Fisiopato SICA

Rev Esp Cardiol Supl 2004;4:13G-24G 13G

Los sndromes coronarios agudos (SCA) constituyen unconjunto de entidades clnicas con un comn denomina-dor, la obstruccin parcial o total de una arteria por untrombo provocado por la rotura o erosin de una placavulnerable, que se traduce en complicaciones clnicas se-cundarias a isquemia o necrosis miocrdica. Su significati-va incidencia en los pases desarrollados y el notable in-cremento de eventos cardiovasculares en los pases endesarrollo generan un alto impacto en los recursos socioe-conmicos, adems de inhabilitar vidas en el momento demayor produccin y utilidad social de los individuos.

Los nuevos avances aportados por la gentica y la bio-loga molecular en el conocimiento de la aterognesis,sustrato principal en la etiologa de los sndromes corona-rios agudos, nos conducen a nuevos horizontes. Un pun-to de partida es la disfuncin endotelial y la interaccin denuevos actores, como el eje inmunidad-inflamacin, laapoptosis celular, el factor tisular y otros, adems de unconjunto de factores que favorecen la hipercoagulabilidado vulnerabilidad de la sangre y nos introducen en el con-cepto de paciente de alto riesgo, que es el pacienteportador de una placa vulnerable o de alto riesgo aso-ciada a sangre vulnerable y/o miocardio vulnerable.

Los 3 paradigmas para un dogma estn representados,en este nuevo escenario, por los notables avances en elconocimiento de la fisiopatologa (primer paradigma), quenos conducen necesariamente a nuevos enfoques diag-nsticos, entre ellos mltiples biomarcadores y tcnicas deimgenes noveles para caracterizar la placa de alto riesgo(segundo paradigma), y sumarn su aporte sustancial quenos llevar finalmente a nuevas estrategias teraputicascombinadas (tercer paradigma) apoyadas en el control dela inflamacin y la inmunomodulacin. Esperamos que losnuevos estudios en curso, sustentados en la medicina ba-sada en la evidencia, nos permitan demostrar claramentela trascendencia de esta hiptesis y nos conduzcan a undogma o doctrina basado en estos nuevos conceptos.

Palabras clave: Fisiopatologa. Sndromes isqumicosagudos. Aterosclerosis.

IN F L U E N Z A, I N F E C C I N, AT E RO S C L E RO S I S Y P R E V E N C I N

Fisiopatologa de los sndromes coronarios agudos.Tres paradigmas para un nuevo dogmaJorge O. Vilarioa, Ricardo Esperb y Juan J. Badimnc

aHospital Alejandro Gutirrez. Venado Tuerto. Santa Fe. Universidad del Salvador. Buenos Aires.Argentina. bHospital Militar Central. Buenos Aires. Universidad del Salvador. Buenos Aires. Argentina.cCardiovascular Biology Research Laboratory. Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute. MountSinai School of Medicine. New York. Estados Unidos.

Correspondencia: Dr. J.O. Vilario.Hospital Alejandro Gutirrez. Casey 632. Venado Tuerto (2600). Santa Fe. Argentina.Correo electrnico: [email protected]

Pathophysiology of Acute Coronary Syndromes.Three Paradigms for a New Dogma

Acute coronary syndromes are a group of clinical enti-ties with a common denominator: the partial or total obs-truction of a coronary artery by a thrombosis caused byrupture or erosion of a vulnerable plaque. This translatesas clinical complications secondary to ischemica or myo-cardial necrosis. The significant incidence of cardiovascu-lar events in industrialized countries and their notable in-crease in developing countries have a huge impact onsocioeconomic resources in addition to truncating lives atthe peak of a persons productivity and social usefulness.

Novel advances in genetics and molecular biology haveshed light on atherogenesis, the main etiological substratein acute coronary syndromes, taking us to new horizons.Endothelial dysfunction and its interaction with newly des-cribed factors such as the immunity-inflammation axis, cellapoptosis, and the role of tissue factor and other factors,are some starting points. In addition, valuable informationhas come from studies of the various factors that favor hy-percoagulability (vulnerable blood). Taken together, thesenew factors lead us to the concept of the high-risk patientwith a vulnerable or high-risk plaque associated with vul-nerable blood, vulnerable myocardium, or both.

The three paradigms for a dogma are represented inthis new scenario by the outstanding advances in ourknowledge of pathophysiology (first paradigm), which le-ads us necessarily to a new diagnostic focus onamongother factorsmultiple biomarkers and novel imagingtechniques for characterizing high-risk plaques (secondparadigm). The substantial contributions from these twoareas will merge with new combined therapeutic strate-gies (third paradigm) underpinned by the control of in-flammation and immunomodulation. In anticipation of thefindings of studies now under way based on evidence-ba-sed medicine, it is expected that subsequent findings willallow us to clearly demonstrate the transcendence of thishypothesis and lead us to a dogma, or doctrine, based onthese novel concepts.

Key words: Pathophysiology. Acute coronary syndro-mes. Atherosclerosis.

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INTRODUCCINLas enfermedades cardiovasculares y sus complica-

ciones trombticas constituyen la causa ms frecuentede morbilidad y mortalidad en los pases desarrolladosdel mundo occidental. Se calcula que provocan 16,6millones de muertes por ao, de las cuales casi la mitadson debidas al infarto agudo de miocardio1. En los lti-mos 20 aos se ha observado una estabilizacin de lamortalidad cardiovascular relacionada con la prolonga-cin de la vida. Sin embargo, en Estados Unidos se haregistrado un incremento entre las mujeres con unamuerte cada minuto, lo que representa medio milln demuertes al ao y supera las otras 7 causas siguientes dedefuncin, con un alto impacto socioeconmico debidoa la conversin del paciente agudo en crnico2. En lospases en vas de desarrollo se aprecia un incrementode su prevalencia; por ejemplo, en Argentina se observauna tasa de mortalidad bruta de 250,6 casos por100.000 habitantes, lo cual significa 19.000 muertespor infarto agudo de miocardio por ao, con mayor in-cidencia en las grandes ciudades de la regin central3.

