Universidad de CaraboboFacultad de Ciencias de la SaludEscuela de MedicinaFisiopatología Digestiva

Dra. Isaura Sirit

Generalidades

Virología Respuesta del organismo ante la

infección viral Patogenia de la lesión hepática

Inicio de respuesta inmune Apoptosis, necrosis Fibrogénesis Regeneración

Hepatitis: Inflamación del hígado, causada por varios tipos de agentes.

Hepatitis viral: Es un síndrome, que se caracteriza por ictericia, coluria, acolia, astenia, adinamia y anorexia, rara vez fiebre, a veces febrícula

Hepatitis

Hepatitis

Causas:

Helmintos (Ascaris)

Agentes infecciosos de origen

Bacteriano (salmonella, Brucella)

Viral (CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus)

Micobacterias ( tuberculosis),

Hongos (Candida)

Agentes no infecciosos

Autoinmunes (LES)Metabólicas ( enfermedad de Wilson)Fármacos (anestésicos, anticonvulsivantes)Tóxicos (etanol)

Hepatitis Viral aguda: Es una infección generalizada que afecta sobre todo el hígado.

Es causada por cinco agentes víricos

Producen enfermedades similares, aunque se diferencian por sus propiedades antigénicas y moleculares.

Algunos producen infecciones persistentes y hepatopatía crónica (HBV, HCV y HDV).

VHAVHBVHCVHDVHE

Hepatitis

Agudas

Crónicas

Hepatitis

Víricas

AutoinmunesHBV, HCV, HDV

Hepatitis Viral Aguda

El dañño del hígado se produce a través de dos mecanismos:

1. Un dañño celular directo.

2. Inducción de una RI contra los antígenos del virus.

El grado de inflamación y necrosis depende de la RI del individuo:

1. Una rápida RI durante la fase aguda de la infección

Causa dañño celular pero elimina el virus

2. Una respuesta inmunitaria marginal

No elimina el virus, conduce a un estado crónico y portador

Hepatitis Viral Aguda

3. Una respuesta inmunitaria acelerada o exagerada

Hepatitis fulminante con necrosis hepática grave

Reconocimiento adecuado Destrucción células Activación Normal Infección viral abortada

Respuesta Inadecuada Infección contínua

Hepatitis Viral Aguda

Interacción Inmunológica Hospedador-Virus

Hepatitis Viral Aguda

Las manifestaciones de la hepatitis aguda se pueden dividir en tres fases:

Período Prodrómico o Preictérico:

Síntomas que indican afección general

Aumento variable en suero de las aminotransferasas (AST y ALT).

Período Ictérico:

Suele aparecer 5 a 10 días después del período prodrómico.

Aumento de la bilirrubina

Los síntomas prodrómicos pueden empeorar al comenzar la ictericia, seguida de una mejoría clínica progresiva.

Hepatomegalia y prurito intenso.

AnorexiaNáuseas VómitosFatigaArtralgiaMialgia

Hepatitis Viral Aguda

Período de Convalecencia:

Mejoría del estado general.

Recuperación del apetito.

Desaparición de la ictericia.

La recuperación clínica completa varía según el tipo de virus (2 -12 sem).

Mayor en la hepatitis B y C

Integridad del hepatocito Enzimas citosólicas hepatocelulares:Aspartato- aminotransferasa sérica (AST)Alanina -aminotransferasa sérica (ALT)Lactato-deshidrogenasa sérica (LDH)

Función hepatocitaria Proteínas segregadas a la sangre:Albúmina séricaTiempo de protrombina (factores V, VII, X,protrombina, fibrinógeno)

Metabolismo hepatocitario:Amonio sérico

Estudios de Laboratorio en la Evaluación de Enfermedades Hepáticas

Función de la excreción biliar Sustancias secretadas por la bilisBilirrubinaEnzimas citoplasmáticas(por daño de canalículos biliares)Fosfatasa alcalina sérica

Virus Hepatotrópicos

TIPO A B C D E

Familia Heparna Hepadna Hepaci Viroide Calici

A. nucleico ARN ADN ARN ARN ARN

Espiral Una Doble Una Una Una

Forma Lineal Circular Lineal Circular Lineal

Replicación Citoplasma Núcleo ? Núcleo ?

