulmonar.

• Pruebas de laboratorio: hemograma, recuento plaquetar, tiempo de protom-bina, tiempo de tromboplastina, bioquímica básica, parámetros de función renal y hepática.

Las recomendaciones generales respecto al riesgo de sangrado son las siguientes:

• Proceder con el procedimiento si: INR < 1,5, TTPa < 50 s, recuento plaque-tar > 50.000 c/mm3.

• Reconsiderar el riesgo en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

• Transfundir plaquetas si < 50.000 c/mm3.

• No es necesario suspender AAS 100 mg, especialmente en pacientes con alto riesgo trombótico. En pacientes con dosis AAS superiores, pasar 3-5 días antes a AAS 100 mg.

• Suspender 5-7 días antes: clopidogrel, ticlopidina, prasugrel.

• Suspender 3-4 días antes: acenocumarol (comprobar INR).

• Suspender 6 horas heparina no fraccionada (ev) (comprobar TTPa).

• Suspender 12-24 horas heparina de bajo peso molecular (alargar tiempo si insuficiencia renal).

• Suspender 48 horas dabigatrán y rivaroxabán (alargar si insuficiencia renal).

• Considerar administrar desmopresina (DDAVP) si existe insuficiencia renal (0,3 μg/kg ev, 30 minutos antes del procedimiento).

Biopsia transbronquial con pinza convencional

La biopsia transbronquial convencional (BTBc) se ha utilizado ampliamente en el estudio de las enfermedades difusas pulmonares. En general, se trata de una técnica endoscópica segura y con pocas complicaciones graves, siempre que se

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sigan normas generales de selección y seguridad. Su rentabilidad es especialmen-te alta en las enfermedades de distribución broncocéntrica, como la sarcoidosis, pero también es muy útil en otras enfermedades difusas del pulmón como la neu-monitis por hipersensibilidad, la linfangitis carcinomatosa y algunas neumonías intersticiales difusas como la neumonía intersticial descamativa o la neumonía in-tersticial linfoidea.

El papel de la BTBc en el estudio de la fibrosis pulmonar idiopática ha sido con-trovertido. Es conocido que, en el contexto de un comité multidisciplinar con ra-diólogos expertos, la valoración clínica y de las características imágenes de CT puede aportar información diagnóstico suficiente en dos terceras partes de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. En este sentido, aunque la rentabilidad diagnóstica de la BTBc es baja, el análisis histológico de la muestra obtenida evi-dencia frecuentemente focos de fibrosis o proliferación fibroblástica que sugieren la enfermedad. No obstante el pequeño tamaño de las muestras (2 a 5 mm) y una preservación, a veces subóptima, hacen que esta técnica endoscópica no se con-sidere útil para la correcta evaluación del grado de inflamación y fibrosis. Además, parece existir un mayor riesgo de NTX post-BTBc en los casos de fibrosis pulmonar idiopática avanzada con zonas amplias de apanalmiento.

En la actualidad, las diferentes guías clínicas recomiendan la BTBc cuando los criterios clínicos y radiológicos son atípicos para fibrosis pulmonar idiopática, con el objetivo de descartar alguna de las enfermedades intersticiales comentadas an-teriormente. En este escenario clínico, se ha demostrado una correlación directa entre el número de muestras obtenidas y la rentabilidad diagnóstica, de manera que esta es del 35% cuando se obtienen de una a tres muestras, y se incrementa hasta el 70% cuando se obtienen seis o más muestras.

La BTBc no requiere ninguna infraestructura añadida a la que habitualmente exis-te en una unidad de Broncoscopias. Tal y como se ha comentado previamente, es necesaria la evaluación clínica, radiológica y funcional del paciente, así como la obtención del consentimiento informado. Habitualmente se utilizan pinzas de biop-sia de cuchara o sin dientes para intentar disminuir el riesgo de dañar la muestra obtenida; sin embargo, no existe un consenso unánime respecto al tipo o tamaño de pinza. La sedación del paciente está ampliamente recomendada para mejorar la tolerancia de la exploración.

Tras seleccionar el segmento que se quiere biopsiar, hay que colocar el broncos-copio (BC) lo más distalmente posible en dicha zona, introducir la pinza de biop-sia por el canal de trabajo y hacerla progresar más allá de la visión endoscópica para situarla en el tejido pulmonar, hasta notar resistencia. Entonces la pinza se

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retira aproximadamente 1 cm, se abre y se vuelve a avanzar suavemente a la vez que se cierra la pinza. Hay que intentar que la maniobra de cierre de la pinza se sincronice con la espiración del paciente, para evitar la presión negativa pleural y disminuir así el riesgo de neumotórax, aunque no existe ningún consenso global-mente aceptado acerca de esta maniobra. Es recomendable no perder la posición bronquial mientras se retira la muestra, así como mantener el BC enclavado en la zona biopsiada, para facilitar el control de un posible sangrado. Otras medidas hemostáticas son la instilación de suero frío y/o adrenalina diluida.

La utilización de control radiológico con fluoroscopia durante la obtención de una BTB no es imprescindible, aunque sí resulta útil para localizar mejor la zona que se pretende biopsiar, controlar la posición de la pinza y ayuda a detectar posibles complicaciones inmediatas.

Posteriormente se coloca la muestra en un recipiente adecuado, con formol tam-ponado u otro reactivo que permita la desecación del tejido. Es aconsejable agitar suavemente la muestra sumergida para disminuir el colapso de la biopsia y facilitar la observación de los espacios alveolares; el signo de flotación se ha asociado a la presencia de alveolos (contenido aéreo).

No existe un consenso unánime sobre el número adecuado de biopsias que se debe obtener, pero el tipo de patología que se pretende estudiar resulta determi-nante en ese sentido. De forma general, se recomienda que para las neumopatías difusas se obtengan entre 3-6 biopsias pulmonares de segmentos pulmonares di-versos, seleccionados por criterios clínicos y radiológicos previos, y que idealmen-te, sean > 2 mm de diámetro y contengan > 20 espacios alveolares cada muestra.

Complicaciones de la biopsia transbronquial convencional

Las dos complicaciones más frecuentes de la BTBc son el sangrado y el neumo-tórax (NTX).

Sangrado

Su incidencia varía notablemente dependiendo de las series publicadas, muy pro-bablemente debido a la diferente definición de gravedad y a la dificultad en la evaluación del volumen de sangrado, puesto que este se mezcla con el suero y los fármacos (adrenalina, lidocaína) instilados precisamente para conseguir el control de la hemoptisis.

En general se ha descrito que el riesgo global de hemorragia durante la broncosco-pia es del 0,83% y se incrementa hasta el 1,9% cuando se realiza BTBc. Aunque

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el sangrado post-BTBc puede generar tensión en el endoscopista, en su equipo colaborador y en el paciente, lo cierto es que en más del 90% de los casos se controla perfectamente enclavando la punta del FBS en el segmento biopsiado y aplicando succión suave durante unos segundos. Ocasionalmente, será necesaria la instilación local de adrenalina (1:100.000).

El objetivo principal en sagrado endobronquial masivo es tratar de mantener la vía aérea permeable, favorecer la formación de un coágulo hemostático y evitar la asfixia. Además de las anteriormente mencionadas, otras medidas descritas para intentar detener un sangrado endobronquial han sido el uso de fármacos (ácido tranexámico, precursores de fibrina, etc.) y el decúbito lateral homolateral al san-grado. La utilización de balones de oclusión hemostática es de gran utilidad pero en el momento del sangrado activo su colocación es de enorme dificultad. En caso necesario se puede plantear una intubación selectiva, la colocación de un bloqueador pulmonar e incluso plantear una embolización o cirugía si el sangrado persiste.

Neumotórax

Se estima que el riesgo general de neumotórax (NTX) durante la fibrobroncosco-pia es muy bajo, del orden de 1 cada 1.000 casos (0,1–0,16%). Por el contrario el riesgo de NTX cuando se realizan BTBc se eleva significativamente hasta un 1-6%. No parecen existir diferencias en la frecuencia de NTX según se realice con o sin control fluoroscópico. En general, el NTX post-BTBc, cuando se produce, es parcial y requiere drenaje torácico alrededor del 40-70%. Hay que tener en cuenta que hasta un 40% de los casos de NTX post-BTBc aparecen varias horas después de la exploración.

El control radiológico post-BTBc apenas aporta información útil en ausencia de síntomas y en estos casos solo es necesaria una monitorización clínica hasta dos horas después de la exploración. La radiografía de tórax solo estaría indicada si el paciente esta sintomático o existe sospecha clínica de NTX. En centros con expe-riencia la ecografía torácica parece tener una rentabilidad diagnóstica para el NTX tan alta o incluso mayor que la radiografía de tórax. El riesgo de NTX es mayor en los pacientes de edad avanzada y cuanto mayor es el número de muestras obtenido.

Aunque clásicamente se ha considerado que en los pacientes con ventilación me-cánica la realización de BTBc está contraindicada, lo cierto es que existen series publicadas en la literatura que demuestran que, en casos seleccionados y cuando el diagnóstico es imperativo, se puede realizar con un grado de seguridad razo-nable. Los resultados de estas series de pacientes demuestran que el NTX es la

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complicación más frecuente, y oscila alrededor del 15-20%, no siendo necesario en muchas ocasiones la colocación de un drenaje torácico.

Biopsia transbronquial con criosonda

La crioterapia y crioextracción mediante sondas de frío es una técnica utilizada en broncoscopia desde hace décadas como alternativa en el tratamiento de algu-nas patologías endobronquiales, tanto en lesiones superficiales como en lesiones obstructivas con finalidad recanalizadora. Con el desarrollo de nuevas sondas de crioterapia más estables y aplicables en broncoscopia flexible se observó que las muestras de tejido congelado obtenidas del árbol bronquial con estas sondas pre-sentaban características que mejoraban su utilidad diagnóstica.

La biopsia pulmonar, tanto endobronquial como transbronquial con criosondas, permite obtener muestras 3-4 veces superiores en tamaño en relación a la utili-zación de pinzas de biopsia convencional. Además, las muestras obtenidas pre-sentan menos artefactos y mejor arquitectura tisular que las que se observan con pinza convencional. Los datos publicados también indican que el proceso de con-gelación y descongelación rápido no afecta la estructura de la muestra y mantiene la viabilidad para la realización de estudios inmunohistoquímicos.

Respecto a la rentabilidad diagnóstica en la patología intersticial difusa, los pri-meros estudios publicados (principalmente retrospectivos) son prometedores. La utilización de criosondas permite un mayor número de diagnósticos específicos que la pinza convencional. En un ensayo clínico aleatorizado que comparó ambos procedimientos, la rentabilidad de la criobiopsia para establecer un patrón histo-lógico resultó del 74% frente al 37% de la pinza convencional. Esta mejora en la rentabilidad podría mejorar el manejo de los pacientes y ser coste-eficaz ahorrando también la realización de biopsias quirúrgicas en algunos casos.

Los estudios publicados indican que el riesgo de neumotórax y sangrado mediante el uso de criosondas es en general comparable al del método convencional. Sin embargo, es necesaria mayor evidencia científica en este sentido y, por tanto, en la práctica clínica es muy extremar las precauciones, seleccionar adecuadamente a los pacientes tributarios de esta técnica y disponer de un equipamiento y forma-ción adecuadas para su realización.

La biopsia transbronquial con criosondas es una alternativa que parece mejorar la rentabilidad de la técnica. Sin embargo, la evidencia todavía es limitada y los resul-tados iniciales positivos deberán confirmarse durante los próximos años mediante

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estudios multicéntricos que permitan analizar los resultados de riesgo-beneficio, también por patologías y en comparación con la biopsia quirúrgica.

A continuación se describe una posible metodología para la realización de crio-biopsias transbronquiales.

• Preparación del material necesario: equipo de crioterapia y sondas de apli-cación endobronquial lo suficientemente largas para alcanzar la periferia pulmonar (mínimo 90 cm). También es necesario disponer de un tubo de intubación o máscara laríngea, y muy aconsejable el uso de balón de oclusión hemostático ubicado en el segmento a biopsiar para prevenir una posible el control de un posible sangrado.

• El procedimiento requiere sedación del paciente y acceso rápido a la vía aérea mediante el tubo orotraqueal (flexible o rígido) o máscara laríngea, que permita la extracción en bloque del broncoscopio y la criosonda, ya que la muestra obtenida presenta un diámetro superior al canal de trabajo del bron-coscopio flexible.

• De forma similar a la técnica con pinza convencional, la criosonda se intro-duce a través del canal de trabajo del broncoscopio flexible y se dirige a la periferia del pulmón (según afectación radiológica) hasta notar resistencia. Esta maniobra se puede realizar con o sin control fluoroscópico. La utilización de fluoroscopia ayuda a localizar la posición de la sonda, la distancia respecto la pleura y la posible detección de complicaciones inmediatas (neumotórax).

• Posteriormente, se retira 1 cm y se aplica frío durante 3-4 segundos. A con-tinuación, se ejerce un tirón súbito (de intensidad similar a la del método convencional) de la sonda con el fragmento pulmonar congelado adherido en su extremo, y se retira en bloque junto con el videobroncoscopio. En caso de que la sonda esté fuertemente adherida, no se debe tirar de forma intensa y se debe dejar que se descongele para realizar otro intento posterior.

• Tras retirar la sonda con la muestra, se hincha el balón de hemostasia (tipo Fogarty) previamente colocado y orientado en el segmento o lóbulo pulmonar biopsiado. Esta maniobra es muy importante para facilitar la hemostasia en caso de sangrado.

• La criobiopsia transbronquial puede repetirse tantas veces como se conside-re necesario, y en las ubicaciones aconsejadas según el patrón radiológico de cada paciente, siendo 3-4 el número de biopsias más habitual y los segmen-tos pulmonares apicales los que suelen presentar mayor dificultad técnica y riesgo de complicaciones.

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• No precisa ingreso específico, pero es aconsejable disponer de una sala de recuperación postbroncoscopia con toma de oxígeno y vacío y de personal de enfermería que controle de forma sistemática la monitorización del paciente durante aconsejan 2-3 horas. La presencia de disnea o dolor torácico obliga a descartar inmediatamente la posibilidad de un neumotórax.

Tabla 1. Preparación del paciente

BTB convencional BTB con criosonda

Previa a su realización: � Evaluación clínica, radiológica y funcional del paciente � Obtención del consentimiento informado

� Fármacos anestésicos y sedantes

� Pinzas de biopsia “de cuchara” o sin dientes

� Introducir el BC lo más distalmente posible hacia el segmento pulmonar que se desea biopsiar

� Introducir la pinza de biopsia por el canal de trabajo, distalmente a la visión endoscópica, hacia el tejido pulmonar hasta notar resistencia

� Retirar la pinza 1 cm, abrir y avanzar cerrándola

� Sincronizar la maniobra de cierre con la espiración del paciente

� Ejercer un tirón súbito para extraer la muestra a través del canal de trabajo

� Fármacos anestésicos y sedantes

� Pinzas de biopsia “de cuchara” o sin dientes

� Introducir el BC lo más distalmente posible hacia el segmento pulmonar que se desea biopsiar

� Introducir la pinza de biopsia por el canal de trabajo, distalmente a la visión endoscópica, hacia el tejido pulmonar hasta notar resistencia

� Retirar la pinza 1 cm, abrir y avanzar cerrándola

� Sincronizar la maniobra de cierre con la espiración del paciente

� Ejercer un tirón súbito para extraer la muestra a través del canal de trabajo

� No precisan ingreso específico � Sala de recuperación post-broncoscopia con:• Toma de oxígeno y vacío• Personal de enfermería• Monitorización del paciente:

- Pulsioximetría - Presión arterial - Frecuencia cardiaca - Frecuencia respiratoria - Periodo de observación posterior previo al alta aconsejable: 2-3 horas

BTB: biopsia transbronquial; BC: broncoscopio flexible.

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Figura 1. A la izquierda, neumotórax izquierdo postbiopsia transbronquial. A la derecha, imagen radiológica de la ubicación de la criosonda durante la realización de la biopsia

transbronquial con broncoscopio flexible

Figura 2. Ejemplos macroscópico y microscópico (tinción HE, sección completa, 200x) de biopsia pulmonar obtenida mediante criosonda


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Capítulo 13

Biopsia pulmonar quirúrgicaLaureano Molins López-RodóServicio de Cirugía Torácica. Hospital Clínic y Hospital Universitario Sagrat Cor. Barcelona

Juan J. Fibla AlfaraServicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario Sagrat Cor. Barcelona

Íñigo Royo CrespoServicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

Introducción

La necesidad de un diagnóstico anatomopatológico concreto en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) puede justificar la práctica de una biopsia pul-monar. La obtención de fragmentos pulmonares para estudio histopatológico se puede realizar fundamentalmente a través de dos abordajes, el abordaje abierto o toracoto-mía y el abordaje videotoracoscópico. Durante muchos años la toracotomía ha sido el abordaje quirúrgico habitual para realizar las biopsias pulmonares (BP); sin embargo, la cirugía videotoracoscópica (CVT) ha ido progresivamente ganando terreno.

En la actualidad, y con el advenimiento de la cirugía endoscópica, el abordaje principal para la toma de biopsias pulmonares (no solo en las enfermedades inters-ticiales) pasa por la CVT o su acrónimo en inglés y ampliamente difundido –VATS (video assisted thoracic surgery)–, relegando la biopsia abierta a aquellas circuns-tancias en las que no se consiga un colapso pulmonar y que impidan la utilización de la videocámara y del instrumental quirúrgico endoscópico. Las ventajas de la CVT en relación a la toracotomía han quedado plasmadas en distintos estudios que destacan una menor morbimortalidad sin perjuicio en la tasa de diagnóstico final.

En 1994, Molin et al. compararon pacientes con EPID que habían sido sometidos a BP, bien por CVT o bien por toracotomía. Concluyeron que la BP podía ser reali-zada de modo seguro y eficiente con ambas técnicas, teniendo la biopsia pulmonar por videotoracoscopia (BP-CVT) el inconveniente de ser más cara que el abordaje abierto. En la actualidad los avances de las cámaras, el instrumental endoscópico

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y, especialmente, la fiabilidad de las suturas mecánicas endoscópicas han hecho posible que con la CVT la agresión al parénquima pulmonar sea menor, baje la duración de las intervenciones y con ello los requerimientos anestésicos.

Técnica quirúrgica

La utilización de un sistema de videocámara colocado a un/os monitor/es de te-levisión permite tener una visión global de toda la superficie pulmonar y, por tan-to, seleccionar la zona de parénquima pulmonar a biopsiar que se ha delimitado previamente con el estudio de la TCAR, indispensable para poder seleccionar una correcta zona de muestra.

Son múltiples las variantes de abordaje que se pueden realizar para una CVT, desde el uso de una única vía, a tres vías de entrada o, inclusive, realizarla con anestesia-local y sedación (figura 1). Dentro de los aspectos más discutidos en la técnica de la biopsia pulmonar es el número de muestras a obtener. En la actualidad, y gracias a la información de la TCAR preoperatoria, parece que la realización de una única biop-sia que contenga parénquima pulmonar con zonas afectadas y sanas, es suficiente para obtener un diagnóstico definitivo. En un estudio realizado en nuestro país se demostró la existencia de una concordancia diagnóstica del 97,2% cuando se realizó más de una biopsia, con un índice de diagnóstico específico del 86,6% frente a un índice de diagnóstico definitivo del 88,9% cuando solo se practicó una única biopsia.

Figura 1. Abordaje por dos vías de entrada, usando un protector de plástico

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Capítulo 13. Biopsia pulmonar quirúrgica

Otro aspecto controvertido de la técnica ha sido el lóbulo pulmonar que se debe

biopsiar. Varios estudios desechaban la realización de biopsias en lugares como la

língula o el lóbulo medio por la posibilidad de tener una biopsia no idónea carac-

terizada por la presencia de cambios inflamatorios no específicos. A día de hoy, y

junto a la guía que supone la TCAR, este problema se ha solucionado.

No importa el lóbulo a biopsiar, siempre y cuando la muestra quirúrgica in-

cluya áreas diferentes, una zona macroscópicamente patológica y otra sana,

tal y como se demostró en el estudio multicéntrico y prospectivo realizado en

nuestro país.

La técnica actual de la toma de biopsia en sí se ha visto facilitada enormemente por

el advenimiento de las máquinas de endosutura que grapan y cortan manteniendo

unas líneas de sutura homogéneas y estancas (figura 2). La existencia de material

de refuerzo de dichas suturas así como de un arsenal de sustancias aerostáticas

y hemostáticas ha permitido que la morbilidad de la técnica disminuya cuando

están indicadas.

Figura 2. Obtención de biopsia pulmonar mediante máquina de endosutura

En la tabla 1 se reflejan las posibles complicaciones de la técnica. En cuanto a la

tasa de complicaciones, se estima en un 18,1% para la biopsia pulmonar abierta

frente a un 9,6% de la CVT.

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Tabla 1. Complicaciones de la técnica BP-CVT

Intraoperatorias Complicaciones relacionadas con la anestesia/mal funcionamiento del equipo anestésico

Lesión del parénquima pulmonar/hemorragia parenquimatosa

Hipotensión

Alteración en el intercambio de gases (hipoxemia, hipercapnia)

Arritmias cardiacas

Propias de la CVT: lesión debida a la colocación de los trócares

Embolismo por CO2 (los autores no recomiendan su uso dado que es innecesario)

Postoperatorias Derrame pleural

Neumotórax

Fuga aérea persistente (> 7 días)

Hemorragia/hemotórax

Infección de la herida

Neumonía

Empiema

Intubación prolongada (> 48 h)

Dolor en relación a la colocación de trócares

Atelectasia

Dolor postquirúrgico incoercible

En un último metaanálisis de Han et al. –pendiente de publicación– la mortalidad postquirúrgica de la biopsia pulmonar en los estudios analizados se cifra en torno a un 3,6% (IC95%: 2,1-5,5%), siendo la CVT del 2,1% y la abierta del 4,3%. No debemos olvidar que estamos hablando de pacientes con una afectación paren-quimatosa amplia y con afectación de su reserva funcional. Hay que destacar que dicha mortalidad se ve incrementada en los pacientes sometidos a ventilación mecánica, aquellos que tienen una insuficiencia respiratoria grave (FVC < 55% o una DLCO < 35%) y los que tienen un estado de inmunosupresión avanzado. Es por ello que es preciso contar con una adecuada selección de los pacientes para la realización de esta intervención conociendo las circunstancias que provocan una mayor mortalidad postoperatoria: edad avanzada, función pulmonar gravemente

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afectada, comorbilidades importantes y numerosas, situación clínica inestable y paciente bajo ventilación mecánica.

Es importante el manejo perioperatorio del dolor, lo que nos va a permitir un mejor estado del paciente de cara a su pronta recuperación. No solo contamos con la analgesia intravenosa, sino que se han desarrollado técnicas analgésicas locorre-gionales encaminadas al control óptimo del dolor postoperatorio. Son prometedo-res los datos obtenidos con la implementación de nuevos abordajes cada vez me-nos invasivos junto con técnicas anestésicas más depuradas. Ello abre un futuro para esta técnica con menores tasas de complicaciones y, en muchas ocasiones, nula mortalidad.

Retirada precoz del drenaje torácico en las biopsias pulmonares

La principal razón por la que en la práctica clínica diaria no se da el alta hospi-talaria a los pacientes intervenidos de BP-CVT es la “necesidad de un drenaje torácico postoperatorio”. El manejo habitual de los drenajes torácicos tras la BP-CVT implica un periodo de aspiración con un sello de agua antes de su retirada. A pesar de recientes publicaciones que demuestran la seguridad de la retirada pre-coz de los drenajes torácicos en pacientes sometidos a BP-CVT, la práctica habitual en los centros hospitalarios sigue siendo ingresar a estos pacientes y mantener-los con los drenajes aspirativos durante periodos que oscilan de 1 a 3 días y que en algunos casos llegan hasta una semana. Esta estrategia es consecuencia de que las BP se han realizado clásicamente por toracotomía, siendo esta la causa de las estancias hospitalarias prolongadas. El desarrollo de la CVT, con las modernas suturas mecánicas endoscópicas y una técnica quirúrgica meticulosa, ha minimizado el trauma pulmonar reduciendo significativamente el riesgo de fuga aérea postoperatoria, con lo cual parece factible aplicar una política de retirada precoz del drenaje torácico en los pacientes intervenidos de BP-CVT.

En el servicio de Cirugía Torácica del Hospital Universitari Sagrat Cor de Barcelona realizamos un estudio prospectivo y aleatorizado en el que aplicamos una política de retirada precoz del drenaje torácico tras la BP-CVT en 146 pacientes consecu-tivos (en 135 de ellos dentro de la primera hora tras la intervención). Constatamos complicaciones únicamente en el 3,4% (neumotórax o hemotórax). Por su parte Russo et al. también sugirieron que los pacientes candidatos a BP-CVT por EPID podrían beneficiarse de esta política. En un estudio prospectivo y aleatorizado in-cluyeron 59 pacientes en los que demostraron que era factible la retirada segura del drenaje torácico dentro de los primeros 90 minutos tras la BP-CVT. Con ello lograron, además, una reducción de la necesidad de analgesia postoperatoria sin una mayor incidencia de complicaciones (neumotórax especialmente) en compa-ración con el grupo de pacientes con manejo tradicional de los drenajes. Es más,

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al compararlos con el grupo control (en el cual la estancia media postoperatoria era de casi 4 días), los pacientes a los que se retiraba precozmente el drenaje torácico tenían estancias hospitalarias significativamente más cortas (2 días de media). En nuestra serie, la estancia media fue de 1,2 días. Chang et al. publicaron una serie de 62 BP-CVT con retirada precoz del drenaje torácico y régimen ambulatorio. El 72,5% de sus pacientes fueron dados de alta antes de las 8 horas postoperatorias, 22,5% entre las 8 y las 23 horas y únicamente el 5% requirió ingreso por fuga aérea mantenida o conversión a toracotomía; solo un paciente reingresó por neu-motórax. Concluyeron que la BP-CVT con retirada precoz del drenaje torácico y en régimen ambulatorio es segura y efectiva.

A pesar de estos estudios, la mayor parte de cirujanos torácicos siguen reacios a cualquier política de retirada del drenaje torácico que no sea la habitual de las resecciones abiertas. Ello es así incluso en grupos que emplean técnicas de CVT experimentales: cobertura de la línea de grapas, bisturí armónico, láser YAG, etc. De hecho, la mayor parte de cirujanos optan por mantener el drenaje torácico un mínimo de 24 horas o incluso más para prevenir complicaciones postoperatorias como el neumotórax o el hemotórax retenido. Nuestro estudio demostró que los drenajes torácicos pueden retirarse de modo seguro si se cumplen los siguientes criterios: extubación inmediata, reexpansión completa del pulmón verificada por radiografía de tórax y/o ecografía, drenaje inapreciable y ausencia de fuga aérea. Dando un paso adelante, otros trabajos han demostrado, ya no la factibilidad de una política de retirada precoz del drenaje torácico, sino incluso su no necesidad.

Satherley et al. realizaron un estudio prospectivo y aleatorizado para evaluar la necesidad de drenaje torácico tras una BP-CVT, concluyendo que, a no ser que se identifique una fuga aérea en el momento de la cirugía, no hay necesidad del mismo.

Blewett et al. no emplearon drenaje torácico tras realizar BP por toracotomía para el diagnóstico de EPID en 32 pacientes. Todos los pacientes pudieron ser incluidos en un programa de cirugía ambulatoria. No se constataron complicaciones y nin-gún paciente de la serie precisó observación o ingreso hospitalario.

Rocco et al. han publicado su serie de pacientes intervenidos de BP-CVT usando una única puerta de entrada. Esta técnica menos invasiva puede ayudar a incluir más pacientes en los programas de BP-CVT ambulatoria.

Estas experiencias confirman la seguridad y factibilidad de la retirada precoz del drenaje torácico tras la BP-CVT y la posible inclusión de este procedimiento en un programa de cirugía mayor ambulatoria (CMA) o cirugía sin ingreso.

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La biopsia pulmonar dentro de un programa de cirugía mayor ambulatoria

La cirugía ambulatoria incluye aquellos procedimientos realizados bajo sedación, anestesia general, regional o local y que no requieren cuidados postoperatorios intensos ni pasar la noche en el hospital ya que el paciente es dado de alta a las pocas horas de la intervención. De acuerdo con la Asociación Internacional de Cirugía Ambulatoria, el procedimiento no debería ser urgente, debería realizarse en un día de trabajo habitual, y no debería superar las 12 horas de duración, inclu-yendo la recuperación postoperatoria.

De las diferentes alternativas a la hospitalización convencional desarrolladas en las últimas décadas, la cirugía ambulatoria (también llamada “cirugía de día” o “ciru-gía mayor ambulatoria”) ha sido la que ha experimentado un mayor crecimiento. Sin embargo únicamente unos pocos trabajos han sido publicados respecto a la cirugía ambulatoria en cirugía torácica desde la primera publicación de Vallieres et al. En España, por ejemplo, a pesar de la existencia de 139 centros de cirugía ambulatoria, solo 3 servicios de cirugía torácica han publicado su experiencia en este campo. Un ejemplo de ello es un estudio multicéntrico a nivel estatal (13 cen-tros participantes) publicado por Fibla et al., que entre otros objetivos, analizó la aplicabilidad de un programa de BP ambulatoria. De los 13 centros participantes únicamente en dos se llevaba a cabo la BP ambulatoria y solo en uno de ellos era un procedimiento rutinario. Para evaluar la seguridad del procedimiento ambulato-rio se compararon los índices de complicaciones postoperatorias en 154 pacientes ingresados tras la cirugía (11 servicios de cirugía torácica) y 70 pacientes incluidos en CMA que fueron dados de alta el mismo día de la cirugía (2 servicios). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas. O lo que es lo mismo, la BP ambulatoria resultó en este estudio tan segura como la BP con ingreso hospitalario.

Las escasas referencias a la cirugía torácica en los programas de cirugía ambula-toria sin ingreso hospitalario son atribuibles a diversas razones. Desde un punto de vista estrictamente médico, la cirugía torácica reviste una complejidad anatómica importante, tiene una recuperación postoperatoria más prolongada, complicacio-nes más graves, dolor postquirúrgico significativo y precisa en muchos casos de un drenaje torácico aspirativo. Todo ello hace que sea necesario un ingreso hospita-lario formal. Las razones no médicas incluyen el hecho de que las listas de espera no sean tan largas como en otras especialidades, la falta de incentivos para asumir una mayor responsabilidad médico-legal y una baja demanda por parte de los pa-cientes, debida a la poca información de la que disponen al respecto.

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De hecho, Molnar et al. afirman que no es factible una política de BP-CVT ambu-latoria dada la fuerte tendencia del sistema legal y judicial a “proteger” al paciente. No obstante, la cirugía ambulatoria tiene sus propios indicadores de calidad. Así, el índice de sustitución (IS), el índice de ingreso imprevisto (III) y el índice de reingreso (IR) constituyen indicadores fiables y sencillos para evaluar la calidad asistencial a emplear en las unidades de CMA.

• El IS se define como el porcentaje de pacientes que entraron en un programa de CMA respecto al total de procedimientos realizados.

• El III se define como el porcentaje de ingresos imprevistos (debidos a cual-quier causa, médica o social) respecto al número total de procedimientos ambulatorios.

• El IR se define como el porcentaje de reingresos tras el alta (debidos a cual-quier causa, médica o social) respecto al número total de procedimientos ambulatorios.

Es fundamental tener en cuenta que el éxito de un programa de CMA requiere la implicación de todos los profesionales involucrados –cirujanos, anestesiólogos, enfermería y personal administrativo– y precisa además que esta implicación se transmita a los pacientes que van a ser incluidos en el programa. Para conseguir buenos resultados también es importante que el programa de CMA torácica se integre en una unidad de cirugía ambulatoria que ya funcione. El riesgo quirúrgico de cada paciente debe ser evaluado en base a la clasificación de la Asociación Americana de Anestesiólogos (ASA). Como regla general, los pacientes ASA I y ASA II de cualquier edad son aptos para un programa de CMA, si bien los ASA III seleccionados también podrían ser incluidos. Es aconsejable la asistencia al pa-ciente por parte de un familiar o amigo, no solo en el día y la noche de la interven-ción sino también en las 24 horas siguientes. En nuestra experiencia, un programa de CMA para las BP-CVT debería incluir los siguientes criterios de inclusión especí-ficos: pacientes ambulatorios, con ausencia de dependencia continua de oxígeno y pruebas de función pulmonar con un volumen espiratorio forzado el primer segun-do (FEV1) y una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) mayores del 30%. Es imprescindible para estos programas un consentimiento informado firmado por el cirujano, el anestesiólogo y el paciente.