Los sndromes coronarios agudos (SCA) configuranla expresin ms frecuente y actualmente se prefieresu clasificacin en sndromes isqumicos sin elevacindel segmento ST (angina inestable e infarto de miocar-dio [IM] sin supradesnivel del segmento ST) y conelevacin del segmento ST (IM con supradesnivel delsegmento ST)4, basada en el hecho fisiopatolgico dela rotura o erosin de la placa con trombo con unaobstruccin parcial o total del vaso coronario. Se haregistrado un marcado incremento de los primeros yuna estabilizacin o disminucin de los segundoscomo causa de admisin hospitalaria de los pacientes5.

En los ltimos 20 aos se ha observado un notableincremento en el conocimiento bsico y clnico de lagnesis, la progresin y las complicaciones de la enfer-medad aterotrombtica, sustrato etiopatognico de losSCA. El concepto inicial de la rotura o erosin de unaplaca vulnerable, como causa clnica de los SCA, se hacomplicado bastante recientemente. De hecho, hoy dase tiene en cuenta el concepto de paciente vulnerableo de alto riesgo, que es el que presenta una mayorprobabilidad de presentar eventos cardiovasculares enlos prximos aos. El riesgo de este paciente vulnera-ble sera el resultado de la suma de la presencia de unaplaca vulnerable y de una sangre vulnerable6. Estu-dios recientes han demostrado claramente la posibili-dad de que un mismo paciente tenga varias placas ro-tas, aunque slo una de ellas sea la causante de lamanifestacin clnica; del mismo modo, se ha estable-cido la posibilidad de presentar una SCA sin rotura dela placa6,7. En estudios post mortem se ha observado lapresencia de ciertos factores cardiovasculares (taba-quismo, diabetes, hiperlipidemia) como causantes deun evento, sin que mediara la rotura de una lesin ate-rosclertica6,8.

Paradigma significa un nuevo modelo, mientras quedogma, palabra tambin derivada del griego, es el fun-damento de una doctrina establecida. Estas nuevas evi-dencias fisiopatolgicas que constituyen el primer para-digma tienen importantes influencias en las conductasdiagnsticas (segundo paradigma) y en los tratamientosestablecidos (tercer paradigma). Probablemente, juntosgeneren en el futuro el nuevo dogma de los SCA.

PRIMER PARADIGMA: LA NUEVA BIOLOGALos diferentes aspectos de la fisiopatogenia de la ate-

rotrombosis han evolucionado sustancialmente. En laactualidad se acepta la inclusin de complejos procesosbiolgicos, como inflamacin, apoptosis, la presenciadel factor tisular, activadores del sistema inmunolgicoy otros factores ambientales que, en conjunto, constitu-yen una verdadera ecuacin de variables con un sustra-to esencial de isquemia la cual, segn las circunstan-cias, determinar la aparicin de un accidente coronarioagudo.

La aterosclerosis es una enfermedad sistmica quecomienza en la niez, incluso en la vida prenatal. Enestudios recientes se ha demostrado que fetos nonatosya presentaban lesiones del tipo de las estras grasasen diferentes territorios vasculares, y que estaban rela-cionados con el grado de hipercolesterolemia de lamadre9. La primera manifestacin funcional de altera-cin arterial es la disfuncin endotelial y precede a laprimera manifestacin anatmica de alteracin arte-rial, que es la estra grasa. En estudios efectuados conIVUS (ultrasonidos intracoronarianos) en corazonesde donantes para trasplante cardaco, con un umbral de0,5 mm de engrosamiento intimal, se ha hallado unarelacin directa entre la edad del donante y la inciden-cia de la enfermedad arteriosclertica en el corazndonado; as, por ejemplo, la prevalencia de enferme-dad coronaria era del 37% en la dcada de los 20 aos,del 71% en la dcada de los 40 aos y > 85% en losmayores de 50 aos9,10. La aparicin generalizada depequeas placas ateromatosas, llamadas vulnerablespor su aspecto histopatolgico o de alto riesgo porsus implicaciones pronsticas, es la causa principal,junto con su posterior rotura, de los eventos y las com-plicaciones en el territorio coronario.

La aterotrombosis es la enfermedad caracterizadapor 4 conceptos: es una enfermedad difusa, las lesio-nes son muy heterogneas, es ms importante la com-posicin de las lesiones que su severidad y, finalmente,es una enfermedad multifactorial.

1. Primer concepto: es una enfermedad difusa por-que un subestudio del Framingham de 5.209 pacientesseguidos durante 10 aos ha demostrado que los quepresentaban un IM tenan un 33% de posibilidades depresentar un accidente cerebrovascular (ACV) o unavasculopata perifrica en los prximos aos. De igual

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modo, un tercio de los pacientes que presentaba unACV como primera manifestacin podra padecer unIM, y viceversa10.

2. Segundo concepto: la aterosclerosis es una enfer-medad heterognea o multiforme, ya que se puedenencontrar al mismo tiempo lesiones arteriales en dis-tintos estadios de evolucin en diferentes lechos arte-riales de un mismo sujeto. En estudios recientes se hademostrado con el uso de IVUS que pacientes conSCA tenan mltiples placas inestables y en distintosestadios de evolucin11.

3. Tercer concepto: es ms importante la composi-cin que la severidad de las lesiones, ya que segn unmetaanlisis12 con estudios efectuados en pacientesque fallecieron por causa cardiovascular, en el 75% delos casos la lesin causante del acontecimiento podaser clasificada como vulnerable12. Estas placas, quegeneralmente son excntricas y producen una estenosis< 50%, tienen un gran contenido lipdico extracelularseparado del lumen arterial por una cpsula delgada, ycon abundante infiltracin de monocitos/macrfagos y linfocitos T que expresan una actividad inflamatoriaintensa, especialmente en su hombro. Por el contrario,las placas fibrosas o estables son ms concntricas,con ncleos lipdicos intracelulares, sin signos de acti-vidad inflamatoria y cubiertas por gruesas capas de co-lgeno. Estas placas vulnerables modifican el con-cepto tradicional por este nuevo paradigma y generanla necesidad de nuevos enfoques diagnsticos, ya quela mayora de estas pequeas placas inestables son di-fciles de detectar o de reconocer mediante la angio-grafa convencional, considerada anteriormente el pa-trn de referencia por su sensibilidad diagnstica. Enla actualidad se prefiere cambiar la denominacin deplaca vulnerable por la de placa de alto riesgopara englobar, de este modo, a todas las lesiones que,sin las caractersticas histolgicas de las placas vulne-rables, tambin son causantes de lesiones en los terri-torios carotdeos y vasculares perifricos.