Genotipos 7 5 Más de 6 3 3

taxonomia VHA VHB VHC VHD VHE

CARACT. VHA VHB VHC VHD V HE

Transmisión Fecal-oral Parenteral sexual

Parenteral Parenteral Fecal-oral

Cronicidad No Sí Sí Sí No

Oncogenes. No Sí Sí ? No

Hepatitis fulminante

Raro Raro Raro Frecuente Raro

Vacunas Sí Sí No No No

Virus Hepatotrópicos

Hepatitis Viral A

Es un virus ARN sin envoltura.

Suele ser una enfermedad benigna y autolimitada.

No produce hepatitis crónica ni estado de portador, y muy rara vez causa hepatitis fulminante.

Se disemina por la ingestión de agua o alimentos contaminados con el virus.

Tiene un período de incubación de 1 a 6 sem.

Está presente en el hígado, bilis, heces y sangre durante la fase final del período de incubación y en la fase preictérica

EL VHA se excreta en heces durante 2 sem antes y 1 después del inicio de la ictericia

Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral A

Con el comienzo de los síntomas aparecen en sangre Acs. de tipo IgM específicos frente al VHA Marcador de Infección Aguda.

La eliminación fecal del virus termina cuando los títulos de IgM aumentan.

La IgM desciende en pocos meses y es seguida de la aparición de IgG anti-VHA.

La IgG persiste durante añños, otorgando protección inmunitaria frente a la reinfección por cualquier cepa de VHA.

Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus A

Hepatitis Viral BEs un virus ADN con estructura genómica muy compacta.

Es muy resistente y puede tolerar condiciones de humedad y temperatura extremas.

Puede producir: Hepatitis aguda seguida de resolución Hepatitis crónica que puede evolucionar a cirrosis Hepatitis fulminante con necrosis hepática masiva Constitur el terreno necesario para la infección por HDV

La sangre y los fluidos corporales representan el principal vehículo de transmisión. Transmisión perinatal

Tiene un período de incubación prolongado (4-26 sem)

SemenSaliva SudorLágrimasLeche materanaSecreciones patológicos

Estructura del VHB

Una proteína de la nucleocápside o core (antígeno core de la HB HBcAg).

Un transcrito polipeptídico más largo con una región precore y core, denominado (antígeno e de la hepatitis B HBeAg)

Una envoltura glucoproteíca (antígeno de superficie de la hepatitis B HBsAg)

Una ADN polimerasa.

Virus no citopático Inflamación hepática depende de la

respuesta inmune del individuo

Fisiopatología de la Infección por el VHB

Respuesta inmune eficiente

Curación y control de la infecciónFalla hapática

Respuesta inmune deficiente

Aumenta Riesgo deCronicidad

Fisiopatología de la Infección por el VHB

El VHB desencadena tanto una RI celular como humoral:

RI Celular CD4

CD8 Lisan las células infectadas

Lesión hepatocelular Destruyen los reservoriosIntracelulares de VHB

RI Humoral Confiere una protección de largaduración contra el VHB. Ataca virus circulante

Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral B

El HBsAg aparece ante del comienzo de los síntomas, alcanza su pico máximodurante la enfermedad clínicamente evidente, y luego declina a niveles

indetectables en un intervalo de 3-6 meses.

El HBeAg y el VHB-ADN aparecen en el suero inmediatamente después del HBsAg, y todos estos marcadores representan replicación viral activa.

La IgM anti-HBc comienza a ser detectable en suero poco antes del comienzode los síntomas, junto con el incicio de la elevación de las transaminasas. A lo largo de los meses siguientes la IgG anti-HBc reemplaza a la IgM.