El proceso habitual en la BP-CVT por CMA es el siguiente: los pacientes ingresan habitualmente el mismo día de la cirugía, una o dos horas antes de los procedi-mientos. Para la sedación preoperatoria en las cirugías de mañana o tarde se les administra diazepam oral (5-10 mg). Los procedimientos se llevan a cabo bajo

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anestesia general, aunque recientemente se han realizado con éxito en pacientes despiertos mediante anestesia local o epidural. El manejo anestésico es crucial para el éxito del procedimiento. El objetivo es lograr un rápido despertar y recupe-ración, de manera que los pacientes puedan ser dados de alta a las pocas horas de la intervención sin dolor o con un dolor moderado que no provoque disconfort o ansiedad al alta. Para este propósito se precisa una combinación de fármacos anestésicos que incluyen agentes inhalados (sevofluorano, óxido nitroso), anesté-sicos endovenosos (propofol), opioides de acción corta (alfentanilo, remifentanilo) y relajantes de acción corta (atracurio, succinilcolina). Tras la cirugía, el paciente permanece en observación en la sala de reanimación de 20 a 40 minutos des-de donde pasa a la unidad de estancia corta. Posteriormente, se administrará la analgesia postoperatoria, poniendo especial atención en evitar la meperidina y la morfina, ya que retrasan significativamente la recuperación de la conciencia. El paciente permanece unas horas en la unidad de cirugía de día hasta que cum-ple los criterios de alta: constantes estables, deambulación similar a la preoperato-ria, mínimo dolor, ausencia de vómitos o náuseas y capacidad para tolerar líquidos antes del alta.

La radiografía de tórax postoperatoria es revisada por un miembro del equipo quirúrgico. Recientemente, hemos puesto en marcha un estudio para evaluar la efectividad de la ecografía portátil realizada por el cirujano en la evaluación posto-peratoria de estos pacientes, con resultados preliminares muy satisfactorios que podrían llegar a hacer innecesaria la radiografía de tórax. La adecuación del pa-ciente para el alta es evaluada a las 4-6 horas postoperatorias por el personal de enfermería, y el paciente es enviado a su domicilio con analgésicos orales (AINE) y gastroprotectores. Los pacientes disponen de un número de teléfono especial que pueden emplear en caso de necesidad; a la mañana siguiente se contacta con ellos y se les interroga telefónicamente respecto al curso postoperatorio y son visitados en consulta externa en 7-10 días.

Impacto económico de las biopsias pulmonares por videotoracoscopia dentro de un programa de cirugía mayor ambulatoria

Aumentar el porcentaje de BP-CVT realizadas dentro de un programa de CMA debería ahorrar dinero al sistema sanitario y con ello permitir dar atención a un mayor número de pacientes con los mismos recursos. El beneficio económico de-pende de la política previa de estancia hospitalaria para los mismos procedimien-tos con hospitalización convencional. En nuestra experiencia, publicada en 2008,

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el impacto económico se aplicó a la reducción en variables de coste de hospita-lización (camas, comidas, energía, lavandería, etc.) respecto a la hospitalización convencional, ya que sus costes fijos (personal, etc.) no varían. Calculamos el ahorro hospitalario total y por paciente individual, así como el de otros hospitales españoles con una actividad similar aplicando su estancia hospitalaria media.

El coste medio con un día de hospitalización es de 1.743,88 euros con un ahorro medio por procedimiento ambulatorio de 486,10 euros. Aplicando la estancia hos-pitalaria media de otros hospitales españoles con una actividad similar (2 días), el ahorro por paciente ambulatorio podría ascender hasta los 1.000 euros. Este cálculo del impacto económico no incluye el hecho real de que se puede ingresar otro paciente en lugar del que ha sido dado de alta dentro del programa de CMA. Esto incrementaría el beneficio real del programa.

En conclusión, creemos que disponiendo de una infraestructura básica y apli-cando los criterios anteriormente expuestos la BP-CVT puede incluirse sin riesgos y de manera efectiva en un programa de CMA, siendo con ello posible obtener excelentes resultados tanto a nivel económico como –y más importante– a nivel de satisfacción del paciente.


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Capítulo 14

De la exclusión a la certidumbre: el recorrido hasta el diagnóstico. Diagnóstico diferencialBelén López MuñizServicio de Neumología del Hospital Infanta Leonor. Madrid

José María González RuizServicio de Neumología del Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

Tamara Alonso PérezServicio de Neumología del Hospital La Princesa. Madrid

Introducción

La inespecificidad de la sintomatología, entre otros factores, contribuye al retraso en el diagnóstico de la FPI, habiendo estudios que indican que el inicio de los síntomas puede preceder al diagnóstico entre 6 meses y 2 años. La elevada mor-bimortalidad asociada a la enfermedad y su mal pronóstico, con una supervivencia media de 2-5 años desde el inicio de los síntomas, hacen prioritario desarrollar es-trategias que favorezcan el diagnóstico precoz. Para ello, la aproximación diagnós-tica inicial debe plantearse desde Atención Primaria, y requiere de una anamnesis detallada que recoja, entre otros, la edad, el sexo, el hábito tabáquico, la historia ocupacional y laboral y los antecedentes familiares del paciente. La historia clínica debe acompañarse de una exploración física minuciosa, con especial atención a la presencia de crepitantes finos inspiratorios bibasales “tipo velcro” en la ausculta-ción pulmonar que pueden orientar al diagnóstico de FPI.

Las pruebas complementarias básicas a utilizar en la evaluación inicial de un pa-ciente con sospecha de enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) o FPI en el ámbito de Atención Primaria son la radiografía de tórax y la espirometría forzada. El patrón radiológico típico de la FPI se caracteriza por infiltrado reticular, bilateral, simétrico, de predominio en los lóbulos inferiores, pudiéndose asociar a un patrón

185

186


en panal de abeja; se encuentra en la espirometría una alteración ventilatoria res-trictiva con disminución de la capacidad vital forzada (FVC), si bien una espirome-tría normal no excluye el diagnóstico de FPI.

Ante un paciente con cuadro clínico sugestivo de EPID, es fundamental su deri-vación para estudio y confirmación diagnóstica a un servicio de Neumología con experiencia en el manejo y tratamiento de estas entidades. El estudio debe com-pletarse con una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax, que constituye la técnica más sensible para el estudio de las alteraciones inters-ticiales pulmonares. En la evaluación funcional debe incluirse medición de volú-menes pulmonares, capacidad de transferencia de monóxido de carbono (DLCO) típicamente disminuida, prueba de la marcha de los 6 minutos y, eventualmente, gasometría arterial que puede mostrar un aumento en el gradiente alvéolo-arterial de oxígeno, siendo la hipoxemia severa y la hipercapnia características de las fases avanzadas y finales de la enfermedad.

El consenso ATS/ERS de 2002 estableció las bases del diagnóstico de la FPI apo-yándose en criterios mayores y menores que combinaban datos clínicos, fisiológi-cos, radiológicos y anatomopatológicos. Dada la insuficiente sensibilidad y espe-cificidad de estos criterios y la alta correlación entre determinados hallazgos de la TCAR y la biopsia, en la última revisión del consenso, publicada en 2011, estos criterios han sido eliminados y se refuerza el papel esencial de los hallazgos radio-lógicos en el diagnóstico.

El diagnóstico definitivo requiere de:

a) La exclusión de otras entidades clínicas definidas o enfermedades paren-quimatosas pulmonares difusas de causa conocida (exposición ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por fármacos, etc.).

b) La presencia de un patrón histológico de neumonía intersticial usual (NIU) en el examen del tejido obtenido por biopsia pulmonar quirúrgica (tabla 1), la evidencia radiológica de patrón NIU en la TCAR (tabla 2) o ambos.

El diagnóstico de FPI debe realizarse de forma precisa y rigurosa, para lo cual la aproximación diagnóstica debe ser dinámica, integrada y multidisciplinar, con la participación de neumólogos, radiólogos y patólogos expertos en el diagnóstico y manejo de esta entidad. La valoración multidisciplinar consigue aumentar la preci-sión diagnóstica y es una recomendación ampliamente aceptada en las diferentes guías y consensos para el diagnóstico de la FPI.

187

Capítulo 14. De la exclusión a la certidumbre: el recorrido hasta el diagnóstico. Diagnóstico diferencial

Tabla 1. Criterios de patrón de neumonía intersticial usual (NIU) en la tomografía computerizada de alta resolución (TCAR)

Patrón de NIU (las 4 características)

Posible patrón de NIU (las 3 características)

No concordante con patrón de NIU (cualquiera de las 7

características)

Predominio basal, subpleural Predominio basal, subpleural Predominio en campos superior o medio

Anomalía reticular Anomalía reticular Predominio peribroncovascular

Panalización con o sin bronquiectasias por tracción

Ausencia de características incompatibles con el patrón de NIU

Alteración extensa en vidrio esmerilado (extensión > alteración reticular)

Ausencia de características incompatibles con el patrón de NIU

Abundantes micronódulos (bilateral, predominantemente en lóbulos superiores)

Quistes discretos (múltiples, bilaterales, además de las áreas de panalización)

Discreta atenuación en mosaico/atrapamiento aéreo (bilateral, en 3 o más lóbulos)

Consolidación en segmento(s)/lóbulos(s)

Tabla 2. Patrón de neumonía intersticial usual (NIU): criterios histopatológicos

Patrón de NIU (los 4 criterios)

Patrón probable de NIU

Patrón de posible NIU (los 3 criterios)

No patrón de NIU (alguno de los 6

criterios)

Evidencia de marcada fibrosis/deformación de la arquitectura +/- panalización con distribución predominantemente subpleural/paraseptal

Evidencia de marcada fibrosis/deformación de la arquitectura, +/- panalización

Afectación parcheada o difusa del parénquima pulmonar por fibrosis, con o sin inflamación intersticial

Membranas hialinas

Afectación parcheada del parénquima pulmonar por fibrosis

Ausencia de la afectación parcheada o de los focos fibroblásticos, pero no de ambos

Ausencia de otros criterios de NIU (v. columna “Patrón NIU”)

Neumonía organizativa

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Tabla 2. Patrón de neumonía intersticial usual (NIU): criterios histopatológicos (cont.)

Patrón de NIU (los 4 criterios)

Patrón probable de NIU

Patrón de posible NIU (los 3 criterios)

No patrón de NIU (alguno de los 6

criterios)

Presencia de focos fibroblásticos

Ausencia de características incompatibles con diagnóstico de NIU que sugieren un diagnóstico alternativo

Ausencia de características incompatibles con diagnóstico de NIU que sugieran un diagnóstico alternativo

Granulomas

Ausencia de características incompatibles con diagnóstico de NIU que sugieran un diagnóstico alternativo

Solo cambios tipo panalización

Marcado infiltrado celular inflamatorio intersticial, además de panalización

Cambios centrados predominantes en las vías aéreas

Otras características sugestivas de un diagnóstico alternativo

Valoración multidisciplinar en la fibrosis pulmonar idiopática

El consenso internacional (ATS/ERS) del 2002 sobre la fibrosis pulmonar idiopática

(FPI) ya recomendaba una valoración multidisciplinar en la aproximación diagnós-

tica. Posteriormente en la actualización del consenso 2011 (ATS/ERS/JRS/ALAT) la

recomendación, con carácter fuerte, se explicitó y amplió como discusión multidis-

ciplinar con médicos experimentados (clínicos, radiólogos, patólogos). Cuando en

esta discusión se llega a coincidencias, la precisión diagnóstica aumenta.

Pero aun si hay discordancias, su papel es particularmente relevante, pues el co-

mité multidisciplinar ayudaría, si fuera el caso, a elegir el tipo de prueba adicional

para la aproximación diagnóstica. No se concreta exactamente quiénes ni cuántos

deben constituir el equipo multidisciplinar, pero en la práctica clínica el neumólogo

debería liderarlo con el apoyo del cirujano torácico (especialmente para valorar el

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lugar de realización de las biopsias) y eventualmente otros clínicos como inter-

nistas, reumatólogos, etc. El diagnóstico debería ser dinámico, integrado y mul-

tidisciplinar. Cuando se cumplen estas condiciones, esta valoración constituye el

verdadero estándar de oro.

¿Cómo influye el acuerdo multidisciplinar en el diagnóstico de la FPI? Este fue el

objetivo de estudio de un trabajo desarrollado por un panel de expertos norteame-

ricanos (3 clínicos, 2 radiólogos y 2 patólogos), sobre 58 casos consecutivos de

neumopatías intersticiales idiopáticas (NII) con los criterios diagnósticos del 2002.

La discusión clínico-radiológica previa sin la histología tuvo alta concordancia

(k = 0,75 a 0,98). Esta aumentó cuando se disponía de más datos, pero cuando

se aportaba la histología, los radiólogos fueron los que más tendían a modificar

su diagnóstico inicial (k = 0,20 a 0,50). Los patólogos tendían también a cam-

biar su diagnóstico inicial cuando disponían de más datos clínico-radiológicos,

pero menos que los clínicos o radiólogos. La confianza en el diagnóstico de los

clínicos y radiólogos aumentó cuando se disponía de datos histológicos. El acuer-

do completo en el diagnóstico fue del 81%, donde la mayoría de NII eran FPI o

neumopatía intersticial no específica (NINE). Una conclusión fue la necesidad de

una aproximación dinámica e interactiva en el diagnóstico de las NII, definiéndose

a este proceso como el estándar de oro.

Otro trabajo, realizado en los pacientes del estudio multicéntrico IFIGENIA, valo-

ró por medio de expertos europeos la concordancia diagnóstica en la FPI. Sobre

179 casos, se rechazó el 12,8% de los diagnosticados previamente como FPI por

neumólogos, tras un análisis realizado por un panel de expertos. El acuerdo entre

radiólogos y patólogos fue bajo (k = 0,40 y k = 0,30) respectivamente. Los autores

concluyen que existe una variabilidad interobservador, y que se obtiene una mayor

precisión diagnóstica en centros de referencia con experiencia, donde la exactitud

diagnóstica fue del 87%.

Los criterios diagnósticos del consenso de 2011, que tienen que valorarse en el

equipo multidisciplinar son:

1. Exclusión de otras causas conocidas de neumopatías intersticiales.

2. Presencia de patrón de certeza de neumopatía intersticial usual (NIU) en el

TCAR si no se dispone de histología.

3. Combinaciones posibles de patrones de TCAR y biopsia quirúrgica para

definir la probabilidad que el cuadro sea FPI (tabla 3).

190


Un patrón de certeza NIU, cumpliendo la primera premisa, podría obviar la biopsia quirúrgica y sería equivalente a FPI.

En el consenso se refuerza el papel del TCAR en definir el patrón NIU como de certeza, probable o posible. En los casos de posible NIU en el TCAR se debería completar el estudio con biopsia quirúrgica o criobiopsia en casos seleccionados (por definir en el futuro). La experiencia enseña que en algunos enfermos, por su gravedad, comorbilidad, edad, etc. el riesgo-beneficio no sería adecuado y habría que desistir. Las futuras guías clínicas deberían ayudar a definir el riesgo-beneficio de estos casos con los datos nuevos de la literatura.

Este esquema didáctico fue un avance importante, pero en la práctica clínica sur-gen las dificultades. A veces es difícil descartar exposiciones ambientales o conec-tivopatías conocidas, y no disponemos de guías validadas para excluir otras formas de NII. El equipo de clínicos, radiólogos y patólogos, en ocasiones, no tiene mucha experiencia en estas enfermedades y no se lleva a cabo una verdadera discusión multidisciplinar. Se demuestra la existencia de una gran variación en el diagnóstico y manejo de la FPI, en diversos centros y países, como se describió en una encues-ta europea de expertos (AIR 2013).

¿Se debería obtener muestra histológica en todos los casos de posible NIU?

En un estudio amplio multicéntrico de 1.087 pacientes con FPI un panel de exper-tos incluyó 84 pacientes con el diagnóstico de posible NIU. El 94% fueron diag-nosticados por biopsia quirúrgica como NIU, pero con un valor predictivo positivo del 64%. De confirmarse estos datos, se podría argumentar que en algunos casos de posible patrón NIU en el TCAR, valorados en un contexto clínico, por panel de expertos, podría obviarse la biopsia quirúrgica.

Otros supuesto es la FPI sin panalización en el TCAR, pero con el resto de hallazgos típicos de NIU, que también se ven en la NINE o neumonitis por hipersensibilidad (NH). Se ha documentado en un estudio retrospectivo de 97 casos de FPI, que en pacientes mayores de 50 años con un TCAR score medio de 0,8 (sin panal), el valor predictivo positivo de FPI encontrado fue del 97%, y en mayores de 70 años este alcanzó el 100%. De confirmarse estos supuestos en estudios prospectivos, se podrían dar en estos casos como definitiva FPI sin biopsia cuando se determine un score cuantitativo de fibrosis.

Otro punto debatido en los comités multidisciplinares es el papel del lavado bron-coalveolar (LBA). Como recomendación débil en el consenso del 2011 no se apli-caría a la gran mayoría de los casos. Habría dos escenarios posibles:

191


1. Hallazgos típicos de patrón NIU sin sospecha de exposición ambiental, etc., que no requerirían más pruebas diagnósticas.

2. Exposiciones inciertas sospechosas de NH u otras NII, donde un hallazgo de linfocitosis superior al 30% podría plantear el diagnóstico alternativo.

En este supuesto sería entonces planteable la realización de LBA.

Las guías clínicas se focalizan en el diagnóstico de FPI definitivo, pero tienen limi-taciones en los casos posibles o probables, y no ofrecen respuesta en los casos sin biopsia quirúrgica. Esto sugiere que sea un instrumento en continua actualización (figura 1).

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la FPI

Sospecha de FPI

Otras enfermedades pulmonares fibrosantes

Biopsia pulmonar quirúrgica

Patrón radiológico claro: NIU

Debate multidisciplinar

Histología: patrón claro

de NIU Histología:- Probable NIU - Posible NIU - No clasificable: EPID

Posible NIU no concordante con NIU

Otras EPID

FPI No FPIFPI / No FPI

TCAR

Sí

Sí

Sí

Sí

No

Modificado del consenso ATS/ERS/JRS/ALAT 2011

Tabla 3. Probabilidad de diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática según patrón de TCAR e histológico

Patrón histológico

NIU Probable NIU

Posible NIU

Fibrosis no clasificable No NIU

PatrónTCAR

NIU Sí Sí Sí Sí No

Posible NIU Sí Sí Probable sí Probable sí No

No concordante Posible sí No No No No

192


Diagnóstico diferencial de la fibrosis pulmonar idiopática

El diagnóstico de FPI nos sigue planteando importantes desafíos. El simple ha-llazgo de NIU en el examen histológico del parénquima pulmonar no es sinónimo de FPI, dado que otras enfermedades pueden asociarse a este patrón histológico. Por eso es importante realizar una historia exhaustiva de exposición, antecedentes familiares, laborales, farmacológica y ambiental. Un patrón NIU en el TCAR puede objetivarse además en otras patologías como la sarcoidosis.

Tabla 4. Características radiológicas e histológicas de fibrosis no FPI

Neumonitis Hipersensibilidad

Enfermedad del colágeno Asbestosis Exposición

a fármacos

Características radiológicas

� Predominio en LLSS

� Patrón vidrio deslustrado

� Nódulos centrolobulillares

� Predominio patrón reticular

� Afectación pleural

� Bronquiectasias lejos de zonas de panal

� Placas pleurales

� Engrosamiento pleural

� Predominio patrón reticular sobre panalización

� Otras EPID concomitantes

Características histológicas

� Fibrosis centrolobulillar peribronquial

� Células gigantes

� Granulomas

� Infiltrados linfoplasmocitarios

� Pleuritis

� Menores focos fibroblastos

� Afectación pleural

� Fibrosis peribronquial

� Cuerpos de asbestos

� Datos de bronquiolitis obliterantes

� Daño alveolar difuso

Tabla 5. Características de patrón radiológico NIU no FPI

Sarcoidosis NINE fibrótica

Características radiológicas

�Micronódulos perilinfáticos

� Patrón reticular

� Predominio en LLSS

�Opacidades en vidrio deslustrado

� Panalización

� Predomino de la afectación reticular

LAB � Linfocitosis

�CD4/CD8 > 3,5

� Linfocitosis

�Disminución CD4/CD8

Características histológicas

�Granulomas no caseificantes

�Distribución peribroncovascular

� Afectación LLSS

� Infiltrado intersticial inflamatorio linfocitario

�Distorsión, pero destrucción de la arquitectura

� Fibrosis laxa sin heterogeneidad temporal

193


Enfermedades con patrón NIU histológico

Enfermedades del colágeno

La mayoría de las enfermades del colágeno pueden asociarse a fibrosis pulmonar,

sobre todo la artritis reumatoide y la esclerodermia. Aunque en la mayoría de los

casos los síntomas extrapulmonares preceden a los pulmonares, en un 10-20%

podría ser la afectación intersticial la primera manifestación clínica de estas enfer-

medades.

Desde el punto de vista clínico, deben sospecharse ante la afectación pulmonar

intersticial en pacientes menores de 50 años (la edad media de presentación de la

FPI es entre la 5ª-6ª década de la vida), de predominio en mujeres, que además

se va a manifestar generalmente alguna alteración extrapulmonar: síndrome de

Raynaud, artralgias, afectación cutánea, debilidad muscular, afectación gastroin-

testinal…

Estos pacientes presentan alteraciones en el estudio inmunológico, como factor

reumatoide o ANA positivos; sin embargo, estas pueden ser positivas a títulos bajos

hasta en el 20% de los pacientes con FPI. En caso de que se modificasen durante

el seguimiento, habría que valorar un cambio en el diagnóstico de FPI a enferme-

dades del colágeno, dado que las implicaciones pronósticas y terapéuticas son

diferentes.

En el TCAR, el patrón NIU en los pacientes con enfermedades del colágeno pue-

de ser indistinguible del de la FPI, aunque en ocasiones puede presentar alguna

diferencia:

• El patrón reticular fino predomina sobre el de panalización.

• La panalización es menos frecuente que en la FPI.

• El vidrio deslustrado es el hallazgo más frecuente.

• La afectación pleural puede encontrarse en las enfermedades del colágeno,

pero no en la FPI.

La afectación histológica suele ser indistinguible de la NIU de la FPI, aunque pue-

de haber varias características heterogéneas que la diferencian, como por ejemplo

la convivencia de focos de afectación aguda, subaguda y crónica en la misma

muestra. En estos pacientes los focos de fibroblastos, de la panalización y del en-

fisema son menores que en los pacientes con FPI.

194


La NIU asociada a los pacientes con colagenosis tiene una evolución más lenta y mejor pronóstico que la FPI.

Neumonitis por hipersensibilidad crónica

La alveolitis alérgica extrínseca o neumonitis por hipersensibilidad es una enferme-dad de base inmunológica producida por la inhalación de una amplia variedad de antígenos, en su mayoría orgánicos. Existen distintas formas aguda (exposición espo-rádica pero intensa del antígeno); subaguda (exposición prolongada pero no masiva del agente causal) y crónica (exposición mantenida en el tiempo al agente causal).

La forma crónica puede tener una manifestación tanto clínica como radiológica similar a la FPI. Clínicamente se caracteriza por un comienzo insidioso con dis-nea lentamente progresiva, tos seca y pérdida de peso, pudiéndose auscultar los crepitantes de la FPI. En hasta en el 20-50% de los pacientes, a diferencia de la FPI, pueden detectarse sibilancias espiratorias. En estos pacientes, una vez que se sospecha esta entidad, es muy importante realizar una anamnesis exhaustiva sobre la exposición laboral, ambiental y animal (principalmente aves), puesto que en la mayoría de los casos se trata de una patología infradiagnosticada.

Radiológicamente puede observarse un patrón reticular y panalización, de predo-minio, a diferencia de la FPI, en campos medios y superiores. Además pueden observarse zonas de atrapamiento aéreo y micronódulos centrolobulillares.

En la última guía ATS/ERS/JRS/ALAT no se recomienda la realización del LBA de forma habitual para el diagnóstico de FPI; sin embargo, cuando se sospecha una neumonitis por hipersensibilidad sí estaría indicado puesto que es muy caracte-rístico. En la FPI, lo habitual en el LBA es encontrar un predominio de neutrófilos (10-30%) del total con o sin eosinofilia (< 10%). En el 10-20% de los pacientes con FPI puede encontrarse un incremento de los linfocitos pero no superior al 30%. En el LBA de la neumonitis por hipersensibilidad existe un predominio lin-focitario, con un porcentaje de linfocitos superior al 40%. Hay un predominio de linfocitos CD8, por lo que el cociente CD4/CD8 está disminuido; no obstante, este porcentaje disminuye cuanto más alejada sea la exposición al agente causal.

En ocasiones, la neumonitis por hipersensibilidad puede cursar con un patrón his-tológico indistinguible de la NIU de la FPI. Sin embargo, pueden identificarse una serie de características histopatológicas sugestivas de neumonitis:

• Afectación histológica predominante en los lóbulos superiores.

• Presencia de focos de fibrosis de predominio centrilobular.

195


• Presencia intersticial (no intralveolar) de células gigantes o granulomas.

• Datos de bronquiolitis celular con daño bronquiolocentral y metaplasia peri-

bronquial a diferencia de la afectación subpleural de la FPI.

Esta forma de neumonitis crónica tiene peor pronóstico que la forma aguda, que

suele responder al evitar la exposición del agente causal y con tratamiento con

corticoides, por lo que habría que detectar la enfermedad antes de llegar a este

estadio. Sin embargo, tiene mejor pronóstico que la FPI.

Afectación pulmonar por exposición a fármacos

Cualquier fármaco es capaz de producir algún efecto secundario en el pulmón.

El 3% de la afectación pulmonar producida por fármacos es en forma de EPID,

pudiendo adoptar casi cualquier patrón anatomopatológico y radiológico de neu-

monitis intersticial.

Los fármacos que más frecuentemente van a producir afectación pulmonar tipo

NIU son los citotóxicos (principalmente la bleomicina) y la amiodarona.

La toxicidad pulmonar en este tipo de fármacos suele ocurrir tras exposiciones

prolongadas a dosis medias altas.

El diagnóstico diferencial puede ser muy complicado con la FPI, por eso debe

tenerse un alto grado de sospecha y realizar una anamnesis exhaustiva sobre los

fármacos que el paciente toma de manera habitual.

La toxicidad pulmonar farmacológica se caracteriza clínicamente por disnea pro-

gresiva, que se acompaña de alteraciones en las pruebas de función respiratoria,

objetivándose un patrón restrictivo en la espirometría, así como una disminución

de la DLCO.

En los pacientes que lleguen a desarrollar un patrón radiológico de NIU en el

TCAR, existen una serie de características que van a diferenciarlo del patrón típico

de NIU; se observa un infiltrado reticular intersticial y perilobular de predominio

basal, bilateral y simétrico, con predominio de la afectación reticular o en vidrio

deslustrado sobre la panalización.

En el LBA, lo más frecuentes es encontrar una alveolitis lifocítica, con gran predo-

minio de linfocitos CD8, por tanto, un cociente CD4/CD8 disminuido. En el caso

de exposición mantenida a amiodarona, pueden encontrarse macrófagos con cito-

plasma espumosos muy sugestivos de dicha exposición.

196


Histológicamente se caracteriza por una hiperplasia de neumocitos tipo 2, pudién-dose objetivar también hallazgos de bronquiolitis obliterante y de daño alveolar difuso. El pronóstico suele ser favorable, con buena respuesta tras la retirada del fármaco y tratamiento prolongado con corticoides orales.

Afectación pulmonar por exposición a asbesto

Se denomina asbestosis a la neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar asociada a la exposición mantenida a asbesto. Requiere de un período de latencia superior a 20 años y es dosis dependiente. Según el tipo de fibra, se desarrollará o no la enfermedad.

El diagnóstico diferencial con la FPI es complejo, puesto que los hallazgos ra-diológicos e histopatológicos son similares. Por tanto, es importante precisar el diagnóstico puesto que el tratamiento y el pronóstico varían, así como las posibles implicaciones legales que podría conllevar el diagnóstico de asbestosis.

Como en toda sospecha de enfermedad pulmonar intersticial se precisa de la his-toria laboral exhaustiva y exposicional para sospechar la enfermedad. Radiológica-mente suele presentar en la fase avanzada, una zona de panal subpleural bilateral y simétrica, donde la principal diferencia con la FPI es la presencia de las placas pleurales o líneas pleurales calcificadas patognomónicas de esta enfermedad y que en la FPI no se observan, puesto que no se acompaña de manifestaciones pleurales.

En el LBA se pueden encontrar los cuerpos de asbesto, aunque estos no implican enfermedad, sino una exposición mantenida al asbesto.

Histológicamente, en ambas enfermedades se observan zonas de panalización; la única diferencia es su distribución. En el caso de la asbestosis, se produce una dilatación del espacio alveolar con una distribución acinar de la fibrosis (la FPI es subpleural). En el caso de la asbestosis, además, los miofibroblastos, presentes en la FPI, están ausentes.

A pesar de estas pequeñas diferencias, ambas enfermedades son complicadas de diferenciar, por lo que si persisten las dudas, se debería analizar la composición de las fibras de asbesto a las que se expuso el paciente.

Síndrome de Hermandsky-Pudlack

Aunque este síndrome es indistinguible radiológica e histológicamente de la FPI, las prin cipales diferencias entre ambas son clínicas, puesto que el síndrome de

197


Hermandsky-Pudlack es una enfermedad hereditaria, que junto con otras formas de fibrosis, entraría dentro del grupo de enfermedades intersticiales pulmonares familiares. Se trata de un síndrome hereditario autosómico recesivo, en que las manifestaciones pulmonares se observan en menores de 50 años. Este síndrome además de ocasionar fibrosis pulmonar, cursa con albinismo oculocutáneo y con eventos hemorrágicos debidos a anormalidades en las plaquetas y en el almacena-miento lisosomal de un compuesto lipoproteico anormal de lipofucina sérica.

Enfermedades con patrón NIU radiológico

Sarcoidosis avanzada

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa de etiología desconocida, de predominio en jóvenes de entre 20 y 30 años y en mujeres. Existe una forma cróni-ca que se comporta de una forma recurrente o persistente a pesar del tratamiento, sin llegar a alcanzar la remisión completa.

Radiológicamente, lo más frecuente es objetivar pequeños nódulos de distribución perilinfática, bilaterales y simétricas de predominio en ambos superiores. Un 20% de estos pacientes va a desarrollar fibrosis. Los pacientes que llegan a desarro-llar un patrón de fibrosis presentan algunas diferencias con la FPI: se objetivarán opacidades lineales, con panal tipo quiste y bronquiectasias de tracción, así como distorsión de la arquitectura y enfisema paracicatricial, todo ello de predominio en los lóbulos superiores, siendo la distribución y la localización la principal diferencia con la FPI.

El LBA se caracteriza por un predominio de linfocitos, caracterizado por un cocien-te CD4/CD8 muy elevado.

Histológicamente, la principal característica es el hallazgo de granulomas no casei-ficantes constituidos por histiocitos epiteloides y células gigantes multinucleadas rodeadas por linfocitos, con una distribución en torno a los vasos linfáticos, espa-cios peribroncovasculares, subpleurales y septos interlobulillares, y con una afec-tación principalmente en los lóbulos superiores, con los lóbulos inferiores prácti-camente libres.

NINE fibrótica

Las características de la neumonía intersticial no específica (NINE) se describe en el capítulo 1,”Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Neumonías intersticiales idiopáticas”.

198


Enfermedad intersticial producida por reflujo gastroesofágico

El reflujo gastroesofágico (RGE) es muy prevalente en pacientes con patología in-

tersticial, pudiéndose llegar a establecer una relación causal en aquellos pacientes

con FPI. Raghu et al., en un estudio de 65 pacientes con FPI, publicaron que el

83% de estos pacientes presentaba una exposición ácida esofágica distal y/o proxi-

mal anormal, siendo el RGE silente en el 47% de estos pacientes. Aunque hay que

realizar más pruebas para establecer una relación directamente causal entre la FPI

y el RGE, los pacientes que presentan esta patología van a tener algunas sutiles

diferencias con los pacientes con FPI, que no se asocia a reflujo.

Radiológicamente, destaca la presencia de un patrón en vidrio deslustrado, pu-

diéndose objetivar nódulos centrolobulillares con una afectación intersticial de pre-

dominio peribronquial y pudiendo encontrar bronquiectasias de tracción pero con

afectación peribronquial (no periférica como en la FPI).

El LBA es de predominio linfocitario, con altos niveles de pepsina en algunos casos.

