Resistencia a la insulina,problema secretory muchas más cosas

Resistencia a la insulina,problema secretory muchas más cosas

Hidratos de carbonoProteinasLípidos

Tejido adiposoTejido adiposo

HígadoHígado

PáncreasPáncreas

MúsculoMúsculo

S.nerviosoS.nervioso

Situación posprandial

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2

Disacaridasaintestinal

Disacaridasaintestinal

GlucógenoGlucógeno

CarbohidratosCarbohidratos

ENZIMAS DIGESTIVAS

ENZIMAS DIGESTIVAS

Insulina (I)Insulina (I)

II

II

II

Secreción de insulina por la célula beta pancreática

Mitocondria

glucosa

GLUT2

glucosaGCK

Glucosa 6P

piruvato

!"ATP/ADP

Reticuloendoplasm

. .... ....

insulina

Celula beta

Canales Calcio

Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)

despolarización

Ca 2+!"Ca 2+

GCK: glucokinasa

La Secreción de Insulina: fases

50

250

350

Insulina (pM)

0 20 40 80 120

Minutos

Meneilly et al:Diabetes Care: 1996:19:1320-1325

“Pico” inicial

Normal

• Liberación rápida tras la ingesta• Frenar producción Hepática

de Glucosa

Insulina (pM)

Tiempo

50

250

450 • No es continua

• Caracter Pulsátil

La secreción de Insulina: pulsátil

LA ACCIÓN DE LA INSULINA

EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS

Expresión Genes

Crecimiento Celular

TransportadorGLUT- 4

Síntesis Proteínas

Síntesis Lípidos

Glucosa

Metabolismo

de la glucosa

Insulina

ComplejoReceptor

tirosin-kinasa

!

"

Tejido adiposoTejido adiposo

HígadoHígado

PáncreasPáncreas

MúsculoMúsculo

S.nerviosoS.nervioso

Situación ayuno

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2

GlucógenoGlucógeno

GG

GG

Proteínas

Ac grasos

GlucagónGlucagón

Homeostasis de la Glucemia

Hígado

Digestivo

Músculo

SNC

GrasaGlucemiaGlucemia

GlucosuriaGlucosuria

… pero hay más cosas…

GLP: péptido 1 análogo al glucagonGP1: péptido insulinotrópico dependiente de glucosa

!"#$%&'()"

Cél *+Cél *+ !"Insulina

GlucógenoProteinasGrasas

Glucosa

Cél ,+Cél ,+

Cél *+Cél *+ !"Amilina

-"#$%&)./0

Saciedad

!"10&23450)("5043(4"GLP1GP1

0

50

100

150

200

–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)

OralIV

Glucosa en plasma (mg/dL)

0

100

200

300

400

–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)

OralIV

Insulina en plasma (pmol/L)

Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada

0

50

100

150

200

–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)

Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada

OralIV

Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L)

0

100

200

300

400

–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)

OralIV

¿Por qué las cosas no van bien?

Características - Aparición de forma brusca. - edad infanto-juvenil (antes de los 30 a), pero no siempre. - 5-10% de todos los casos de DM. - NO tiene relación con la obesidad- La mayoría de enfermos con DM1 (>80%) presentan positividad para los anticuerpos ICA (antiislote), antiGAD (antidescarboxilasa del ac.glutámico), IA (antitirosin fosfatasa), IAA (antiinsulinaIIA)

Dos subtipos: 1A Autoinmunitaria1B Idiopática

Un agente desconocido (virus, toxina …?) actúa sobre la célula beta pancreática de un sujeto genéticamente predispuesto (configuración HLA) y provoca una respuesta autoimmune que destruye las células beta (no hay insulina, no hay péptido C)

Mas

a ce

l. b

eta

100

30

20

10

Infancia Adolescencia Adulto (LADA)

X DiagnósticoX Diagnóstico

X DiagnósticoX Diagnóstico

X DiagnósticoX Diagnóstico

Multiples agresiones y/o regeneraciones cél betaMultiples agresiones y/o regeneraciones cél beta

Sospecha:35-45a diagnóstico DM2 sin obesidad antec familiares de DM1 o enf. autoimmune

pedir Ac antiGAD

Estudiar reserva pancreática (péptido C).

Estudiar riesgo progresión insulindependenciaIA2HLA DQB1*0302

Diagnóstico LADA

Preservar Fn cel beta- Sulfonilureas- Metformina- Insulinitzación (especialmente si IA2 +)

- “Latent Autoinmune Diabetes in Adult” - “Diabetes Autoinmune que no requiere insulina en el diagnóstico” - “DM 1 ½”

En la mayoría de los casos (90%), sobre un individuo genéticamente predispuesto a sufrir una Resistencia a la Insulina (RI) (25% de la población tiene RI, grupos étnicos, el 15-40% de los que tienen familiares 1er grado), actúan unos factores ambientales (obesidad, sedentarismo, estrés crónico, etc ….) que provocan la aparición de la RI. Posteriomente aparece un hiperinsulinismo compensador que acaba agotando la capacidad funcional de la célula beta y desemboca en un déficit relativo de secreción de insulina

Severidad de la diabetes

Diagnóstico ... años !Hasta 10 años !