La anti-Hbe se detecta poco después de la desaparición del HBeAg. Indica que la enfermedad empieza a resolverse.

La IgG anti-HBsAg no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad ha terminado. Puede persistir durante toda la vida, otorgando protección.

Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus B

Replicación viral activa

La infección agudaLlegó a su pico

máximo

La presencia de HBsAg en el suero durante al menos 6 meses a partir de su detección inicial

Replicación crónica de viriones

Asintómaticos, sin lesión hepática

Persistencia de:HBsAg, HBeAg y ADNAnti-HBc

Daño hepático progresivoño hepático progresivo

Estado Portador en la Hepatitis Viral B

Sin Replicación de viriones completos

Hepatocarcinoma Cirrosis

Insuficiencia hepática Hipertensión portal

Complicaciones en la Hepatitis Viral B

Hepatitis Viral C

Es un virus ARN con envoltura.

Posee una elevada tasa de mutación

La mayoría de los pacientes infectados progresan a enfermedad crónica.

La sangre es el principal vehículo de transmisión

Tiene un período de incubación prolongado (2-26 sem)

Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral C

El ARN de VHC se detecta en sangre durante 1-3 sem, coincidiendo con la elevación sérica de las transaminasas

Durante la infección aguda de detectan anticuerpos anti-VHC sólo en el 50al 70% de los pacientes el resto aparecen después de 3 a 6 sem.

En la infección crónica, el ARN circulante del VHC persiste en muchos pacientes a pesar de la presencia de Acs. neutralizantes, y elevación episódica de las transaminasas séricas.

Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus C

Infección Crónica por el VHC

1-Persistencia de ARN-VHC circulante a pesar de la presencia de Acs neutralizantes

Replicación Viral

2- Elevación episódica de las transaminasas séricas, alternando con intervalos en los que los valores son normales o cerca de la normalidad

Hallazgo incidental Síntomas inespecíficos Manifestaciones dermatológicas (liquen

plano) Otros presentan clínica franca con HTP,

ascitis, sangrado variceal. Alteraciones hematológicas (penias)

Infección Crónica por el VHC

Hepatitis Viral D

Es un virus ARN cuya replicación es defectiva, y causa infección únicamente cuando está encapsulado por el HBsAg.

La hepatitis delta aparece en dos situaciones:

1.Coinfección Aguda: que ocurre tras la exposición a suero que contiene tanto el VHD como el VHB. El VHB debe establecerse primero para proporcionar el HBsAg necesarios para desarrollar viriones completos de VHD.

2.Sobreinfección: de un portador crónico del VHB que recibe un nuevo inóculo de VHD (y VHB) produciendo una enfermedad después de aprox. 30-50 días.

Hepatitis Viral D

Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus D

B

Hepatitis Viral E

Es un virus ARN con envoltura estructuralmente similar a los Caliciviridae.

Se transmite por vía enteral, a través del agua.

Los viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda

Puede causar enfermedad fulminante epidémica en embarazadas y adultos jóvenes

Incubación de 15 a 60 días

Infectividad hasta 14 días postinfección

Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral E

Antes del comienzo de la clínica de la enfermedad, el ARN y los viriones del VHE ya son detectables en heces y en el hígado.

El inicio del aumento de las transaminasas séricas, la enfermedad clínica y el aumento de los títulos de IgM anti-VHE son simultáneos.

Los síntomas ceden en 2-4 sem, tiempo durante el cual la IgM se reemplaza por un título persistente de IgG anti-VHE.

1. Anictérica: Manifestaciones clínicas sin Ictericia. Evolución a cronicidad (VHB)

2. Colestásica: ictericia marcada, elevación de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y del colesterol, e hipoprotrombinemia.

3. Prolongada: Pródromo largo. Ictericia fluctuante, aumento moderado de las transaminasas.

4. Grave: Ascitis. Bajo porcentaje de curación. Compromiso severo del estado general. Necrosis múltiples extensas. Evolución a insuficiencia hepática o cirrosis.

