Fisiopatología“Cáncer”

AutoresMaría Alejandra Pulgar Godoy y Juan Carlos Emiliano Zepeda Cadima

TutorDr. Osvaldo Berger Ovalle

Viernes 20 de Noviembre 2009

Introducción

Cáncer• Enfermedad genética.• Producto de la proliferación anómala de un

clon celular.

Proyecto Del Genoma Humano(1990)

• Objetivo: Organización del genoma humano para edificar el mapa físico del genoma humano.

• Constituirá la base de la medicina y oncología moleculares.

• Identificando gen o genes responsables de neoplasias.

Desarrollo de nuevas herramientas de detección

selectiva y diagnóstico molecular.Estrategias terapéuticas innovadoras basadas en

transferencia génica.

Epidemiología

Patrones de incidencia

Tasa de Mortalidad

Edad

SexoRaza

Localización Geográfica

La estimación de nuevos casos de cáncer en EE.UU en el 2000 = > a 1 millón.

H > descenso tasas de mortalidad en relación a M (4.3% v/s 1.1%).

M > Cáncer de pulmón sobre el de mamas y continúa aumentando.

A)Nuevos casos de cáncer calculados.B)Muertes por cáncer calculadas.

EE.UU 1999

Aspectos fisiológicos

Organismo normal de una persona adulta posee 1015

células

1012 muere cada día

EntoncesRegeneración supera destrucción celular

Crecimiento

HIPERTROFIA

Destrucción predomina sobre regeneración

Destrucción

ATROFIA

Tipos celulares

Células de proliferación continua

M G1,S y G2 M

Ej. Cel. Epitelio intestinal

Células con diferenciación terminal

Nunca más se dividen

Ej. Cel. Nerviosas

Células fuera del ciclo celular (G0)

Pueden volver a insertarse con

estímulo adecuado

Ej. Cel. Madre Hematopoyéticas

Ciclo Celular

En célula eucariotaConstituida por : complejos proteicosActivados según secuencia

ordenada

F(X): Encargados de replicación ADN

Con formación del huso Segregación de cromosomas

Posee 4 fasesG1

S

G2

M: Mitosis y Citocinesis

INTERFASE

Ciclo celular

14

La célula duplica su tamaño y aumenta la cantidad de organelas, enzimas y otras moléculas.

Duplicación del ADN y proteínas asociadas, existen dos copias de información genética de la cel.

Las estructuras necesarias para la división empiezan a montarse, los cromosomas empiezan a condensarse.

Se separan los dos juegos de cromosomas.

El citoplasma se divide.

Expresión de genes para

síntesis ADN

ADN Polimerasa

Topoisome-rasas I y II

PCNA

Regulación del ciclo celular

Factores de crecimiento

mitogénicos extracelulares

Receptores

celulares

específicos

Cascada de reacciones

para expresión y síntesis de

holoenzimas de tipo cinasa

Subunidad reguladora

(ciclina)

Subunidad Catalítica

(CDK)

HoloenzimaTipo cinas

a

• Se activan frente a ciclina.• Presentes en todo el ciclo cel.

• F(X): transferencia de fosfato y ATP, al OH de serinas y treoninas de proteínas.

• Inhibida por la KIP o CKI.

KIP ó CKI P21

P27

P57+CIN4Papel esencial en el control ciclo celular

Detienen el ciclo celular en distintos

puntos de G1

Formando complejo: ciclina/CDK y PCNA

Puntos de control del ciclo celular

Puntos de control

Sistemas de control celularF(X) Detienen el ciclo y corrigen errores

Garantizan integridad genómica

Garantizan duplicación exacta de organelas celulares

En células hijas se disponen de 3 puntos de control

1º en G1 antes de pasar a SActúa sobre el GST -P53

“Vigilante del genoma humano”Se induce al existir lesión en el ADNInduce una CKI- p21Se produce la detención de la

replicación y reparación

En cel. En las que falta o está mutadoReplicación del ADN sigue

matriz erróneaProduciendo: nuevas mutaciones

y amplificaciones genéticas

2º en G2 antes de pasar a M

3º punto de control del huso en M

21

Enzimas proteolíticas cuya síntesis se ha estimulado por el MPF (factor promotor de la maduración) .