Histológicamente se caracteriza por la presencia de fibrosis bronquiolocéntrica

asociada con una inflamación peribronquiolar o bronquial, y por la presencia de

metaplasia peribronquial.

Conclusión

Cuando nos encontramos ante un paciente con afectación pulmonar inters -

ticial difusa, lo más importante es diagnosticar si se trata de una neumonía

intersticial usual (NIU), permitiendo diferenciar si es una FPI o secundaria a otras

enfermedades. De hecho, mientras la FPI, por definición, tiene que tener unas

características histológicas y radiológicas concluyentes, el patrón NIU puede ser

objetivado en otras enfermedades, principalmente en las conectivopatías y en la

neumonitis por hipersensibilidad, por eso es importante realizar un diagnóstico

apropiado, dado que estas entidades van a tener un mecanismo fisiopatológico,

una respuesta al tratamiento y un pronóstico diferente.

Sin embargo, en la práctica clínica todavía hoy en día es complicado confirmar

el diagnóstico; por eso, en estos casos la integración de un equipo multidiscipli-

nar, constituido por neumólogos, radiólogos y anatomopatólogos es imprescindible

para mejorar el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

199


Retos para obtener un diagnóstico precoz y mejorar la seguridad en el diagnóstico de FPI

1. Superar las dificultades propias de la falta de sospecha diagnóstica de FPI:

rareza, síntomas inespecíficos, papel de confusión del tabaquismo en rela-

ción con otras enfermedades respiratorias.

2. Realizar una indicación adecuada de una radiología torácica en pacientes

con sospecha clínica (crepitantes tipo velcro, acropaquias) y la remisión al

neumólogo por parte del médico de Atención Primaria.

3. Aplicar de forma adecuada, por parte de los especialistas, las normativas

con discusión multidisciplinar en unidades especializadas.

4. Mejorar las técnicas de imagen (TCAR multidetectores, imágenes en prona-ción, aplicación de herramientas de postprocesamiento de imagen, deter-minar scores de fibrosis) y disponer de radiólogos especializados en enfer-medades pulmonares.

5. Optimizar pruebas clásicas, como el LBA en casos inciertos y aplicar pro-tocolos de pruebas funcionales respiratorias (PFR) que incluyan estudio de volúmenes y DLCO.

6. Hallar biomarcadores serológicos válidos para el cribado diagnóstico.


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Capítulo 15

Seguimiento. Factores pronósticosEstrella Fernández FabrellasServicio de Neumología. Consorcio Hospital General Universitario. Valencia

Ricardo Peris i SánchezServicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia

José Javier Jareño EstebanServicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa. Madrid

Introducción

La progresión, estabilidad o mejoría de la enfermedad vienen definidas por crite-

rios de función pulmonar. Las pruebas funcionales respiratorias (PFR) en la FPI

se caracterizan por la aparición de un patrón restrictivo con disminución de la

capacidad pulmonar total (TLC) y/o la capacidad vital (VC) junto con descenso de

la difusión de monóxido de carbono (DLCO) con corrección parcial por el volumen

alveolar (KCO).

Los valores de estos parámetros y algunas características del paciente ayudan a

clasificarlo en el momento del diagnóstico en una escala de gravedad inicial que

podría conferir un pronóstico basal, sin embargo no es tan importante esta evalua-

ción inicial como su cambio en el tiempo. Estos cambios serán los que marquen

con mayor claridad la estabilidad o progresión de la enfermedad y además serán

determinantes del pronóstico.

En este capítulo analizaremos detalladamente las distintas características clínico-

funcionales, así como los hallazgos de exploraciones que han mostrado tener valor

pronóstico y, por tanto, serán fundamentales para el adecuado enfoque y previsión

de la evolución del paciente, y que se resumen en la tabla 1.

201

202


Tabla 1. Factores considerados individualmente predictores de mal pronóstico

Basales Seguimiento (6-12 meses)

Sexo masculino; edad > 70 años Incremento del grado de disnea

Retraso diagnóstico Exacerbaciones

Grado de disnea Descenso %FVC > 10%

Comorbilidades cardiovasculares Descenso %DLCO > 15%

DLCO ≤ 40% Descenso > 50 m en PM6M

SpO2 < 88% en PM6M DMCI en variación %FVC 2-6%

Distancia PM6M < 250 m DMCI en variación distancia PM6M 24-45 m

Extensión de la fibrosis en TCAR Aumento extensión de fibrosis en TCAR

Hipertensión pulmonar Complicaciones

Biomarcadores* Biomarcadores*

Profusión de focos fibroblásticos en biopsia quirúrgica

Escalas multidimensionales* Escalas multidimensionales longitudinales*

*Pendiente de validación fehaciente. Abreviaturas: PM6M: test de la marcha de 6 minutos; DMCI: diferencia mínima clínicamente importante.

Parámetros clínicos

Las condiciones clínicas que han mostrado asociación con un peor pronóstico son:

• La situación basal del paciente, concretamente la edad superior a 70 años, sexo masculino y mayor grado de disnea basal.

• El número de exacerbaciones de la enfermedad.

• La presencia de complicaciones y comorbilidades como enfisema, hiperten-sión pulmonar, enfermedades cardiovasculares concomitantes y carcinoma broncogénico.

La progresión rápida de la FPI es más habitual si el paciente es hombre, tiene an-tecedentes de tabaquismo, concurren otras comorbilidades y existe un retraso en el diagnóstico. De este modo, el retraso en la valoración por parte de un equipo de especialistas expertos en FPI puede suponer una menor supervivencia, indepen-dientemente del nivel de gravedad o de otros factores pronósticos.

203

Capítulo 15. Seguimiento. Factores pronósticos

Las exploraciones a realizar en el seguimiento y evolución de los pacientes con FPI van a depender del estado clínico del paciente en el momento del diagnóstico. En los casos con escasa repercusión funcional y ausencia de limitación al ejercicio evaluado por el test de la marcha de 6 minutos (PM6M), la evaluación del pa-ciente cada 3 o 6 meses debería incluir el grado e intensidad de la tos mediante el cuestionario de Leicester (no validado para el idioma castellano) y de la disnea, utilizando escalas validadas como la MRC, Borg, el índice de disnea inicial y el índice de transición.

En casos de enfermedad progresiva, el control será más frecuente (cada 3 meses o menos, según evolución) y se evaluará igualmente la tos y el grado de disnea, además de la progresión de la limitación funcional mediante PFR que incluyan gasometría arterial y PM6M.

La RX simple de tórax puede aportar información sobre complicaciones acaecidas que pudieran estar influyendo en el empeoramiento clínico-funcional del paciente.

Especial interés tiene el registro de las hospitalizaciones relacionadas con causa respiratoria (exacerbaciones, infecciones, etc.) ya que se asocian con un incre-mento de la mortalidad durante el seguimiento (tabla 2).

Tabla 2. Recomendaciones para el seguimiento de la enfermedad

Situación clínica Pruebas a realizar

Alteraciones leves de PFR, sin limitación al ejercicio

Cada 3-6 meses:

� Grado de tos y disnea

� Registro de hospitalización respiratorias

� PFR, pulsioximetría

� RX tórax (opcional)

� PM6M (opcional)

Enfermedad progresiva* Cada 3 meses (o menos según evolución):

� Grado de tos y disnea

� Registro de hospitalizaciones respiratorias

� PFR, gasometría arterial

� RX tórax

� PM6M

*TCAR indicado solo si progresión de enfermedad y/o sospecha de complicaciones. Abreviaturas: PFR: pruebas funcionales respiratorias; PM6M: test de la marcha de 6 minutos; RX tórax: radiografía simple de tórax.

204


PFR

Los parámetros funcionales más utilizados en el seguimiento y evaluación de los

pacientes son el valor porcentual sobre el predicho de FVC y DLCO, la pulsioxime-

tría en reposo y PM6M. De ellos, el descenso en %FVC es la medida de función

pulmonar que mejor predice la mortalidad.

Los cambios a los 6 o 12 meses en el porcentaje de FVC y/o DLCO definen el em-

peoramiento, estabilidad o mejoría de la enfermedad: el descenso mayor o igual

del 10% de la FVC y/o mayor o igual del 15% de la DLCO se consideran los puntos

de corte para definir enfermedad en progresión y, por tanto, son marcadores de

mal pronóstico.

Sin embargo, aunque estas variaciones se han postulado como los mejores predic-

tores de mortalidad, algunos autores han demostrado que determinados pacientes

tienen mejor supervivencia a la esperada a pesar de sufrir pérdidas de FVC mayo-

res al 10%, mientras otros casos tienen peor pronóstico a pesar de mantener valo-

res de FVC estables en el tiempo. Se postula así la hipótesis de que en estadios ini-

ciales de la enfermedad, donde los valores de los parámetros de función pulmonar

pueden ser prácticamente normales, la variabilidad anual podría ser menor, por lo

que cambios menos acusados en FVC podrían significar también empeoramiento

o progresión de la enfermedad. En la actualidad se acepta el descenso entre 5 a

10% de FVC y/o DLCO como el punto de corte significativo para considerar empeo-

ramiento y, por tanto, capaz de identificar pacientes con peor pronóstico y menor

supervivencia. Algunos autores han demostrado que tanto el descenso de FVC >

5% en valor absoluto como > 10% en valor absoluto o relativo a los 6-12 meses de

seguimiento indican un peor pronóstico.

Por otra parte, se estima que la diferencia mínima clínicamente importante (DMCI)

en la disminución de la FVC es del 2% al 6%, aunque hay que tener en cuenta

que en los pacientes con FPI-enfisema, con volúmenes pulmonares normales o

poco afectados, la disminución de la FVC no predice supervivencia.

La caída semestral o anual de > 10% de FVC o > 15% de DLCO, consideradas

hasta ahora como el patrón oro para establecer el pronóstico de la enfermedad, no

proporciona una visión real de riesgo del paciente. La FVC se ha mostrado superior

a DLCO para establecer el pronóstico de la enfermedad teniendo en cuenta sus

cambios en el tiempo, sin embargo la DLCO puede considerarse la principal herra-

205


mienta con valor pronóstico no temporal, de manera que la determinación de DLCO

inferior al 35-40% del predicho se relaciona con una supervivencia menor a 2 años.

Test de 6 minutos marcha (PM6M)

Los test de esfuerzo máximo son otras de las herramientas aceptadas para deter-

minar la gravedad inicial de la FPI, valorar su evolución y determinar el pronóstico.

De las pruebas de ejercicio físico, PM6M es actualmente la más utilizada por su

excelente valoración del pronóstico, aunque todavía no está claramente definido

cuál de las medidas obtenidas durante la prueba sería el mejor parámetro para

evaluar la progresión de la FPI.

El PM6M se ha utilizado generalmente tanto en patologías cardíacas como en

la EPOC y en la hipertensión pulmonar, y su utilidad en estas enfermedades se

basa principalmente en la diferencia entre el nivel de SpO2 al inicio y al final de

la marcha, es decir la desaturación total, así como la disminución de la distancia

recorrida en sucesivos registros.

En el caso de la FPI, los parámetros del PM6M considerados variables predicto-

ras de peor supervivencia son la SpO2 medida al final de la marcha y la distancia

recorrida. Así, la SpO2 final inferior al 88% es un indicador de mal pronóstico. Ade-

más, el nivel de desaturación alcanzado al final del test permite discriminar entre los

parámetros funcionales que serán más adecuados para evaluar el seguimiento del

paciente, de manera que si SpO2 es ≤ 88% la disminución > 15% de la DLCO a los

6 meses es el mejor predictor de mortalidad, mientras que con SpO2 > 88% el pa-

rámetro más indicado para el control evolutivo sería el descenso > 10% de la FVC.

En relación con la distancia recorrida en PM6M, el riesgo de mortalidad al año

es dos veces mayor si se camina menos de 250 metros, y cuatro veces mayor si,

reevaluada a las 24 semanas, la distancia recorrida disminuye 50 metros respecto

a la previa. La DMCI se establece en una distancia de 24-45 metros.

TC torácica de alta resolución (TCAR)

La importancia de la TCAR en FPI no es solo atribuible a su valor como herramienta

diagnóstica, lo que ha relegado a un segundo plano la biopsia pulmonar quirúrgica

considerada hasta hace poco el gold standard para el diagnóstico, sino también a

206


su relevante papel en el seguimiento y en el pronóstico de la enfermedad, ya que

permite determinar la extensión inicial y su avance en el tiempo.

Debido a este papel protagonista en el control evolutivo de la enfermedad, la TCAR

no debería solo describir y situar la localización de los hallazgos de FPI, sino que

también debe cuantificar la extensión de esos hallazgos, fundamental para valorar

precozmente la progresión de la enfermedad más allá de los propios datos clínicos

o funcionales. Del mismo modo, en estadios más avanzados de la enfermedad, el

deterioro clínico-funcional del paciente puede hacer imposible determinar la gra-

vedad por parámetros funcionales, de manera que la TCAR sería la herramienta

alternativa que ayude a determinar objetivamente la progresión de la FPI cuantifi-

cando la extensión y progresión de la fibrosis.

Algunos estudios han demostrado una buena correlación entre las PFR y la ex-

tensión de hallazgos de FPI en TCAR, identificando factores de mal pronóstico o

mortalidad precoz al utilizar combinadamente parámetros cuantificados de ambas

herramientas, especialmente la extensión de la reticulación, panalización y bron-

quiectasias por tracción.

Aunque se han descrito varios métodos, tanto cuantitativos como semicuantitati-

vos, para medir la extensión de los distintos hallazgos de FPI en la TCAR y todas

las guías internacionales recomiendan cuantificar esos hallazgos, ninguno de ellos

se ha postulado para su uso rutinario, ni en el momento del diagnóstico ni durante

el seguimiento de los pacientes.

En cualquier caso, no se recomienda realizar TCAR de forma sistemática en el

seguimiento de estos pacientes salvo para evaluar situaciones concretas, como la

progresión de la enfermedad, la sospecha de exacerbación aguda o la presencia

de complicaciones o comorbilidades como la neoplasia pulmonar, la embolia pul-

monar, el enfisema o la hipertensión pulmonar.

Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)

Para evaluar CVRS en pacientes con FPI se han utilizado diferentes cuestionarios,

principalmente SF-36, el cuestionario respiratorio de St George y el University of

California San Diego Shortness of Breath Questionnaire (UCSD-SBOQ).

La revisión sistemática de la utilización de estos cuestionarios ha demostrado que

estos pacientes tienen muy deteriorada la CVRS en muchos ámbitos de la vida,

207


siendo los dominios que reflejan aspectos de la salud física los más afectados ne-

gativamente. Sin embargo, la validez de una herramienta para medir la CVRS en

una enfermedad específica a lo largo del tiempo y su sensibilidad con el cambio

solo puede ser evaluada mediante un estudio longitudinal, que en el caso de los

pacientes con FPI también mejoraría la comprensión de la enfermedad, y per-

mitiría evaluar CVRS en relación con la progresión de la misma. Tal estudio, aún

no realizado, permitirá determinar también si los pacientes se van adaptando a

esta enfermedad incapacitante y cómo lo hacen. En la actualidad se necesita más

investigación en CVRS de pacientes con FPI para poder establecer conclusiones

sobre si los pacientes se van adaptando a su enfermedad a lo largo del tiempo y

si los parámetros que miden estos cuestionarios son instrumentos fiables y válidos

para evaluar la CVRS en esta población.

Biomarcadores

Actualmente no existe ningún biomarcador de uso clínico generalizado para esta-

blecer el pronóstico o utilizar durante el seguimiento de la FPI, aunque estudios

recientes con algunos marcadores séricos muestran relación con el pronóstico de

la enfermedad.

Se han evaluado muchos y de vías complejas, como son los indicadores del daño

epitelial KL-6, MUC-1 y las proteínas del surfactante A y D (SP-A y SP-D) y los

marcadores de activación de macrófagos alveolares (CCL-18), de neutrófilos

(S100A12, IL-8) y de estrés oxidativo ICAM-1 y VCAM-1.

También el hallazgo de una gran profusión de focos fibroblásticos en las piezas

de biopsia pulmonar quirúrgica y la detección de fibrocitos en sangre periférica

pueden relacionarse con menor supervivencia. Finalmente, el incremento en suero

de LOXL2 (lysyl oxidase-like2) parece relacionarse también con peor pronóstico

aunque todavía requiere, como los demás, una validación fehaciente.

Ecocardiografía y cateterismo cardiaco derecho

La presencia de hipertensión pulmonar en el diagnóstico o el seguimiento es un

factor pronóstico desfavorable que empeora la supervivencia de los pacientes con

FPI.

208


La ecocardiografía es una técnica no invasiva que permite evaluar sin riesgo la

existencia de hipertensión pulmonar y, aunque no es de uso rutinario en pacientes

con FPI, se recomienda realizarla a pacientes con FPI-enfisema en el momento

del diagnóstico y con periodicidad anual. También está indicada en pacientes con

fenotipo exacerbador y en los candidatos a trasplante pulmonar (TP).

El cateterismo cardíaco derecho está indicado en pacientes con diagnóstico defini-

tivo de FPI en las siguientes situaciones:

1. Antes del trasplante pulmonar.

2. En casos de deterioro clínico, limitación de la capacidad de ejercicio, des-

censo de la DLCO (especialmente si DLCO < 40% del predicho) y/o hipoxe-

mia desproporcionada respecto al defecto ventilatorio restrictivo, sobre todo

si hay enfisema combinado.

3. Si se considera esencial una evaluación del pronóstico.

4. Si se sospecha grave hipertensión pulmonar precapilar en la ecocardiografía

(flujo de regurgitación tricúspide > 3,5 m/s) para evaluar la posibilidad de

administrar tratamiento para la hipertensión pulmonar.

5. Si se sospecha disfunción ventricular izquierda con función sistólica preser-

vada.

Escalas multidimensionales en el seguimiento clínico en pacientes con FPI

Recientemente se han desarrollado escalas multidimensionales que intentan iden-

tificar los factores pronósticos más precisos en FPI, establecer un método práctico

y clínicamente útil para integrarlos y predecir el riesgo individual de mortalidad.

Como sucede en el caso de otras enfermedades respiratorias crónicas, las escalas

multidimensionales promueven modificar la valoración pronóstica de la enferme-

dad, pasando de una evaluación unifactorial y compartimentalizada (en el caso de

la FPI por PFR, PM6M o TCAR) a este nuevo concepto más definitorio de trans-

versalidad de riesgo.

El primer estudio en este sentido, realizado por Du Bois a partir de datos de 2 en-

sayos clínicos con interferon gamma, ha establecido un modelo clínico compuesto

por 4 factores (edad, hospitalización, %FVC basal y cambio en 24 semanas) para

209


la predicción del riesgo de mortalidad a un año (tabla 3). Recientemente, estos

mismos autores han reportado la mejoría de la predicción de mortalidad de esta

escala añadiendo 2 factores más: la distancia recorrida en PM6M basal y a las 24

semanas.

Tabla 3. Escala pronóstica de Du Bois

Factores de riesgo Puntuación Puntuación total Riesgo de mortalidad (%) (1 año)

Edad (años) 0,4 > 2

> 70 8 8-14 2-5

60-69 4 16-21 5-10

< 60 0 22-29 10-20

Ingresos respiratorios recientes 30-33 20-30

Sí 14 34-37 30-40

No 0 38-40 40-50

%FVC basal 41-43 50-60

≤ 50 18 44-46 60-70

51-65 13 47-49 70-80

66-79 8 > 50 > 80

≥ 80 0

Cambio %FVC a 24 semanas

≤ -10 21

-5 a -9,9 10

> -4,9 0

Modificado de Du Bois et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:459-66.

Del análisis retrospectivo de datos de tres grandes cohortes de pacientes geográfi-

camente diferentes procedentes de EE.UU. y del norte de Italia surge el índice GAP

(gender, age, physiology) incluyendo 4 variables basales (al diagnóstico): sexo,

edad y dos variables funcionales, %FVC y %DLCO. Utilizando este índice GAP, los

autores definen los estadios I, II y III de estimación de mortalidad individual a 1, 2

y 3 años (tabla 4).

210


Tabla 4. Índice GAP

Predictor PuntuaciónSexoFemenino 0

Masculino 1

Edad (años)

≤ 60 061-65 1

> 65 2

Fisiología%FVC

> 75 036-55 1

≤ 50 2

%DLCO

> 55 036-55 1≤ 35 2No puede realizarse 3

Estadio I II IIIPuntuación 0-3 4-5 6-836-55 1 47-49 70-80≤ 50 2 > 50 > 80Riesgo mortalidad (%)1 año 5,6 16,2 39,22 años 10,9 29,9 62,13 años 16,3 42,1 76,8

Modificado de Ley et al. Ann Intern Med. 2012;156:684-91.

Una escala modificada de la GAP ha incluido variables radiológicas en lugar de la DLCO y permite una evaluación pronóstica más integrada al tener en cuenta la extensión de la fibrosis en TCAR evaluando los patrones de reticulación y panaliza-ción mediante un sistema de puntuación cuantitativo.

El GAP original es un modelo validado de predicción de riesgo de mortalidad al diagnóstico, sin embargo no incluye variables evolutivas de los pacientes que es sabido contribuyen claramente a la predicción del riesgo en la enfermedad. El uso

211


de esas variables evolutivas puede contribuir a mejorar el rendimiento predictivo

del GAP aportando una valoración longitudinal de ese riesgo. Surge así el llamado

GAP longitudinal (tabla 5), que incluye las variables basales del GAP original más

la historia de hospitalizaciones por causa respiratoria y los cambios en %FVC a las

24 semanas. De esta manera, el uso del GAP en el momento del diagnóstico junto

al GAP longitudinal en el seguimiento del paciente se postula como de gran utilidad

para unificar la predicción de riesgo de mortalidad en la FPI (tabla 6).

Tabla 5. Índice GAP longitudinal

Variables predictoras

Puntuación (mortalidad

1 año)

Puntuación (mortalidad

2 años)

Riesgo de mortalidad

Puntuación

Mortalidad 1 año

Mortalidad 2 años

Sexo < 2% 0-10 –Masculino 1 1 2-5% 11-19 0-6Femenino 0 0 5-10% 20-26 7-13Edad (años) 10-20% 27-34 14-20> 65 4 4 20-30% 35-38 21-2561-65 1 2 30-40% 39-42 26-29≤ 60 0 0 40-50% 43-45 30-32%FVC basal 50-60% 46-48 33-35< 50 15 12 60-70% 49-51 36-3750-75 12 9 70-80% 52-54 38-40> 75 0 0 ≥ 80% 55-69 41-60%DLCO basalNo puede realizarse

23 20

≤ 35 11 10 36-55 6 6 > 55 0 0Cambio en %FVC≤ -10 12 10-10 a -5 5 4> -5 0 0Ingresos respiratoriosSí 14 13No 0 0

Modificado de Ley et al. Eur Respir J. 2015;45:1374-81.

212


Tabla 6. Propuesta de seguimiento utilizando las escalas GAP y GAP longitudinal

Visita inicial (datos al diagnóstico) modelo GAP

Seguimiento a 6 meses modelo GAP longitudinal

SexoEdadPFR:

• %FVC • %DLCO

SexoEdadPFR:

• %FVC• Cambio %FVC• %DLCO

Hospitalizaciones por causa respiratoria en 24 semanas previas

PFR: pruebas de función respiratoria. Modificado de Ley B et al. Eur Respir J. 2015;45:1374-81.

La escala ROSE (Risk stratificatiOn ScorE) surge del análisis prospectivo de 138 pacientes, y valora combinadamente el grado de disnea medida por la escala MRC modificada, la distancia recorrida en PM6M y el CPI (Índice Compuesto Fisiológi-co) que incluye FVC, FEV1 y DLCO. Esta escala permite clasificar a los pacientes en 3 niveles de riesgo (bajo, intermedio o alto), estableciendo la mortalidad a 3 años en 19%, 42% y 100% respectivamente para cada nivel (tabla 7).

Tabla 7. Escala ROSE

Riesgo bajo (todos) Riesgo intermedio (uno de los siguientes) Riesgo alto (todos)

Disnea MRCM ≤ 3 Disnea MRCM > 3 Disnea MRCM > 3

Distancia PM6M > 72% predicho

Distancia PM6M ≤ 72% predicho

Distancia PM6M ≤ 72% predicho

CPI ≤ 41 CPI > 41 CPI > 41

Modificado de Mura et al. Eur Respir J. 2012;40:101-9.

A) Cálculo del predicho para la distancia en PM6M usando la ecuación de Enright y Sherrill (Am J Res-pir Crit Care Med. 1998;158:1384-87). B) Cálculo del CPI: 91- (0,65 × DLCO % pred) - (0,53 × FVC % pred) + (0,34 × FEV1 % pred).

MRCm: escala de disnea de Medical Research Council (MRC) modificada; PM6M: test de la marcha de 6 minutos; CPI: (Composite Physiologic Index) índice compuesto fisiológico.

Hasta el momento, los datos que conocemos han demostrado una menos que óptima correlación entre PFR, disnea, capacidad de ejercicio y extensión de la FPI en TCAR; por tanto no sorprende que los datos de función pulmonar por sí mismos sean insuficiente para estadificar la enfermedad. Esto representa una seria limitación para planificar posteriores estudios en FPI, tan necesarios para asegurar

213


opciones de tratamiento efectivo. Las escalas multidimensionales propuestas hasta ahora han demostrado mejorar el poder predictivo en la evolución esperada de los pacientes con FPI.

Debido precisamente a su naturaleza multidimensional, estas escalas son capaces de integrar diversos dominios de la fisiopatología de la enfermedad y proporcionar una información pronóstica más amplia. Sin embargo, la escala pronóstica multi-dimensional óptima para la FPI está por definir todavía. Todas las publicadas hasta ahora tienen limitaciones en el diseño, la metodología, el tipo de población, la dura-ción del seguimiento o el número de pacientes. Las derivadas de ensayos clínicos prospectivos generalmente incluyen pacientes con enfermedad leve o moderada, y podrían infraestimar la prevalencia real de exacerbaciones, que son frecuentes en FPI avanzada. Por otra parte, las derivadas de estudios retrospectivos tienden a no incluir pacientes con FPI rápidamente progresiva infraestimando así la tasa real de mortalidad, y son deficientes en la valoración de las modificaciones de cada variable funcional durante el seguimiento, por lo que estos datos tan importantes a menudo no pueden ser valoradas convenientemente por pérdidas durante el seguimiento.

La escala multidimensional óptima probablemente debería surgir de un esfuerzo multicéntrico como estudio prospectivo que incluyera un gran número de pacien-tes nuevos, un número razonable de variables, con un seguimiento suficientemen-te largo para reflejar los acontecimientos adversos y la mortalidad, y debería im-plementar un seguimiento sistemático y longitudinal de las variables consideradas fundamentales para el análisis. Además, debería ser simple de calcular e incluir variables fáciles de medir, seguras y de bajo coste.

Sin duda, una escala o índice multidimensional con suficiente poder predictivo para la supervivencia podría representar el objetivo principal práctico, sensible y específico para futuros ensayos clínicos en FPI, contribuyendo así al desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para esta devastadora enfermedad.

Actualmente no existe suficiente evidencia científica que avale fehacientemente al-guna de estas escalas, por lo que de momento ninguna guía clínica actual las ha in-cluido ni recomendado su uso sistemático en el manejo de la FPI. Del mismo modo, queda pendiente determinar su papel orientativo para las decisiones terapéuticas.


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Capítulo 16

Complicaciones y comorbilidadesElena Bollo de MiguelSección de Neumología. Complejo Asistencial Universitario. León

Adolfo Baloira VillarServicio de Neumología. Complejo Hospitalario. Pontevedra

Cristina Martínez GonzálezServicio de Neumología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Introducción

Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) pueden desarrollar complica-ciones y comorbilidades en relación con mecanismos fisiopatológicos comunes o como enfermedades concurrentes, que modifican el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad y suponen un reto en su tratamiento.

Las comorbilidades más frecuentes son el enfisema pulmonar, el reflujo gastroe-sofágico (RGE), el síndrome de apnea obstructiva del sueño, el carcinoma bron-cogénico y las enfermedades cardiovasculares. Las complicaciones más frecuen-temente asociadas a la FPI son la exacerbación aguda y la hipertensión pulmonar.

Enfisema pulmonar

El enfisema pulmonar –un cambio estructural del parénquima pulmonar presente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)– y la FPI son dos entida-des que destruyen el parénquima pulmonar de forma diferente. En 1990, una vez incorporada la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) al diagnósti-co de las enfermedades respiratorias, Wiggins et al. describieron la coexistencia de ambas enfermedades en una serie de 8 pacientes, fumadores o exfumadores importantes, con unas pruebas de función respiratoria en las que los volúmenes pulmonares estaban relativamente conservados, sin evidencia de obstrucción al flujo aéreo, pero existía una disminución severa en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO).

215

216


En los años posteriores se publicaron diferentes series de pacientes, hasta el es-tudio de Cottin et al. en 2005, en que la combinación de fibrosis pulmonar y en-fisema (CFPE) aparece por primera vez como una entidad clínica definida. Se in-cluyeron pacientes fumadores o exfumadores con importante disnea de esfuerzo y exploración física con signos de FPI, como crepitantes “tipo velcro” y acropaquias. Los hallazgos en la TCAR consistían en enfisema centrolobulillar y paraseptal en lóbulos superiores y enfermedad parenquimatosa pulmonar, sugestiva de fibrosis pulmonar, en lóbulos inferiores, con opacidades reticulares, bronquiectasias de tracción y quistes de panal, asociándose la presencia de vidrio deslustrado en el 66%. En el 51% de los pacientes se diagnosticó un patrón radiológico definido de neumonía intersticial usual (NIU). A pesar de la presencia de enfisema en la TCAR, la alteración funcional respiratoria se caracterizaba por una capacidad vital forza-da (FVC), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y capacidad pulmonar total (TLC) casi normales frente a una DLCO severamente disminuida; existía además hipoxemia en reposo en el 82% de los pacientes. La prevalencia de hipertensión pulmonar (HP) en el ecocardiograma –definida como una presión sistólica en la arteria pulmonar ≥ 45 mmHg estimada por el flujo de regurgitación tricuspídea– fue del 47% en el momento del diagnóstico y del 55% durante el seguimiento. La supervivencia, calculada por el método de Kaplan-Meier, fue del 55% a los 5 años, con una mediana de 6,1 años y, aunque no existían diferencias clínicas, radiológicas ni funcionales entre los pacientes con o sin HP en el momen-to del diagnóstico, sí existían en términos de supervivencia, con una supervivencia a los 5 años del 75% en los pacientes sin HP frente a un 25% en aquellos con HP, reduciéndose la mediana a 3,9 años.

Posteriormente, en 2010, el mismo grupo publicó el primer estudio en pacien-tes con CFPE e HP demostrada por cateterismo cardiaco derecho. Este estudio confirmó muchas de las características clínicas de la CFPE ya descritas y apor-tó nuevos datos sobre el desarrollo y el pronóstico de la HP en estos pacientes. La HP se demostró con un intervalo medio de 16 meses desde el diagnóstico de la CFPE, lo que sugiere que puede desarrollarse rápidamente. Además la mayoría de los pacientes presentaban un grado elevado de disnea (clase funcional III y IV en el 85%) y una importante disminución de la capacidad de ejercicio, con una distancia media recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos de 244 ± 126 m. Los valores medios de FVC, FEV1 y TLC eran normales, contrastando con un descenso severo de la DLCO, con una media del 24% del valor de referencia.

Respecto a los datos hemodinámicos, el valor medio de la presión de la arteria pulmonar (PAP) media fue de 40 ± 9 mmHg, y la de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) fue de 521 ± 205 dinas ∙ s ∙ cm–5. El estudio reveló también que el 48% de los pacientes presentaban HP “desproporcionada” a la causada por enfermedades pulmonares (PAP media ≥ 40-45 mmHg en reposo).

217

Capítulo 16. Complicaciones y comorbilidades

A partir de estos estudios, la CFPE se considera un síndrome cuyo diagnóstico se basa en los hallazgos en el TCAR de enfisema centrolobulillar y paraseptal en lóbulos superiores y lesiones compatibles con NIU en lóbulos inferiores (figura 1). Pueden aparecer también opacidades en vidrio deslustrado, probablemente en relación con la presencia de otras enfermedades intersticiales asociadas al tabaco, como la neumonía intersticial descamativa.

Figura 1. Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE)

A) y B) TCAR axiales: patrón reticular periférico subpleural con bronquiectasias de tracción (flechas finas), sin predominio basal. En las mismas zonas se observa enfisema paraseptal (flechas cortas grue-sas) y centrolobulillar, siendo difícil en algunas áreas diferenciar entre quistes de panal subpleurales y enfisema paraseptal (flecha hueca). Biopsia pulmonar quirúrgica: patrón NIU.