5.

Otras formas de Hepatitis

Fulminante: Grave. VHB> VBC > VHA. Necrosis masiva o submasiva

Hepatitis Crónica

Se define como la evidencia sintomática, bioquímica o serológica de la prolongacióno de la reaparición de una enfermedad hepática durante más de 6 meses, asociada

a inflamación y necrosis histológicamente documentada

Agentes infecciosos de origen

Viral : VHB, VHC y VHB + VHD

Agentes no infecciosos

Autoinmunes (LES)

Tóxicos (etanol) Alcoholismo crónicoMetabólicas ( enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α1- antitripsina)Fármacos (anestésicos, anticonvulsivantes)

Hepatitis crónica

Variedades histológicas

HEPATITIS CRONICA PERSISTENTE O PASIVA.-Infiltrado inflamatorio en el Espacio Porta..- Escasos focos de Necrosis.- NULA Fibrosis.- Asintomática y pocas manifestaciones bioquímicas

HEPATITIS CRONICA ACTIVA.-Infiltrado inflamatorio Periportal con Necrosis en Placas.- Lisis de los Hepatocitos.- Alteración de los Canalículos Biliares.- Distorsión de la arquitectura del Lobulillo por FIBROSIS

Hepatitis Crónica

En todas las instancias de hepatitis crónica, la etiología es el indicadorIndividual más importante del riesgo de progresión a cirrosis

Hepatitis Viral CrónicaConstituye un estado de portador, en el que aquellos individuos

albergan un virus en replicación y, por lo tanto, pueden transmitirlo

Los portadores de virus hepatotropos incluyen:

1- Aquellos que albergan uno o más virus pero que sufren pocos o ningún efecto clínico o histológico.

2- Aquellos que tienen una enfermedad crónica por los hallazgos histológicos o de laboratorio pero que están asintomáticos desde el punto de vista clínico.

3- Aquellos que tienen una enfermedad crónica clínicamente sintomática.

Hepatitis Viral Crónica

Síntomas:

Fatiga, malestar , pérdidad de apetito, crisis de ictericia moderada.

Hallazgos Físicos:

Aranas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor hepático, esplenomegalia.

Estudios de Laboratorio:

Persistente elevación de los niveles séricos de las transaminasasLeve aumento de los niveles de fosfatasas alcalinasTiempo de protrombina prolongadoHiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia

Enfermedad Hepática Alcohólica

Formas de enfermedad hepática:

1-Esteatosis Hepática

2-Hepatitis Alcohólica

3-Cirrosis Alcohólica

Estas 3 entidades se agrupan en el término de enfermedadHepática alcohólica

1- Esteatosis Hepática (hígado graso):

Gotas de lípidos en los hepatocitos

Enfermedad Hepática Alcohólica

Se acumulan Grandes glóbulos

Tejido fibroso alrededor de la vena hepática terminal

Si se suspende la ingesta de alcohol los cambios grasos son completamente reversibles

2- Hepatitis Alcohólica:

Edema y necrosis de los hepatocitosInclusiones citoplasmáticas eosinofílicas Cuerpos de Mallory

Reacción neutrofílica Infiltración de neutrófilos en los lóbulos hepáticos

Infiltración de macrófagos y linfocitosCambios grasos

Fibrosis Activación de células estrelladas y fibroblastos

Nódulos hiperplásicos

3- Cirrosis Alcohólica:

Enfermedad Hepática Alcohólica

Hígado Normal

EsteatosisCambios grasos

Fibrosis perivenular

CirrosisFibrosis

Nódulos hiperplásicos

Hepatitis AlcohólicaNecrosis de los hepatocitos

InflamaciónCuerpos de Mallory

Cambios grasosFibrosis

Exposición

Abstinencia

Exposicióncontínua

Abstinencia

Exposición grave

Crisis

repetidas

Exposición graveAbstinencia

Enfermedad Hepática Metabólica

Transtornos adquiridos del metabolismo

Transtornos hereditarios Enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α1- antitripsina

Transtornos adquiridos del metabolismo

Hígado graso no alcohólico:

Simula la enfermedad hepática inducida por el alcohol pero ocurre en pacientesque no consumen grandes cantidades de alcohol.