MPF o factor promotor de la maduración (Cdk unida a una ciclina B).

Un complejo formado por Cdk-Ciclina G1-P al disminuir su actividad se detiene el ciclo en G1.

El gen p53 (gen supresor de tumores) se activaría frente a daños graves del DNA induciendo la apoptosis.

Aspectos Fisiopatológicos

Químicas

Físicas

Biológicas

Induciendo cambios

genéticos

MUTACIONES

Carcinógenos

Carcinogénesis

• Es un proceso de pasos múltiples, tanto a nivel fenotípico como genético (acumulación de mutaciones) progresión tumoral.

Mecanismos moleculares de la carcinogénesis

Tres grupos de genes, con papel fundamental en la

génesis del cáncer:Genes

Supresores Tumorales (GST)

OncogenesSon protoononcogénes modificados

Impiden la regulación normal

Desarrollan actividad oncogénica

Genes Reparadores

Actividad oncogénica

Tumor

Cáncer

Mecanismo de activación de

oncogenes

Tumorogénesis

Transforma-ción maligna

Oncogénesis

Gen normalProtooncogén

Gen mutadoOncogén

Expresión Expresión

Proteína normalProteína anómala(Oncoproteína)

Hay estímulo

Hay estímulo

La proteína actúa

La proteína actúa

No hay estímulo

No hay estímulo

La proteína no actúa

La proteína actúa

Mutación

Función normal Actividad excesiva

Cáncer

Oncogén

Sobreexpresión

Activación de protooncogén a oncogén

Protooncogén

Consta de:

Parte Reguladora

Modula Actividad

Parte Estructural

Codifica Proteína

La activación de los Pro-o se produce por cambios en cualquiera de las partes

Cambio en la parte

reguladora

Alteración cuantitativa del producto del Proto-o

Guarda relación con

translocaciones cromosómicas

Cambio en la parte estructural

Producción de proteínas con

estructura y f(x) alterada

Mecanismo de acción del oncogén

A) Mecanismo autocrino; B) Modificación del receptor; C) Modificación del transductor

Genes supresores tumorales

Gen oncosupresorGen oncosupresor

mutado

Expresión Expresión

Proteína normaloncosupresora Proteína anómala(no Oncosupresora)

Hay estímulo

Hay estímulo

La proteína actúa

La proteína no actúa

No hay estímulo

No hay estímulo

La proteína no actúa

La proteína no actúa

Mutación

Función normal No hay actividad

Cáncer

Gen supresor

Pro-o GST

MutacionesCarc. Exogenos

ImbalanceGenético

Cáncer

CrecimientoRegulado

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS

Gen supresor Síndrome Tumores asociados Rb1 Retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma p53 Li-Fraumeni Sarcoma, cáncer de mama, gliomas

APC Poliposis adenomatosa familiar

Adenoma y adenocarcinoma de colon

WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomas NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas

VHL von Hippel-Lindau Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma

BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mama BRCA-2 familiar

TSC-2 Esclerosis tuberosa Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma

p16 Melanoma familiarCáncer pancreático Melanoma, cáncer de páncreas

Historia Natural Del Cáncer

Epitelio NormalNeoplasia

Intraepitelial grado I

Neoplasia Intraepitelial

grado IICarcinoma

Invasor

La Hipótesis plantea

Existen estadios precursores

Del cáncer invasorHiperplasia

Metaplasia

DisplasiaCarcinomaIn Situ

Acumulación de cambios genéticos

Primero Mutación de oncogenes

Mutación de genes

supresores

Estado normal

Caracterizado

Fenómenos de la regeneración

fisiológica

Para mantener la estructura

Función normal del epitelio o la

mucosa

A manudo ocurren

Alteraciones enteramente

Benignas de la regeneración

Dando como resultado mayor

Actividad de proliferación ,

hiperplasia o metaplasia previa

Suelen generarse En epitelios

Lesiones precancerosas

Columna 1

Displasia I(leve)