4. Cuarto concepto: se ha involucrado a ms de 270factores reconocidos que participaran en la enferme-dad aterosclertica, entre ellos los factores de riesgoclsicos: hipercolesterolemia, hipertensin arterial, ta-baquismo, diabetes, sedentarismo y herencia cardio-vascular, y los denominados nuevos factores de riesgoo no tradicionales: hiperhomocisteinemia, lipoprotenaLp(a), agentes infecciosos como Chlamydia pneumo-niae, Helicobacter pylori, citomegalovirus y Bacte-roides gingivalis, as como la microalbuminuria, losfactores inflamatorios (protena C reactiva [PCR], sus-tancia amiloidea srica y recuento de glbulos blan-cos) y factores protrombticos (PAI-1, dmero D, fac-tor de von Willebrand e hiperfibrinogenemia). Todosellos contribuyen en mayor o menor grado a los cua-dros isqumicos agudos y generan el cuarto concepto:la aterosclerosis es una enfermedad polignica, multi-factorial, inflamatoria e inmunolgica12-14.

FASES DE LA ATEROTROMBOSIS.EL CAMINO QUE CONDUCE A LOSSNDROMES CORONARIOS AGUDOS

Desde la iniciacin de la placa ateromatosa en la pri-mera infancia o en la vida prenatal, su desarrollo hasta laedad adulta y su posible complicacin provocada por ro-tura o erosin de la capa fibrosa, todos los mecanismosfisiopatolgicos estn basados en la interaccin, retroali-mentacin y potenciacin del eje inflamacin-trombosis.Su gnesis se inicia con la disfuncin endotelial, y estamisma disfuncin es la que posibilitar su modulacin avulnerable o estable, permitir su progresin o provocarsu regresin, y la proteger de la rotura o la erosin o ladesproteger facilitando el accidente isqumico agudo.

Disfuncin endotelial.Una ventana a la biologa molecular

La disfuncin endotelial es un fenmeno sistmi-co, reversible, que se puede considerar como el sn-toma patolgico inicial del proceso aterosclerti-co14,15. El endotelio, cuando funciona normalmente,es un rgano de un trilln de clulas que producenms de 60 molculas, las cuales contribuyen a la ho-meostasis y la hemostasis vascular mediante la regu-lacin de la vasodilatacin arterial, la inflamacin yproliferacin celular, y la modulacin de la trombo-sis-fibrinlisis. En estado disfuncionante se caracte-riza por la disminucin de la biodisponibilidad devasodilatadores antiaterognicos, representada porsu molcula principal, el xido ntrico (NO), quepermite la alteracin del equilibrio homeosttico afavor de los vasoconstrictores proaterognicos y pro-trombticos, como la angiotensina II (A-II). Este de-sequilibrio conduce a una reduccin de la capacidaddel endotelio de mantener la homeostasis del medioque se denomina disfuncin endotelial, aunque otrosautores prefieren nominarla activacin endotelial.Esta situacin facilita la permeabilidad endotelialpara el paso de lpidos, favorece la oxidacin de laslipoprotenas, la inflamacin, la proliferacin de c-lulas musculares lisas, la deposicin o lisis de la ma-triz extracelular, la activacin plaquetaria y la trom-bognesis16. Por otra parte, el endotelio tambinregula, como se ha mencionado con anterioridad, laproduccin de factores trombticos y antitrombti-cos, fibrinolticos y antifibrinolticos, factores decrecimiento, protenas inmunognicas y sustanciasproinflamatorias (fig. 1).

Las placas ateromatosas tienden a localizarse en lasbifurcaciones arteriales, y esta selectividad seala laimportancia de las condiciones reolgicas del flujosanguneo en la determinacin del lugar donde se ubi-ca la placa. Ms an, la expresin gentica de las clu-las endoteliales es modulada por los cambios agudosde las condiciones de flujo17.



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Un endotelio disfuncionante genera un entorno pro-aterognico caracterizado por inflamacin, prolifera-cin y estado protrombtico que favorecen la instala-cin de la aterosclerosis17. Adems, los mediadoresderivados de las plaquetas, como la serotonina, indu-cen vasoconstriccin en presencia de un endotelio acti-vado18,19, y la respuesta vasoconstrictora es magnifica-da por la liberacin de endotelina 120, el ms poderosode los vasoconstrictores de la economa, cuya concen-tracin se encuentra siempre elevada en el plasma delos pacientes ancianos con aterosclerosis avanzada yen las lesiones coronarias causantes21,22.

La disfuncin endotelial est involucrada en el re-clutamiento de clulas inflamatorias dentro de la nti-ma arterial y la iniciacin del proceso aterosclertico,para lo cual el endotelio expresa molculas de adhe-sin celular como selectinas (molculas de adhesinvascular celular [V-CAM] e intercelular [I-CAM]), ysintetiza y libera citocinas inflamatorias y protenasquimiotcticas que contribuyen a la migracin y pene-tracin de monocitos y linfocitos T en la pared arterial.Los monocitos instalados en el subendotelio se activany transforman en macrfagos que retroalimentan la in-flamacin y producen quimiotactinas, que continanreclutando nuevos monocitos. Paralelamente, las clu-las musculares lisas se modulan a secretoras y generancolgeno y proteoglucanos que construirn la capa fi-brosa23.