Se asocia con la obesidad, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a la Insulina y a la presencia manifiesta de diabetes tipo 2.

Es un diagnóstico de exclusión (especialmente de la ingesta excesiva de alcohol).

Es la explicación más frecuente de la elevación de las transaminasas séricas.

Es la causa más común de cirrosis criptogénica

Enfermedad Hepática Metabólica

Transtornos hereditarios del metabolismo:

Hemocromatosis: Transtorno hereditario de transmisión homocigota recesiva

Se caracteriza por una acumulación excesiva de hierro en el cuerpo, el cual se deposita principalmente en órganos parenquimatosos como el hígado o el páncreas.

Se produce por una excesiva absorción de hierro

Como consecuencia de la administración parenteral de hierro

Mutación del gen HFE que regula la absorción intestinal del hierro de la dieta

Enfermedad Hepática Metabólica

Enfermedad de Wilson:

Es una enfermedad autosómica recesiva definida por la acumulación de niveles tóxicos de cobre em algunos tejidos y órganos, principalmente hígado, cerebro y retina.

Mutación del gen ATP7B que codifica para una ATPasa transportadora transmembrana de cobre, localizada en la membrana canalicular del hepatocito.

La alteración de la excreción biliar lleva a una acumulación de cobre en el hígado y ocasiona una lesión toxica por la formación de formas reactivas de oxígeno.

El cobre no unido a la ceruloplasmina pasa desde el hígado a la circulación, ocasionando hemólisis y cambios patológicos en otros órganos: cerebro, articulaciones, riñones.

Enfermedad Hepática Metabólica

Déficit α1- antitripsina :

Es una alteración autosómica recesiva caracterizada por la disminución del inhibidor de proteasas (elastasa, catepsina G y proteinasa 3)

Retraso en la vía de degradación de proteínas

Aparato fundamental del control de calidad de la célula destinado a degradar los polipéptidos con plegamiento anormales o polipéptidos no ensamblados

Intensa respuesta autofagocítica que se estimula dentro de los hepatocitos como

vía de degradación alternativa

Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas

Principal órgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y desintoxicación

Está sujeto a daño potencial por una enorme cantidad de productos químicos, tanto farmacéuticos como ambientales

El dano puede resultar de:

1- Toxicidad directa

2-Conversión hepática de una sustancia xenobiótica a una toxina activa

3-Mecanismos inmunitarios, por un fármaco o metabolito activo que actúa como hapteno para convertir una proteína celular en un agente inmunógeno

Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas

Se caracteriza por:

1- La lesión puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse.

2- La lesión puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis o alteración funcional hepática de comienzo insidioso.

3- Es clínica es histológicamente indistinguible de la hepatitis viral crónica, los marcadores serlógicos de infección viral son fundamentales para establecer la distinción.

Hepatitis Autoinmune

Se caracteriza por:

1- Predominancia del sexo femenino (78%), mujeres jóvenes y perimenopáusicas

2- Ausencia de marcadores serológicos virales

3- Niveles séricos elevados de IgG y γ-globulinas

4-Títulos elevados de autoanticuerpos en el 80% de los casos, (ANA), antimúsculo liso (SMA) y/o antimicrosomas de hígado y rinon.

5- Hasta el 60% de los pacientes presentan simultáneamente otras enfermedades autoinmunes.