Displasia II (Moderada)

Displasia III (intensa)

Carcinoma in situ

Displasia es una lesión precursora

Carcinoma insitu o carcinoma

intraepitelial

Es una neoplasia, pero circunscrita al

epitelio

No todas las lesiones llevan indefectiblemente al cáncer invasor

Algunas aumentando el grado de heterotipia celular, hasta que llegan aparecen los caracteres de carcinoma (invasión del estroma y metástasis)

Fundamentos de la

teoría sobre la historia natural

de carcinom

a

Existencia de estas lesiones

intraepiteliales en el órgano con

carcinoma invasor

Hallazgo de microfocos de invasiones en

mucosas que tienen una lesión

intraepitelial extensa

Seguimiento con biopsias o cotologia en

personas que rehusaron la operación, en las

cuales hubo progresión de las lesiones hasta un

carcinoma invasorEdades promedio

Observaciones muestran que las personas con lesiones potenciales están expuesta a los mismos factores de

riesgo de personas con cáncer invasor

Clínica

Manifestaciones del

crecimiento tumoral

Producción de sustan

cias con

actividad

biológica

Alteración del

sistema

inmunitario

Síndrome Paraneoplasic

oVascularización anómala de los

tumores

Clínica

Aparece en muy pocos pacientes oncológicos.

Síndrome

Sd. De CushingSd. De antidiuresis inadecuada

Hipercalcemia

HipoglucemiaDegeneración cerebelosa subaguda

Neuropatía Sensitiva

Dermatomiositis / polimiositis

Síndrome miasténico

Tromboflebitis migratoria

Sd. De Eaton – Lambert

Acantosis nigricans

Anorexia

Mediador

ACTH

ADH/AVPPéptido relacionado con PTH

Insulina / somatomedina

Reacción inmunológica cruzada

Reacción autoinmunitaria

Reacción autoinmunitaria

Reacción autoinmunitaria

No aclaradoAnticuerpo frente a los canales de Calcio

TGF - a

TNF – a, IL- 1b

Tumor asociado

Carcinoma bronquial (c. pequeñas)

Carcinoma bronquial (c. pequeñas)

Carcinoma petaloide (pulmón, cabeza y cuello) / plasmocitoma

Insulinoma / mesotelioma

Ca bronquial, de próstata y colorrectal

Tumores malignos de Tórax

Pulmón, estomago, ovario

Timo (células pequeña)

Páncreas, pulmónPulmón (célula pequeña)

Estómago, otros tumores digestivos

Múltiples Tumores

Los mas frecuentes con sus mecanismos causales y los tumores a lo que se asocian.

A • Alteración de los hábitos intestinales o vesicales

L • Las heridas o ulceras que no acaban de curar

E • Engrosamiento de un bulto en la mama o en otro lugar

R • Ronquera o tos persisten y molesta

T • Trastornos en la digestión o dificultar para tragar

A • Alteraciones en verrugas o lunares

S • Sangrado o secreciones fuera de lo normal

Tabla 1.2

Detección clínica precoz

cáncer esta localizado y que no se ha desarrollado la

diseminación regional o a distancias en los ganglios o en

otros órganosLa exploración física completa

Pruebas sencillas y

económicas

Atento a nuevas dolencias

Tabla 1.3

• Tabla 1.7 pagina 11 recomendaciones

“Con una historia clínica bien dirigida, una exploración física bien planteada y algunos procedimientos fácilmente disponibles se identifican precozmente la mayoría de los

tumores a lo que esta expuesta la población”

