Fisiopatologia: Hepatitis

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  • 1. Universidad de Carabobo Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Medicina Fisiopatologa Digestiva
    • Dra. Isaura Sirit

2. Generalidades

  • Virologa
  • Respuesta del organismo ante la infeccin viral
  • Patogenia de la lesin heptica
    • Inicio de respuesta inmune
    • Apoptosis, necrosis
    • Fibrognesis
    • Regeneracin

3.

  • Hepatitis: Inflamacin del hgado, causada por varios tipos de agentes.
  • Hepatitis viral: Es un sndrome, que se caracteriza por ictericia, coluria, acolia, astenia, adinamia y anorexia, rara vez fiebre, a veces febrcula

Hepatitis 4. Hepatitis

  • Causas:

Helmintos (Ascaris) Agentes infecciosos de origen Bacteriano(salmonella, Brucella) Viral(CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus) Micobacterias ( tuberculosis), Hongos ( Candida) Agentesno infecciososAutoinmunes (LES) Metablicas ( enfermedad de Wilson) Frmacos (anestsicos, anticonvulsivantes) Txicos (etanol) 5. Hepatitis Viral aguda:

  • Es una infeccin generalizada que afecta sobre todo el hgado.
  • Es causada por cinco agentes vricos
  • Producen enfermedades similares, aunque se diferencian por sus propiedades antignicas y moleculares.
  • Algunos producen infecciones persistentes y hepatopata crnica (HBV, HCV y HDV).

VHA VHB VHC VHD VHE Hepatitis Agudas Crnicas Hepatitis Vricas Autoinmunes HBV, HCV, HDV 6. Hepatitis Viral Aguda El da o del hgado se produce a travs de dos mecanismos:

  • Un da o celular directo.
  • Induccin de una RI contra los antgenos del virus.

Elgrado de inflamacin y necrosis depende de la RI del individuo:

  • Una rpida RI durante la fase aguda de la infeccin

Causa da o celular pero elimina el virus 7. 2.Unarespuesta inmunitaria marginal Noelimina el virus, conduce a un estado crnico y portador Hepatitis Viral Aguda 3.Unarespuesta inmunitaria acelerada o exagerada Hepatitis fulminante con necrosis heptica grave 8.

  • Reconocimiento adecuadoDestruccin clulas ActivacinNormalInfeccin viral abortada
  • Respuesta InadecuadaInfeccin contnua

Hepatitis Viral Aguda Interaccin Inmunolgica Hospedador-Virus 9. Hepatitis Viral Aguda Las manifestaciones de la hepatitis aguda se pueden dividir en tres fases: Perodo Prodrmico o Preictrico:Sntomas que indican afeccin general Aumento variable en suero de las aminotransferasas (AST y ALT). Perodo Ictrico: Suele aparecer 5 a 10 das despus del perodo prodrmico. Aumento de la bilirrubina Los sntomas prodrmicos pueden empeorar al comenzar la ictericia, seguidade una mejora clnica progresiva. Hepatomegalia y prurito intenso. Anorexia NuseasVmitos Fatiga Artralgia Mialgia 10. Hepatitis Viral Aguda Perodo de Convalecencia:Mejora del estado general. Recuperacin del apetito. Desaparicin de la ictericia. La recuperacin clnica completa vara segn el tipo de virus (2 -12 sem). Mayor en la hepatitis B y C 11. Integridad del hepatocitoEnzimas citoslicas hepatocelulares: Aspartato- aminotransferasa srica (AST) Alanina -aminotransferasa srica (ALT) Lactato-deshidrogenasa srica (LDH) Funcin hepatocitariaProtenas segregadas a la sangre: Albmina srica Tiempo de protrombina (factores V, VII, X, protrombina, fibringeno) Metabolismo hepatocitario: Amonio srico Estudios de Laboratorio en la Evaluacin deEnfermedades Hepticas Funcin de la excrecin biliarSustancias secretadas por la bilis Bilirrubina Enzimas citoplasmticas (por dao de canalculos biliares) Fosfatasa alcalina srica 12. Virus Hepatotrpicos TIPO A B C D E Familia Heparna Hepadna Hepaci Viroide Calici A. nucleico ARN ADN ARN ARN ARN Espiral Una Doble Una Una Una Forma Lineal Circular Lineal Circular Lineal Replicacin Citoplasma Ncleo ? Ncleo ? Genotipos 7 5 Ms de 6 3 3 taxonomia VHA VHB VHC VHD VHE 13. Virus Hepatotrpicos CARACT. VHA VHB VHC VHD V HE Transmisin Fecal-oral Parenteral sexual Parenteral Parenteral Fecal-oral Cronicidad No S S S No Oncogenes. No S S ? No Hepatitis fulminante Raro Raro Raro Frecuente Raro Vacunas S S No No No 14. Hepatitis Viral A