Artritis reumatoideTiroiditis

Sindrome de SjogrenColitis ulcerosa

Hepatitis Autoinmune

Cirrosis HepáticaCausas:

1- Enf. Hepática alcohólica2- Hepatitis virales3- Enfermedades biliares4- Hemocromatosis primaria5- Enfermedad de Wilson

La cirrosis como estadio terminal de la enfermedad hepática crónica se definepor tres características:

1- Puentes fibrosos septales

2- Nódulos parenquimatosos formados por proliferación hepatocitaria rodeada deFibrosis (nódulos de regeneración)

3- Alteraciones de la arquitectura completa del hígado

La nodularidad es parte del diagnóstico y refleja el equilibrio entre la actividadregenerativa y la cicatrización constrictiva

6- Déficit α1- antitripsina 7- Cirrosis criptogénica

Cirrosis Hepática

Patogenia:

Los procesos patogénicos centrales son la fibrosis progresiva y la reorganización de la microarquitectura vascular del hígado

1- Activación de las células estrelladas o de Ito, que incluye:

Actividad mitótica potente en zonas donde se desarrolla nueva fibrosis parenquimatosa.

Variación fenotípica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto

Aumento en la capacidad de síntesis y secreción de matriz extracelularLa activación de las células estrelladas es por parte de las células de Kupffer

que secretan citocinas proinflamatorias.

2- Depósito contínuo de colágeno en el espacio de Disse entre el parénquima preservado y se asocia a la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales sinusoidales.

3-Destrucción de los hepatocitos, y los remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como nódulos esféricos dentro de los límites impuestospor los tabiques fibrosos.

Cirrosis HepáticaPatogenia:

Cirrosis Hepática

Células estrelladas: Célula de almacenamiento graso de Vitamina A En la Cirrosis Hepática se activan por la acción

de las Células de Kupffer mediante la producción de Factores de Crecimiento = FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß-1 (TGF ß-1) y se produce:

Pérdida de almacenamiento de ésteres de retinil Se transforman en células tipo fibroblastos Adquieren propiedades contráctiles =

MIOFIBROBLASTOS Favorece Aumento de Fibrogénesis y Reticulina Disminuye la capacidad de síntesis de metaloproteínas

que degradan colágeno

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS

1.- NECROSIS DE LOS HEPATOCITOS

2.- FORMACION DIFUSA DE SEPTOS FIBROSOSCélulas inflamatorias favorecen: Migración de fibroblastos

Proliferación de linfocitosMayor producción de colágeno

3.- REGENERACION NODULAR. Bandas de colágeno, puentes de unión

Parénquima sustituido por fibrosisMenor Oxigenación del parénquima rodeado de fibrosisCapilarización de sinusoides

SINTESIS Cortocircuitos Arterio-VenososHipertrofia de Hepatocitos = Mayor HipoxiaDistorsión de la arquitectura del lobulillo

El resultado final es un hígado fibrótico y nodular con una grave limitación de la distribución de sangre a los hepatocitos, y la

consiguiente disminución de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma

Cirrosis Hepática

Cirrosis Hepática

La mayoría de las muertes relacionadas con cirrosis involucra los siguientes mecanismos:

1- Fallo hepático progresivo

2- Complicaciones relacionadas con la hipertensión portal

3- Desarrollo de carcinoma hepatocelular

Distorsión MatrízExtracelular

Toxinas, Alcohol, Virus yOtros

TRANSFORMACION DE CELULAS ITO

AUMENTO DE FIBROGENESISY RETICULINA

SEPTOS PASIVOS SEPTOS ACTIVOS

1.- PERDIDA ARQUITECTURA HEPATICA2.- DISTORION VASCULR

INTERRUPCION DEL FLUJO SANGUINEO HEPATICODETERIORO DE LA DISFUSION DE SOLUTOS: HEPATOCITOS Y PLASMA

CIRROSISInsuficencia Hepatocelular

Encefalopatía hepáticaHipertensión portalAscitis y EsplenomegaliaCortocircuitos Portosistémicos

INFLAMACIONIL-1

EFECTO CELULAR

NODULOS DE REGENERACION