Criterios diagnósticos

Procedimiento para la detección clínica precoz

Frotis de Papanicolaou

anormal

Frotis de Papanicolaou

normal

Exámenes de Detección del Cáncer de Seno

Pruebas de Detección del Cáncer de la Próstata y de Ovario

Examen de Detección del Cáncer de Colon

La Biopsia

Muestra de tejido o muestra

de sangre del paciente

Perfil genómico

Perfil proteómico

Patología

Principios del tratamiento

Erradicar la enfermedad

Paliación

Tratamiento daña y es posible que su aplicación produzca efectos tóxicos

sin ningún beneficio

Tratamiento se divide

Cirugía

QuimioterapiaRadioterapia

Bioterapia

Rehabilitación del cáncer

Diagnostico

Prevenci

ón

Tratamiento (de la

enfermedad circunscrita y metastásica)

Estadific

acion

Paliación

Cirugía

Quimioterapia

Si un tumor se circunscribe a un solo sitio, debe considerarse formalmente la intervención quirúrgica o la radioterapia

primaria, ya que estas modalidades de tratamiento pueden ser curativas como

tratamientos locales.La quimioterapia puede utilizarse tras el fracaso de estas, para

erradicar un tumor local, o como parte de un método multimodal

para ofrecer tratamiento primario a un tumor clínicamente

circunscrito.

La quimioterapia se emplea de manera sistemática en regímenes de dosis "convencional".

Estas dosis producen efectos secundarios agudos reversibles

Los regímenes de quimioterapia de dosis alta se basan en la observación de que la curva de concentración-efecto de muchos agentes antineoplásicos, y una mayor dosis puede producir un efecto terapéutico notablemente mayor

Se define por convención

“Enfermedad estable" hace referencia al

proceso que no encaja en ninguna de las

categorías mencionadas.

Respuesta parcial como una reducción de por lo

menos un 50% en el área bidimensional del

tumor

Respuesta completa denota la desaparición

de todo el tumor

El avance de la enfermedad implica un aumento >25% en el tamaño de lesiones existentes

respecto de la enfermedad inicial o de la mejor respuesta o en cuanto al desarrollo de

nuevas lesiones

Los agentes activos sobre el ciclo Celular

Específicos de fase (antimetabolitos, purinas y pirimidinas en la fase S) (alcaloides de la vinca en la fase M)

Agentes inespecíficos de fase (alquilantes y antibióticos antineoplásicos como las antraciclinas, la dactinomicina y la mitomicina), pueden dañar el DNA en cualquier fase del

ciclo celular pero parecen bloquear la célula en G2 de la fase S, antes de la división celular en un punto de control del

ciclo celular.

• Las células detenidas en este punto de control pueden reparar las lesiones de su DNA.

• En la transición G2 a M, con participación de la cinasa chk1 que influye en la función de la CDK1; durante la fase M, para garantizar la integridad del huso mitótico.

• Quimioterapéuticos habituales• su actividad es en contra de estructuras de ADN

o la segregación del mismo en los cromosomas durante la mitosis.

• Fármacos citoespecificos:• son sustancias de peso molecular pequeño o

“productos biológicos (citocinas) diseñados para interactuar con una molécula destinataria que sea importante para conservar el estado neoplásico.

• Hormonoterapias:• Aprovechan vías bioquímicas se sustentan las

acciones de los estrógenos y andrógenos como base terapéutica para tratar tumores de mama, próstata, útero y ovario.

• Los tratamientos biológicos:• incluyen macromoléculas que tienen un punto

de particular de destino (factor de autocrecimiento o los citocinicos) o poseen la capacidad de regular la respuesta inmunitaria del hospedador para destruir células neoplásicas.