218


Su prevalencia es muy variable, oscilando entre el 30-47% en pacientes con FPI, y suele aparecer en varones con antecedentes de tabaquismo (más de 40 paquetes/año) y que presentan importante disnea. Como se ha señalado, la espirometría y los volúmenes pulmonares son normales o están mínimamente disminuidos (efec-to opuesto de la hiperinsuflación debida al enfisema y la restricción originada por la fibrosis), pero existe un descenso importante y desproporcionado de la DLCO, con marcada hipoxemia durante el ejercicio (probablemente por el efecto aditivo del enfisema, la fibrosis y la enfermedad vascular pulmonar). En estos pacientes, el descenso de FVC y DLCO es más lento que en aquellos con FPI aislada, y no permite una adecuada valoración del pronóstico.

El tabaco se considera el principal factor de riesgo para el desarrollo de CFPE, pero se han descrito otros posibles factores adicionales como las exposiciones ocu-pacionales (polvos minerales, compuesto agroquímicos), enfermedades del tejido conectivo y diferentes factores predisponentes genéticos (mutaciones en el gen de la proteína C del surfactante y en los genes de la telomerasa).

En la CFPE aparece HP precapilar más frecuentemente que en los pacientes con FPI y EPOC, y forma más precoz. La HP suele ser moderada o severa, mientras que en la FPI y la EPOC es leve o moderada. Además de contribuir a la morbilidad (importante disnea, hipoxemia con el esfuerzo, descenso de la DLCO), es el princi-pal determinante de mortalidad, con un 60% de supervivencia estimada al año del diagnóstico de la HP en el estudio de Cottin et al. Los pacientes con CFPE también tienen mayor riesgo de desarrollar carcinoma broncogénico.

En la actualidad no existe ningún tratamiento específico para la CFPE. Debe insis-tirse en el abandono del hábito tabáquico y está indicada la oxigenoterapia crónica domiciliaria en pacientes con hipoxemia en reposo, así como los broncodilatado-res inhalados si se demuestra obstrucción al flujo aéreo. Respecto a los nuevos tratamientos antifibróticos, pirfenidona y nintedanib, no existen recomendaciones concretas en estos pacientes, a lo que se añade las dificultades para valorar la evolución de la enfermedad (menor cambio en la FVC) y para la indicación del tra-tamiento en pacientes con FVC normal o escasamente disminuida. En los ensayos fase 3 (INPULSIS 1 y 2) de nintedanib, un inhibidor de las tirosina quinasas, se incluyeron pacientes con enfisema y enfermedad en fases iniciales (FVC mayor del 90% del teórico), comprobándose una reducción significativa en la tasa anual de descenso de la FVC, comparada con placebo.

La combinación de FP y enfisema también se ha descrito en otras enfermedades diferentes de la FPI que producen fibrosis pulmonar, principalmente enfermeda-des del tejido conectivo, como la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica.

219


Reflujo gastroesofágico

La presencia de reflujo gastroesofágico (RGE) y microaspiraciones en pacientes con FPI ha sido invocada tanto como factor causal de la enfermedad, como factor agravante o responsable de las exacerbaciones agudas.

En los pacientes con FPI el RGE se presenta con frecuencia de forma poco expresi-va, con ausencia de su sintomatología característica –ardor, reflujo o disfagia–, por lo que la historia clínica es una herramienta poco sensible para su detección. Tam-bién hay que tener en cuenta que la identificación de una hernia de hiato o incluso de la presencia de RGE utilizando la medición del pH no confirma con certeza la existencia de microaspiración pulmonar. El método más rentable para estudiar la presencia de aspiración pulmonar requiere la práctica de una broncoscopia con realización de lavado broncoalveolar (LBA) para la medición de pepsina y ácidos biliares. Si consideramos la medición durante 24 horas del pH esofágico como patrón oro, la determinación de pepsina en el LBA muestra una sensibilidad del 60% y una especificidad del 45%, siendo estos valores para los ácidos biliares del 67% y 80% respectivamente. La determinación de pepsina en saliva se perfila como un marcador más accesible, con una sensibilidad del 33% y una especificidad del 100% en un estudio de 20 casos publicado recientemente.

Volviendo a la hipótesis causal, esta enuncia que el contenido gástrico como con-secuencia de hernia de hiato, tracción del diafragma o medicación refluye al esó-fago y región cricofaríngea y pasa a la vía aérea y alcanza el alveolo pulmonar. Estas microaspiraciones repetidas en individuos susceptibles provocarían daño del epitelio alveolar con inicio del proceso de fibrosis pulmonar. Una vez establecida la fibrosis del parénquima pulmonar, la retracción de las estructuras mediastínicas asociada aumentaría la tracción del esófago hacia el tórax, perpetuando y aumen-tando el RGE. El mantenimiento del RGE explicaría la presencia de exacerbaciones agudas. Este enunciado se soporta en su plausibilidad biológica, demostrada en otras enfermedades pulmonares causadas por microaspiración de contenido gás-trico y en estudios en animales de experimentación, junto con los hallazgos clínicos observados en diferentes estudios.

Entre los datos más relevantes se encuentran los siguientes: los pacientes con FPI tienen una mayor prevalencia de hernia de hiato que aquellos pacientes con otras enfermedades respiratorias crónicas, como asma y EPOC. La prevalencia de RGE en pacientes con FPI alcanza hasta el 87%. También se ha observado que los pa-cientes con FPI tienen más RGE que los pacientes con otras enfermedades inters-ticiales y que controles sanos. En un estudio caso-control realizado en EE.UU. con 101.366 casos de gastritis erosiva, la esofagitis erosiva aparecía como un factor de riesgo para desarrollar FPI.

220


Las debilidades para establecer una relación causal entre RGE y FPI derivan de la incapacidad para detectar una lesión anatómica específica producida por el RGE, más allá del característico patrón de NIU en las biopsias de tejido pulmonar, la incertidumbre sobre el componente causal del jugo gástrico (no se ha establecido una correlación entre afectación del parénquima y pH del aspirado) y el desconoci-miento de los factores implicados en la susceptibilidad individual de los afectados.

Por lo tanto, la hipótesis de que las microaspiraciones pulmonares de contenido gástrico sean un factor etiológico de la FPI en individuos especialmente suscepti-bles se mantiene vigente. Así pues, si se acepta que el RGE puede ser un factor causal de FPI, parece razonable asumir su papel como desencadenante de exa-cerbaciones agudas, circunstancia que avalan estudios que muestran un incre-mento de los niveles de pepsina en el LBA en el grupo de pacientes con exacerba-ción aguda en relación con el grupo que permanecía estable y con aquellos donde en que se observa una mejoría en la supervivencia en el grupo de pacientes con FPI que realizan tratamiento antirreflujo. Una reciente publicación llama la aten-ción sobre la elevada persistencia de RGE y microaspiración en pacientes con FPI sometidos a trasplante pulmonar y la importancia de su evaluación preoperatoria.

Con las limitaciones de la evidencia disponible, se puede concluir que las mi-croaspiraciones producidas por RGE en pacientes con FPI pueden ser considera-das como un factor de riesgo relevante de exacerbación aguda, y por lo tanto es recomendable incluir el tratamiento antirreflujo como medida de prevención en el manejo de los pacientes con FPI. Debe evitarse la administración conjunta de omeprazol y pirfenidona, por las interacciones entre ambos.

Síndrome de apnea obstructiva del sueño

El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) aparece en más de 10% de la población adulta. Diversas situaciones favorecen su aparición como sobrepeso, cuello corto, malformaciones craneofaríngeas y algunas enfermedades como hipo-tiroidismo o acromegalia. También las enfermedades respiratorias crónicas suelen conllevar mayor riesgo de SAOS. El SAOS da lugar a complicaciones como hiper-tensión arterial, resistencia a insulina o reflujo gastroesofágico.

En las décadas de los 80 y 90 del pasado siglo se publicaron algunos trabajos mostrando frecuentes trastornos respiratorios durante el sueño en enfermedades intersticiales pulmonares, e incluso encontrando cierta relación entre desaturacio-nes nocturnas y capacidad de esfuerzo en pacientes con FPI. Krishnan et al. estu-diaron 41 pacientes con FPI mediante cuestionarios de somnolencia y calidad de

221


sueño y encontraron que todos ellos tenían mala calidad de sueño y algún grado de somnolencia diurna. El primer estudio diseñado específicamente para estudiar la prevalencia de SAOS en FPI se publicó en 2009 por el grupo de la Universidad Van-derbilt de Nashville. Se realizó una polisomnografía a 50 pacientes, 44 de los cuales tuvieron un índice de apnea/hipopnea (IAH) mayor de 5. Se observó una correla-ción entre el número de eventos respiratorios y la función pulmonar. El grupo con mayor IAH tenía volúmenes pulmonares significativamente más elevados. El mayor número de eventos respiratorios se produjo durante las fases REM en el grupo de SAOS leve, mientras que se repartió más homogéneamente en el grupo con mayor severidad. La somnolencia, medida por la escala de Epworth, no discriminó entre los diferentes grupos de pacientes. Este estudio demostró una prevalencia elevada de SAOS en pacientes con FPI, aunque curiosamente los casos más severos apare-cieron con menor afectación fibrótica.

Otro trabajo publicado el mismo año estudió 34 pacientes consecutivos con FPI con una capacidad pulmonar total del 68% del valor teórico. El 20% refirieron excesiva somnolencia durante el día. La polisomnografía mostró incremento del sueño superficial, más tiempo de vigilia tras el inicio del sueño y mayor número de microdespertares, es decir, peor estructura del sueño. El IAH promedio fue 9,4. Veinte pacientes (59%) tuvieron un IAH > 5, aunque solo en cinco de ellos fue superior a 15.

Un trabajo reciente del grupo de McNicholas estudió el intercambio de gases y la ventilación nocturna en pacientes con FPI e intentó correlacionarlo con biomar-cadores. Se incluyeron 20 pacientes, de los cuales 9 tenían un IAH > 5, aunque solo dos de ellos referían somnolencia diurna. Los pacientes con SAOS tuvieron una elevación moderada de la presión transcutánea de CO2, lo que indica un cier-to grado de hipoventilación, y además menor saturación de O2 durante el sueño que durante el test de esfuerzo cardiopulmonar. La saturación de O2 nocturna se correlacionó negativamente con la difusión de DLCO y con la proteína C reactiva. Los niveles de CCL18, también se correlacionaron de forma negativa con la presión transcutánea de CO2. En resumen, este trabajo pareció mostrar mayor impacto de la FPI en la oxigenación nocturna que durante el ejercicio. Probablemente, la FPI, al igual que otras enfermedades restrictivas, da lugar a cierto grado de ines-tabilidad en las vías aéreas superiores, con aumento de la resistencia al paso del aire debido a una disminución de la tracción sobre todo el entramado que confor-ma las vías aéreas superiores. Ello facilita su colapso sobre todo en la fase REM, cuando existe mayor disminución de la capacidad residual funcional debido a la inactividad de los músculos intercostales. En buena lógica, esto debería favorecer una correlación inversa entre el IAH y los volúmenes pulmonares, sobre todo

222


capacidad pulmonar total y capacidad vital. Esto no siempre sucede, posiblemente

por el hecho de realizar las pruebas funcionales con el paciente sentado. Para un

estudio más correcto, deberían hacerse en decúbito supino.

Hay escasa información el papel de la CPAP en la asociación FPI/ SAOS. En un

estudio se instauró el tratamiento con CPAP en 12 pacientes con SAOS modera-

do/severo durante 6 meses. Se observó una mejoría significativa en el cuestionario

FOSQ (Functional Outcomes in Sleep Questionnaire) que mide actividades diarias,

pero no varió la puntuación en la escala de Epworth ni en cuestionarios de calidad

de vida o depresión. Además, la adherencia al tratamiento fue mala, pues a pesar de

un seguimiento muy próximo, 2 pacientes no siguieron el tratamiento con CPAP en el

primer mes. Tal como se ha comentado, el IAH de los pacientes con FPI no es muy

elevado, en general por debajo de 15. En la práctica clínica habitual, la mayor parte

de los pacientes con este índice no son tratados más que con medidas higiénicas y

dietéticas. Por tanto, de ser necesaria, la CPAP solo tendría indicación en los casos

de SAOS severo y siempre con un estrecho seguimiento del paciente.

Otras comorbilidades

La FPI y el carcinoma broncogénico (CB) comparten mecanismos patogénicos

comunes y un mismo factor predisponente, el tabaquismo, por lo que no es de

extrañar el mayor riesgo de desarrollar carcinoma broncogénico en los pacientes

con FPI, comparado con la población general. La incidencia del CB aumenta con

el tiempo de evolución de la enfermedad (en un estudio retrospectivo la incidencia

acumulada de CB en pacientes con FPI fue del 3,3%, 15,4% y 54,7% después de

1, 3 y 10 años de seguimiento), y es mayor en los pacientes fumadores, varones

y de mayor edad, y en aquellos con CFPE. El CB se localiza generalmente en las

zonas periféricas de fibrosis del pulmón y el tipo histológico más frecuente es el

carcinoma epidermoide.

El manejo de los pacientes con FPI y CB se dificulta por el riesgo asociado a las téc-

nicas diagnósticas y terapéuticas invasivas. Se ha descrito una mayor incidencia de

exacerbaciones agudas en estos pacientes en relación con técnicas diagnósticas o

tratamientos, tanto cirugía como quimioterapia y/o radioterapia. Respecto al trata-

miento quirúrgico, parece existir un riesgo mayor en resecciones más extensas (lo-

bectomía o neumonectomía) frente a resecciones en cuña. En el momento actual

no existen recomendaciones específicas para el diagnóstico o tratamiento de estos

pacientes más allá de un cuidadoso seguimiento y el abandono del tabaquismo.

223


En los pacientes con FPI también está aumentado el riesgo de otras enferme-dades relacionadas con el tabaquismo como las enfermedades cardiovasculares (enfermedad coronaria y enfermedad tromboembólica venosa). Se ha postulado la relación entre un estado de hipercoagulabilidad y los factores profibróticos que fa-vorecería el desarrollo de estas patologías, y por tanto, el posible efecto beneficioso del tratamiento anticoagulante. Sin embargo, un ensayo clínico que comparaba warfarina con placebo en pacientes con FPI fue suspendido por un aumento de la mortalidad y de los efectos adversos en el grupo de warfarina, sin beneficios en la supervivencia.

En un estudio de las muertes ocurridas por FPI en EE.UU. entre los años 1998 y 2007, el riesgo de muerte por ETEV era mayor en estos pacientes que en la pobla-ción general (OR: 1,35; 95% C: 1,29-1,38; P < 0,0001), pero también que en pa-cientes con carcinoma broncogénico (OR: 1,45; 95% CI; 1,39-1,48; p < 0,0001) y EPOC (OR: 1,55; 95% CI: 1,49-1,59, p < 0,0001). También se ha descrito un mayor riesgo de FPI y de otras neumonías intersticiales idiopáticas en pacientes diagnosticados de ETEV. La ETEV debe considerarse siempre en el diagnóstico diferencial de la exacerbación aguda de FPI.

Respecto a las enfermedades cardiovasculares, en el registro alemán INSI-GHTS-IPF casi un 25% de los pacientes presentan enfermedad coronaria y más de la mitad hipertensión arterial. El neumotórax puede aparecer como una com-plicación de los pacientes con FPI, generalmente en las fases más avanzadas de la enfermedad. En una serie de pacientes japoneses fallecidos por exacerbación aguda de la FPI a los que se realizó necropsia, su incidencia fue del 11%.

Exacerbación aguda

La FPI es, en todos los casos, una enfermedad crónica y progresiva. Sin embar-go, la forma de progresión es una variable difícil de predecir. Algunos pacientes progresan de forma lenta y constante, otros sufren una progresión rápida y en otros pacientes se suceden fases de estabilidad o progresión lenta con episodios de deterioro rápido. En el curso de la historia natural de la FPI se han identificado episodios de deterioro agudo de causa desconocida, definidos como “exacerba-ción aguda”.

La exacerbación aguda de la FPI (EA) fue inicialmente descrita en 1993, a propó-sito de tres pacientes con FPI en fase inicial, que sufrieron un episodio de empeo-ramiento agudo con tos, disnea, fiebre, leucocitosis y elevación de proteína C y que cumplían los siguientes criterios: incremento de disnea en las últimas semanas,

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aparición de nuevos infiltrados pulmonares difusos e hipoxemia, en ausencia de datos de infección respiratoria. La biopsia pulmonar mostraba un patrón de neu-monía intersticial usual (NIU) junto con un patrón de IU junto a un patrón de daño pulmonar agudo, y los tres casos mejoraron con tratamiento con corticoides.

En la actualidad se aceptan como criterios de EA, la coexistencia de un incremento agudo de la disnea de menos de 30 días de duración y la presencia en la TCAR de consolidaciones u opacidades con patrón en vidrio deslustrado sobre la fibrosis existente, en pacientes con diagnóstico previo de FPI, una vez excluidas otras posibles causas. Los hallazgos histológicos de la EA corresponden a un patrón de daño alveolar difuso, aunque también pueden aparecer patrones de neumonía or-ganizativa o focos fibroblásticos, añadidos al patrón morfológico de NIU (figura 2).

Figura 2. TCAR de paciente con EA-FPI con 2 meses de diferencia. Patrón en vidrio deslustrado (izquierda) sobrepuesto a patrón de NIU (derecha)

La incidencia de estos episodios varía entre el 2% y 16% anuales, según las ca-racterísticas y la metodología de las cohortes analizadas. Entre los diferentes fac-tores de riesgo estudiados, la gravedad de la FPI, la realización de procedimientos invasivos como el LBA o la biopsia pulmonar, el tratamiento con radioterapia, la concurrencia de broncoaspiración y las infecciones virales presentan datos con-sistentes. También se aceptan como desencadenantes de EA la administración de algunos fármacos con diferentes acciones farmacológicas, como infliximab, eta-nercept, ambrisentan, everolimus, antineoplásicos y la exposición a contaminantes ambientales como los óxidos nitrosos y el ozono troposférico.

Aunque la EA se describe como un fenómeno idiopático, los múltiples desen-cadenantes involucrados ponen de manifiesto la complejidad de los diferentes

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mecanismos patogénicos, hasta el momento desconocidos. Collard et al. estudia-ron el perfil de biomarcadores plasmáticos en pacientes con EA, comparándolos con FPI estable y con pacientes con daño pulmonar agudo y observaron un perfil de activación de células epiteliales alveolares tipo II, diferente del observado en el daño pulmonar agudo.

La EA puede aparecer en cualquier momento del transcurso de la enfermedad, incluso puede ser el proceso que provoque su diagnóstico. En un estudio retros-pectivo de una cohorte de 147 pacientes, el tiempo de aparición de la EA desde la primera consulta variaba entre 3 y 60 meses en 2 años de seguimiento. La EA es la complicación más grave de la FPI que provoca una alta tasa de mortalidad a corto plazo, con cifras del 50%, que alcanzan el 90% entre aquellos pacientes que precisan ventilación mecánica.

La EA cursa con aumento de la disnea y condensaciones radiológicas, tal como es-pecifica su definición; otros síntomas como tos y fiebre o la hipoxemia se presentan con una frecuencia e intensidad variables.

El diagnóstico de certeza de EA requiere el cumplimiento de los criterios diagnós-ticos anteriormente reseñados, recogidos en la tabla 1. La falta de uno de estos criterios califica el evento como de sospecha de EA.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de exacerbación aguda de FPI

• Diagnóstico previo o concurrente de FPI

• Aumento inexplicado de disnea en el último mes

• TCAR de tórax mostrando cambios superpuestos al patrón de NIU: áreas de vidrio deslustrado y/ condensación

• Ausencia de infección en el aspirado endotraqueal o LBA

• Exclusión de otras causas posibles: insuficiencia cardiaca, embolismo pul-monar, aspiración, exposición a inhalantes

Adaptado de Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:636-43.

Cuando un paciente con FPI refiere un aumento de disnea de causa indetermina-da, que pueda sugerir EA el primer paso es la realización de una TCAR. La obser-vación de un patrón en vidrio deslustrado o áreas de consolidación del parénquima superpuestas al patrón radiológico de fibrosis, son los hallazgos característicos. Sin embargo, su falta de especificidad obliga a descartar infección, insuficiencia

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cardiaca y tromboembolismo pulmonar como otras causas frecuentes de estas al-teraciones, por lo que la EA es un diagnóstico de exclusión. En algunos casos, ante la sospecha de infección puede ser necesario recurrir a procedimientos invasivos (LBA, biopsia pulmonar). En estas situaciones hay que tener en cuenta el estado del paciente y valorar el riesgo beneficio para indicar estos procedimientos. En un estudio reciente no se observan diferencias significativas en las variables asocia-das a EA, entre los casos con diagnóstico de certeza o de sospecha. El angioTC y la ecocardiografía son herramientas útiles y seguras para descartar insuficiencia cardiaca y embolismo pulmonar (figura 3).

Figura 3. Algoritmo diagnóstico en EA-FPI

FPI + aumento de disnea en los últimos 30 días

Historia clínica, exploración física, hemograma, gasometría

TCAR tóraxConsolodación, áreas de vidrio

deslustrado

Exacerbación aguda FPI

¿Insuficiencia cardiaca? NTproBNP Ecocardiograma

SerologíasBacteriología esputo

LBA, biopsia

Angio TC¿Embolismo pulmonar?

¿infección?

Dado el desconocimiento de la patogenia de las EA, es fácil deducir que no se dis-pone de un tratamiento eficaz. La guía para el tratamiento de la FPI internacional-mente aceptada recomienda, con fortaleza débil y evidencia de calidad muy baja, la utilización de corticoides, señalando la falta de evidencia de recomendar dosis, vía de administración y duración del tratamiento. Esta recomendación se sustenta en la descripción de casos clínicos anecdóticos (en una serie con escaso número de casos se han utilizado dosis endovenosas superiores a 1 g/día) y en la alta mortalidad. No se disponen de ensayos controlados que refrenden los beneficios de esta recomendación. Otros autores sugieren utilizar ciclofosfamida, ciclosporina o tacrolimus, sin que se disponga de datos que lo avalen, tal como ocurre con el uso de antibióticos de amplio espectro dada la dificultad de excluir una infección

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concomitante. La evaluación de los datos que muestran la elevada mortalidad en-tre los pacientes con EA que requieren ventilación mecánica avala el rechazo de este tratamiento, que queda reservado para el mantenimiento de aquellos pacien-tes que vayan a recibir un trasplante pulmonar.

Hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar arterial (HPA) es una enfermedad grave que empeora notablemente tanto la calidad de vida como el pronóstico del paciente con FPI. Ambas enfermedades tienen síntomas en parte similares, lo que obliga a un alto índice de sospecha de HPA para poder diagnosticarla.

La HP se define por unos valores de presión pulmonar media en reposo igual o mayor de 25 mmHg. Si se acompaña de unos valores de presión arterial encla-vada iguales o menores a 15 mmHg, se trata de HPA. En caso contrario, habría que buscar causas más allá de los pulmones y se trataría de una enfermedad con pronóstico y tratamiento diferentes.

No existen demasiados datos sobre la epidemiología de la HPA asociada a FPI, y en la mayor parte de los casos se basan en series de pacientes con enfermedad fibrótica avanzada remitidos para valoración de trasplante pulmonar. Algunos es-tudios han estimado los valores hemodinámicos únicamente con ecocardiograma, lo que puede conllevar un alto grado de error. Así Nadrous et al. publicaron un es-tudio en el que, considerando HP un valor estimado de presión pulmonar sistólica superior a 35 mmHg, el 85% de los pacientes remitidos a un centro de referencia de FPI presentaban esta HPA. Un punto de corte tan bajo incluye muchos falsos positivos, por lo que estos datos pueden ser poco fiables. En uno de los registros más amplios, extraído de la base de pacientes con trasplante pulmonar de EE.UU. se observó que en los pacientes a los que se había realizado cateterismo derecho, el método diagnóstico más fiable, el 46% tenían HPA, de los cuales un 9% tenían HPA severa, es decir, con unos valores de presión arterial media iguales o superio-res a 40 mmHg. La necesidad de oxigenoterapia domiciliaria fue la variable que se asoció con más intensidad a la presencia de HPA.

En otro estudio de Lettieri et al. en 79 pacientes con FPI referidos para valoración de trasplante mediante cateterismo se comprobó que la presión arterial pulmonar media fue 23,4 mmHg y el 31% tenían valores por encima de 25 mmHg, es decir, HPA. El dato más relevante asociado a la presencia de HPA fue una notable dismi-nución de la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos en los 34 pacientes en los que se realizó la prueba (143 vs. 366 metros). La necesidad

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de oxigenoterapia y la disminución de la difusión de DLCO se asociaron a una ele-vación de la presión arterial pulmonar. Es interesante hacer notar que la presencia de HPA es mayor a medida que progresa la enfermedad. Así, en un estudio de Nathan et al., también en pacientes referidos para trasplante pulmonar, el cate-terismo inicial mostró HPA en el 38,6% de los casos, pero en los que se le repitió previamente al trasplante el porcentaje subió hasta el 86,4%. Un estudio multicén-trico español en que se incluyeron 56 pacientescon enfermedad leve-moderada o severa mostró la presencia de HPA en 14 de ellos (25%), aunque en general con valores de PAPm bajos. Solo en un paciente la presión de la arteria pulmonar fue superior a 40 mmHg.

Probablemente la causa más frecuente de HPA en FPI sea la hipoxemia manteni-da con la consiguiente vasoconstricción pulmonar que provoca, además de cierto grado de proliferación endotelial y la destrucción del lecho vascular asociada a la fibrosis. Ello sucede en las fases más avanzadas de le enfermedad. Pero existe otra forma de HP, en general precapilar, que puede aparecer en etapas más tempranas posiblemente con una patogenia diferente.

Diversas citocinas y factores de crecimiento celular modularían el desarrollo de HPA. La endotelina 1 (ET1) es uno de los más potentes vasoconstrictores pulmo-nares conocidos y además posee un intenso efecto proliferativo sobre las células musculares lisas vasculares. Además se ha demostrado que favorece la transición de células epiteliales a mesenquimales, uno de los hechos fundamentales en el fenómeno fibrótico. ET1 está aumentada en la circulación pulmonar de los pacien-tes con HPA idiopática, pero también se ha observado una mayor concentración en los pulmones de ratones en los que se ha inducido una fibrosis pulmonar con bleomicina. Esta sustancia posiblemente sea importante en la asociación de estas dos enfermedades.

Sin embargo, los intentos de tratamiento de la FPI con antagonistas de la ET1 no han dado resultados favorables. También se ha constatado una disminución de la síntesis de prostaglandina gE2, que da lugar a la sobreexpresión del factor de ne-crosis tumoral alfa (TNFα) y del facto transformante de crecimiento beta (TGFβ), ambos con notable importancia tanto en el proceso fibrótico de la FPI como en la aparición de HPA. Se ha postulado que un disbalance entre angiogénesis y destruc-ción vascular sería uno de los factores fundamentales en la asociación HPA/FPI.

En 1963 Margaret Turner-Warwick describió por primera vez la existencia de neo-vascularización en la FPI. Otros autores han refrendado la presencia de mayor densidad capilar en las áreas no fibróticas del pulmón. En las zonas fibróticas los vasos son anormales, careciendo de elastina, por lo que presentan mayor rigidez,

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lo que puede favorecer el desarrollo de HPA. Se ha observado en pulmones de pa-cientes con FPI una disminución de la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial y de la molécula de adhesión de células endoteliales y plaquetas. Esto sugiere una alteración genotípica vascular en los pacientes con FPI.

Tanto la HPA como la FPI tienen síntomas poco específicos y en gran parte su-perponibles. La disnea que en general aparece ante esfuerzos cada vez menores, es el síntoma más importante en ambos casos. Cuando el grado de disnea parece desproporcionado para la afección pulmonar por la fibrosis, si aparecen síncopes o sensación de mareo en relación con actividad física o bien la presencia de or-topnea, edemas periféricos o ingurgitación yugular se debe sospecha la presencia de HPA. Una DLCO < 40% en combinación con una saturación de O2 respirando aire ambiente en reposo inferior al 88% identifican la presencia de HPA con una sensibilidad de 65% y una especificidad de 94%. La radiografía de tórax y, sobre todo, la TCAR torácica pueden mostrar datos sugestivos de HPA como el aumento del diámetro de las arterias pulmonares. Además con la TCAR es posible diagnos-ticar el síndrome de enfisema/FPI, que tiene una mayor prevalencia de HPA. Un biomarcador útil es el péptido natriurético auricular tipo B (BNP) o su proforma N terminal (NTproBNP). Poseen una sensibilidad y especificidad para detectar HPA en enfermedades pulmonares crónicas de 0,85 y 0,88 respectivamente.

Ante la sospecha de HP, la prueba fundamental es la ecocardiografía, que permite valorar los diámetros de las cavidades derechas e izquierdas y la función ventricu-lar y estimar los valores de presión arterial pulmonar. Si el ecocardiograma apoya la existencia de HP, la prueba definitiva es el cateterismo cardíaco derecho, que además nos permitirá saber si se trata de una HPA, una hipertensión postcapilar o una combinación de ambas. El test vasodilatador no está indicado dada la casi nula probabilidad de que sea positivo.

Debe valorarse la capacidad de ejercicio, para lo cual lo más frecuente es utilizar la prueba de la marcha de los 6 minutos. En el caso de existir HP la distancia re-corrida es claramente baja. En el estudio realizado en nuestro país anteriormente citado, la distancia recorrida por los pacientes con HP fue 143 metros, significati-vamente menor que los 366 metros que recorrió de media el grupo de pacientes sin HP.

La presencia de HP en pacientes con FPI conlleva peor pronóstico. Un estudio antiguo de King et al. mostró que un signo indirecto de HP como es el aumento del diámetro de las arterias pulmonares se asociaba a mayor mortalidad. En un trabajo más reciente de Nadrous et al., en el que los pacientes se dividieron en función de la presión pulmonar sistólica estimada por ecocardiografía, cuando esta superaba

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los 50 mmHg la supervivencia media fue 0,7 años, comparado con algo más de 4 años si era menor. En el estudio de Lettieri et al. los pacientes con HP tenían un 28% de posibilidades de fallecer en un año, pero del 5,5% si los valores hemodi-námicos eran normales.

Existe muy poca información sobre el efecto del tratamiento en la HP asociada a FPI. Se han probado algunos de los fármacos específicos para tratar la HP pri-maria, en general en series cortas, pero no ha habido resultados apreciables. La prostaciclina no ha mostrado ningún beneficio y además empeora la relación ven-tilación/perfusión debido a la vasodilatación producida en zonas hipoventiladas. En un pequeño estudio Ghofrani et al. probaron prostaciclina, óxido nítrico y sil-denafilo en 16 pacientes, y en todos los casos se observó mejoría de las resisten-cias pulmonares, pero con empeoramiento del intercambio gaseoso en el caso de la prostaciclina. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico en el que se incluyó a 60 pacientes diagnosticados por cateterismo derecho con una PAPm de 36 mmHg. De forma aleatoria 40 fueron tratados con bosentán y 20 con place-bo. Tras 16 semanas de tratamiento no hubo diferencias hemodinámicas, clínicas o funcionales respiratorias entre los dos grupos de pacientes. El estudio STEP (Sildenafil Trial of Exercise Performance In Idiopathic Pulmonary Fibrosis), el trata-miento con sildenafilo (20 mg/8 horas) no indujo diferencias significativas respecto al placebo en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos en pacientes con afectación funcional importante (DLCO < 35%). El ensayo clínico ARTEMIS (Ambrisentan in Subjects with Early Idiopathic Pulmonary Fibrosis) con ambrisentan se suspendió prematuramente al comprobar en un análisis interino una mayor pérdida de función pulmonar en el grupo de tratamiento activo.

En última instancia el trasplante pulmonar es el único tratamiento efectivo. Acorde a los datos del Registro de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón la supervivencia es mejor con trasplante unipulmonar que con doble trasplante.


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Capítulo 17

Tratamiento farmacológico de la FPIOrlando Acosta FernándezServicio de Neumología. Hospital Universitario de Canarias. Santa Cruz de Tenerife

María Molina MolinaServicio de Neumología. Hospital Universitari Bellvitge. Barcelona

José Antonio Rodríguez PortalServicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad para la que no se dispone

de tratamiento curativo. Sin embargo, en los últimos años se ha conseguido frenar

la progresión de la enfermedad tras la introducción de nuevos fármacos.