Los factores de riesgo clsicos (hipercolesterolemia,diabetes, hipertensin arterial, tabaquismo, sedentaris-mo, obesidad, etc.) y algunos de los llamados nuevosfactores de riesgo (hiperhomocisteinemia, depresin,

infecciones, etc.) tienen todos el comn denominadorde provocar una sobreproduccin de especies reactivasde oxgeno que generan un estado de estrs oxidati-vo24. Este estado, directamente o a travs de las pro-tenas calentadoras-60 (Heat Shock Protein-60), blo-quea el inhibidor del factor nuclear kappa-beta (I-)permitiendo su replicacin. El factor nuclear kappa-beta (NF-) es un factor de transcripcin que regulavarias decenas de genes involucrados en la inflama-cin que liberan diversas citocinas proinflamatorias,como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), lasinterleucinas (IL) IL-1, IL-6, molculas de adhesinleucocitarias, quimocinas y quimiotactinas. Varias deestas citocinas provocan inhibicin de la actividad dela xido ntrico sintetasa constitutiva endotelial (ONS-III), lo que reduce la biodisponibilidad de NO, mien-tras favorecen la sntesis y la actividad de la A-II, loque promueve una franca reaccin inflamatoria con elconsiguiente dao celular20-24. A su vez, muchas de lascitocinas proinflamatorias inducen la replicacin delNF- y, de esta manera, retroalimentan el circuito in-flamatorio25. Por estas razones, el estrs oxidativo esconsiderado como el disparador inicial que induce dis-funcin endotelial, y es el mecanismo patognico co-mn que relaciona los efectos de los factores de riesgosobre el endotelio.

Recientemente, el grupo de Hill et al26 comunic elvalor de las denominadas clulas endoteliales progeni-toras. Este tipo de clulas madre o stem cell de m-dula sea tiene la capacidad de migrar desde su origeny regenerar las clulas endoteliales de los vasos del or-ganismo durante toda la vida. La concentracin plas-



Fig. 1. Mecanismos de homeos-tasis presentes en el endotelionormal y su alteracin en la acti-vacin o disfuncin endotelial13.CAM: molculas de adhesin ce-lular; CML: clulas musculares li-sas; ET-1: endotelina 1; FT: factortisular; M-CSF: factor estimulantedel macrfago; MCP-1: protenaquimiesttica de monocitos 1;MMP: metaloproteinasas matri-ciales; NO: xido ntrico; PAI-1:inhibidor 1 del t-PA; PGI2: prosta-ciclina; t-PA: activador tisular delplasmingeno; TxA2: tromboxanoA2; VEGF: factor de crecimientodel endotelio vascular.

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mtica de estas clulas disminuye con la edad, y sunmero en el plasma se relaciona con la respuesta va-sodilatadora dependiente del endotelio y con la pre-sencia de factores de riesgo asociados. Su cuantifica-cin en el plasma guarda una relacin inversa con elpromedio de riesgo de Framingham, reducindose enlos pacientes con riesgo intermedio-alto. Esto explicala disminucin presente en pacientes con SCA, en loscuales su nmero desciende a valores mnimos; estoexpresa la prdida del poder regenerador del endotelioy favorece los fenmenos de apoptosis y erosin endo-telial.

En esta etapa inicial se reconocen 3 niveles de alte-racin endotelial: a) la activacin endotelial, fenme-no inicial que ejercita el endotelio diariamente paramantener la homeostasis de las mltiples funcionesque regula; b) la disfuncin endotelial leve, por la cuallos mltiples factores de riesgo alteran la regulacindel endotelio y comienzan a primar acciones de au-mento de produccin de molculas de adhesin yproinflamatorios con la produccin elevada de citoci-nas; este estadio es potencialmente reversible con fr-macos protectores del endotelio, y por ltimo c) la fasede disfuncin endotelial avanzada, con profundas alte-raciones anatmicas y funcionales que conducen a me-canismos inflamatorios y protrombticos. Adems, alconstituir una etapa ms terminal, la respuesta terapu-tica no siempre es efectiva. En todas estas etapas, eldenominador comn y sustrato fisiopatolgico presen-te en todas ellas es la endotelitis, que progresa desdelas fases iniciales a las avanzadas y establece el puentecon la trombosis, factor que hace evolucionar a saltosla entidad aterosclertica y conduce a sus temidascomplicaciones, como los SCA14. Nuestro grupo ob-serv que la respuesta vasodilatadora dependiente delendotelio, valorada mediante el test de isquemia bra-quial en pacientes portadores de angina inestable, esprcticamente nula comparada con la de los pacientescon factores de riesgo clsicos. Se postul el conceptode endotelio atontado para explicar la baja respuestavasodilatadora en los cuadros agudos, en comparacincon el endotelio hibernado, que es el que se cuanti-fica en presencia de factores de riesgo y, de este modo,genera un factor facilitador de la rotura de una placade alto riesgo que desencadena un accidente isqumi-co agudo27 (fig. 2).

El modelo unificado propuesto a fines de la dcadapasada tiene plena vigencia en la actualidad. ste sos-tiene que los mltiples factores de riesgo generan es-trs oxidativo y por este mecanismo conducen a la dis-funcin endotelial en toda su magnitud. En losestadios avanzados predominan los mecanismos de va-soconstriccin, proliferacin celular, inflamacin ytrombosis. Todos ellos actan segn la denominada teora de la respuesta a la lesin28. La disfuncin en-dotelial, no slo contribuye a la instalacin de la ate-roesclerosis, sino que es la causante de su progresin,

del control de su regresin, de la falta de proteccin delas placas de alto riesgo que permite su rotura, de lainstalacin del trombo obstructivo u oclusivo, y hastade su posible fibrinlisis, por lo que es el factor msimportante de todas las etapas de la enfermedad atero-trombtica.

Eje inflamacin-inmunidad y aterotrombosis Hay un creciente nmero de investigaciones bsicas

y clnicas que relacionan la inflamacin y la atero-trombosis28-30. La aterognesis se inicia en reas vascu-lares donde las clulas endoteliales comienzan a ex-presar molculas de adhesin celular selectivas en susuperficie que involucran diferentes clases de leucoci-tos. En particular, la VCAM-1 liga precisamente losmonocitos y los linfocitos T, que son los que se en-cuentran en el inicio del desarrollo del ateroma experi-mental. Los ratones manipulados genticamente parano producir VCAM-1 retrasan o detienen el desarrollode las placas ateromatosas29,30.