ANTINEOPLÁSICOS( aspectos generales y principios de uso)

ANTINEOPLÁSICOS(aspectos generales y principios de uso)

• Índice terapéutico:Representa el grado de separación entre la dosis tóxica y la dosis terapéuticas es útil cuando el objetivo farmacológico se expresa en el compartimiento causante de la enfermedad y no en el compartimento normal

Reducción de la masa tumoral

BENEFICIO CLÍNICO

1. Fármacos habituales.2. Fármacos específicos.3. Hormonoterapia4. Productos biológicos

Inducen la muerte de C. cancerosas

Disminuyen el volumen del tumor.

se prolonga la supervivencia

Inducen la diferenciación de C. cancerosas o una

etapa de inactividad en que las C. tumorales pierdan su capacidad

de replica

Pueden readquirir propiedades

fenotípicas que se asemejen a C.

normales

ANTINEOPLÁSICOS(Aspectos generales y principios de uso)

Fármacos quimioterapéuticos

• Fármacos de interacción directa con el DNA

Fármacos sin especificidad de fase

Fármacos con especificidad de fase

Una ves que el fármaco actuó la célula puede llega a un punto de

restricción en su ciclo que es posible evaluar el daño causado

por el fármaco , y ella lo repara o comienza apoptosis

Fármacos quimioterapéuticos (con interacción directa con el DNA)• Formación de los aductos de DNA covalente

Fármacos alquilantes

Cuando se descomponen ya sea de forma espontánea o tras el metabolismo de un órgano normal o de un tumor originan

intermediarios reactivos que

modifican de forma covalente las bases del

DNA

• Entrecruzamiento de hebras de DNA

• Aparición de roturas del DNA

• No se completa la replicación normal por lo que no hay división celular .

• Activa los untos de control del ciclo celular .

• Control de las vías de señalización

( ciclofosfamida. Mostaza nitrogenada, clorambucilom melfarán, nitrosoureas, procarbazina, cisplatino.)

• Antibióticos antineoplásicos y tóxicos de la topoisomerasa

Son sustancias producidas por bacterias, estas se unen directamente al DNA y experimenta frecuentes

reacciones de transferencia electrónica para generar radicales libres muy cerca del DNA, provocando lesiones del mismo (roturas d o

entrecruzamiento)

Lesión causada en cualquier fase del

ciclo celular

• Doxorrubicina, • bleomicina• Mitomicina• Mitoxantronacamptotencina

Fármacos Quimioterapéuticos (con interacción directa con el DNA)

Fármacos quimioterapéuticos (efectos indirectos de la función de DNA: antimetabolitos)

• Los antimetabolitos se incluyen los compuestos con similitudes estructurales a los precursores de las purinas o las piridimidas

Pueden producir daños directos al DNA1. Incorporación errónea al DNA 2. Una cronología anormal.3. O un avance incorrecto

Metotrexato, Pemetrexed, 5-flurouracilo , Arabinósido, Asparaginasa

Fármacos quimioterapéuticos(inhibidores del huso mitótico)

• Bloqueo de las células en crecimiento en la fase M y también son visibles efectos tóxicos en las fases G1 y S

vincristina, los taxanos, paclitaxel, docetaxel, estramustina

Radioterapia

Produce rotura en los dos filamentos del DNA para llegar a

destruir una célula: rebasa la capacidad del organismo en

reparar el daño.

Efectos indirectos: interacción con el agua, formando radicales libres

–hidróxilo-

Inducción de neoplasia cancerosa años después (20-30 años

después)

4 “R” después de la exposición

Teleterapia Haces de radiación se generan a distancia y buscan actuar sobre el tumor dentro del cuerpo enfermo.

Braquiterapia Se implanta directamente en el tejido tumoral o muy cerca de él, cápsulas que emiten radiación.

Radioterapia sistémica Introducción de radioisótopos que actuarán en el sitio de la neoplasia.