A pesar de los progresos en el conocimiento llevados a cabo en estas últimas dos

décadas sobre los mecanismos íntimos que la condicionan, aún no es una enfer-

medad plenamente comprendida. Clásicamente se entendía que la fibrosis pulmo-

nar debía venir precedida de un fenómeno inflamatorio del parénquima pulmonar.

Actualmente es sabido que la inflamación no es un elemento fundamental y que

la transformación fibrótica se produciría como consecuencia de alteraciones en los

mecanismos reparativos del epitelio alveolar cuando este se ve lesionado de for-

ma reiterada por agentes ambientales en personas genéticamente predispuestas.

Dichas alteraciones en los mecanismos reparativos llevarían asociadas la liberación

y la activación de una serie de mediadores que facilitarían el depósito excesivo

de matriz extracelular, la proliferación de miofibroblastos y la síntesis y depósito de

colágeno en el intersticio, induciendo, a su vez, una distorsión progresiva de la ar-

quitectura del parénquima pulmonar, una alteración en sus propiedades mecánicas

y una pérdida de funciones básicas como el normal intercambio de gases.

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Según se han ido obteniendo conocimientos más precisos sobre los mecanismos patogénicos que conducen a FPI, ha habido una evolución conceptual sobre el carácter de la enfermedad, pasando a entenderse como una secuela reparativa del daño sufrido por el epitelio alveolar, sin que la inflamación sea un rasgo dominante. Este cambio de paradigma ha tenido consecuencias en el planteamiento terapéuti-co, con el que se ha intentado tratar la enfermedad a lo largo del tiempo, de modo que podríamos diferenciar dos grandes periodos: etapa preantifibróticos y etapa de antifibróticos. Revisaremos inicialmente los estudios realizados con diversos fár-macos en cada una de estas etapas y analizaremos posteriormente la experiencia clínica con los fármacos hasta ahora utilizados.

Tratamiento de la FPI en la etapa preantifibróticosEl documento de consenso ATS/ERS del año 2000 fue el primero en plasmar cuál debía ser el régimen terapéutico a emplear para el tratamiento de la FPI. En dicho consenso se establecía que el tratamiento aceptado era la combinación de este-roides e inmunosupresores (International Consensus Statement ATS-ERS 2000), basándose fundamentalmente en los resultados obtenidos por dos trabajos publi-cados a inicios de la década de los 90. El primero de estos trabajos comparó dos cohortes de pacientes con FPI que recibían prednisolona vs. prednisolona-ciclo-fosfamida, que siguieron el tratamiento durante tres años; los autores encontraron una tendencia a una mayor supervivencia en el grupo de pacientes que recibía la combinación en comparación con la del grupo que recibía solo esteroides. El se-gundo de los trabajos, publicado unos años después, pretendió evaluar la eficacia de la combinación de prednisona y azatioprina con prednisona en monoterapia. Este trabajo concluyó que existía una ligera tendencia a una menor mortalidad a largo plazo en el grupo de pacientes tratados con la combinación, en comparación con la mortalidad del grupo tratado con monoterapia. Sin embargo, ambos estu-dios presentaban varias limitaciones metodológicas; por un lado, el diagnóstico de la enfermedad fibrosante no seguía estrictamente los actuales criterios diagnósti-cos para FPI y, por otro, el número de casos evaluados era escaso.

Ya en el año 2003, un metaanálisis de la colaboración Cochrane, tras revisar los es-tudios llevados a cabo hasta entonces sobre el uso de corticoides en el tratamiento de la FPI, concluyó que no existían trabajos contundentes con los que justificar el uso de este fármaco de forma única. Con posterioridad a ese año no se llevaron a cabo nuevos ensayos de corticoides controlados con placebo para esta enferme-dad, debido a la escasa evidencia clínica que se tenía sobre la utilidad de estos fármacos y a los cambios conceptuales que sobre los mecanismos fisiopatológicos se estaban produciendo.

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Capítulo 17. Tratamiento farmacológico de la FPI

Tratamiento de la FPI en la etapa de los antifibróticosNumerosos fármacos con propiedades antifibróticas han sido evaluados en ensayos clínicos, tanto en fase II o fase III, para comprobar la eficacia clínica y seguridad.

Se describirán los principales ensayos terapéuticos realizados hasta el momento que han permitido desestimar o avalar el uso de estos fármacos.

Fármacos antifibróticos que no han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la FPI

Tabla 1. Fármacos antifibróticos sin eficacia clínica demostrada

Colchicina Bosentán N-acetilcisteína

D-penicilamina Ambrisentán Everolimus

Warfarina Macitentán Imatinib

g interferón Sildenafilo Etanercept

La colchicina y la D-penicilamina poseen propiedades antifibróticas que fueron demostradas en estudios in vitro. Se conoce que la colchicina es un inhibidor de la síntesis de colágeno, que promueve la actividad colagenolítica y que suprime la li-beración de factores de crecimiento de los fibroblastos por parte de los macrófagos alveolares. Por su parte, la D-penicilamina se sabe que puede interferir igualmente en la síntesis de colágeno.

A finales de los años 90 se llevó a cabo un ensayo que trató de valorar si la adición de alguno de estos dos fármacos, o la combinación de ambos a la prednisona con-fería beneficio clínico en base al comportamiento clínico, funcional y supervivencia a medio plazo. Tras cinco años de seguimiento no se encontraron diferencias en las variables estudiadas ni diferencias en la supervivencia entre los grupos.

Estudios in vitro han reconocido que el microambiente tisular de los pacientes con FPI es procoagulante y antifibrinolítico debido a que algunos factores de la coagula-ción se encontrarían sobreexpresados, circunstancia que facilitaría la proliferación fibroblástica y la diferenciación a miofibroblastos. Bajo dicha premisa se diseñaron ensayos para valorar la eficacia clínica del tratamiento anticoagulante. Un primer estudio publicado en 2005 permitió reconocer que el uso de warfarina asociado a prednisona lograba unas cifras de supervivencia significativamente superiores que las que se obtenían en el grupo de prednisona tras un periodo de evaluación de 3 años; igualmente se lograba reducir la mortalidad asociada a la exacerbación aguda, si bien no la prevenía. Con la intención de reproducir los resultados del en-sayo previo se diseñó el estudio ACE-IP. Se randomizaron dos grupos para recibir

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warfarina o placebo asociado a prednisona, tratamiento que mantendrían durante un año. El estudio debió ser finalizado precozmente al encontrase un incremento de mortalidad en el grupo de tratamiento respecto a placebo en relación con un aumento en la frecuencia de exacerbaciones y de progresión de la enfermedad. Ante dicha realidad, el tratamiento con anticoagulantes quedó desestimado para el tratamiento de esta entidad.

El g-interferón es una citoquina a la que se le han atribuido propiedades an-tifibróticas, inmunomoduladoras, antiproliferativas y antiinfecciosas. En estudios llevados a cabo in vitro se demostraron estas propiedades, llegando a establecer la hipótesis de que la administración exógena de esta citoquina podría tener con-secuencias favorables en la evolución de los pacientes con FPI. A inicios de la década del 2000 se llevó a cabo un ensayo multicéntrico randomizado doble ciego y controlado con placebo durante un año para valorar la eficacia de g-interferón en pacientes con FPI de grado leve-moderada, utilizando como variable principal la progresión de enfermedad en términos funcionales o el fallecimiento. No se encontraron diferencias entre los grupos en la duración de la enfermedad libre de progresión o en la frecuencia de fallecimientos; igualmente no se encontraron diferencias en el comportamiento de variables secundarias como la FVC, la DLCO, la diferencia alveoloarterial de oxígeno (A-aO2) o la calidad de vida medida con el cuestionario de St. George.

Un segundo estudio intentó nuevamente valorar la eficacia de este último fármaco mediante un ensayo de las mismas características que el anterior pero con un ma-yor volumen de pacientes, siendo nuevamente la variable principal la superviven-cia desde el momento de la randomización. Tras un tiempo medio de seguimiento de 60 semanas no se pudo demostrar freno en la progresión ni mayor superviven-cia en el grupo de estudio respecto al grupo placebo. Paralelamente, la frecuencia de efectos adversos era superior en quienes recibían g-interferón en comparación con los que recibían placebo.

Siguiendo otra corriente de pensamiento que daba especial protagonismo al des-equilibrio que se produce en el pulmón de los pacientes con FPI entre agentes oxi-dantes y antioxidantes, los pacientes con esta enfermedad fueron tratados durante años con N-acetilcisteína (NAC). La intención de este tratamiento era aumentar los niveles de glutatión, un poderoso antioxidante que se encontraría reducido en la superficie alveolar de los pacientes con FPI y permitir así rebajar la intensidad del estrés oxidativo que se produciría en el tejido y que contribuiría al fenómeno fibrosante.

El ensayo IFIGENIA trató de evaluar si NAC, a dosis antioxidante de 1.800 mg diarios añadidos al régimen hasta entonces de uso común de prednisona y

237


azatioprina, era capaz de enlentecer la pérdida de función pulmonar de pacientes con FPI a lo largo de un año. Este estudio demostró que el grupo que tomaba NAC deterioraba menos la capacidad vital forzada y la capacidad de difusión de monóxi-do de carbono (FVC y DLCO respectivamente) que aquellos que recibían placebo como complemento al tratamiento antes señalado. Este estudio, sin embargo, no tuvo poder para valorar el efecto del tratamiento sobre la supervivencia y era opa-co en cuanto al beneficio clínico que el tratamiento tuvo en el grupo de estudio. Además, presentó deficiencias metodológicas que limitaban la interpretación de sus resultados: especialmente debido a que hubo una proporción importante de pérdida de sujetos de estudio a lo largo de su desarrollo, el análisis comparativo de los grupos no se realizó por intención de tratar y no existía un grupo placebo verdadero.

Para intentar superar las deficiencias de este estudio, los servicios de Salud del go-bierno americano auspiciaron el estudio PANTHER-IPF (The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network), que fue un estudio randomizado controlado con placebo que trató de evaluar la eficacia de NAC en pacientes con FPI y con deterioro funcional leve-moderado. En él se compararon tres grupos de pacientes: un grupo con triple terapia (prednisona, azatioprina y NAC), otro grupo exclusiva-mente con NAC y un tercer grupo solo con placebo. La variable principal del estu-dio fue el cambio en el valor de la FVC a lo largo de 60 semanas de seguimiento, siendo las variables secundarias la mortalidad, el tiempo hasta el fallecimiento, la frecuencia de exacerbaciones o el tiempo hasta la progresión de la enfermedad valorada en términos funcionales. El grupo que recibió triple terapia tuvo que ser finalizado precozmente por las instancias reguladoras de los ensayos americanos, al reconocerse que el uso de esteroides e inmunosupresores generaba un mayor número de hospitalizaciones, una mayor frecuencia de efectos secundarios y una mayor mortalidad por cualquier causa que la que se presentaba en cualquiera de los otros dos grupos.

Este hecho condujo a la comunidad científica a desestimar esta modalidad tera-péutica en el tratamiento de la FPI, apoyándose igualmente en los conocimientos patogénicos que sobre la enfermedad se habían ido obteniendo en las dos últimas décadas. Se autorizó, en todo caso, proseguir con las otras dos ramas del estudio conformadas por el grupo que recibía NAC y por el grupo que recibía placebo. A las 60 semanas de seguimiento se comprobó que no había diferencias entre el gru-po tratado y el grupo placebo en cuanto al comportamiento de la FVC, la frecuencia de exacerbaciones o la de fallecimientos. Este estudio permitió definitivamente demostrar la ausencia de efectividad de la NAC en monoterapia en pacientes con FPI leve-moderada.

238


Tanto en modelos experimentales de animales con fibrosis pulmonar como en pa-cientes con FPI habían sido detectados niveles elevados de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), una citoquina con propiedades inflamatorias y fibrogénicas. Igualmente se había apreciado que animales transgénicos con niveles elevados de TNF-α incrementaban la expresión de TGF-β, favoreciendo el desarrollo de fibrosis.

Etanercept es un receptor de TNF recombinante soluble que se liga al TNF y neu-traliza su actividad in vitro. Para investigar la potencial eficacia y seguridad de este fármaco como terapia en la FPI, se diseñó un ensayo en fase II multinacional randomizado doble-ciego y controlado con placebo de 48 semanas de duración en pacientes con FPI y deterioro funcional leve-moderado. En dicho ensayo no se encontraron comportamientos diferentes en las principales variables analizadas (FVC, DLCO y A-aO2) entre los pacientes del grupo de tratamiento y los del grupo placebo.

En estudios preclínicos se demostró que la endotelina-1 es un mediador con efec-tos profibróticos, y que dicho efecto podía ser atenuado en modelos animales uti-lizando bosentán, un antagonista oral de los receptores A y B de la endotelina. Bajo esta premisa fueron llevados a cabo dos ensayos randomizados controlados con placebo en pacientes con FPI. En el primero de ellos (BUILD-1), si bien no se encontró que el bosentán fuera capaz de incrementar de forma significativa la distancia recorrida en una prueba de marcha de 6 minutos respecto al grupo placebo (variable principal del ensayo), sí apuntó una tendencia a aumentar la su-pervivencia libre de progresión y a una mejora en las variables clínicas y de calidad de vida. Un segundo estudio (BUILD-3), que utilizaba como variable principal el tiempo hasta el empeoramiento definido por parámetros funcionales o por la apari-ción de una exacerbación aguda o bien la muerte por cualquier causa, no encontró beneficio entre el grupo de tratamiento y el de placebo. De igual manera, variables secundarias como la cuantificación de la disnea o de la calidad de vida relaciona-da con la salud medidas con varios cuestionarios tampoco resultaron favorables a bosentán. En la línea de alcanzar beneficio clínico con el uso los antagonistas de endotelina-1, han sido igualmente evaluados ambrisentán y macitentán mediante ensayos bien diseñados. Ninguno de los dos ensayos pudo demostrar beneficio clínico con el uso de estos fármacos en pacientes con FPI.

Sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 con poder vasodilatador pulmo-nar que puede potencialmente mejorar los desequilibrios ventilación-perfusión y el intercambio de gases. En 2010 se publicó un estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo sobre el uso de sildenafilo a dosis de 20 mg 3 veces por día en pacientes con FPI avanzada (DLCO < 35%) con hipertensión pulmonar

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asociada. La variable principal fue la presencia o ausencia de mejoría de al menos un 20% en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos tras 12 semanas de tratamiento; y las secundarias, la variación en la distancia recorrida en la prueba de marcha, el grado de disnea medido mediante cuestionario y la valoración de calidad de vida según test de calidad de vida, tanto genéricos como específicos, entre otras. El sildenafilo no reveló diferencias en la proporción de pa-cientes que experimentaban una mejoría superior al 20% en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos a las 12 semanas, si bien el grado de disnea o la calidad de vida mejoraron respecto a placebo de forma significativa. Se nece-sitan nuevos datos en estudios bien diseñados sobre la utilidad de este fármaco en diferentes subgrupos de pacientes.

Everolimus es un inhibidor selectivo m-TOR capaz de inhibir la proliferación de fi-broblastos y reducir los niveles del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) implicado en los procesos de angiogénesis. Se llevó a cabo un ensayo multicén-trico randomizado doble ciego y controlado con placebo cuyo objetivo fue valorar la eficacia de este fármaco en pacientes con FPI diagnosticados mediante biopsia pulmonar quirúrgica. El uso de everolimus no resultó beneficioso tras tres años de seguimiento, al encontrar una menor supervivencia libre de trasplante en el propio grupo de tratamiento respecto al grupo que recibió placebo.

Imatinib es un inhibidor tirosinaquinasa con actividad específica contra los recep-tores α y β del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que inhibe la transformación y proliferación de fibroblastos en miofibroblastos, así como la pro-ducción de proteínas de matriz extracelular. Esta molécula fue testada mediante un ensayo clínico en fase II randomizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la misma en pacientes con FPI de grado leve y moderado. La duración del estudio fue de unos 2 años, y la variable principal utilizada la combinación de progresión de la enfermedad en términos funcionales y el tiempo hasta el fallecimiento. No se encontraron diferencias significativas en-tre el grupo de tratamiento y el grupo placebo ni en la variable principal ni en las secundarias (FVC y DLCO).

Fármacos antifibróticos que han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la FPI

Pirfenidona

Es un fármaco con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas capaz de inhibir la proliferación fibroblástica y la síntesis de proteínas y citoquinas profibrogénicas.

Los primeros estudios clínicos con resultados alentadores fueron realizados por autores japoneses y publicados en 2005 y 2010. Dichos estudios fueron seguidos

240


por otros tres ensayos publicados en 2011 y 2014, que se conocen como ensayos CAPACITY-1, CAPACITY-2 y ASCEND, respectivamente.

Los dos estudios CAPACITY, que se desarrollaron simultáneamente, fueron dos en-sayos en fase III randomizados y controlados con placebo que evaluaron la eficacia y seguridad de la pirfenidona en pacientes con FPI leve-moderada. La variable principal de estos dos ensayos fue el análisis del comportamiento de la FVC a lo largo de 72 semanas. La pirfenidona redujo significativamente el deterioro de FVC respecto a placebo, pero dicho efecto solo se mantuvo a lo largo de todo el estudio en solo uno de los dos ensayos. Cuando esta misma variable era valorada de forma conjunta utilizando los datos de ambos estudios resultaba igualmente favorable al grupo de tratamiento. La explicación por la que en el segundo de los ensayos no se obtuvo el mismo comportamiento que en el primero fue porque el deterioro de FVC sufrido por el grupo placebo fue menor de lo esperado. Las razones que con-dicionaron este perfil no se conocen con exactitud, pero se esgrimieron razones de tipo genético (potencial existencia de un mayor número de pacientes en esta rama de estudio que portaran polimorfismos que facilitaran cursos evolutivos más indolentes) o la posible coexistencia en el grupo placebo de una mayor proporción de pacientes con componente obstructivo de la vía aérea, en los que pudo preser-varse mejor la FVC a lo largo del tiempo.

Un metaanálisis independiente, llevado a cabo por la colaboración Cochrane, de los ensayos que habían sido llevados a cabo hasta entonces reconoció que la pirfenidona llegaba a aumentar en un 30% la supervivencia libre de progresión respecto a placebo. Las autoridades sanitarias europeas admitieron la molécula para hacer uso comercial de ella, si bien en Estados Unidos se instó a llevar a cabo un nuevo estudio de las mismas características de los CAPACITY –conocido como ASCEND– que permitiera reproducir los efectos favorables que se desprendían de los estudios previos.

El estudio ASCEND tuvo un diseño similar a los estudios CAPACITY, con el objeti-vo de analizar los datos obtenidos conjuntamente (pooled analyze); concluyó que había una reducción relativa de casi un 50% entre el grupo de tratamiento y el de placebo en cuanto a la cifra de pacientes en los que la enfermedad progresaba o que fallecía durante el periodo de estudio. Igualmente, se apreció que el grupo de tratamiento reducía el deterioro en la distancia recorrida en la prueba de marcha significativamente respecto al que se producía en el grupo placebo, y que presen-taba además una supervivencia libre de progresión significativamente mayor.

Si bien el ensayo ASCEND no tuvo suficiente potencia estadística para demostrar el efecto sobre la mortalidad, cuando se analizaron conjuntamente los datos de ASCEND y CAPACITY reuniendo a más de 1.200 pacientes se apreció que los

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pacientes que se sometían a tratamiento con pirfenidona presentaban menor mor-talidad (68%) a las 52 semanas que aquellos que recibían placebo.

La dosis de pirfenidona utilizada en los ensayos CAPACITY y ASCEND fue de 2.403 mg/día, dividida en tres tomas coincidentes con las comidas (tabla 3). Los efectos adversos más relevantes condicionados por el fármaco fueron los gastrointestina-les –fundamentalmente náuseas, dispepsia, anorexia y pérdida de peso– seguidos de rash, fotosensibilidad y, en menor proporción, alteraciones de la función hepá-tica. Para minimizar el desarrollo de efectos gastrointestinales se recomienda que las cápsulas de cada toma se ingieran separadas, siempre durante el transcurso de cada comida. En aquellos casos en que la sintomatología gastrointestinal sea relevante, la dosis total diaria puede reducirse o incluso suspenderse transitoria-mente, si fuera preciso, hasta el control de los síntomas; una vez logrado, será el momento en que se deberá hacer una nueva escalada hasta alcanzar dosis plena. El uso de procinéticos o inhibidores de la bomba de protones (IBP) puede ayudar al control de los síntomas, teniendo presente que omeprazol puede interaccionar con pirfenidona, por lo que se aconseja en caso de utilizar IBP hacerlo con panto-prazol o esomeprazol.

La toma con las comidas del fármaco permite reducir el pico plasmático y, por lo tanto, el riesgo de efectos adversos. Para minimizar la posibilidad de reacciones cutáneas en forma de rash o fotosensibilidad se recomienda evitar la exposición directa y prolongada al solo, hacer uso de cremas con filtro solar, gafas y gorro y re-ducir las áreas expuestas con vestimenta apropiada, especialmente tras 1-2 horas de la toma. De la misma manera que se procede con las sintomatología gastroin-testinal, en caso de reacciones cutáneas puede disminuirse la dosis del fármaco o realizar su retirada provisional antes de reintroducirla o volver a aumentar la dosis.

Las principales contraindicaciones para el uso de pirfenidona son la hipersensibi-lidad al fármaco, el uso concomitante de fluvoxamina y la hepatopatía o nefropatía grave. El consumo de zumo de pomelo debe evitarse durante su uso. No hay datos sobre su uso durante el embarazo.

La administración conjunta con ciprofloxacino aumenta la exposición a pirfenidona, por lo que la dosis debería disminuirse transitoriamente para evitar toxicidad. Otros fármacos que igualmente aumentan la exposición son amiodarona, propafenona, fluconazol, fluoxetina y paroxetina. Por el contrario, el uso de rifampicina o el uso concomitante de tabaco reducen su exposición y puede disminuir su eficacia.

Los efectos secundarios del fármaco suelen ser, en general, de grado leve y obligan a su retirada definitiva en la práctica en menos del 3-4% de los casos.

242


Los pacientes con FPI deberían ser tratados desde el inicio de los síntomas para procurar preservar o enlentecer el deterioro de función pulmonar que, inexora-blemente, se produce sin tratamiento. Actualmente la indicación del uso de pirfe-nidona se concreta en pacientes con FPI con deterioro funcional leve-moderado (FVC > 50%, DLCO > 30%).

Tabla 2. Fármacos antifibróticos actualmente recomendados en FPI

Fármaco Principales ensayos que los avalan Efectos clínicos

Pirfenidona CAPACITY 1 Y 2;

ASCEND

� Enlentece deterioro de FVC � Aumenta la supervivencia libre de progresión

� Reduce la mortalidad

� Mejora la capacidad de ejercicio

Nintedanib TOMORROW

INPULSIS 1 Y 2

� Enlentece el deterioro de FVC � Reduce frecuencia exacerbaciones � Posible mejora en parámetros de calidad de vida � Tendencia a reducir la mortalidad

Nintedanib

Es un inhibidor triple de los receptores tirosinaquinasa que presenta actividad anti-

factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), antifactor de crecimiento de

los fibroblastos (FGF) y antifactor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), todos

ellos relacionados con los mecanismos patogénicos que conducen a la fibrosis, tal y

como se ha puesto de manifiesto tanto en experimentación animal como en modelos

humanos. Tres estudios avalan la utilidad clínica del fármaco en esta enfermedad.

En 2011 fueron publicados los resultados de un ensayo fase II randomizado, do-

ble ciego y controlado con placebo conocido como TOMORROW, que trataba de

buscar la dosis eficaz de nintedanib en pacientes con FPI y analizar el perfil de

seguridad del fármaco. El ensayo permitió reconocer que esta molécula era capaz

de enlentecer significativamente la caída de función pulmonar que se produce a

lo largo de un año en comparación con el placebo, y reducir la frecuencia de exa-

cerbaciones. La dosis que logró estas diferencias respecto al grupo placebo fue la

de 150 mg dos veces por día.

Ello condujo a la realización de los estudios INPULSIS 1 y 2, cuyos resultados fueron publicados en 2014. Los estudios INPULSIS fueron también ensayos

243


randomizados, doble ciego y controlados con placebo, de carácter multicéntrico y realizados de forma paralela en diferentes países. Los pacientes fueron asignados a recibir nintedanib (150 mg/12 horas) o placebo durante 52 semanas. La variable principal del estudio fue el índice anual de reducción de la FVC en valor absolu-to respecto al momento de la randomización, siendo las variables secundarias el tiempo hasta la primera exacerbación y el cambio en la puntuación total de cues-tionario de calidad de vida de St. George.

Los resultados positivos en ambos estudios permitieron reconocer que la caída de la FVC era significativamente menor bajo tratamiento con nintedanib que con placebo, siendo reseñable el amplio perfil de pacientes incluido en estos estudios (pacientes con síndrome combinado FPI/enfisema, pacientes con FCV > 90% y ≤ 90% del valor predicho, y pacientes con y sin imagen en panel de abeja en el TCAR).

En INPULSIS-2 se observó un porcentaje menor de pacientes con exacerbaciones a favor del tratamiento, así como menor deterioro de la calidad de vida. En un análisis preestablecido por protocolo de los datos conjuntos de ambos INPULSIS se demostró la eficacia de nintedanib para reducir en un 68% las exacerbaciones “adjudicadas”, entendiendo como tales aquellas que un comité independiente atri-buía de forma “confirmada” o “posible” a la FPI. Si bien la mortalidad fue menor en el grupo de tratamiento, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No obstante, se llevó a cabo un análisis “durante el tratamiento” de los datos combi-nados de los ensayos TOMORROW e INPULSIS para obtener una estimación más precisa del efecto de nintedanib sobre la mortalidad. En este análisis, se obtuvo una disminución estadísticamente significativa del 43% en el riesgo de mortalidad, favorable a nintedanib.

El efecto adverso más frecuente provocado por nintedanib, que llega a presentarse hasta en el 60% de los casos, es la diarrea, la cual suele ser de leve a moderada intensidad. Solo en aproximadamente un 4-5% llega a ser suficientemente intensa o recurrente para obligar a la retirada definitiva del fármaco. Otros efectos adversos menos frecuentes son las náuseas y vómitos, la anorexia, la pérdida de peso y las alteraciones en la función hepática. Los efectos cardiovasculares no han podido ser evaluados globalmente, puesto que en los ensayos clínicos no se incluyeron pacientes bajo tratamiento anticoagulante o doble antiagregación.

Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, especialmente la diarrea, la dosis diaria puede reducirse a 100 mg/12 horas o incluso suspenderse transitoriamente, si fuera preciso, hasta el control de los síntomas; una vez logrado será el momento en que se deberá reintroducir la medicación hasta alcanzar una

244


dosis plena. Una dieta astringente y la toma de probióticos, así como loperamida

asociada o no a codeína, pueden contribuir a controlar la frecuencia e intensidad

de la diarrea.

Las principales contraindicaciones de nintedanib son la hipersensibilidad al fár-

maco o antecedentes de haber presentado reacciones alérgicas al cacahuete o la

soja, así como la insuficiencia hepática grave. Algunas contraindicaciones relativas

son su uso en pacientes con diátesis hemorrágica o pacientes con anticoagulación

crónica, cardiopatía isquémica, antecedentes de ictus cerebrovascular o cirugía

abdominal reciente (menos de 4 semanas) dado su teórico potencial para provocar

trombosis arterial, venosa y perforación intestinal.

La administración conjunta con ketoconazol, eritromicina o ciclosporina aumenta

la exposición a nintedanib y el uso conjunto con rifampicina, carbamazepina y

fenitoína la reducen. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que nintedanib

puede causar daño fetal, de modo que deben evitar quedarse embarazadas duran-

te el tratamiento y hasta tres meses después de la suspensión del fármaco. No se

ha estudiado la interacción con los anticonceptivos hormonales, por lo que se re-

comienda el uso de métodos alternativos como forma de anticoncepción (tabla 3).

Actualmente, nintedanib está indicado en el tratamiento de la FPI y ha demostrado

beneficio en los pacientes con enfermedad leve-moderada.

Tabla 3. Dosis y efectos principales de los antifibróticos recomendados

Fármaco Dosis recomendada Efectos adversos más frecuentes

Pirfenidona 2.403 mg/día (801 mg en cada comida)

� Náuseas/vómitos

� Dispepsia

� Anorexia/pérdida de peso

� Rash/fotosensibilidad

� Alteraciones de función hepática

Nintedanib 300 mg/día (150 mg en desayuno y cena)

� Diarrea

� Náuseas/vómitos

� Dispepsia

� Anorexia/pérdida de peso

� Alteraciones de función hepática

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Tabla 4. Principales interacciones medicamentosas de los antifibróticos recomendados

Fármaco Aumentan biodisponibilidad Reducen biodisponibilidad

Pirfenidona � Zumo de pomelo

� Fluvoxamina

� Ciprofloxacino

� Amiodarona/propafenona

� Fluoxetina/paroxetina

� Tabaco

� Omeprazol

� Rifampicina

Nintedanib � Ketoconazol

� Eritromicina

� Ciclosporina

� Rifampicina

� Carbamazepina

� Fenitoína

Otros fármacos en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática

El reflujo gastroesofágico (RGE) se ha identificado en más del 80% de los pa-cientes con FPI, habiéndose establecido la hipótesis acerca del papel que las mi-croaspiraciones ácidas podrían tener como estímulo inicial y potenciador de la transformación fibrótica del pulmón. Si bien los estudios que se disponen hasta el momento son análisis retrospectivos de cohortes de pacientes que han recibido inhibidores de la bomba de protones o antihistamínicos H2, y por tanto la evidencia científica para dar recomendaciones consistentes es baja, las variables estudiadas como han sido la evolución de la FVC y DLCO o la supervivencia han resultado favorecidas en los grupos que recibían estos fármacos. Se desconoce la dosis ópti-ma de estos tratamientos en este contexto o las interacciones con los antifibróticos más recientes, a excepción de la citada entre pirfenidona y omeprazol.

Tratamientos de combinación

Las combinaciones terapéuticas de fármacos parecen atractivas teóricamente, dada la complejidad de los mecanismos patogénicos que intervienen en el fenómeno fi-brótico pulmonar, de manera que el uso de varias líneas de tratamiento simultánea-mente podrían actuar sinérgicamente y generar un mayor beneficio clínico que el uso de los mismos de forma individual. En los próximos años probablemente se rea-lizarán diferentes ensayos en fases II y III que tratarán de valorar el uso combinado de estos y otros futuros fármacos.

En el transcurso del año 2015 han sido publicados dos trabajos, ambos por autores japoneses, cuyo objetivo ha sido valorar los efectos de dos diferentes combinaciones de fármacos.

246


El primero de ellos fue un estudio de casos y controles sobre pacientes con FPI y

deterioro funcional severo que habían experimentado un deterioro funcional signifi-

cativo (pérdida de al menos un 10% de FVC) en los 4-8 meses previos. Un grupo de

estos pacientes recibió pirfenidona y un segundo de características similares pirfe-

nidona asociado a N-acetilcisteína por inhalación. Después de 12 meses de segui-

miento se encontró que la pérdida de función pulmonar era significativamente más

acusada en el grupo de monoterapia que en el grupo de terapia de combinación,

y que la supervivencia libre de progresión (tiempo hasta el deterioro funcional y/o

fallecimiento) era más prolongada en el grupo que recibió ambos fármacos.

Un segundo estudio fue un ensayo randomizado controlado con placebo en fase II

cuyo objetivo primario fue valorar la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética del

nintedanib tanto en monoterapia como cuando se asociaba a pirfenidona. Los re-

sultados de este estudio mostraron que nintedanib en dosis estándar de 150 mg/12

horas es seguro cuando se combina con pirfenidona, aunque aumentan los efectos

secundarios gastrointestinales, especialmente las náuseas y vómitos, si bien suelen

ser de intensidad leve o moderada.

Existen numerosos ensayos clínicos con fármacos antifibróticos en diferentes fases

de desarrollo (www.clinicaltrials.gov) y que irán ofreciendo sus resultados en los

próximos años.

Tabla 5. Nuevos fármacos antifibróticos en fase de ensayo

Fármaco Mecanismo de acción Tipo ensayo Endpoint primario

Lebrikizumab Anti IL-13 Fase II Función pulmonar, seguridad y tolerancia

FG 3019 AntiCTGF Fase II Función pulmonar

Simtuzumab AntiLOXL2 Fase II Función pulmonar

STX100 Anti α v β 6 Fase II Efectos adversos

CNTO 888 Anti CCL2 Fase II Función pulmonar

En el presente 2015 ha sido publicada la revisión de las recomendaciones terapéu-

ticas para el tratamiento de la FPI. En ella se hacen recomendaciones y sugerencias

sobre el uso de los fármacos que han sido evaluados hasta el momento para el

tratamiento de la enfermedad. La tabla 6 recoge una adaptación de la publicada en

dicho trabajo.