Al principio, los leucocitos ruedan sobre la superfi-cie endotelial, luego se adhieren y posteriormente pe-netran en la ntima por los espacios intercelulares,atrados por protenas quimiotcticas causantes de estamigracin. ste es el caso de la protena quimiotcticade monocitos 1 (MCP-1), que es la encargada de laatraccin y migracin de los monocitos hacia los sitiosdonde se est formando la lesin inicial del ateroma31.Una vez adheridos e introducidos en la ntima por ac-cin de las VCAM-1 e ICAM-1, los leucocitos no sloparticipan del proceso inflamatorio, sino que lo retroa-limentan y perpetan. Los macrfagos expresan recep-tores carroeros (scavenger receptors) que fagoci-tan las lipoprotenas especialmente modificadas por laoxidacin (LDL oxidadas), lo que genera las clulasespumosas (foam cells).

El proceso inflamatorio no slo es el promotor de la



Fig. 2. Funcin endotelial alterada en la angina inestable. Endotelioatontado, lo que demuestra una respuesta vasodilatadora fuerte-mente deprimida comparada con la expresada en presencia de facto-res de riesgo27.AI: angina inestable; Col: colesterol; FR: factores de riesgo.

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iniciacin y progresin de la ateroesclerosis, sino quecontribuye decisivamente a la precipitacin de lascomplicaciones trombticas. El macrfago activado,muy abundante en el ateroma, puede producir enzimasproteolticas, como las metaloproteinasas matriciales(MMP), familia de ms de 20 componentes que inclu-ye colagenasas, gelatinasas y elastasas, capaces de de-gradar los componentes de la capa fibrosa protectoradel ateroma, adelgazndola, debilitndola y hacindolasuceptible a la rotura. Se ha comunicado32 la presenciade 3 metaloproteinasas (colagenasas) intersticiales enel ateroma, MMP-1, 8 y 13.

Las clulas musculares lisas de la pared arterial mi-gran alrededor del ncleo lipdico y se modulan fenot-picamente de contrctiles a secretoras, produciendocolgeno y proteoglucanos que conformarn la capa fi-brosa de la placa. Los linfocitos T liberan interferngamma en el seno de la placa que inhibe la sntesis decolgeno por las clulas musculares lisas de la paredarterial, lo que limita su capacidad de renovar el col-geno que refuerza la cubierta de la placa33. Por otraparte, el interfern gamma activa la produccin deMMP por parte de los macrfagos.

Todas estas clulas que se encuentran en la pared ar-terial, endoteliales, musculares lisas, macrfagos y lin-focitos T, una vez activadas son capaces de producirfactor tisular, que es el principal disparador del proce-so de coagulacin y, por tanto, uno de los factores pri-mordiales de la trombognesis de la placa. Los media-dores inflamatorios modulan la expresin del factortisular por los macrfagos activados, lo cual demuestrauna relacin comprobable entre inflamacin y trombo-sis33.

Los marcadores serolgicos de inflamacin, comola PCR34,35, la IL-635, la sustancia amiloide srica A36,la ICAM-1 soluble37, y el CD40L38, acompaan confrecuencia a las diversas manifestaciones de enferme-dad coronaria. En mltiples investigaciones multicn-tricas, el incremento de sus concentraciones sricas secorrelacion con un pronstico adverso, que refleja lacontribucin de la inflamacin como instigadora de lainestabilidad de la placa aterosclertica.

En opinin de Libby et al39, esta representacinmultifactorial de la aterognesis va de un extremo deluniverso representada por la hipercolesterolemia fa-miliar, donde en su gnesis contribuye fuertemente elcolesterol unido a lipoprotenas de baja densidad(cLDL), al otro extremo representado por la arteriopa-ta postrasplante cardaco, donde el mecanismo prin-cipal es una fuerte activacin del sistema inmunolgi-co. En el medio de este horizonte, la aterosclerosishabitual es una entidad mixta entre los factores clsi-cos y los factores con estmulo inmunognico. Lasplacas ateroesclerticas en desarrollo estn infiltradasno slo de macrfagos, sino de linfocitos T(CD4)Th,llamados helper o de ayuda, y linfocitos T (CD8), lo

que sugiere fuertemente una respuesta inmunolgicaespecfica. Sin embargo, an no hay acuerdo entre los investigadores respecto a la atribucin de esa res-puesta a un protagonismo protector o deletreo en eldesarrollo de la placa. En efecto, los linfocitosT(CD4)Th1 producen TNF-, interfern gamma e IL-2, todas sustancias proinflamatorias que activan losmacrfagos y causan las reacciones de hipersensibili-dad tarda. Por el contrario, los linfocitos-T(CD4)Th2generan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, todas ellas molcu-las antiinflamatorias que promueven respuestas poranticuerpos e inhiben enrgicamente la actividad delos macrfagos40,41.

En las placas aterosclerticas de animales de experi-mentacin y en humanos se ha podido determinar lapresencia de citocinas inflamatorias producidas por lavariante de linfocitos T(CD4)Th1, como interferngamma e IL-12, con un microambiente proinflamato-rio semejante al de la artritis reumatoidea42-46. En cam-bio, en otros estudios no se las pudo detectar, lo quehizo sospechar una reduccin de la actividad inflama-toria, por lo que se cree que el equilibrio entre las va-riantes de linfocitos T(CD4) Th1 y Th2 puede desem-pear un papel primordial en la progresin o regresinde la placa. En este sentido, se ha demostrado que lasestatinas desempean una actividad inmunomodula-dora47,48.