Produc. Hepática glucosa

Insulina endógena

Resistencia Insulínica

Resistencia a la insulinaCondicionantesgenéticosCondicionantesgenéticos

FactoresambientalesFactoresambientales

musculomusculoadipocitoadipocito hígadohígadopáncreaspáncreas

hiperglucemiahiperglucemia

# AGL# AGLmecanismocompensador

# secrec Insulina por la célula beta# secrec Insulina por la célula beta

$ captaciónglucosa$ captaciónglucosa

# producción glucosa(glucogenolisis y neoglucogénesis)

# producción glucosa(glucogenolisis y neoglucogénesis)

Agotamiento funcional de la cél "Agotamiento funcional de la cél "

Alt. Secreción insulina

glucotoxicidad

lipotoxicidad

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

glucotoxicidad

Toxicidad directa sobre la célula beta pancreática

Toxicidad directa sobre la célula beta pancreática

Toxicidad sobre tejido periférico

Toxicidad sobre tejido periférico

$ secrec. Insulina # R. Insulina

$ Actividad GLUT4Via glutamidaVia hexosaminas< utilización GlucosaAumento de la RIDownregulation

# AGL

¿! masa adipocitos?¿Resistina, TNF! …?

# lipolisis

lipotoxicidad

" Secreción de Insulina

! Resistencia Insulina

# Neoglucogénesis

# glucemia

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837-853

Lecciones del UKPDS: deterioro del control glucémico independiente de la política de tratamiento y del fármaco

06

7

8

9

2 4 6 8 10

HbA

1c(%

)

Años desde la asignación aleatoria

Límite superior de lo normal = 6,2%

ConvencionalGliburidaCloropropamiMetforminaInsulina

0

UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865

Cohorte de pacientes con sobrepeso, valores medios

HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.

-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

100

80

60

40

p < 0.0001

Time (years)

!-cell f

un

cti

on

(%

)

20

0

Start of diet

50% #-cell function at diagnosis

Deterioro progresivo de la

función de la célula !"#$"%&"'()

Severidad de la diabetes

Diagnóstico ... años !Hasta 10 años !

Produc. Hepática glucosa

Insulina endógena

Resistencia Insulínica

O sea que …

" Obesidad" Predominio de las glucemias basales altas" Asoc. Sd Metabólico (HTA, dislipemia, …)

Resistencia a la insulina

" No obesidad" Predominio de las glucemias posprandiales altas

Déficit de secreción insulina

Mitocondria

glucosa

GLUT2

glucosaGCK

Glucosa 6P

piruvato

!"ATP/ADP

Reticuloendoplasm

. .... ....

insulina

Canales Calcio

Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)

despolarización

Ca 2+!"Ca 2+

MODY2: GCK (14%)Cromosoma 7

Factores TranscripciónMODY3: HNF1! (69%)

Cromosoma 12MODY1: HNF4! (3%)

Cromosoma 20MODY5: HNF1* (3%)

Cromosoma 17MODY4: IPF1 (1%)

Cromosoma 13MODY6: NeuroD1 (1%)

Cromosoma ?

MODY X: No hay mutación en los genes conocidos (11%)

Maturity-Onset Diabetes of the Young

Mutación de los caneles SUR-1Mutación del ADN mitocondrial…/…

(o DM tipo 3)

" Enfermedades del pancreas exocrino: Pancreatitis, traumatismos, pancreatectomia, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa, otras.

" Endocrinopatias: Acromegalia, Sd de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma, otras.

" Inducida por fármacos o sustancias químicas:Pentamidina, vacor, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta-adrenérgicos, tiazidas, hidantoinas, interferón alfa, otros.

" Otras causas (?)

Diabetes en el adultoDiabetes en el adulto

Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64

OBESO (60-80%)

Resistencia Insulina(70-85%)

DM 1(1-2%)

Diabetes secundaria

(1-2%)

LADA(2-10%)

DéficitInsulina

(10-15%)

DELGADO(40-20%)

ResistenciaInsulina

(15-30%)

DM 1(5-10%)

DM secundaria(1-2%)

LADA(30-60%)

DéficitInsulina(15-30%)

1- Exceso de ingesta de hidratos de carbono• Mecanismo coadyuvante• Hiperglucemia posprandial

• Individuo delgado• Hiperglucemia posprandial

• Individuo con sobrepeso (hiperinsulinémico)• Manifestaciones clínicas de la RI + Sd M

• Hiperglucemia basal• 6)0573(4)&5'03("&$805&)("93"$)":1"+";9"6

2- No se segrega insulina

3- La insulina no es eficaz

4- Exceso de la producción hepática de glucosa

GlucosuriaGlucosuria

!"#$%&'()"

Cél *+Cél *+ !"Insulina

GlucógenoProteinasGrasas

Glucosa

Cél ,+Cél ,+

Cél *+Cél *+ !"Amilina

-"#$%&)./0

Saciedad

!"10&23450)("5043(4"GLP1GP1

Elección de un fármaco

Acarbosa SUSecretagogosInsulina

MetforminaGlitazonasInsulina

GlitazonasMetformina

GLP1Inh DPP4

Inh SGLT2

¿A que ya no aguantais más?

… por vuestra paciencia