247


Finalmente señalar que la existencia de dos fármacos con indicación para el trata-

miento de la FPI, pirfenidona y nintedanib, ha modificado por completo el diseño y

planteamiento de los ensayos clínicos en marcha y los futuros, debido a las connota-

ciones éticas que tendría el incluir una rama placebo en ellos. Se aventura, por tanto,

que los estudios venideros deberán tener que plantear la evaluación de combinacio-

nes frente a fármacos individuales.

Tabla 6. Comparación entre las recomendaciones terapéuticas de las guías 2011 y 2015

Fármaco Consenso 2011 Consenso 2015

Warfarina Sugería no usar No se recomienda

Prednisona + azatioprina + N-acetilcisteína Sugería no usar No se recomienda

N-acetilcisteína Sugería no usar Sugiere no usar

Ambrisentán – No se recomienda

Macitentán y bosentán No se recomendaba Sugiere no usar

Imatinib – No se recomienda

Sildenafilo ─ Sugiere no usar

Pirfenidona Sugería no usar Sugiere su uso

Nintedanib – Sugiere su uso

Otras recomendaciones

Terapia antirreflujo Sugiere su uso Sugiere su uso

Tratamiento de la HP asociada Sugería no usar Pendiente de revaloración

Trasplante uni o bipulmonar – Pendiente de valoración


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Capítulo 18

Tratamiento no farmacológico de la FPIDiego Castillo VillegasServicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Álvaro Casanova EspinosaServicio de Neumología. Hospital Universitario del Henares. Coslada (Madrid)

Esteban Cano JiménezServicio de Neumología. Hospital Universitario Lucus Augusti. Lugo

Daniel López FernándezUnidad de Fisioterapia Respiratoria. Hospital Universitario Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

Introducción

Aunque el tratamiento farmacológico es ciertamente fundamental, el manejo de las enfermedades es mucho más complejo. La asistencia integral incluye desde aspec-tos relacionados con el ejercicio físico, hasta la dieta, pasando por la ayuda psicoló-gica. Una asistencia integral es, hoy en día, sinónimo de calidad asistencial. Sin em-bargo, dada la orfandad de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), solo ciertos aspectos del tratamiento integral, como la rehabilitación respiratoria (RR), han sido estudiados adecuadamente e implantados en la rutina del manejo de estos pacientes.

En el presente tema se revisa la evidencia científica existente en la literatura médi-ca respecto a los principales componentes de la asistencia integral.

Medidas generales

Al igual que en la mayoría de las enfermedades respiratorias crónicas, en la FPI, cuando no hay otra contraindicación, se debe recomendar a los pacientes la admi-nistración de la vacunación antigripal (anual) y antineumocócica.

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En los pacientes fumadores activos debe recomendarse el abandono del hábito tabáquico.

La FPI produce una carga sintomática significativa para los pacientes y una impor-tante carga emocional en los pacientes y familiares. El curso progresivo de la enfer-medad requiere un plan de seguimiento establecido con el objetivo de mejorar los síntomas y la calidad de vida de los pacientes. Entre los síntomas más debilitantes para los pacientes con FPI se encuentran la disnea, la tos, la fatiga y la depresión y ansiedad. Hay pocos datos disponibles sobre el manejo de los síntomas en la FPI.

A medida que la enfermedad progresa, la disnea es el síntoma más debilitante. La causa principal de la disnea en la FPI es la disminución progresiva de la capacidad pulmonar y la alteración del intercambio gaseoso lo que supone un incremen-to de la demanda ventilatoria. Otros factores secundarios también contribuyen a incrementar la disnea como la debilidad muscular, la depresión y la ansiedad. El oxígeno suplementario, la RR, vasodilatadores (sildenafilo) y opioides podrían ser útiles para paliar la disnea en la FPI.

Los accesos de tos repetidos suponen otro síntoma agotador para los pacientes, pudiendo causar dificultad para conciliar el sueño o despertar al paciente durante la noche. La tos suele ser una manifestación primaria de la FPI. También puede ser exacerbada por otras causas de tos crónica como el reflujo gastroesofágico, el asma o la rinitis alérgica. Los ensayos clínicos diseñados para reducir la tos en la FPI son limitados. Un estudio sugirió que el tratamiento con corticoides orales reduce la intensidad de la tos en la FPI. La talidomida ha demostrado en un ensa-yo clínico en fase II mejorar la tos. Un ensayo clínico en fase III está actualmente en marcha con este fármaco. Los fármacos antitusivos como la codeína también pueden ser útiles en casos seleccionados.

Algunos pacientes con FPI experimentan depresión y ansiedad. Suelen deberse a los síntomas debilitantes crónicos, a los efectos secundarios de la medicación y al miedo asociado al mal pronóstico de la FPI. La RR, el apoyo psicosocial y el trata-miento específico cuando sea necesario pueden ayudar a disminuir estos síntomas de la depresión y ansiedad.

La educación y el cuidado personal en la FPI constituyen aspectos muy impor-tantes dentro de las medidas no farmacológicas. La educación en la FPI debería iniciarse una vez realizado el diagnóstico de la enfermedad. Debe incluir aspectos relacionados con la fisiopatología de la enfermedad, el pronóstico y la evolución, los tratamientos disponibles y lo que se espera de ellos. Debe hacerse comprender al paciente la importancia de la participación en los ensayos clínicos. El paciente

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Capítulo 18. Tratamiento no farmacológico de la FPI

debe conocer a fondo su enfermedad y ser partícipe en la toma de decisiones (tra-tamiento farmacológico, trasplante pulmonar, cuidados paliativos).

Terapia celular

La FPI se caracteriza por un remodelado fibrótico, heterogéneo, originado por un daño alveolar que produce una reepitelización anómala y la apoptosis de las célu-las epiteliales alveolares tipo I y II. Estos avances en el conocimiento de la etiopato-genia de la FPI nos han permitido sugerir que la terapia celular pueda ser un trata-miento prometedor en esta enfermedad. De este modo, se propone que el uso de células mesenquimales (CM) exógenas puede promover la correcta reepitelización del alveolo, disminuyendo así la progresión de la enfermedad e incluso revirtiendo las lesiones fibróticas establecida.

Numerosos estudios han evaluado este potencial terapéutico en el modelo de fibrosis por bleomicina con resultados contradictorios. Los diferentes resultados pueden estar justificados por las diferencias que existen entre este modelo y la FPI, sobretodo la ausencia en esta de una respuesta inflamatoria, incluso en estadios iniciales, las diferentes dosis de CM y vías de administración utilizadas.

La capacidad de las CM para diferenciarse en diferentes tipos de células (pluri-potencialidad), característica que las convierte en un potencial tratamiento de la FPI, también provoca que puedan presentar efectos adversos. Se ha descrito, en contra de lo esperado, que pueden diferenciarse en fibroblastos, agravando así la enfermedad. También se han descrito lesiones tumorales sólidas pulmonares y extrapulmonares tras su administración.

Una revisión sistemática de 36 ensayos clínicos que incluían más de 1.000 pacien-tes tratados con CM por otras enfermedades mostraba que su administración no se asociaba con efectos adversos a corto plazo. Sin embargo los ensayos clínicos realizados, no solo en FPI sino también en otras enfermedades donde se adminis-traban CM autólogas derivadas de tejido adiposo o placentario por vía endobron-quial o sistémica, no han demostrado aún que sean lo suficientemente seguras a largo plazo.

Dos son los ensayos clínicos realizados hasta la fecha con CM en pacientes con FPI. Se tratan ambos de estudios en fase I. Tzouvlekis et al. administraron CM autólogas derivadas de tejido adiposo por vía intratraqueal a 14 pacientes con FPI sin mostrar efectos adversos, deterioro funcional respiratorio significativo a los 12 meses así como tampoco datos de formación de tejido ectópico mediante la reali-

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zación de una tomografía computerizada (TC) corporal a los 24 meses. El segundo ensayo clínico es un estudio fase Ib donde se administró por vía intravenosa CM derivadas de tejido placentario a 8 pacientes con FPI moderada y severa. Los re-sultados de este ensayo clínico no fueron tan satisfactorios como el previo. Existía un mayor deterioro funcional respiratorio durante el seguimiento y los pacientes presentaron reacciones adversas tras la administración de CM, como la aparición de infiltrados pulmonares (no tumorales) que resolvieron tras la administración de tratamiento antibiótico y un caso de exacerbación aguda de FPI.

Otras alternativas planteadas a las CM son la administración de células alveolares tipo II o la administración de células madre derivadas de tejido embrionario. Se ha demostrado que la administración intratraqueal de células alveolares tipo II, en un modelo murino de bleomicina, revierte la fibrosis pulmonar y restablece los niveles normales de proteínas del surfactante pulmonar, pero estos resultados no han sido contrastados por el momento en estudios clínicos.

Por lo tanto, son necesarios más estudios que nos permitan evaluar el riesgo de presentar efectos indeseados relacionados con la propia naturaleza de las CM tras-plantadas, valorar también sus beneficios, y poder así integrar estos tratamientos en las actuales guías clínicas de la FPI.

Rehabilitación respiratoria

La FPI es una enfermedad pulmonar progresiva crónica caracterizada por un in-cremento paulatino en los niveles de disnea, en los síntomas de tos seca y fatiga, lo que conlleva una reducción en la capacidad de ejercicio y en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). A diferencia de otras enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), donde el grado de evidencia de la rehabilitación respiratoria (RR) es alto, en la FPI se han realizado menos estudios en este sentido y el grado de evidencia es menor. Aun así en los últimos años ha aumentado el número de trabajos de RR en FPI.

En los pacientes con FPI, la alteración del intercambio gaseoso, como consecuen-cia del engrosamiento del espacio intersticial, constituye la causa principal de la intolerancia al esfuerzo. La inactividad física junto con otros factores como los desajustes nutricionales y la edad, conllevan una disfunción de la musculatura esquelética periférica en algunos pacientes.

El documento de consenso ATS/ERS/JRS/ALAT sobre FPI publicado en 2011 es-tablece una recomendación débil para la RR. Según el consenso, la RR debería

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llevarse a cabo en la mayoría de los pacientes con FPI, aunque no indicarla sería una opción razonable en una minoría.

Dado que la FPI es una enfermedad heterogénea en términos de progresión, de respuesta al tratamiento y de pronóstico, no se conoce el tiempo óptimo para llevar a cabo la RR, hecho que requiere una mayor investigación. Algunos estudios en FPI sugieren comenzar la RR antes de que la enfermedad alcance estadios evo-lucionados.

El entrenamiento muscular, la educación y la fisioterapia respiratoria (FR) se con-sideran los componentes fundamentales de los programas de RR, siendo aconse-jable también contemplar la terapia ocupacional, el soporte psicosocial y la inter-vención nutricional.

La duración de los programas de RR en la mayoría de los estudios de enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) y de FPI oscila entre 6 y 12 semanas y suele realizarse en régimen ambulatorio en el hospital. El entrenamiento muscular que incluye ejercicios de fuerza y de resistencia constituye la base de los programas de RR realizados en FPI. El entrenamiento de la resistencia mediante ejercicio aeróbico suele realizarse con cicloergómetros estáticos o caminando en tapiz rodante o sobre suelo. Suelen recomendarse 3 sesiones a la semana de unos 30 minutos de duración aunque no existe un protocolo específico sobre la duración y el tipo de ejercicio, el número de repeticiones en ejercicios de fuerza, etc. No se han documentado efectos adversos relacionados con el ejercicio físico en los estudios realizados en pacientes con FPI.

En cuanto a la reeducación respiratoria, en la FPI se debería enfatizar en la ense-ñanza de técnicas de control de la respiración y del esfuerzo diafragmático con el objetivo de prevenir la taquipnea, la ansiedad y mejorar el intercambio gaseoso. Dado que muchos pacientes con FPI desarrollan rigidez de las estructuras de la caja torácica, los ejercicios de expansión y de estiramiento de la musculatura to-rácica podrían ser beneficiosos. La respiración con los labios fruncidos, propia de la RR en la EPOC, podría ser útil, realizándola de forma suave, para disminuir la frecuencia respiratoria, sobre todo durante el ejercicio.

La medición de la mejora en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) tras un programa de RR constituye uno de los objetivos principales para medir la capacidad de ejercicio en los estudios realizados en FPI. Se estima que la diferencia clínica mínima importante en la PM6M es de 28 me-tros en los pacientes con FPI. La mayoría de los estudios demuestran una mejoría en la distancia recorrida tras un programa de RR. Nishiyama et al., realizaron un

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ensayo clínico controlado en el que incluyeron 28 pacientes con FPI (capacidad vital forzada (FCV) media del 69% del valor predicho). 13 pacientes realizaron un programa de RR durante 10 semanas y 15 pacientes no llevaron a cabo ninguna intervención. Se observó una mejoría significativa solo en el grupo de RR, mientras que el grupo control permaneció sin cambios (diferencia media de cambio entre grupos de 46,3 metros respecto al valor basal).

Huppmann et al. llevaron a cabo un programa de RR de 4 semanas en 402 pa-cientes con EPID, de los cuales 202 tenían FPI, con una VC media de 53%. En los pacientes con FPI se observó una mejoría media de 45 metros en la PM6M. En este estudio los pacientes que recorrían menos distancia en la PM6M antes de realizar la RR fueron los que mejoraban más.

Se han usado diferentes cuestionarios para medir la calidad de vida y la disnea tras un programa de RR, entre ellos el SF-36, el cuestionario respiratorio de Saint George (SGRQ), el cuestionario de la enfermedad respiratoria crónica (CRQ) y el índice transicional de disnea de Mahler (TDI).

Ensayos controlados aleatorizados encontraron mejoras a corto plazo respecto a la capacidad funcional al ejercicio, la disnea y la calidad de vida después de la rehabilitación respiratoria.

• El estudio de Nishiyama et al. evaluó la CVRS mediante el SGRQ observándo-se una mejoría de 6,1 puntos en el grupo de la RR. Se estima una diferencia mínima importante de 5-8 puntos en el SGRQ en los pacientes con FPI.

• El estudio de Holland et al. obtuvo una mejoría significativa de la disnea me-dida por el CRQ de 2,7 puntos. El 59% de los pacientes con FPI presentaron mejorías en la disnea por encima de la diferencia mínima importante que se estima en 2,5 puntos en la FPI.

• El estudio de Kozu et al. solo observó una mejoría significativa en el TDI de 1,7 puntos en los pacientes con FPI con disnea grado 2 de la escala MRC (Medical Research Council).

• Algunos estudios recientes (Vainshelboim et al.) sugieren efectos beneficio-sos de la RR a más largo plazo en la FPI.

La revisión de la Cochrane de RR en la EPID del año 2014 concluye que la RR mejora la distancia recorrida en la PM6M con una diferencia media ponderada de 44,34 metros en la EPID y de 35,63 metros en la FPI. Además, la RR proporciona una mejoría en la CVRS y una disminución de la disnea en los pacientes con EPID y en el subgrupo de pacientes con FPI. La calidad de la evidencia es baja-moderada

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debido al diseño de los estudios (muchos de ellos no controlados) y al reducido tamaño muestral.

La evidencia disponible sugiere que la RR puede ser un tratamiento efectivo y seguro en la FPI. Aunque con un nivel de recomendación débil, sería aconsejable incluir a los pacientes con FPI en un programa de RR antes de que la enferme-dad alcance estadios evolucionados. En general se recomienda un entrenamiento aeróbico de baja intensidad y limitado por los síntomas. Quedan aún cuestiones por resolver: cuándo iniciar el programa de RR, cuál debe ser la duración óptima y la intensidad de un programa de RR, establecer un protocolo específico de RR en la FPI y cuáles son los efectos de la RR a largo plazo.

Oxigenoterapia crónica domiciliaria

La hipoxemia en reposo y la consiguiente indicación de oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) en FPI suelen acontecer en los estadios finales de la enfer-medad. No existen ensayos clínicos randomizados que evalúen el beneficio de la OCD a largo plazo en FPI, debido a las implicaciones éticas que existen en no proporcionar el tratamiento a los pacientes que presentan insuficiencia respiratoria crónica. Es por esto que las indicaciones de OCD en FPI suelen estar extrapoladas de estudios realizados previamente en otras enfermedades respiratorias crónicas como la EPOC, principalmente del ensayo de oxigenoterapia nocturna (NOTT) y del ensayo del MRC.

Existen estudios retrospectivos que han evaluado el papel de la oxigenoterapia en reposo, con resultados contradictorios. Algunos confirman que la OCD mejora los parámetros de calidad de vida. Sin embargo, otros como el realizado por Douglas et al., donde analizaron 487 pacientes con FPI de los cuales 133 recibían OCD, no han demostrado una mayor supervivencia en el grupo de tratamiento. Además la OCD puede ser útil en el tratamiento de otras comorbilidades frecuentes en la FPI, como la hipertensión arterial pulmonar (HAP), que están asociadas a un peor pronóstico de la enfermedad y que característicamente cursan con desaturación de oxígeno. Es por ello, que a pesar de no existir una evidencia científica clara, y de los resultados contradictorios de los estudios realizados por el momento, no existe duda en recomendar OCD a todos los pacientes con FPI que presenten una hipoxemia en reposo o nocturna significativa (SatO2 < 88%).

Los pacientes con EPID, incluida la FPI, presentan característicamente desatura-ción de oxígeno durante el esfuerzo, produciendo como consecuencia incremento de la limitación al ejercicio, mayor grado de disnea y disminución de la calidad de

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vida. Además, esta desaturación de oxígeno al esfuerzo es un factor pronóstico independiente de mortalidad y de progresión de la enfermedad.

Existen varios estudios en FPI que demuestran la asociación entre mortalidad con el deterioro de los parámetros de la PM6M y la necesidad de flujos altos de oxígeno al esfuerzo. Hook et al. analizaron 255 pacientes con FPI a los que habían realiza-do una titulación de oxigenoterapia, definida como el flujo mínimo de oxígeno que se le debe proporcionar a un paciente para mantener una SatO2 mínima del 96% en bipedestación. Demostraron que existía una relación directamente proporcio-nal entre el flujo de oxígeno proporcionado y la mortalidad, independientemente de otros factores pronósticos como la CVF o los resultados del PM6M. Años más tarde Lettieri et al. confirmaron estos resultados al analizar retrospectivamente 81 pacientes con FPI estableciendo que aquellos pacientes con mayor desaturación y menor distancia recorrida en el PM6M presentaban una mayor mortalidad.

Varios son los estudios retrospectivos que han evaluado el papel de la oxigenotera-pia al esfuerzo en FPI. Han demostrado que aumenta el tiempo de esfuerzo en ci-cloergómetro y la distancia recorrida en el PM6M y disminuye la desaturación a la finalización de la prueba junto a la sensación de disnea. El único estudio prospec-tivo realizado con oxigenoterapia al esfuerzo no demostró diferencias significativas entre el grupo tratamiento y el grupo control (aire ambiente) en cuanto a la escala de disnea. Todos ellos se tratan de estudios con muy pocos pacientes incluidos y con mucha variación en las condiciones de administración de oxigenoterapia que los hace difícilmente comparables. Es por ello que son necesarios estudios prospectivos mejor diseñados que evalúen la indicación de la oxigenoterapia al esfuerzo en la FPI.

En conclusión, es habitual que se les proporcione oxigenoterapia al esfuerzo a aquellos pacientes con FPI que presenten disminución de la SatO2 < 88% durante el PM6M para mejorar la capacidad de ejercicio, su movilidad y permitir mantener una actividad habitual normal, todo ello relacionado con la mejora de los pará-metros de calidad de vida. Además la titulación de la oxigenoterapia mediante la realización de un PM6M nos puede proporcionar una indicación más precisa del flujo de oxígeno necesario en cada paciente.

Ventilación mecánica no invasiva

Un 5-10% de los pacientes diagnosticados de FPI presentan durante la histo-ria natural de su enfermedad un episodio de exacerbación aguda que cursa con insuficiencia respiratoria severa y requiere ingreso en una unidad de cuidados

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intensivos. Estos pacientes presentan una mortalidad próxima al 90%. La ventila-ción mecánica invasiva (VMI) mediante intubación intratraqueal no ha demostrado hasta la fecha mejorar el pronóstico de estos pacientes.

Algunos estudios observacionales han demostrado que la ventilación mecánica no invasiva (VMNI), puede ser efectiva para prevenir el inicio de VMI en aquellos pa-cientes que presentan un aumento del trabajo respiratorio y una PaO2/FiO2 > 250. Vianello et al., en un estudio retrospectivo, analizaron recientemente la evolución de 18 pacientes con FPI e insuficiencia respiratoria severa que requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y fueron tratados con VMNI. Mostraron que presentaban una mayor supervivencia respecto a los datos reportados en las series previas de pacientes de similares características tratados con VMI, con una tasa de éxito de la VMNI del 45%. El fracaso de la VMNI estaba relacionado direc-tamente con los niveles de NT-proBNP al ingreso.

Cuidados paliativos

Los lectores pueden pensar que es controvertido incluir los cuidados paliativos en este tema dado que el uso de fármacos es común en los pacientes bajo dicho tra-tamiento. Sin embargo, los cuidados paliativos son mucho más que el simple uso de fármacos para paliar síntomas. Abarcan más aspectos del binomio enfermo-ser humano. Creencias, aspectos psicológicos, sociales, etc. Por ello, como tratamien-to holístico creemos justificada su inclusión en este tema.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define los cuidados paliativos como el “enfoque que mejora la calidad de vida de pacientes y familias que se enfrentan a los problemas asociados con enfermedades amenazantes para la vida, a través de la prevención y alivio del sufrimiento por medio de la identificación temprana e impecable evaluación y tratamiento del dolor y otros problemas, físicos, psicoló-gicos y espirituales”. Sin duda, está rama de la Medicina está íntimamente ligada a las enfermedades oncológicas, que durante años han dispuesto de opciones terapéuticas limitadas. No menos cierto es que la FPI se comporta hasta la actua-lidad como una enfermedad oncológica, y por lo tanto, los pacientes podrían ser beneficiarios de este servicio. Desgraciadamente, y a pesar del sufrimiento de los pacientes, hoy en día los cuidados paliativos no están incorporados a la rutina del tratamiento de la FPI.

Quizás uno de los grandes problemas de los cuidados paliativos es el propio des-conocimiento por parte de los profesionales sobre este campo de la Medicina. Uno de los grandes estigmas es que se ha ligado los cuidados paliativos al cáncer

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y más concretamente, a los últimos días de vida. Sin embargo, los cuidados pa-liativos están enfocados para pacientes en fase terminal, es decir, aquellos que no responden al tratamiento específico y en los que se espera por lo tanto que la enfermedad provoque su fallecimiento. Pero este periodo puede ser variable, y no está específicamente resumido a unos pocos días. Es obvio, que los pacientes con FPI se encuentran frecuentemente en esta situación. Sin embargo, como se mencionaba previamente, los pacientes con FPI no suelen ser referidos a progra-mas de cuidados paliativos, al menos tempranamente. Quizás derivado de otra de las dificultades de los profesionales: comunicar adecuadamente a los pacientes el pronóstico y evolución de la enfermedad. Muy frecuentemente se evita esa doloro-sa conversación, probablemente por la carencia de formación o herramientas de comunicación médico-paciente. Pero cuando esta conversación se ha realizado en un entorno de adecuado (programas de cuidados paliativos) los pacientes han mostrado su satisfacción por conocer su realidad y poder programar adecuada-mente el final de su vida. Por lo tanto, es vital que los facultativos involucrados en el manejo de pacientes con FPI detecten adecuadamente la fase terminal de la enfermedad, comuniquen a los pacientes la situación y los deriven a programas de cuidados paliativos tempranamente.

No obstante, se ha de considerar un dato muy importante: no existen estudios suficientes en pacientes con FPI para conocer la efectividad de los programas de cuidados paliativos. Se sabe, por los estudios publicados, que los pacientes con FPI presentan carencias relativas al control de síntomas, soporte psicológico o de-cisiones entorno al final de vida, pero pocos estudios han evaluado el impacto de los programas de cuidados paliativos en estas necesidades. No obstante, los pocos estudios realizados en FPI han tenido resultados positivos. Estos son insuficientes por supuesto y hacen falta ensayos randomizados multicéntricos para confirmar estos primeros datos. Por lo tanto, la efectividad de los programas se extrapola de los resultados presentes en otras enfermedades crónicas, incluidas otras respira-torias como la EPOC.

Otra carencia derivada de la falta de estudios específicos en cuidados paliativos en FPI es la ausencia de guía respecto al tratamiento farmacológico. Los pacientes con FPI presentan características clínicas diferenciales, como la intensa disnea de esfuerzo, por lo que puede que sus necesidades farmacológicas sean diferentes a otras enfermedades, incluyendo otras respiratorias. Por lo tanto, sería interesante disponer de estudios que evaluasen diferentes estrategias terapéuticas para deter-minar cuál puede ser más beneficiosa en este tipo de pacientes. Similar aproxima-ción se puede hacer para la tos, que a veces puede ser un síntoma severamente

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debilitante en estos pacientes, asociada o no al esfuerzo, como se ha mencionado en el apartado de medidas generales.

Un aspecto que también se ha evaluado en los pacientes con FPI es el lugar ele-gido para morir. Un estudio realizado en los EE.UU. mostraba que la mayoría de los pacientes morían en el hospital, sin que previamente hubiera una derivación al equipo de cuidados paliativos o una discusión sobre las preferencias respecto al final de la vida. Cuando esta derivación se había producido, destacaba que en la mayoría de los casos se había realizado en el último mes de vida. Se desconocen los datos de nuestro entorno, pero probablemente sean muy similares. Los progra-mas de cuidados paliativos pueden ayudar a solventar esta limitación asistencial, proporcionando a los pacientes una muerte digna y conforme a sus preferencias.

Por último, otro aspecto crucial de los programas de cuidados paliativos es su mul-tidisciplinariedad. Generalmente, los equipos de paliativos incluyen médicos, en-fermeros, psicólogos y trabajadores sociales. Gracias a ello se pueden abordar los diversos problemas del paciente de forma integral. Desgraciadamente, en nuestro país la mayoría de los equipos dedicados a la atención de la FPI carecen de dicha multidisciplinariedad y por lo tanto están más limitados a la hora de resolver los problemas de sus pacientes.

Lamentablemente, en FPI, no existen datos sobre cómo funcionan los programas de cuidados paliativos en nuestro país. Desconocemos quién, cuándo y cómo trata a estos pacientes. Por lo tanto, es primordial conocer la realidad en nuestro entor-no para poder diseñar estrategias que mejoran las posibles deficiencias.

En conclusión, los cuidados paliativos pueden ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes con FPI en fase terminal mediante el adecuado control de sínto-mas, soporte psicológico y toma de decisiones respecto al final de la vida. Por ello, es básico que los médicos dedicados a esta patología trabajen coordinadamente con las unidades de cuidados paliativos para discutir de forma temprana aquellos pacientes que puedan ser incluidos en sus programas. En el futuro, se precisan ensayos clínicos para definir más concretamente estos programas en esta patología.

Conclusiones

El tratamiento no farmacológico es una pieza fundamental en el manejo de los pacientes con FPI. Pese a ello, como se menciona en la introducción y se ha desa-rrollado en los diferentes apartados, existen aún muchas incógnitas respecto a estos tratamientos en la FPI. Es llamativo que algunos tan frecuentemente utilizados en

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la práctica clínica, como la oxigenoterapia, hayan sido tan poco evaluados en esta patología. Por ello, una de las conclusiones es que se debe profundizar en el conoci-miento sobre estas terapias, de manera que se apliquen de la forma más beneficiosa para los pacientes.

De lo que se conoce hasta la actualidad podemos destacar que:

• Los programas educacionales pueden ser una herramienta muy beneficiosa para mejorar el conocimiento de los pacientes sobre su enfermedad.

• Que la terapia celular, aunque tremendamente prometedora, no es aún una realidad para el tratamiento de los pacientes.

• Que en cambio, sí se debe considerar la rehabilitación respiratoria para la mayoría de los pacientes con FPI, especialmente en fases no avanzadas.

• La oxigenoterapia crónica domiciliaria es una herramienta útil para el trata-miento de la insuficiencia respiratoria y, en especial, de la desaturación al esfuerzo.

• Los cuidados paliativos son una herramienta fundamental para el manejo de los pacientes con FPI en fase terminal.


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263Capítulo 19

Trasplante pulmonarPiedad Ussetti GilServicio de Neumología. Hospital Puerta de Hierro. Majadahonda (Madrid)

Ángel Salvatierra VelázquezServicio de Cirugía Torácica. Hospital Reina Sofía. Córdoba

Rosalía Laporta HernándezServicio de Neumología. Hospital Puerta de Hierro. Majadahonda (Madrid)

Introducción

El primer trasplante unipulmonar con éxito fue realizado por Cooper en 1983 en un paciente con fibrosis pulmonar, que sobrevivió con buena calidad de vida durante más de 5 años. Posteriormente, las indicaciones de trasplante pulmonar (TP) se fueron ampliando de forma progresiva hasta que en la actualidad cualquier pa-ciente con enfermedad pulmonar avanzada puede ser considerado candidato a trasplante, siempre que cumpla con los requisitos requeridos.

En los últimos años se han producido avances considerables en el manejo de los pacientes con fibrosis pulmonar. Actualmente disponemos de fármacos que pue-den extender la supervivencia al enlentecer el ritmo de progresión de la enferme-dad. Sin embargo, el trasplante pulmonar sigue siendo la única opción terapéutica que restituye la función pulmonar y mejora significativamente la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con fibrosis pulmonar.

Históricamente, la EPOC ha sido la principal indicación de trasplante pulmonar. Sin embargo, la preponderancia de la EPOC como indicación de trasplante ha sido sustituida recientemente por la fibrosis pulmonar. Este cambio se ha producido como consecuencia del desarrollo y la aplicación de un nuevo criterio de priori-zación en lista de espera, el LAS (Lung Allocation Score), que pondera de forma conjunta el riesgo de morir en lista de espera y el beneficio en supervivencia tras el trasplante. El LAS se expresa en una escala de 0 a 100, y se calcula a partir de distintas variables clínicas y fisiológicas como la edad, la enfermedad de base,

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la FVC (%), la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) y la presión de la arteria pulmonar. A mayor puntuación mayor beneficio en supervivencia postrasplante, por lo que los pacientes se priorizan en la lista de espera en función de dicha puntuación. Actualmente el LAS se aplica en EE.UU., Alemania y otros países europeos que constituyen el Eurotransplant Group con buenos resultados en cuanto a la reducción de la mortalidad en lista de espera, muy especialmente en los pacientes afectos de fibrosis pulmonar. Desde la im-plementación del LAS, el porcentaje de pacientes en lista de espera por fibrosis pulmonar se ha incrementado en EE.UU. desde el 33,8% al 46%, y el número de procedimientos desde el 21% al 32%.

En nuestro país, la fibrosis pulmonar constituye también la principal indicación de trasplante. Según datos de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), durante el año 2014 el 38% de las inclusiones en lista de espera y el 39% de los procedimientos realizados fueron en pacientes con fibrosis pulmonar.

Independientemente del criterio de priorización empleado, es responsabilidad de los equipos de trasplante ofrecer esta limitada opción terapéutica siguiendo crite-rios éticos de utilidad, justicia y beneficio. Para ello, es fundamental elegir a los pa-cientes que más lo necesitan, pero que a la vez mayor beneficio pueden obtener.

Indicaciones generales de trasplante

El trasplante pulmonar debe ser considerado en pacientes con fibrosis pulmonar que cumplan con los requisitos generales de trasplante y no presenten contraindi-caciones para el mismo (tabla 1).

Es importante valorar conjuntamente las expectativas de supervivencia del pacien-te con y sin trasplante, y excluir la presencia de comorbilidad significativa que pueda limitar sus resultados. Entre las contraindicaciones absolutas referidas en la tabla 1 cabe destacar historia reciente de neoplasia, disfunción de otro órgano vi-tal, enfermedad coronaria no corregida,la inestabilidad clínica y obesidad extrema. Mención especial merece la falta de adherencia al tratamiento. En este sentido, el trasplante pulmonar es un proceso muy complejo y exigente tanto para el paciente como para su entorno, por lo que resulta fundamental garantizar su participación activa en el proceso y la posterior adherencia al tratamiento.