POLIMORFISMOS GENTICOS,INFLAMACIN Y ROTURA DE LA PLACA

Recientes publicaciones de Maseri et al49 encuadrar-an el complejo mosaico del determinismo que llevan losSCA. En un extremo, se encuentra un paciente joven sinfactores de riesgo, con una puntuacin de Framinghamde bajo riesgo, una dieta y un ejercicio regular apropia-dos y que desarrolla un IM, con una angiografa poste-rior que revela mltiples lesiones coronarias que requie-ren ciruga de revascularizacin miocrdica. En el otroextremo del espectro se encuentra un paciente de edadavanzada con mltiples factores de riesgo, una puntua-cin de Framingham de alto riesgo, obeso, sedentario ydiabtico. Este paciente, paradjicamente, se encuentraasintomtico a los 92 aos de edad. Estos ejemplos lmi-te representan los extremos de un universo complejo,donde mltiples factores clsicos, noveles y genticosinteractan de manera muy variada. Recientemente sehan descubierto numerosos polimorfismos genticos. Lamutacin del gen MEF2A presente en el cromosoma 13que codifica numerosos factores de transcripcin (princi-palmente el factor de incremento monoctico 2) se asociaen un 100% al incremento del riesgo de IM y ACV50.Adems, variantes del gen ALOX5AP, que codifica laprotena activadora de la lipooxigenasa 5, indispensableen la regulacin inflamatoria de los leucotrienos, se aso-cia fuertemente a un doble riesgo de ACV e IM.



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Este gen fue codificado por el grupo de CODE, quelo detect en el cromosoma 13q12-13 mediante unamplio mapeo de genes en pacientes con IM en Islan-dia51. Esto genera una nueva y prometedora ventana te-raputica, que se encuentra en fase 2 de desarrollo,con el frmaco DG 031, empleado anteriormente parael asma, como inhibidor de los leucotrienos medianteel procedimiento denominado farmacogenoma.

Recientemente, investigadores japoneses han encon-trado una asociacin significativa entre el gen que co-difica la galectina-2 (LGALS2), protena vinculada amolculas mediadoras de inflamacin como la linfoto-xina alfa, con pacientes que previamente haban pre-sentado un IM. En este estudio de casos y controles enel que se incluy a 2.638 pacientes con IM y 2.038controles, los portadores de este polimorfismo presen-taban un mayor nmero de fenmenos de rotura deplaca y posterior SCA52.

PLACA VULNERABLE O DE ALTO RIESGOEntre la estra grasa y la placa vulnerable se encuen-

tra el estadio intermedio de la evolucin de la ateros-clerosis, constituido por la aparicin de placas de ate-roma. En este transcurso, la clasificacin de laAmerican Heart Association propone 5 fases de evolu-cin; la fase 2 se expresa con la presencia de placastipo IV y V.

Estas placas, que histopatolgicamente correspon-den a placas vulnerables, durante su evolucin puedenmigrar hacia la fase 3, con la progresin y consolida-cin de la placa de ateroma, y se expresan clnicamen-te como una progresin del grado de angina. Tambin

pueden evolucionar hacia la fase 4, con la rotura o ero-sin, y producir un trombo parcial o total que desenca-dena un sndrome isqumico agudo53 (fig. 3).

Estas placas de tipo IV y Va pueden tener distintaexpresin fenotpica y manifestarse con diversa morfo-loga, con rotura, fisura-cicatrizacin y hemorragia in-traplaca (que representan el 70% de las placas presen-tes en los SCA y con preferencia en los varones). Conmenos frecuencia se presenta como una erosin(usualmente en mujeres fumadoras, hipercolesterol-micas o diabticas) o con calcificacin de la placa54.

Naghavi6,8 propone una serie de criterios mayoresy menores con implicaciones diagnsticas y prons-ticas. Los criterios mayores de placas de alto riesgoson: inflamacin en el hombro de la placa, ncleo lipdico grande con cpsula delgada, denudacin endotelial con agregacin plaquetaria y placa con fisura o rotura superficial. Los criterios menores son: ndulo superficial calcificado, color amarillobrillante, hemorragia intraplaca, estenosis crtica yremodelado positivo. Con la presencia de 2 criteriosmayores o 1 mayor y 2 menores se confirma el diag-nstico.

El riesgo de rotura de una placa depende de la vul-nerabilidad intrnseca y del estrs mecnico a que essometida. Los determinantes de vulnerabilidad puedenclasificarse en extrnsecos o intrnsecos (tabla 1). Losextrnsecos estn principalmente en conexin con sulocalizacin, mientras que los intrnsecos se relacionancon la composicin de las lesiones y tienen mayor im-portancia en la patogenia de la enfermedad, ya que esposible interferirlos mediante tratamiento diettico y/ofarmacolgico14.



Rotura de la placaEmbolizacin

Trombo oclusivo

Tipo V

Lesin fibrolipdica

Infarto agudode miocardio

Angina inestableInfarto agudo de

miocardio sin onda Q

Trombo lbil

Infarto cerebralAccidente isqumico

transitorioIsquemia perifrica

aguda

Fig. 3. Placas tipo IV y V de laclasificacin de la American He-art Association con rotura ycomplicaciones isqumicas52.

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Tres propiedades intrnsecas de la placa determinansu vulnerabilidad: a) el tamao y la consistencia delncleo ateromatoso; b) la estructura y la firmeza de lacapa fibrosa, y c) el proceso inflamatorio dependientede los monocitos-macrfagos activados14.

Los trombos se forman sobre placas ateroesclerti-cas rotas y ricas en lpidos32,33, pero tambin puedengenerarse por la simple erosin de la superficie endo-telial, como sucede en los pacientes con factores deriesgo protrombticos (tabaquismo, diabetes, hiperco-lesterolemia, etc.)55. Se calcula que los trombos se for-man por la rotura de placas entre 1,3 y 3 veces msque por erosin endotelial56.

La trombosis consecuente a la rotura de placa sesuele observar en las que tienen un bajo grado de obs-truccin, que habitualmente pueden no ser evidencia-bles mediante coronariografa. La trombosis por ero-sin endotelial es ms frecuente en los sitios con altosgrados de estenosis y se ha comunicado que es mscomn en mujeres y en varones jvenes con factoresde riesgo56,57.