Radiación Terapéutica

Rayos X Rayos

gamma

Ondas electromagnéticas

,sin partículas que

causan

ionización

Aplicación terapéuticaNeoplasias circunscrit

as

Controlar sitio

primario del

trastorno en

cánceres disemina

dos

Teleterapia: sola o

con quimioter

apia

Tratamiento de diversas

enfermedades:

CA mamario

Enf. HodgkinCA próstataCA cabeza y

cuelloCA aparato

genital de la mujer

Aplicación terapéutica

Se utiliza

para

tratar:

Tumores encefálicosCA

cervicouterino

El tejid

o norm

al pued

e qued

ar muy expuesto a la

radiación: pued

e surgi

r enteritis o cistitis, o

lesión del encéf

alo en

tumores

cerebrale

s.

Colocación de

una fuen

te de

radiació

n sellada

dentro del tumor o muy cerca de él, y extracción

posterior

.

Braquiterapia

Utilizado por expertos en radiación y oncólogos

Yodo-131 –

CA tiroidesEstroncio 89 –

CA hueso

Radioisótopos y

radioinmunoterap

ia

Aplicación terapéutica

SNCÓrgano relativamente resistenteReacciones subagudas: signo de Lhermitte; parestesia que cede

por sí solaEncefalopatía leve

Cambios neurológicos focales

PielEritema

Descamación seca, a veces edema

Descamación húmeda –pérdida de la epidermis-Reacción crónica

Atrofia de la epidermisAlopecia

Corazón y vasos sanguíneosExposición del miocardio a dosis

altas genera arteriopatía coronaria

PericarditisDerrame pericárdico (+

frecuente)

VejigaPolaquiuria

DisuriaDescamación, úlcerasReducción de tamaño

Fibrosis intersticial

Vías gastrointestinales

Submucosa: edema con dilatación de capilares

Síntomas: dolor epigástrico, inapetencia, náuseas y vómitos,

diarrea y cólico

Pulmones

Síntomas tempranos: disnea, fiebre, tos.

Síntomas tardíos: Neumonitis por radiación

Testículos y ovariosAumento de las hormonas FSH y

LHEsterilidad

Insuficiencia ovárica

Efectos Tóxicos

Resultados y Pronóstico

• Aumento de la supervivencias a 5 años frente a la supervivencia a 10 años

Gracias

San Peregrino, humilde servidor del Señor y de Santa María, ven en mi ayuda y sostenme en mi debilidad. La enfermedad invade mi cuerpo y hace la vida incierta, la tristeza empaña mi corazón y mi fe desfallece. Por tus súplicas, alcánzame una fe viva, y una esperanza firme, a fin de que Dios tenga compasión de mí, me libre de todo mal, sane mi cuerpo y se cumpla su voluntad en mí. Que en su ternura, sea fortalecido, en las pruebas y angustias que él me llame a vivir para ser siempre testimonio de su presencia en mi vida.

¡Oh San Peregrino, mi hermano en la fe, se mi protector y ruega por mí a Dios, Nuestro Señor, el Buen Pastor, a fin de que me conduzca un día a su morada de paz y de alegría, donde celebraré su amor, por los siglos de los siglos!

Amén.

Oración a San Peregrino Santo Protector de los pacientes de

cáncer 

Bibliografía

• Oncología clínica. AUTOR/ES: rubin, P. / Williams, J. Año: 2002 . edicion: 8 ª. Isbn: 9788481746273

• Fisiopatologia y bioquimica (español). Author: pfreundshuh. Isbn: 9788481746174.

• Genoma humano

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genome/guide/human/

• Atlas de genética en oncología y hematología

http://atlasgeneticsoncology.org/index.html

• Genetic home reference

http://ghr.nlm.nih.gov/

• Atlas de proteínas humanas

http://proteinatlas.org/index.php

• Human DNA repair geneshttp://www.cgal.icnet.uk/DNA_Repair_Genes.html• Oncogenes and Cáncer N Eng J Med 2008;358-502-11http://content.nejm.org

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