  • Es un virus ARN sin envoltura.
  • Suele ser una enfermedad benigna y autolimitada.
  • No produce hepatitis crnica ni estado de portador, y muy rara vez causa hepatitis fulminante.
  • Se disemina por la ingestin de agua o alimentos contaminados con el virus.
  • Tiene un perodo de incubacin de 1 a 6 sem.
  • Est presente en el hgado, bilis, heces y sangre durante la fase final del perodo de incubacin y en la fase preictrica
  • EL VHA se excreta en heces durante 2 sem antes y 1 despus del inicio de la ictericia

15. Diagnstico Serolgico dela Hepatitis Viral A

  • Con el comienzo de los sntomas aparecen en sangre Acs. de tipo IgM especficos frente al VHAMarcador de Infeccin Aguda.
  • La eliminacin fecal del virus termina cuando los ttulos de IgM aumentan.
  • La IgM desciende en pocos meses y es seguida de la aparicin de IgG anti-VHA.
  • La IgG persiste durante a os, otorgando proteccin inmunitaria frente a la reinfeccin por cualquier cepa de VHA.

16. Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus A 17. Hepatitis Viral B

  • Es un virus ADN con estructura genmica muy compacta.
  • Esmuy resistentey puede tolerar condiciones de humedad y temperatura extremas.
  • Puede producir:Hepatitis aguda seguida de resolucin
  • Hepatitis crnica que puede evolucionar a cirrosis
  • Hepatitis fulminante con necrosis heptica masiva
  • Constitur el terreno necesario para la infeccin por HDV
  • La sangre y los fluidos corporales representan el principal
  • vehculo de transmisin. Transmisin perinatal
  • Tiene un perodo de incubacin prolongado (4-26 sem)

Semen SalivaSudor Lgrimas Leche materana Secreciones patolgicos 18. Estructura del VHB

  • Una protena de la nucleocpside o core (antgeno core de la HB HBcAg).
  • Un transcrito polipeptdico ms largo con una regin precore y core, denominado(antgeno e de la hepatitis B HBeAg)
  • Una envoltura glucoproteca (antgeno de superficie de la hepatitis B HBsAg)
  • Una ADN polimerasa.

19.

  • Virus no citoptico
  • Inflamacin heptica depende de la respuesta inmune del individuo

Fisiopatologade la Infeccin por el VHB Respuestainmune eficiente Curacin y controlde la infeccin Falla haptica Respuestainmune deficiente AumentaRiesgo de Cronicidad 20. Fisiopatologade la Infeccin por el VHB El VHB desencadena tanto una RI celular como humoral: RI Celular Lisan las clulas infectadas Lesin hepatocelularDestruyen los reservorios Intracelulares de VHBRI Humoral Confiere una proteccin de larga duracin contra el VHB. Atacavirus circulante CD4 CD8 21. Diagnstico Serolgico dela Hepatitis Viral B

  • El HBsAg aparece ante del comienzo de los sntomas, alcanza su pico mximo
  • durante la enfermedad clnicamente evidente, yluego declina a nivelesindetectables en un intervalo de 3-6 meses.
  • El HBeAg y el VHB-ADN aparecen en el suero inmediatamente despus del HBsAg,y todos estos marcadores representan replicacin viral activa.
  • La IgM anti-HBc comienza a ser detectable en suero poco antes del comienzo
  • de los sntomas, junto con el incicio de la elevacin de las transaminasas. A
  • lo largo de los meses siguientes la IgG anti-HBc reemplaza a la IgM.
  • La anti-Hbe se detecta pocodespus de la desaparicin del HBeAg. Indica que laenfermedad empieza a resolverse.
  • La IgG anti-HBsAg no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad haterminado. Puede persistir durante toda la vida, otorgando proteccin.

22. Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus B Replicacin viralactiva La infeccin aguda Lleg a su pico mximo 23. La presencia de HBsAg en el suero duranteal menos 6 meses a partir de su deteccin inicial Replicacin crnica deviriones Asintmaticos,sin lesin heptica Persistencia de: HBsAg, HBeAg y ADN Anti-HBc Da o heptico progresivo Estado Portador enlaHepatitis Viral B Sin Replicacin de viriones completos 24.