La erosin endotelial expone el colgeno subyacen-te a la sangre circulante, lo que promueve la trombo-sis. Pequeas reas de erosin se acompaan de trom-bos plaquetarios microscpicos sin manifestacinclnica, aunque pueden estimular la proliferacin delas clulas musculares lisas o bien, una vez regeneradoel endotelio, alterar su respuesta vasomotora. reasmayores de erosin, especialmente en presencia defactores de riesgo, pueden facilitar la constitucin detrombos plaquetarios de mayores dimensiones, concontenido de fibrina y hemates, los cuales puedenobstruir u ocluir el vaso. Esta ltima forma de trombo-sis se ha asociado a una marcada acumulacin de ma-crfagos y clulas espumosas en el subendotelio, unincremento en el nmero de linfocitos T y la expresinde complejos mayores de histocompatibilidad antig-nica tipo II por las clulas musculares lisas, lo cualconduce a la suposicin de que la erosin endotelial es

la consecuencia de la actividad inflamatoria58,59. Noobstante, la patogenia puede ser distinta en las mujeresy se ha observado en placas ricas en clulas muscula-res lisas y proteoglucanos pero pobre en lpidos, ma-crfagos y clulas inflamatorias60.

SANGRE VULNERABLE Y PACIENTEVULNERABLE

En un tercio de los accidentes coronarios agudos,especialmente en los casos de muerte sbita, no se haencontrado rotura de placas con ncleos lipdicos ma-nifiestos, es decir, de tipo vulnerable, sino placas conuna marcada estenosis fibrtica y con slo una erosinsuperficial con prdida del endotelio61,62. En esos ca-sos, la formacin del trombo oclusivo depende ms deun estado de hipertrombogenia generado por factoressistmicos. En realidad, estos factores sistmicos, in-cluida la elevacin de los niveles sricos del cLDL, elhbito tabquico, la hiperglucemia, la hemostasia yotros, estn asociados con un incremento de la trom-bogenicidad de la sangre63.

Se ha observado que el aumento de los valores sri-cos del cLDL incrementa la trombogenicidad de lasangre y el crecimiento del trombo en condiciones reo-lgicas definidas64,65. La disminucin de la concentra-cin de cLDL con estatinas ha mostrado un descensodel crecimiento del trombo de aproximadamente un20%65. El interrogante que surge es cun intenso eseste efecto antitrombtico, como por ejemplo bajo elefecto de las estatinas, documentado en grandes ensa-yos prospectivos, y con qu magnitud contribuye a lareduccin total de accidentes vasculares, incluidos lamuerte sbita, los eventos coronarios y los ACV66,67.

El tabaco aumenta la actividad nerviosa simptica y,por tanto, la liberacin de catecolaminas68, lo cual po-tencia la activacin plaquetaria e incrementa los valo-res sricos de fibringeno. Los efectos dependientesde las catecolaminas en la circulacin de la sangrepueden explicar, no slo el aumento de la incidenciade muerte sbita y accidentes vasculares agudos des-pus del estrs emocional o fsico, sino tambin la dis-tribucin circadiana de estos eventos69.

Los pacientes diabticos, en especial los que tienenun control ineficiente de la enfermedad, presentan unincremento de la trombogenicidad de la sangre70. Lasplaquetas de los pacientes con diabetes tienen un au-mento de la reactividad y la agregabilidad, y exponenuna variedad de protenas de adhesin dependientes dela activacin71. La funcin plaquetaria anormal est re-flejada en el incremento del consumo de plaquetas y elaumento de la acumulacin de plaquetas en los vasos,con sus paredes alteradas por la aterosclerosis.

Observaciones recientes indican que los estados dehipertrombogenia asociados con un cLDL elevado, elhbito tabquico y la diabetes comparten un mecanis-mo comn de activacin de la interaccin leucocitos-



TABLA 1. Factores que afectan a la vulnerabilidad dela placa aterosclerticaVulnerabilidad de la placa aterosclertica

Factores intrnsecos Composicin: contenido lipdico frente a fibrosis; contenido

celular (macrfagos frente a CML)

Factores extrnsecosEstrs de tensin circunferencial (estenosis moderada > tensin

que estenosis severa)Estrs compresivo (vasoconstriccin)Flexin circunferencialEstrs de flexin longitudinal Estrs hemodinmico (laminar frente a oscilante)

CML: clulas musculares lisas.Tomada de Ziada et al13.

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plaquetas asociado a la liberacin de factor tisular y laactivacin de la trombina. Especficamente, en la san-gre de los pacientes con diabetes mellitus se observaun aumento de la agregacin leucocitaria y plaquetariacirculante. El estado protrombtico de la diabetes enpresencia de microalbuminuria diabtica est tambinasociado a un incremento de la expresin de la activi-dad procoagulante de los monocitos. El aumento de laactividad procoagulante de la diabetes se atribuye a losleucocitos, que en parte activan el mecanismo del fac-tor tisular y contribuyen a la alta trombogenicidad delos pacientes diabticos71-73 (fig. 4).

Estudios recientes han encontrado un aumento delas concentraciones de antgenos del factor tisular cir-culante en pacientes con enfermedad coronaria74, y elfactor tisular circulante se ha asociado a un aumentode la trombogenicidad de la sangre en pacientes conangina inestable y enfermedad coronaria crnica56,75.Los niveles de factor tisular en la sangre circulantetambin se han considerado predictores de la evolu-cin en pacientes con angina inestable75,76.

Como se ha comentado con anterioridad, las placasateromatosas ricas en lpidos contienen macrfagos yfactor tisular dentro del ncleo lipdico, que podranser los causantes, en gran parte, de la alta trombogeni-cidad de este tipo de lesiones77. Adems, el factor tisu-lar fue identificado dentro de los trombos formados enla luz de las arterias coronarias. Por otra parte, la inhi-bicin especfica del factor tisular reduce significativa-mente la trombogenicidad de la placa78. El inhibidor

especfico del factor tisular recombinante (tissue fac-tor pathway inhibitor [TFPI]) est usualmente expre-sado en la adventicia de la pared de las grandes arte-rias y, dentro de los vasos con ateromatosis, en losmacrfagos y en reas necrticas de la placa. La pro-duccin local de TFPI podra regular la actividad pro-coagulante y los accidentes trombticos dentro de lasplacas ateromatosas78,79.