La complejidad del trasplante pulmonar y el alto riesgo de mortalidad y complica-ciones perioperatorias exigen considerar al paciente en su conjunto con la suma de contraindicaciones relativas (tabla 1). La edad de > 65 años se considera como contraindicación relativa para el trasplante. Por otro lado, la fibrosis pulmonar es

265

Capítulo 19. Trasplante pulmonar

una enfermedad que afecta característicamente a personas de edad avanzada y la edad media en el momento del diagnóstico referida en la mayor parte de las series supera los 65 años. Por ello, una gran parte de los pacientes son diagnosticados de fibrosis pulmonar en “edades frontera” que comprometen su realización, especial-mente en presencia de otras comorbilidades relevantes y prevalentes como reflujo gastroesofágico, obesidad y osteoporosis sintomática.

Tabla 1. Indicaciones y contraindicaciones generales de trasplante

Indicaciones � Alto riesgo de muerte (> 50%) en los siguientes dos años sin trasplante

� Alta probabilidad (> 80%) de sobrevivir al menos 90 días después de la intervención

� Alta probabilidad (> 80%) de sobrevivir a los 5 años del trasplante como consecuencia de cualquier condición médica general

Contraindicaciones absolutas

� Historia reciente de tumor (> 5 años libre de enfermedad) � Disfunción de otro órgano mayor � Enfermedad coronaria no vascularizable � Diátesis hemorrágica � Deformidades de la pared torácica � Obesidad mórbida � Infección por tuberculosis � Infección no contralada por gérmenes altamente resistentes � Estado funcional severamente alterado con incapacidad para la rehabilitación

� Alteraciones psiquiátricas � Deficiente apoyo social � No adherencia al tratamiento

Contraindicaciones relativas

� Edad > 65 años � Obesidad (BMI 30-34,9) � Malnutrición severa � Osteoporosis severa sintomática � Cirugía torácica prev ia con resección pulmonar � Ventilación mecánica y/o soporte extracorpóreo � Infección por virus B o C con evidencia de lesión hepática significativa y/o hipertensión portal

� Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana � Infección por Burkholderia cenocepacia, Mycobacterium abcesus y otros gérmenes multirresistentes

266


Selección del receptor

Durante el proceso de valoración de trasplante debemos dar respuesta a tres cues-tiones fundamentales: ¿Es necesario? ¿Puede hacerse? ¿Lo quiere el paciente?

La necesidad de trasplante de un paciente en concreto viene determinada por el pronóstico de su enfermedad, el riesgo de mortalidad y las limitaciones en la cali-dad de vida. El trasplante podrá realizarse siempre que el paciente se encuentre libre de alguna contraindicación considerada absoluta y/o no presente varias con-traindicaciones relativas de forma conjunta. Finalmente, tras recibir una informa-ción detallada y adecuada sobre los resultados del trasplante, el paciente deberá decidir si acepta o no el procedimiento.

En la indicación de trasplante pulmonar es importante diferenciar dos escenarios clínicos: la decisión de remitir al paciente para valoración a una unidad de tras-plante y la decisión de incluirlo en la lista de espera para el mismo.

Los criterios para remitir a un paciente a una unidad de trasplante han sido con-sensuados por las distintas sociedades médicas implicadas teniendo en cuenta la potencial ganancia en supervivencia después de la intervención. La vida media de un injerto pulmonar oscila alrededor de 5 años y la supervivencia media de los receptores es del 50% a los 5 años de la intervención. Por otro lado, desde del diagnóstico de fibrosis pulmonar el tiempo medio de supervivencia es de 2,9 años y oscila entre el 30-35% a los 5 años. Teniendo en consideración estas cifras resul-ta evidente la ganancia en supervivencia que “globalmente” aporta el trasplante en estos pacientes. La recomendación general es remitir precozmente a los pacientes que puedan beneficiarse por criterios de edad, ausencia de comorbilidad signifi-cativa y cifras de FVC < 80% y/o DLCO < 40% (tabla 2).

Más compleja es la decisión de “cuándo” incluir a un paciente en la lista de es-pera. El curso de la enfermedad es muy variable y algunos pacientes presentan supervivencias prolongadas, mientras que otros se deterioran de forma acelerada. Para tomar esta decisión se deben tener en consideración los factores pronósticos de cada paciente y el tiempo medio en lista de espera. Es importante tener en consideración el potencial deterioro del paciente durante su permanencia en lista de espera que puede variar en las distintas unidades de trasplante desde varios meses hasta más de un año. En este sentido y a pesar de que la aplicación del LAS ha reducido el tiempo en lista de espera y aumentado el número de procedimien-tos por fibrosis pulmonar, la mortalidad en lista de estos pacientes sigue siendo su-perior a la observada en otros grupos diagnósticos y oscila entre el 14% y el 67%.

267


Tabla 2. Criterios de remisión y de inclusión en lista de espera

Criterios de remisión a unidades de Trasplante

� Diagnóstico de NIU o NINE fibrótica � FVC < 80% y/o DLCO < 40% � Disnea o limitación funcional atribuible a la enfermedad pulmonar � Requerimiento de oxigenoterapia al ejercicio o en reposo � Falta de respuesta al tratamiento

Criterios de inclusión en lista de espera

� Disminución ≥ 10% de la FVC durante 6 meses de seguimiento � Disminución ≥ 15% de la DLCO durante 6 meses de seguimiento � Desaturación < 88% o distancia < 250 metros durante el PM6M o descenso > 50 metros en la distancia recorrida durante 6 meses de seguimiento

� Hipertensión pulmonar � Hospitalización por deterioro, neumotórax o exacerbación aguda

Los estudios que valoran los factores pronósticos de la fibrosis pulmonar se han

centrado en dos aspectos fundamentales, las características basales del paciente

en el momento del diagnóstico y en la evolución posterior de la enfermedad.

En relación con las características basales el sexo masculino, la mayor edad, y la

afectación radiológica extensa son criterios de mal pronóstico. Desde el punto de

vista funcional, cifras de DLCO < 40%, la distancia recorrida < 250 metros y/o la

desaturación < 88% durante el PM6M, y la hipertensión pulmonar han sido rela-

cionadas con el pronóstico de la enfermedad.

La evolución de la función pulmonar durante el seguimiento tiene mayor valor pro-

nóstico que los valores basales. En este sentido se han identificado como predicto-

ras de mortalidad durante un periodo de 6 meses: la disminución del FVC > 10%,

y/o de la DLCO > 15%, y/o de > 50 metros en el PM6M. Otros factores de mal pro-

nóstico son el desarrollo de hipertensión pulmonar y la necesidad de hospitalización

por deterioro, neumotórax o agudización (tabla 3).

Tabla 3. Aplicación del índice GAP en la indicación de trasplante

Puntuación Estadio % mortalidad 1er año Recomendación

0-3 I 5,6 Seguimiento

4-5 II 16,2 Individualizar en función de evolución y tiempo de espera

6-8 III 39,2 Incluir en lista de espera

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Ninguna variable asilada es capaz de predecir con precisión la supervivencia de un paciente en concreto, por lo que en los últimos años se han desarrollado modelos multidimensionales de predicción como el GAP (Gender, Age, Physiology) que va-loran conjuntamente variables clínicas como el sexo y la edad, y fisiológicas como la FVC% y la DLCO%. El GAP calculator está disponible online y permite clasificar a los pacientes en función de la puntuación obtenida en tres grupos de riesgo de mortalidad, que pueden resultar de utilidad en la toma de decisiones respecto a incluir o no al paciente en la lista de espera (tabla 3). En el estadio I, con una puntuación GAP entre 0-3, el riesgo estimado de mortalidad al primer año es bajo, 5,6%, e inferior al asociado al propio trasplante. En el estadio II, con puntuación GAP entre 4-5, el riesgo estimado de mortalidad es del 16,9%, similar al del tras-plante, por lo que la decisión de incluir o no en la lista debe ser individualizada teniendo en consideración las preferencias del paciente y la estimación del tiempo en la lista de espera. En el estadio III, con puntuación GAP entre 6-8, el riesgo esti-mado de mortalidad al año es elevado, 39,2%, por lo que no deberían existir dudas en relación al beneficio del trasplante y la inclusión del paciente en lista de espera.

A modo de ejemplo, un paciente “tipo”, varón de 64 años, con cifras de FVC del 70% y DLCO del 40% presentaría un índice GAP 4, estadio II, lo que recomendaría seguimiento estrecho en una unidad de trasplante para su inclusión en lista de espera en función su evolución y tiempo de espera. Ante el mismo paciente, con cifras de FVC < 50% y/o DLCO < 35%, supondría un índice GAP 6, estadio III que recomendarían su inclusión inmediata en lista por el alto riesgo de mortalidad.

La capacidad predictora del GAP ha sido mejorada recientemente incluyendo va-riables de seguimiento como la evolución de la FVC y la necesidad de hospitaliza-ción por agudización.

Tipo de trasplante

El bloque cardiopulmonar procedente de un donante puede utilizarse para un único receptor –trasplante cardiopulmonar– para dos receptores –trasplante bipulmonar y cardíaco– o para tres receptores –dos trasplantes unipulmonares y uno cardíaco. Los tres tipos de trasplantes pueden estar indicados en el paciente con fibrosis pul-monar idiopática. Desde un punto de vista social y de aprovechamiento de órganos, no cabe duda de que el trasplante unipulmonar es el más beneficioso. Además, la cirugía es más simple y corta. No obstante, el trasplante bipulmonar otorga, una mayor reserva funcional, especialmente valiosa en el caso de desarrollo de un re-chazo crónico y permite, al menos teóricamente, una utilización mayor de pulmones donantes “marginales o extendidos” que no se servirían para el trasplante unipul-

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monar. El trasplante cardiopulmonar es el menos eficiente en términos de aprove-chamiento de órganos; además, conlleva una mayor morbimortalidad temprana y una menor supervivencia a largo plazo. Por ello, el trasplante cardiopulmonar solo se indica en pacientes con disfunción miocárdica irreversible. En la mayoría de los pacientes con hipertensión pulmonar asociada a fallo ventricular derecho, el tras-plante pulmonar ofrece iguales o mejores resultados que el trasplante cardiopulmo-nar. Por tanto, en ausencia de infartos o cambios fibróticos del ventrículo derecho, y de disfunción irreversible ventricular izquierda, el trasplante cardiopulmonar no está indicado en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.

Según los últimos datos del registro de la ISHL (International Society for Heart and Lung Transplant) la mediana de supervivencia de los receptores adultos es de 5,7 años; no obstante, la mediana de los receptores de un trasplante bipulmonar es mejor que la de los receptores unipulmonares, 7 frente a 4,5 años, respec-tivamente. Sin embargo, no está claro si esta mejor supervivencia se relaciona directamente con el tipo de trasplante o con las características de los receptores seleccionados para uno u otro tipo de trasplante.

En el momento actual, no existen estudios de suficiente calidad que comparen el trasplante uni y bipulmonar como para poder recomendar el uso de uno u otro cuando la elección es factible. Por tanto, y en ausencia de una guía basada en evidencias científicas, la elección del tipo de trasplante depende en gran parte de las preferencias de los diferentes grupos de trasplante. Estas preferencias suelen sustentarse en la experiencia de cada grupo, la edad del receptor y la diferencia de perfusión entre los pulmones.

En la fibrosis pulmonar idiopática existe una clara tendencia a efectuar trasplan-te bipulmonar. Así, mientras en 1991 solo al 15% de los pacientes se le realizó un trasplante bipulmonar, en 2012 el porcentaje alcanzó el 55%. La explica-ción de esta tendencia no está clara, si bien la mejora en la técnica anestésico- quirúrgica, la mejor función y, quizá, la mejor supervivencia en determinados grupos de pacientes con el trasplante bipulmonar puedan contribuir a la misma. Si se analizan los datos del registro de la ISHL, el trasplante unipulmonar se aso-cia a mejor supervivencia a corto plazo, mientras que el bipulmonar ofrece mejor sobrevida a largo plazo, sobre todo más allá de los tres años; sin embargo, en este análisis univariable no se tuvieron en cuenta factores confundentes, como, por ejemplo, la edad. De acuerdo con los datos del registro de la United Network of Organ Sharing (UNOS) sobre 3.860 pacientes con FPI se encontró que en el análi-sis univariable el trasplante bipulmonar ofrecía una mejor supervivencia. No obstan-te, en el análisis multivariable y de emparejamiento por puntaje de propensión no

270


se demostró ninguna ventaja en supervivencia con el trasplante bipulmonar, pero sí que la edad superior a 57 años en el receptor y a 36 años en el donante eran facto-res de riesgo de mortalidad temprana. Otro factor a tener en cuenta es que es más difícil trasplantar a un paciente listado exclusivamente para trasplante bipulmonar que para exclusivamente trasplante unipulmonar, y que, además, la mortalidad en lista de espera es mayor para los pacientes que esperan un trasplante bipulmonar. La presencia de hipertensión pulmonar secundaria es un factor de riesgo de mor-talidad temprana independiente en pacientes sometidos a trasplante unipulmonar.

Técnica quirúrgica

Trasplante unipulmonar

El paciente es colocado en decúbito lateral. La incisión para el trasplante unipul-monar es una toracotomía posterolateral, accediendo a la cavidad pleural a través del 5º espacio intercostal. No obstante, en los pacientes cuya cavidad torácica sea de muy pequeño tamaño es recomendable acceder al espacio pleural a través del 4º espacio. Es recomendable mantener la ventilación bipulmonar mientras sea posible, para evitar un empeoramiento de la hipoxia secundaria al shunt intrapul-monar. En el caso de encontrar adherencias, se liberan, al igual que el ligamento pulmonar inferior. Como la cavidad torácica de los pacientes con fibrosis pulmonar suele ser muy pequeña, suele ayudar la colocación de una sutura de tracción en la porción tendinosa del diafragma, la cual es exteriorizada fuera del tórax y fijada, una vez se haya traccionado al máximo del diafragma hacia abajo.

La pleura mediastínica es abierta anteriormente al hilio pulmonar, teniendo es-pecial cuidado de no lesionar el nervio frénico. Aunque el paciente esté estable desde el punto de vista hemodinámico, es recomendable realizar una prueba de clampaje de la arteria pulmonar durante no menos de 5-10 minutos, para asegurar que el paciente será capaz de mantener tanto la ventilación como la perfusión en el pulmón que no va a ser trasplantado. Por el contrario, si el paciente no tolera-se la ventilación unipulmonar, o si apareciese compromiso respiratorio (acidosis, hipoxemia, hipercapnia) o inestabilidad hemodinámica (hipotensión sistémica, arritmias cardiacas, disfunción del ventrículo derecho o elevación de las presiones pulmonares) durante la maniobra de clampaje, el paciente debería recibir soporte de circulación extracorpórea.

La neumonectomía en el receptor se realiza cuando el injerto pulmonar llega al quirófano. La arteria pulmonar se liga lo más distalmente posible; las venas pulmo-nares superior e inferior se disecan distalmente hasta la bifurcación de sus ramas

271


principales, y se seccionan distalmente. La utilización de una endo-GIA puede ser de ayuda en la división tanto de la arteria pulmonar como de las venas pulmonares. La última estructura a dividir es el bronquio principal, que se secciona aproxima-damente a dos anillos del orificio del bronquio lobar superior. Debe evitarse realizar una disección excesiva del tejido peribronquial, con el fin de no desvascularizar en exceso la anastomosis. La arteria pulmonar es traccionada y disecada. A continua-ción, se tracciona de los muñones de las venas pulmonares y se abre el pericardio circunferencialmente. En un trasplante unipulmonar derecho, se diseca el surco interatrial (o surco de Sondergaard) para poder colocar con seguridad un clamp de Satinsky. Es importante realizar una hemostasia meticulosa en este punto, puesto que será difícil visualizar esta zona una vez se haya implantado el injerto.

El pulmón donante se coloca en la parte posterior de la cavidad torácica. Las anas-tomosis siguen un orden, de la parte más posterior a la más anterior de hilio. En primer lugar se suturan ambas caras membranosas del bronquio. Generalmente, la porción cartilaginosa puede suturarse también de forma continua. No obstan-te, en el caso de existir discrepancias de calibre entre los bronquios donante y receptor, puede ser inevitable emplear una sutura telescopada, introduciendo el bronquio receptor en el donante. Seguidamente se coloca un clamp en la arte-ria pulmonar teniendo cuidado de no atrapar el catéter de Swan-Ganz. Para la anastomosis de la arteria pulmonar se utiliza una sutura de polipropileno. Antes de anudar ambos extremos en el medio, se rellena la arteria pulmonar con suero heparinizado para probar así la estanqueidad de la anastomosis e identificar posi-bles puntos de sangrado que requieran puntos hemostáticos adicionales. La última sutura a realizar es la de la aurícula izquierda. Para ello, se colocan 2 clamps de Judd-Allis en el borde de ambos muñones de las venas pulmonares superior e in-ferior, traccionando de las mismas para aplicar un clamp de Satinsky, el cual se fija a la piel. A continuación, se abren ambas línea de grapas de las venas pulmonares superior e inferior, que se unen en un único orificio. La anastomosis de la aurícula se realiza de forma continua, con una sutura de polipropileno. La cara posterior se sutura evertiendo los bordes con el fin de evitar que el músculo auricular quede en el interior de la sutura. Una vez se ha suturado la cara anterior, se dejan sin anudar ambos extremos de la sutura para poder purgar el injerto de líquido de preserva-ción y de aire en la reperfusión.

Se cortan las ligaduras de seda que fijaban los clamps de la arteria pulmonar y de la aurícula izquierda. El clamp de la arteria pulmonar es abierto de forma gradual para rellenar la sutura. El clamp de Satinsky se va abriendo también gradualmen-te, de forma que se evidenciará en la sutura el líquido de preservación, en primer

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lugar y, sangre con algunas burbujas aéreas después, en la línea de sutura. Una vez que ya no se objetiven burbujas de aire en la sutura auricular, se anudarán ambos cabos de la sutura y se retirará de forma definitiva el clamp de Satinsky. Es de vital importancia evitar la perfusión brusca del pulmón recién implantado por lo que el clamp sobre la arteria pulmonar se abrirá progresivamente durante unos 10 minutos. Habitualmente se colocan dos drenajes pleurales: uno apical y otro basal, en el seno costodiafragmático.

Puede ser necesario el concurso de un soporte de circulación extracorpóreo en aproximadamente la mitad de los casos. Este puede ser electivo (ante pacientes con hipertensión pulmonar pretrasplante, realización de trasplantes lobulares, pa-cientes con escaso lecho vascular pulmonar o reparación de defectos cardiacos de forma concomitante), o plantearse durante el implante del segundo injerto (en el caso de trasplantes bipulmonares, ya que el primer pulmón implantado recibe todo el gasto cardiaco y puede desarrollar edema de reperfusión). Durante el trasplante, se prevé la necesidad de circulación extracorpórea cuando aparece hipoxia, hiper-capnia o inestabilidad hemodinámica que indican con frecuencia un fracaso del ventrículo derecho. La disfunción ventricular derecha pueden manejarse inicial-mente con milrinona, y el edema de reperfusión puede mejorar con óxido nítrico inhalado y PGE1 intravenosa. Los episodios de hipotensión suelen ser frecuentes debido a la manipulación mediastínica y a la vasodilatación. La administración de noradrenalina, vasopresina y fenilefrina pueden mejorar el intercambio gaseo-so. La cuestión es cuándo elegir emplear la circulación extracorpórea estándar o una oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), teniendo en cuenta las indicaciones, la disponibilidad del centro y la experiencia del grupo trasplantador. Idealmente, se debería optar por la circulación extracorpórea clásica en aquellos pacientes en los que se prevea un sangrado importante durante la intervención debido a cirugías previas o a la presencia de abundantes adherencias, o cuando se haya planificado una cirugía cardiaca concomitante. En todos los casos restantes es preferible el soporte con ECMO en modalidad venoarterial.

En cuanto al tipo de canulación, este puede ser central o periférico. En general, en toracotomías derechas o tipo clamshell, se suelen canular la aurícula derecha y la aorta ascendente. En toracotomías izquierdas, las cánulas se colocan en el tronco principal de la arteria pulmonar y en la aorta descendente. En el caso de optar por una canulación periférica, que suele ser habitual para la ECMO, se canula la vena femoral común y la arteria femoral común, después de descartar la presencia de arteriopatía periférica. Al finalizar el trasplante, se saldrá progresivamente del soporte cardiocirculatorio si el paciente presenta estabilidad hemodinámica y no

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desarrolla un edema de reperfusión significativo o fracaso del ventrículo derecho. En caso contrario, se mantendrá el soporte con ECMO durante el postoperatorio inmediato, ya sea manteniendo la canulación central, o cambiando de una canu-lación central a otra periférica en la ingle.

Trasplante bipulmonar

El abordaje de elección es la toracotomía anterolateral bilateral, con sección o no del esternón. Es importante liberar de adherencias ambos pulmones y movilizar así los dos hilios antes de explantar el primer pulmón, con el fin de reducir el tiempo en el que el primer injerto reciba la totalidad del gasto cardiaco. La disección conti-núa entonces en el pulmón que vaya a ser reemplazado en primer lugar. La técnica de implante es idéntica a la descrita para el trasplante unipulmonar.

Una vez finalizado el primer implante, se procede a la realización de la neumonec-tomía e implante del segundo injerto, con la misma técnica.

Resultados

Supervivencia

La supervivencia media postrasplante de los pacientes con fibrosis pulmonar es estimada en 4,7 años, siendo más baja que la de receptores con otros diagnósticos pretrasplante como fibrosis quística (8,3 años), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (5,5 años), o déficit de alfa1 antitripsina (6,3 años) (figura 1).

Figura 1. Supervivencia post-trasplante por grupos diagnósticos100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

010 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Supe

rviv

enci

a (%

)

Años

Alfa-1 EPOCFibrosis quística Fibrosis pulmonar SarcoidosisHP

Fuente: Registro internacional de la ISHLT que agrupa a más de 40.000 pacientes. Datos disponibles en: www.ishlt.org.

274


Máxima función postquirúrgica

La cicatrización del trauma quirúrgico y la adaptación del injerto a la caja torácica del receptor condicionan una mejora funcional progresiva. La máxima función pul-monar postoperatoria de los receptores de trasplante bilateral es independiente de la enfermedad de base y está condicionada por las características del injerto, de la caja torácica del receptor y de las complicaciones postoperatorias. A los 3 meses de la intervención se suelen alcanzar cifras de FVC y de FEV1 > 80%, y entre los 6 y 12 meses > 100%. En los primeros meses postoperatorios se observa un trastorno restrictivo leve, que se normaliza a partir del 6º mes, y que es debido a dos meca-nismos diferentes: la alteración en la mecánica de la pared torácica secundaria a la toracotomía y a la disparidad de volumen entre el injerto y la capacidad torácica del receptor. La DLCO y el intercambio de gases suelen ser normales a partir del 3º mes, y la tolerancia al ejercicio mejora progresivamente con el paso del tiempo.

Figura 2. Trasplante pulmonar unilateral derecho por fibrosis pulmonar (TAC). TAC torácico de un paciente sometido a trasplante unilateral derecho por fibrosis

pulmonar en el que se observa colapso parcial del pulmón nativo

En los receptores de trasplante unilateral, la función pulmonar se estabiliza de forma más precoz, alrededor del tercer mes, por el menor trauma quirúrgico. En estos pacientes, la máxima función pulmonar es menor que en los receptores de

275


trasplante bilateral, y depende además de las características del pulmón nativo

residual. En los receptores afectos de patología intersticial, el pulmón nativo tiende

a colapsarse, por lo que el injerto se expande libremente en el hemitórax corres-

pondiente (figura 2). La FVC y el FEV1 pueden superar el 80% a los 3 meses de la

intervención. Mejora también la TLC, la DLCO, el intercambio de gases y la toleran-

cia al ejercicio, aunque puede persistir un trastorno restrictivo leve o moderado, y

alteraciones de la difusión debido a la persistencia del pulmón nativo.

Calidad de vida

Distintos estudios han demostrado que la calidad de vida de los receptores de trasplante es mejor que la de los candidatos, y las mejoras de la calidad de vida suelen mantenerse en el tiempo hasta el desarrollo del rechazo crónico. Aunque los receptores tienen mejor salud general, física y psicológica que los candidatos, ambos presentan en relación con la población normal, mayores problemas de an-siedad, autoestima y depresión.

Complicaciones

La evolución del paciente y del injerto pueden verse alteradas por complica-ciones causadas fundamentalmente por isquemia-reperfusión, traumatismo quirúrgico, inmunodepresión y toxicidad medicamentosa. Entre las complicacio-nes más frecuentes se encuentran disfunción precoz del injerto, complicaciones de la anastomosis bronquial, infecciones, rechazo agudo y disfunción crónica del injerto.

Disfunción precoz del injerto (DPI)

La DPI es un edema pulmonar no cardiogénico que se desarrolla durante las pri-meras 72 horas como consecuencia de la lesión endotelial del parénquima se-cundaria a la isquemia y a la reperfusión del órgano. Cursa con incremento de las resistencias vasculares pulmonares, disminución de la distensibilidad, incremento de la permeabilidad capilar, edema alveolointersticial y alteración de la oxigena-ción. En la clínica se manifiesta con hipoxemia, hipercapnia e hipertensión pul-monar. La severidad de la DPI se clasifica considerando la magnitud de las altera-ciones radiológicas y del intercambio de gases a través del cociente PaO2 /FiO2 . El tratamiento se basa en medidas de soporte ventilatorio y en el mantenimiento de un balance hídrico negativo. En los casos graves con mala respuesta al tratamiento supone una de las principales causas de mortalidad perioperatoria (60%).

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Complicaciones de la vía aérea

Las complicaciones de la vía aérea son una importante causa de mortalidad y morbilidad precoz tras el trasplante pulmonar. Su incidencia oscila entre el 7-18%, con una mortalidad del 2 al 4%. La ausencia de revascularización del bronquio donante, que recibe únicamente flujo retrógrado de baja presión a través de la circulación pulmonar, es el principal factor de isquemia en el postoperatorio inme-diato, y consecuencia directa de las complicaciones de la vía aérea. Otros factores que favorecen la isquemia bronquial son el bajo gasto cardiaco, la hipotensión y el bajo nivel de oxigenación.

La anastomosis bronquial es donde se localiza con mayor frecuencia las com-plicaciones posoperatorias en forma de dehiscencia o estenosis. La estenosis se produce como consecuencia del crecimiento excesivo del tejido de granulación que condiciona fibrosis y malacia.

Infecciones

Las infecciones son las complicaciones más frecuentes después del trasplante pulmonar, siendo una de las causas más importantes de mortalidad tanto precoz como tardía. Ello es debido a las peculiaridades del injerto pulmonar al mantenerse en contacto permanente con el medio ambiente a través del aire inspirado, a la elevada inmunodepresión necesaria para evitar el desarrollo de rechazo agudo y crónico y la abolición del reflejo tusígeno como consecuencia de la denervación bronquial que favorece el depósito de las partículas microbianas inhaladas.

En los receptores de fibrosis pulmonar las infecciones suponen el 56,5% de todas las complicaciones, y en un 15% de ellas la principal causa de muerte en los pri-meros 6 meses postcirugía.

En cuanto a la cronología de las infecciones, las más frecuentes en el postoperato-rio inmediato y durante los dos primeros meses son las bacterianas, especialmente las causadas por Pseudomona aeruginosa y Staphylococcus aureus. A partir del primer mes tienen protagonismo los virus, en especial el citomegalovirus (CMV). Las infecciones por hongos pueden aparecer en el postoperatorio inmediato y a partir del primer mes junto con el Pneumocystis jiroveci y la tuberculosis.

La elevada frecuencia de infecciones bacterianas obliga a establecer pautas de prevención con profilaxis antimicrobiana seleccionada de forma empírica en base a los microorganismos aislados en el receptor antes de la intervención y en el bron-coaspirado del donante antes o durante la cirugía.

El CMV es la segunda causa más frecuente de infección en pacientes con trasplan-te pulmonar. El CMV puede ser adquirido por transmisión de un donante pulmonar

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CMV seropositivo, por trasfusión sanguínea CMV seropositiva y/o por reactivación de una infección latente en el receptor. El mayor riesgo de infección por CMV se observa en los receptores seronegativos de un donante seropositivo. La infección por CMV origina distintos síndromes clínicos: síndrome pseudogripal, neumonía, alteraciones hematológicas (leucopenia, trombopenia), alteraciones digestivas y hepatitis. En los receptores con riesgo, la profilaxis con ganciclovir en los primeros tres meses postrasplante reduce significativamente la frecuencia y la gravedad de la enfermedad por CMV.

Las infecciones fúngicas son una causa frecuente de morbi-mortalidad en el pa-ciente inmunodeprimido y el trasplante pulmonar es el trasplante de órgano sólido con mayor riesgo para este tipo de infecciones. Los hongos del género Aspergi-llus, y en particular el Aspergillus fumigatus, son los responsables de enfermedad fúngica en estos pacientes. El Aspergillus es un hongo ubicuo tanto en el medio hospitalario como extrahospitalario, que se adquiere por inhalación de esporas. El Aspergillus puede producir distintos cuadros clínicos, desde la simple coloniza-ción bronquial hasta enfermedad invasiva diseminada que comporta una elevada mortalidad. Una forma clínica característica, pero no específica del paciente con trasplante pulmonar es la traqueobronquitis aspergilar. La profilaxis antifúngica depende de la frecuencia de este tipo de infecciones en los distintos programas de trasplante. La infección por Pneumocystis jiroveci ha sido virtualmente eliminada mediante profilaxis sistemática con trimetoprim-sulfametoxazol. Esta profilaxis tie-ne también efecto preventivo frente a otros gérmenes como la Nocardia.

La tuberculosis es una infección frecuente en nuestro medio que puede desarro-llarse con la inmunodepresión postrasplante a partir de focos latentes tanto en el donante como en el receptor. Es recomendable iniciar quimioprofilaxis pretras-plante con isoniacida en los pacientes infectados que presentan positividad para la intradermorreacción de Mantoux y/o el quantiFERON.

Rechazo agudo

El rechazo agudo es una reacción inmunológica en cascada orquestada por los linfocitos T-helper, que al reconocer los antígenos del donante liberan citoquinas que activan y estimulan la proliferación de linfocitos T citotóxicos dirigidos contra las células del donante.

Histológicamente, el rechazo agudo se caracteriza por un infiltrado perivascular linfocitario, más o menos marcado, que se cuantifica según su intensidad y la ex-tensión perivascular. Aproximadamente el 36% de los receptores experimentan al menos un episodio de rechazo agudo durante el primer año.

278


El rechazo agudo no suele ser causa de mortalidad y responde bien al aumento del tratamiento inmunodepresor, pero es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de disfunción crónica del injerto.

Disfunción crónica del injerto (CLAD –Chronic Lung Allograft Dysfunction)

La CLAD, también conocida como rechazo crónico, es la principal causa de mor-talidad del trasplante pulmonar después del primer año, y la responsable de alre-dedor del 30% de los fallecimientos anuales. Su frecuencia aumenta con el tiempo de supervivencia postrasplante, afectando al 12% de los receptores al primer año y a más del 50% a los 5 años.

La presentación clínica de la CLAD es heterogénea y se han definido diferentes fenotipos; el síndrome de bronquiolitis obliterante (Bronchiolitis Obliterans Síndro-me: BOS), que cursa con un patrón obstructivo, y el síndrome del injerto restrictivo (Restrictive Allograft Síndrome: RAS) que cursa con caída en la TLC mayor del 10% respecto al valor basal, acompañado en la radiología de un patrón de fibrosis, de predominio en los lóbulos superiores.

Los pacientes con CLAD presentan un deterioro progresivo de la función pulmo-nar, que no suele responder a distintas modalidades terapéuticas encaminadas a aumentar el nivel de inmunodepresión. Los receptores con CLAD fallecen como consecuencia de infecciones secundarias al aumento de la inmunodepresión y/o por insuficiencia respiratoria progresiva.

Tumores de novo

El riesgo de neoplasias en pacientes con trasplante de órgano sólido es superior al de la población general. La incidencia de tumores de novo oscila entre el 4% y 18%. El principal factor de riesgo es el tratamiento inmunodepresor, pero existen otros factores como la edad del receptor y el tiempo postrasplante, con una inci-dencia del 13% a los 5 años y el 28% a los 10 años.

El tumor más frecuente es el cutáneo. Entre los factores etiológicos más importan-tes se encuentran la dosis de exposición solar, el virus del papiloma y la duración de la inmunodepresión. Los linfomas son la segunda neoplasia más frecuente en el paciente trasplantado. La mayoría se asocian a infección de novo por el virus de Epstein-Barr.