Adems de los restos de macrfagos apoptticos yde las micropartculas de las placas ateroesclerosas,parece que los monocitos activados en la sangre circu-lante son la fuente de micropartculas de factor tisular,y podran ser el resultado de la activacin de los fac-tores de riesgo mencionados anteriormente y de otros,contribuyendo a los eventos trombticos. Dentro delcontexto de los posibles efectos proinflamatorios yprotrombticos de la sangre circulante con altos valo-res de cLDL, tabaquismo y diabetes, hay una crecien-te evidencia de que los monocitos circulantes en ma-yor grado y los leucocitos, en general en menorcuanta, pueden estar involucrados en la produccinde factor tisular y trombogenicidad79. Recientemente,Hutter et al79 demostraron en ratones Apo E que habauna relacin directa entre la concentracin de caspasa3, factor tisular y CD 68 como expresin de la apop-tosis o suicidio celular de los macrfagos, expuestos aun estmulo de hipercolesterolemia, en placas ricas enlpidos comparadas con placas fibrosas, elemento quesera un factor determinante en la sntesis de factor ti-sular79.



Fig. 4. Fuentes de sntesis delfactor tisular79.CML: clula muscular lisa; FT: fac-tor tisular.

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PARADIGMA DIAGNSTICO.HACIA UNA ESTRATEGIA CON MLTIPLESBIOMARCADORES

Se ha descrito que los SCA son un complejo sndro-me con mltiples causas, anlogo a la anemia o la hi-pertensin arterial. El grupo TIMI describi las 5 cau-sas que llevan a los SCA: a) rotura de placa contrombosis; b) obstruccin progresiva mecnica; c) in-flamacin; d) angina inestable secundaria, y e) obs-truccin dinmica. Actualmente, los avances en lacomprensin de la fisiopatologa y las consecuenciasde los SCA generan la necesidad del empleo de unaestrategia de multibiomarcadores80: marcadores de ne-crosis mioctica (troponina, isoenzima MB de la crea-tincinasa, mioglobina), marcadores de inflamacin(PCR, CD40L, SAA), marcadores de dao vascular(microalbuminuria, aclaramiento de creatinina), mar-cadores de aterosclerosis acelerada (glucosa plasmti-ca, HbA1C) y marcadores de estrs hemodinmico(pptido natriurtico cerebral [BNP], NT-proBNP).Todos ellos llevan informacin de los procesos en jue-go predominantes en la fisiopatologa de este mapa enel espectro de los SCA y permitiran orientar el trata-miento hacia el eje de mayor preponderancia determi-nante en cada caso. Su asociacin dara una informa-cin ms completa respecto del riesgo isqumico y loseventos coronarios mayores. Un ejemplo de ello es elsubestudio GUSTO-IV, donde el BNP o su precursorNT-proBNP asociado a marcadores de dao vascular(aclaramiento de creatinina), de necrosis miocrdica(troponina T o I) o de inflamacin (PCR, CD-40L) in-crementan el riesgo de mortalidad hasta 25 veces.

La PCR, lo mismo que el fibringeno y la sustanciaamiloide A, son reactantes de fase aguda y marcadoressensibles de inflamacin. Su elevacin en el plasmaconstituye el segundo paradigma de esta entidad. Seha comunicado que el aumento de los valores sricosde PCR es un buen predictor de eventos coronariosagudos35, y puede ser tambin un marcador de prons-tico til en la prediccin de eventos trombticos. Anhay dudas acerca de si la PCR refleja el componenteinflamatorio de la placa aterosclertica o de la sangrecirculante, y si es un marcador clnico o un elementobiolgico activo en la formacin de trombos en el sitiode la placa ateromatosa rota o daada81. No obstante,estudios recientes apoyan la hiptesis de que es un ac-tivador del monocito circulante y de las clulas endo-teliales de la pared arterial82.

Numerosos trabajos de Ridker et al83, e incluso unmetaanlisis con 19 trabajos cientficos, efectuadostanto en varones como en mujeres, demuestran que laPCR ultrasensible predice eventos cardiovascularesmayores e incrementa 2-3 veces su prevalencia. Ade-ms, recientemente, el mismo grupo ha encontrado unmayor valor predictivo con concentraciones mayoresque los habituales de 3 mg/l. Los pacientes que supe-

ran registros de PCR de 10 y hasta 20 mg/l tienen unincremento de 4 a 5 veces e incluso un mayor valorpredictivo en la puntuacin de riesgo de Framingham,en la poblacin de riesgo intermedio84. Sin embargo,los grupos de Pepys et al85 y Danesh et al86, en un an-lisis del trabajo efectuado en Islandia y en un recientemetaanlisis de su grupo, solamente encuentran en laPCR un modesto valor predictivo de eventos e, inclu-so, cuestionan las guas del CDC/AHA en la indica-cin de su utilizacin en la poblacin de riesgo inter-medio85-87.

CONCLUSINLos SCA son la ltima etapa de un conjunto de ml-

tiples factores que llevan a su complicacin final: larotura de una placa vulnerable o la erosin con latrombosis subsecuente. Los procesos de disfuncin en-dotelial, inflamacin sistmica e intraplaca, la funcindel sistema inmunolgico activado representado por elmacrfago y los linfocitos T y B, principalmente, laapoptosis celular, y la induccin por sta de produc-cin aumentada del factor tisular con el desarrollo dela sangre vulnerable, son algunos de los mltiples fac-tores involucrados en la aterotrombosis, y que llevanfinalmente hacia la isquemia o necrosis miocrdica.

Este nuevo paradigma brindado por este novel esce-nario nos lleva a la necesidad de generar un nuevomarco en el terreno diagnstico (segundo paradigma),donde probablemente la estrategia de multibiomarca-dores sea la ms apropiada por el amplio espectro defactores en juego, y nos conduzca a una nueva estrate-gia teraputica (tercer paradigma) con el uso de terapiacombinada y orientada segn el sustrato fisiopatolgi-co sugerido por dichos marcadores. Todo esto nos lle-va a un nuevo horizonte futuro, el que produce estenuevo dogma o doctrina desarrollada por este nuevocamino, donde la gentica y la biologa molecular son2 de sus principales actores.

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