El carcinoma bronquial se observa con mayor frecuencia que tras otros trasplantes de órgano y representa aproximadamente el 2% del total de neoplasias. La edad del receptor, la historia previa de tabaquismo de > 60 paquetes/año y el trasplante

279


unilateral se han descrito como factores de riesgo significativos en el desarrollo de carcinoma primario broncogénico en el pulmón nativo después del trasplante. En la mayoría de las series descritas, la enfermedad de base más frecuente de los pacientes es la fibrosis pulmonar.

El desarrollo de neoplasias de novo en pacientes con trasplante de pulmón es un factor limitante en la morbi-mortalidad, por lo que en el seguimiento del paciente se debe intentar ajustar la inmunodepresión para disminuir el riesgo de desarrollar neoplasias.

Recidiva de la enfermedad de base

La recurrencia de la enfermedad de base es una complicación rara, se ha visto descrita en la histiocitosis de células de Langerhans, la sarcoidosis o en la linfan-gioleiomiomatosis. Hasta la fecha no hay evidencia de recurrencia de la fibrosis pulmonar idiopática en el injerto pulmonar.

Otras complicaciones

Los esquemas de inmunodepresión actual han permitido mejorar la superviven - cia de los pacientes sometidos a trasplante de órganos. El aumento de la longe-vidad de estos enfermos y la edad de los pacientes con fibrosis, que la mayoría están por encima de los 60 años, se ha visto acompañado de un incremento en la incidencia de complicaciones como diabetes mellitus, hipertensión arterial y disli-pemia, que aparecen como consecuencia de los efectos adversos del tratamiento inmunodepresor (tabla 4).

Tabla 4. Principales efectos secundarios de los fármacos inmunodepresores

Glucocorticoides Hipertensión, hiperlipemia, hipocalcemia-osteoporosis, aumento ponderal, cataratas, alteraciones psicológicas

Antimetabolitos (micofenolato, azatioprina)

Mielosupresión, hepatotoxicidad, alopecia, intolerancia gastrointestinal, pancreatitis aguda, infecciones, procesos malignos

Inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)

Nefrotoxicidad, hipertensión, hiperuricemia, hipercaliemia, diabetes, hiperlipemia, neurotoxicidad, hiperplasia gingival, infecciones, enfermedad linfoproliferativa

Inhibidores de los m-TOR (everolimus, rapamicina)

Hiperlipemia, diabetes, edemas, proteinuria, neumonitis

280



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281Capítulo 20

Perspectivas futuras en la fibrosis pulmonar idiopáticaJacobo Sellarés TorresServicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona

Julio Ancochea BermúdezServicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Antoni Xaubet MirServicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona

Introducción

En los últimos años hemos vivido un gran avance en el conocimiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) debido a diversos motivos. Por un lado, se ha producido una clarificación de los criterios diagnósticos de la enfermedad. Además, la alta mortalidad por la ausencia de un tratamiento efectivo ha generado que exista una mayor preocupación sobre la enfermedad en el ámbito científico y social, lo que ha provocado que la investigación en FPI haya tenido un incremento exponencial en los últimos años. Diversos ensayos clínicos se han realizado con nuevos fármacos que intentan modificar el curso de la FPI. A pesar de ello, exceptuando la pirfeni-dona y el nintedanib, la mayoría de estudios no han demostrado un beneficio en el tratamiento de estos pacientes.

En los diferentes temas de este libro se han conocido en profundidad los diferentes aspectos actuales de la FPI. En este tema final del actual tratado se establecerán las perspectivas de futuro que parecen perfilarse tanto en el conocimiento de la enfermedad como en el diagnóstico y en el tratamiento. Recientemente, desde el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) se coordinaron una serie de sesiones de trabajo multidisciplinar entre diversos investigadores, profesionales de diferentes ámbitos y asociaciones de pacientes en las que se identificaron

282


diversas áreas de investigación que bajo su consideración habían de ser priorita-

rias en la investigación de la enfermedad en el futuro. Como resultado de las sesio-

nes de trabajo, se definieron 6 líneas de investigación futura en que se propusieron

las nuevas áreas de investigación en FPI:

• Daño epitelial alveolar y su reparación aberrante.

• Papel de la matriz extracelular.

• Desarrollo de modelos animales preclínicos.

• Papel de la inflamación y la inmunidad.

• Determinantes genéticos, epigenéticos y ambientales.

• Traslado de los hallazgos en la investigación al diagnóstico y al tratamiento.

A continuación, se analizarán estas líneas de investigación.

Investigación en el daño epitelial alveolar y su reparación aberrante

Tabla 1. Futuras líneas de investigación en el daño epitelial alveolar y su reparación aberrante

1. Investigar las bases moleculares de la reprogramación de las células del epitelio alveolar

2. Generar nuevos modelos animales de fibrosis pulmonar centrándose en la lesión epitelial

3. Estudio bidireccional entre las células epiteliales y otros tipos de células que contribuyen a la fibrosis pulmonar

4. Estandarizar la identificación y aislamiento de células epiteliales humanas, las células mesenquimales, y matrices pulmonares “descelularizadas”

5. Identificar las células madres progenitoras de la vía aérea y alveolares y aclarar su rol en la FPI

6. Identificar biomarcadores de daño epitelial/disfunción/reprogramación

Daño epitelial/susceptibilidad de la FPI

El daño recurrente o la ausencia de resolución del daño en el epitelio pulmonar

parece ser un factor clave en el inicio de la fibrosis pulmonar. Aunque la causa de

283

Capítulo 20. Perspectivas futuras en la fibrosis pulmonar idiopática

esta lesión en la FPI sigue siendo enigmática, este daño epitelial provoca un aumen-

to de la muerte celular epitelial y alteraciones fenotípicas en las células epiteliales

que sobreviven al daño. Evidencia reciente apoya el concepto de que un tipo de

células epiteliales alveolares (alteradas o “reprogramadas”), que incluyen aquellas

producidas por el aumento del estrés del retículo endoplasmático, predisponen a

daños adicionales en las células alveolares y/o una reparación anormal, lo que fa-

vorece el desarrollo de la fibrosis pulmonar. El momento y la naturaleza del daño en

las células epiteliales alveolares, así como la genética, la epigenética y los factores

ambientales que afectan este proceso son poco conocidos. Es necesaria por lo

tanto una mejor definición de las características moleculares de la “reprograma-

ción” de las células alveolares epiteliales para mejorar la comprensión de la pato-

génesis de la FPI. Además, se necesitan estudios que puedan investigar más las

interacciones epiteliales con las células mesenquimales y la matriz en modelos ani-

males y muestras de pacientes. Es posible que sea necesario un enfoque similar al

enfoque del “pulmón en un chip”, que ha sido utilizado para modelar las interaccio-

nes entre células epiteliales y células endoteliales, siendo modificado para estudiar

las interacciones de células epiteliales-mesenquimales en el caso de la FPI.

Origen celular de los miofibroblastos

Es aceptado que los miofibroblastos y las células mesenquimales relacionadas,

son las células predominantemente responsables del proceso de fibrosis en la

FPI. Aunque se han identificado diversas fuentes celulares que pueden dar lugar

a estas células mesenquimales, los aportes de estas fuentes, así como las contri-

buciones potenciales de las células madre u otras células diferenciadas residentes

en el pulmón, los fibrocitos circulantes o la diferenciación de otros linajes en la

expansión de la población de fibroblastos de pulmón no se han determinado de-

finitivamente.

Además, la etapa de la diferenciación de las células mesenquimales en la que

miofibroblastos adquieren propiedades patológicas propias, los mecanismos

que subyacen a esta diferenciación patológica, y los papeles de las señales de las

células epiteliales, las células del sistema inmune y la matriz en este proceso ne-

cesitan de una mayor aclaración. El progreso en estas áreas se facilitaría en gran

medida con la identificación de marcadores de células mesenquimales capaces

de distinguir las diferentes etapas de diferenciación de estas células y con la estan-

darización de los métodos para el aislamiento, cultivo y la distribución de células

mesenquimales procedentes de pacientes con FPI.

284


El papel de las células madre/progenitoras en la reparación aberrante

Aunque la proliferación y diferenciación de las células epiteliales es un proceso predominante en la reparación que se produce tras el daño pulmonar, la impor-tancia de la expansión y diferenciación de pequeñas poblaciones preexistente de células madre/progenitoras epiteliales en la regeneración epitelial no están claras. La potencial diferenciación de células epiteliales maduras, seguida de su prolife-ración y diferenciación es otro mecanismo posible para la regeneración epitelial. La pérdida de la función de las células progenitoras epiteliales podría favorecer la fibrosis sobre la regeneración del tejido pulmonar funcional, pero determinar el papel de células progenitoras en la FPI requerirá una mejor comprensión de la identidad y la biología de dichas células.

Investigación del papel de la matriz extracelular

Tabla 2. Futuras líneas de investigación del papel de la matriz extracelular

1. Caracterizar la matriz extracelular del pulmón en la FPI y determinar cómo influyen los fenotipos profibróticos celulares

2. Identificar los componentes de la matriz extracelular y sus receptores que promueven la remodelación fibrótica

3. Identificar los mecanismos de rigidez de la matriz y de la respuesta celular a una mayor rigidez

4. Determinar la capacidad de los pulmones para resolver la fibrosis e identi-ficar estrategias para aumentarla

5. Desarrollar modelos que simulen mejor el entorno de la matriz extracelular del pulmón

Composición de la matriz extracelular en la FPI y sus componentes bioactivos

El matrisoma, compuesto por casi 300 proteínas de la matriz extracelular, es uno de los compartimentos más plásticos del proteoma. Más allá de su papel de pro-porcionar apoyo arquitectónico, muchos componentes de la matriz son bioactivos, es decir, envían señales importantes a los fibroblastos y a otras células que con-tactan. Además, las propiedades mecánicas de la matriz pueden influenciar los diferentes fenotipos celulares y la fibrosis de órganos. Aplicaciones recientes no invasivas de técnicas de imagen, como la tomografía microfocal computarizada y

285


la elastografía por resonancia magnética, permiten la evaluación de las propieda-des biomecánicas del pulmón in vivo, aunque nuestra comprensión actual de la mecánica de la matriz en pulmón normal y FPI es muy limitada.

In vitro, varios grupos han demostrado que la función de los fibroblastos y la di-ferenciación a miofibroblastos está estrechamente vinculada a la deformabilidad de la matriz. La transmisión de “afuera hacia adentro” de las fuerzas mecánicas a la célula, y “de dentro a fuera” de las fuerzas de tracción de la célula a la matriz pueden mediar en las respuestas celulares profibróticas.

Dinámica de la matriz extracelular y resolución de la fibrosis

La evidencia sugiere que la fibrosis de órganos de diversos sistemas es al menos parcialmente reversible en modelos experimentales animales y en seres humanos. Para que la resolución de la fibrosis se produzca, los miofibroblastos activados deben ser eliminados y la matriz extracelular depositada debe ser degradada y eliminada. En la mayoría de casos, parece que estos procesos ocurren de forma sincrónica. Se desconoce cuáles de estos mecanismos de resolución están sub-vertidos en la FPI.

Sistemas de modelos de matriz extracelular

El paso del conocimiento de la biología de la matriz al desarrollo de nuevos bio-marcadores de diagnóstico y agentes terapéuticos para la FPI podría conseguirse con la mejora de los sistemas de modelos de matriz extracelular. Una variedad de sistemas de cultivo que imitan las propiedades mecánicas y la dimensionalidad de los tejidos in vivo están disponibles.

Un sistema ampliamente conocido son los geles de poliacrilamida modulables que pueden transmitir rigidez a la matriz. Estas matrices pueden estar recubiertas con proteínas de matriz extracelular y proporcionar un sustrato de cultivo biológica-mente relevante con rigidez apropiada (normal) o aumentada (fibrosis). Alterna-tivamente, la matriz extracelular descelularizada (obtenida de pulmones con FPI) puede ser cortada para crear “discos” de cultivos individuales que conservan tanto su rigidez nativa y su composición. Este sistema descelularizado tiene la ventaja de usar matrices completamente humanas.

Otras mejoras en los modelos de matriz extracelular son necesarias para incorpo-rar otras características mecánicas como la viscosidad, el flujo, el estiramiento, la presión hidrostática y la heterogeneidad.

286


Investigación en el desarrollo de modelos animales preclínicos

Tabla 3. Futuras líneas de investigación en modelos animales preclínicos

1. Los nuevos tratamientos deben ser estudiados en los modelos preclínicos tanto al inicio o fase inflamatoria como en la fase fibrogénica

2. La evaluación de la fibrosis debe incorporar tanto medidas bioquímicas de deposición de la matriz extracelular como evaluaciones histológicas de la arquitectura de pulmón

3. El papel de envejecimiento debe investigarse más en los modelos actuales

4. La expansión de modelos humanizados de fibrosis pulmonar es alentada

Utilidad de los modelos animales en la FPI

Aunque muchos investigadores se han basado en modelos animales para estu-diar la patogénesis de la fibrosis pulmonar, ninguno de los modelos actualmente disponibles refleja plenamente la naturaleza progresiva de la FPI o la histología de neumonía intersticial usual (NIU).

Además, los ensayos clínicos basados en señales de eficacia en los modelos ani-males (en particular, el modelo de bleomicina) hasta el momento no han logrado dar un tratamiento médico eficaz, llevando a algunos a cuestionar la utilidad de los modelos animales para el estudio de la patogénesis de la FPI y su tratamiento. Por otro lado, esta visión no refleja los hallazgos valiosos sobre los mecanismos de la fibrosis generados a partir de estudios en animales.

Modelos de ratón en fibrosis pulmonar

Aunque la instalación intratraqueal de bleomicina sigue siendo el modelo más co-múnmente usado de fibrosis pulmonar, otros agentes exógenos incluyendo sílice, radiación, isotiocianato de fluoresceína (FITC) y el amianto también han sido útiles para dilucidar los mecanismos patogénicos de la enfermedad. La sobreexpresión de mediadores fibrogénicos endógenos, tales como TGF-β, IL-13 y TGF-α, también se pueden utilizar para modelar la fibrosis pulmonar.

La sobreexpresión de TGF-β mediante un adenovirus o por la expresión transgéni-ca en las células epiteliales mediante doxiclina pone de manifiesto la capacidad de esta citoquina para promover la apoptosis de células epiteliales, la diferenciación de miofibroblastos y la producción de otro mediadores profibróticos.

Modelos genéticos se han desarrollado sobre la base de mutaciones identificadas en pacientes con fibrosis intersticial familiar, incluyendo la proteína del surfactante

287


C, la proteína del surfactante A2 y de componentes de la telomerasa. Sorprenden-temente, el modelado de estas mutaciones aún no se ha traducido en el desarrollo espontáneo de fibrosis, aunque algunos han producido un aumento de la suscep-tibilidad a los estímulos fibróticos, lo que indica que los modelos genéticos tienen potencial para mejorar la comprensión de las interacciones gen-entorno en la FPI. A medida que se identifican nuevos vínculos genéticos con la enfermedad, ya sea como variantes raras en los casos familiares o variantes comunes en FPI esporá-dica, el modelo murino mantiene la posibilidad de la disección de vías adicionales patogénicas en la fibrosis.

Otros enfoques en los modelos de fibrosis pulmonar

La FPI es dependiente de la edad en los seres humanos y se han puesto en mar-cha nuevos modelos de fibrosis en animales de más edad. Además, la eliminación genética del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) o la re-laxina dan como resultado espontáneo fibrosis pulmonar relacionada con la edad. Estos modelos serán importantes para ayudar a dilucidar los cambios biológicos que ocurren con el envejecimiento que hace que el pulmón sea más susceptible a la fibrosis. Adicionalmente, avances recientes han tratado de “humanizar” los modelos de fibrosis, utilizando enfoques tales como la infusión de fibroblastos hu-manos en ratones inmunodeficientes.

Investigación del papel de la inflamación y la inmunidad

Tabla 4. Futuras líneas de investigación en el papel de la inflamación y la inmunidad

1. Definir mejor las funciones y la importancia de poblaciones de células in-munitarias/inflamatorias específicas en todas las etapas de la FPI

2. Investigar si las células inmunes específicas o las citocinas que secretan puede ser manipuladas para disminuir la fibrosis pulmonar

3. Caracterizar y explorar vías endógenas que inhiben la inflamación y la fibrosis

Células inmunes adaptativas en la FPI

Aunque la falta de eficacia de los inmunodepresores en la FPI ha llevado a algunos investigadores a sugerir que la inflamación puede no desempeñar un papel en esta enfermedad, la activación del sistema inmune o la inflamación se encuentra constan-temente presente en los pulmones de pacientes con FPI. Los estudios en modelos animales de fibrosis pulmonar también han identificado importantes roles para algu-nas células inmunitarias adaptativas, incluyendo subconjuntos de células T CD4+.

288


Los fibrocitos en la FPI

Los fibrocitos se han implicado en la inmunopatogénesis de muchas enferme-dades caracterizadas por fibrosis y remodelación. Los fibrocitos se detectan con frecuencia en los pulmones y la circulación de pacientes con FPI. El incremento de fibrocitos circulante se asoció con una menor supervivencia en una cohorte prospectiva de sujetos con FPI.

Los modelos animales también han sugerido un papel potencial para los fibrocitos en el desarrollo y/o mantenimiento de la fibrosis pulmonar. Estas células combinan las propiedades proinflamatorias de los monocitos y las propiedades de remode-lación del tejido de los fibroblastos, y podían participar en la fibrosis a través de diversos mecanismos. Sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha no han determinado definitivamente su papel en la FPI.

Los macrófagos en la FPI

Los macrófagos poseen muchas funciones entre las que se incluye promover la fibrosis, incluyendo la regulación de la proliferación de fibroblastos, junto el reclu-tamiento y su activación, la regulación directa de los componentes de la matriz ex-tracelular, y la secreción de citoquinas y factores de crecimiento profibróticos. Los macrófagos también pueden poseer propiedades antifibróticas; sin embargo varios estudios recientes han atribuido estas funciones opuestas a diferentes poblaciones de macrófagos, distinguiendo las líneas de activación clásica (M1) y alternativa (M2), sugiriendo la activación de macrófagos M1 como antifibrótica, y la activación de macrófagos M2 como profibrótica o reguladora. Sin embargo, esta clasificación puede ser excesivamente simplista, dados los estudios en humanos recientes que demuestran que la mortalidad en FPI está asociada con aumento de las concen-traciones de los mediadores asociados tanto a macrófagos M1 y M2. Aunque los macrófagos pueden ser funcionalmente importantes en la FPI, muchas preguntas acerca de sus contribuciones a esta enfermedad siguen sin respuesta.

Detección de células inflamatorias y mediadores en la FPI

Los mediadores endógenos y mecanismos que, naturalmente, retrasan la progre-sión de la fibrosis puede ser capaz de ser explotados terapéuticamente, y su iden-tificación es por consiguiente de gran interés. Estos mediadores y mecanismos pueden incluir citoquinas inmunodepresoras como la IL-10, receptores como el IL-13Rα2 o el IL-1RA, células T reguladoras y varios subpoblaciones de mono-citos/macrófagos que han demostrado que pueden suprimir la inflamación y la fibrosis.

289


Investigación en determinantes genéticos, epigenéticos y ambientales

Tabla 5. Futuras líneas de investigación en determinantes genéticos, epigenéticos y ambientales

1. Utilizar enfoques genómicos para identificar nuevas vías que influyen en el desarrollo de la FPI

2. Identificar las formas de exposición para comprender mejor las interaccio-nes gen-ambiente en la FPI

3. Comparar las “ómicas” de la FPI con otras enfermedades pulmonares, fi-brosis en otros órganos y fibrosis pulmonar en otras especies

4. Estudios integrados a partir de datos de “ómicas” para desarrollar enfoques personalizados en la FPI

Progresos de la genómica en la FPI

En la última década, se han logrado avances significativos en identificar las cau-sas genéticas y las características genómicas de la fibrosis pulmonar. La aso-ciación de la FPI con un nucleótido común en el promotor del gen MUC5B ha sido recientemente confirmada por dos estudios de asociación del genoma, que también identificaron otros locus cromosómicos asociados a la FPI. Estos locus adicionales incluyen proteínas TOLLIP, que regulan negativamente la señalización del receptor Toll-like, y los genes asociados con la adhesión célula-célula y la reparación del DNA.

Las variantes del MUC5B y TOLLIP asociadas con IPF han sido vinculadas a la supervivencia, y el MUC5B también está asociado con anormalidades pulmonares intersticiales y con fibrosis en la población general. Por otro lado, variantes raras en los genes para las proteínas del surfactante (A y C) y componentes de la telomera-sa de manera similar se han identificado en la FPI esporádica y familiar. Mientras que estos resultados transforman nuestra actual comprensión de la predisposición genética a la FPI, estudios adicionales que utilicen todo el genoma, todo el exoma y la secuenciación de regiones específicas son necesarios para identificar todos los alelos de riesgo para desarrollar FPI.

Perfilar la fibrosis pulmonar utilizando nuevas técnicas

La aplicación e integración de otros enfoques “ómicos”, incluyendo el análisis de RNA codificante y no codificante, el epigenoma y el microbioma en la fibrosis

290


pulmonar, debe mejorar la capacidad de comprender, diagnosticar y tratar en úl-

tima instancia la FPI.

Estudios de perfiles de expresión génica clásicos han permitido progresar en el

conocimiento de la FPI, al pasar de caracterizaciones basadas en un peque-

ño número de muestras humanas o de los pulmones de ratón, a los análisis de

grandes cohortes que han llevado a identificación de múltiples genes relevantes.

Se ha avanzado en los nuevos perfiles de la FPI: se han descrito cambios rele -

vantes en la expresión de microRNA de pulmón y estudios encaminados a deter-

minar el metiloma del pulmón están en curso. Los investigadores ahora pueden

acceder a la web del Consorcio de Investigación Genómica del Pulmón (LGRC)

(http://www.lung-genomics.org/lgrc) y descargar perfiles de mRNA, microRNA,

metilación o perfiles de SNP de pulmones con FPI. Mientras que la mayor disponi-

bilidad de datos “ómicos” es alentador, la disponibilidad de la información “ómica”

todavía no se ha traducido a los enfoques de medicina personalizada que es más

precisa, predictiva y participativa.

Análisis de la funcionalidad de los genes

El éxito actual en la identificación de genes individuales y las diferentes vías de ac-

ción en la FPI aún no ha sido acompañado de la comprensión mecanicista de cómo

estos cambios genéticos, epigenéticos y del microRNA resultan en enfermedades

humanas. Vías identificadas por enfoques genómicos deben ser estudiados en

modelos preclínicos para entender los mecanismos relevantes de la enfermedad.

Además, los métodos de caracterización de perfiles podrían ayudar a identificar mo-

delos de animales preclínicos que imitan más estrechamente la FPI en humanos.

Interacciones de los genes y los factores ambientales

Una mejor comprensión del papel de los factores ambientales en la FPI requie-

re más esfuerzos epidemiológicos, incluyendo estudios en poblaciones de riesgo

como portadores de variantes genéticas asociadas con la enfermedad conocidos.

Varias herramientas están siendo desarrolladas en ciencias de estudio ambiental

para medir con precisión la exposición en tiempo real y la carga corporal de las

exposiciones anteriores, lo que se debe aplicar para estudiar la FPI siempre que

sea posible. Estudiar el transcriptoma o epigenoma humano para detectar exposi-

ciones que favorecen la fibrosis y daño acumulativo que favorece la fibrosis podría

tener un impacto significativo.

291


Más allá de FPI para entender la FPI

Uno de los principales desafíos en la interpretación de la información de la “ómica”

en la FPI es que es difícil determinar qué resultados de estos tipos de estudios son

específicos de la FPI. Para entender mejor la FPI, tenemos que ir más allá de una

sola enfermedad y considerar el empleo de los enfoques de la genómica, transcrip-

tómica y epigenética para comparar:

• La FPI con otras enfermedades pulmonares como las enfermedades pulmo-

nares intersticiales autoinmunes, las relacionadas con la exposición ambien-

tal, o las intersticiales en niños.

• La FPI con enfermedades fibróticas del hígado, riñón, corazón, y piel, y la FPI

con enfermedades pulmonares fibróticas en otras especies.

Estos estudios comparativos pueden facilitar el desarrollo de fármacos, en particular

de agentes que pueden ser eficaces para múltiples enfermedades fibróticas.

Investigación en el traslado de los hallazgos en la investigación al diagnóstico y al tratamiento

Tabla 6. Futuras líneas de investigación en el traslado de los hallazgos en la investigación al diagnóstico y al tratamiento

1. Establecer cohortes nacionales/internacionales de pacientes con FPI feno-típicamente y geográficamente diversos

2. Desarrollar/ampliar el acceso abierto a biobancos centralizados de tejidos de pacientes con FPI y sujetos control adecuados

3. Desarrollar una herramienta específica de medida de variables asociadas con el paciente

4. Elaborar, seleccionar y validar biomarcadores de la FPI y técnicas de imagen

5. Facilitar los ensayos clínicos mediante el establecimiento de una infraes-tructura con centros regionales de excelencia en FPI

6. Los ensayos clínicos deben incorporar el enriquecimiento de cohortes y es-trategias sistemáticas de biomarcadores, deben utilizar criterios de valora-ción clínicamente significativas cuando sea posible, y deben complementar los esfuerzos de establecimiento de cohorte de pacientes y la recolección de muestras biológicas

292


Avances en la clínica y estudios traslacionales en la FPI

Numerosos recientes logros en esta área incluyen: la estandarización del diagnós-tico de la FPI, la mejoría en el entendimiento de que la progresión de la FPI es muy variable, el desarrollo de nuevos sistemas de clasificación clínica, modelos de predicción y potenciales biomarcadores de la actividad de la enfermedad junto a publicaciones recientes de datos de ensayos clínicos llevados a cabo por la red IPFnet, una red de centros de investigación clínica de la FPI, y que la industria ha cambiado la práctica clínica.

Desarrollo de cohortes de pacientes con fenotipificación estandarizada y seguimiento longitudinal de datos clínicos

En la FPI, la heterogeneidad de la enfermedad sigue planteando desafíos para los estudios de la enfermedad humana, las decisiones de manejo y los ensayos clí-nicos. Los beneficios del establecimiento de cohortes bien definidas de pacientes con FPI con recogida estandarizada de datos clínicos y biológicos longitudinales para orientar futuras investigaciones clínicaspuede ser de gran utilidad. Por ejem-plo, la contribución del reflujo gastroesofágico y los autoanticuerpos en la patogé-nesis de la FPI y el papel de las exacerbaciones se podrían caracterizar mejor en este tipo de cohortes.

El establecimiento de estas cohortes también podría facilitar los estudios de vali-dación de variantes genéticas y biomarcadores y las características clínicas que se han vinculado a la progresión de la FPI. El principal obstáculo para la creación de estas cohortes es la falta de la coordinación de esfuerzos entre los actores clave (médicos, investigadores, grupos de pacientes y patrocinadores de ensayos clíni-cos) incluyendo agencias gubernamentales y compañías farmacéuticas.

El futuro en este tipo de investigación es la coordinación de esfuerzos nacionales/internacionales para crear cohortes de FPI mediante la estandarización clínica de los diferentes fenotipos de FPI al inicio del estudio y en el tiempo, la vinculación de estos datos a muestras biológicas longitudinales y el uso de estas cohortes para el análisis genético, de biomarcadores, clínico y otros estudios para desarrollar nuevos diagnósticos y tratamientos en la FPI.

Bancos de muestras biológicas

La investigación traslacional que une las vías moleculares a los fenotipos de la enfermedad requiere de biobancos completos de muestras de tejido y biológicas de cohortes clínicos cuidadosamente fenotipados. De cara al futuro, los esfuerzos

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de los biobancos de apoyo a la investigación traslacional necesitan ser ampliados de manera sistemática y coordinada, junto con los esfuerzos para es-tablecer poblaciones bien definidas de FPI. La estandarización de las colecciones de muestras, establecer acuerdos para hacer estos biobancos de acceso abierto y el desarrollo de aspectos normativos de la investigación clínica son puntos que todavía quedan para ser resueltos por todos los interesados.

Validación de biomarcadores

Los biomarcadores que sean biológicamente relevantes mejorarán el enfoque diag-nóstico, el manejo clínico y el rendimiento de los ensayos terapéuticos para la FPI. Los obstáculos para el desarrollo de biomarcadores fiables son la inversión necesaria para su validación, la heterogeneidad de la enfermedad y el establecimiento de una vía específica para el desarrollo de biomarcadores y su calificación y validación.

Numerosos biomarcadores potenciales han sido examinados en la FPI, incluidos parámetros de función pulmonar y radiológicos, variables relacionadas con el pa-ciente y marcadores moleculares. Variables de función pulmonar como la FVC, la DLCO, la TLC, la tolerancia al ejercicio y la oxigenación han sido utilizados como medidas de la evaluación de la gravedad de la enfermedad, la progresión y la ca-pacidad de respuesta a las intervenciones terapéuticas.

Los estudios radiológicos, especialmente los que utilizan tomografía computariza-da de alta resolución (TCAR), juegan un papel integral en el diagnóstico de la FPI y pueden ser útiles en la evaluación de la gravedad de la enfermedad. Patrones estructurales y medidas semicuantitativas de las características radiográficas in-dividuales se han utilizado para definir la progresión de la enfermedad, pudien-do mejorar nuestra capacidad para controlar la progresión de la enfermedad y la respuesta terapéutica. Varias escalas de valoración de síntomas asociadas a los pacientes, adaptados de otros trastornos pulmonares y que incluyen diversas medidas de la disnea y de la calidad relacionada con la salud de vida se han uti-lizado para evaluar la progresión longitudinal de la FPI y la respuesta terapéutica. La colaboración en la investigación futura para desarrollar biomarcadores útiles en FPI es una vía fundamental de investigación en el futuro.

El desarrollo y el impacto de los ensayos clínicos fase I/II/III

Aunque se han realizado una serie de ensayos clínicos de fase III de alta calidad, la mayoría de los ensayos clínicos terminados en FPI han sido de fase II. El nivel de estos estudios ha mejorado considerablemente, y ha probado la viabilidad de ensayos de alta calidad, globales, aleatorizados y controlados en esta enfermedad.

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Los principales obstáculos reconocidos para el desarrollo de ensayos incluyen la confusión sobre las estrategias para la medición de la progresión de la enfermedad y el debate actual con respecto a la variable principal óptima.

Aunque las variables funcionales pulmonares se han correlacionado con la super-vivencia, un sustituto válido para la supervivencia en los ensayos clínicos pivotales, sigue siendo un tema controvertido y un área clave de debate. El enfoque más común de estudio ha incluido el uso de los criterios de la ATS/ERS/JRS/ALAT para el diagnóstico de la FPI y el uso como variable principal de la FVC, que algunos abogan que es el criterio de valoración clínica más práctico para ensayos en FPI. Algunos expertos han propuesto recientemente que, en ausencia de criterios de valoración indirectos validados, la mortalidad por todas las causas y las hospita-lizaciones no electivas serían variables clínicas más apropiadas que la FVC en ensayos clínicos de fase III. Si bien estas variables pueden ser ideales en la FPI, otros expertos han argumentado que los ensayos clínicos de FPI basados en ellos sería prohibitivamente grandes y/o demasiado caros, ya que solo una minoría de pacientes con FPI leve-moderada experimentan progresión de la enfermedad en el curso de los ensayos clínicos.

Una posible solución a esta controversia es el uso de una estrategia de cohortes que permita un estudio de población más homogénea que experimenta un mayor núme-ro de eventos. Una optimización en el estudio de cohortes de pacientes con FPI po-dría aumentar la eficiencia de los estudios clínicos de la FPI, permitiendo estrategias clínicas y de base molecular para determinar el número de pacientes, maximizar el poder estadístico y promover la futura evaluación de un biomarcador sustituto.

En la actualidad, sin embargo, la falta de infraestructura clínica integrada, el coste de desarrollo de fármacos clínicos, las preocupaciones sobre la propiedad intelec-tual y la alta tasa de fracaso de los fármacos investigados hasta la fecha plantean desafíos para los esfuerzos de ensayos clínicos en FPI.

Conclusiones

En conclusión, estamos viviendo unos tiempos en la FPI en los que, aunque todavía existen grandes incógnitas respecto a esta enfermedad, nuevas áreas de investiga-ción están apareciendo que hacen pensar que la investigación en la fibrosis pulmo-nar puede progresar y, de esta manera, poder tener tratamientos adecuados que permitan mejorar el pronóstico de los pacientes. Las próximas generaciones de in-vestigadores en la FPI han de tener en cuenta las líneas de investigación propuestas como vías de futuro para evolucionar en el conocimiento de la enfermedad.

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Fibrosis pulmonar idiopática

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