  • Hepatocarcinoma
  • Cirrosis
    • Insuficiencia heptica
    • Hipertensin portal

Complicaciones enla Hepatitis Viral B 25. Hepatitis Viral C

  • Es un virus ARN con envoltura.
  • Posee una elevada tasa de mutacin
  • La mayora de los pacientes infectados progresan a enfermedad crnica.
  • La sangre es el principal vehculo de transmisin
  • Tiene un perodo de incubacin prolongado (2-26 sem)

26. Diagnstico Serolgico dela Hepatitis Viral C

  • El ARN de VHC se detecta en sangre durante 1-3 sem, coincidiendo con laelevacin srica de las transaminasas
  • Durante la infeccinaguda de detectan anticuerpos anti-VHC slo en el 50
  • al 70% de los pacientes el resto aparecen despus de 3a 6 sem.
  • En la infeccin crnica, el ARN circulante del VHC persiste en muchospacientes a pesarde la presencia de Acs. neutralizantes, y elevacin episdicade las transaminasas sricas.

27. Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus C 28. Infeccin Crnica por el VHC1- Persistenciade ARN-VHC circulante a pesar de la presencia de Acs neutralizant esReplicacin Viral

    • 2-Elevacin episdica de las transaminasas sricas, alternando con intervalos en los que los valores son normales o cerca de la normalidad

29.

  • Hallazgo incidental
  • Sntomas inespecficos
  • Manifestaciones dermatolgicas (liquen plano)
  • Otros presentan clnica franca con HTP, ascitis, sangrado variceal.
  • Alteraciones hematolgicas (penias)

Infeccin Crnica por el VHC 30. Hepatitis Viral D

  • Es un virus ARN cuya replicacin es defectiva, y causa infeccin nicamentecuando est encapsulado por el HBsAg.

La hepatitis delta aparece en dos situaciones:

  • Coinfeccin Aguda:que ocurre tras la exposicin a suero que contiene tanto el VHD como el VHB.El VHB debe establecerse primero para proporcionar el HBsAg necesarios para desarrollar viriones completos de VHD.
  • Sobreinfeccin:de un portador crnico del VHB que recibe un nuevo inculo de VHD (y VHB) produciendo una enfermedaddespus de aprox. 30-50 das.

31. Hepatitis Viral D 32. Secuencia de Marcadores serolgicos en la Hepatitis Aguda por Virus D B 33. Hepatitis Viral E

  • Es un virus ARN con envoltura estructuralmente similar a los Caliciviridae.
  • Se transmite por va enteral, a travs del agua.
  • Los viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda
  • Puede causar enfermedad fulminante epidmica en embarazadas y adultos jvenes
  • Incubacin de 15 a 60 das
  • Infectividad hasta 14 das postinfeccin

34. Diagnstico Serolgico dela Hepatitis Viral E

  • Antes del comienzo de la clnica de la enfermedad, el ARN y los viriones del VHE yason detectables en heces y en el hgado.
  • El inicio del aumento de las transaminasas sricas, la enfermedad clnica y elaumento de los ttulos de IgM anti-VHE son simultneos.
  • Los sntomas ceden en 2-4 sem, tiempo durante el cualla IgM se reemplaza por unttulo persistente de IgG anti-VHE.

35.

  • Anictrica:Manifestaciones clnicas sin Ictericia. Evolucin a cronicidad(VHB)
  • Colestsica:ictericia marcada, elevacin de las transaminasas,fosfatasas alcalinas y del colesterol, e hipoprotrombinemia.
  • Prolongada: Prdromo largo. Ictericia fluctuante, aumentomoderadode las transaminasas.
  • Grave: Ascitis. Bajo porcentaje de curacin. Compromiso severo del estado general. Necrosis mltiples extensas. Evolucin a insuficiencia heptica o cirrosis.

Otras formas de Hepatitis Fulminante: Grave. VHB> VBC > VHA.Necrosis masiva osubmasiva 36. HepatitisCr nica Se define como la evidencia sintomtica, bioqumica o serolgica de la prolongacin o de la reaparicin de una enfermedad heptica durante ms de 6 meses, asociadaa inflamacin y necrosis histolgicamente documentada Agentes infecciosos de origen Viral :VHB, VHC y VHB + VHD Agentesno infecciososAutoinmunes (LES) Txicos (etanol) Alcoholismo crnico Metablicas ( enfermedad de Wilson, hemocromatosisDeficiencia de 1- antitripsina ) Frmacos (anestsicos, anticonvulsivantes) 37. Hepatitis crnica

  • Variedades histolgicas

HEPATITIS CRONICAPERSISTENTE O PASIVA .-Infiltrado inflamatorio en el Espacio Porta. .- Escasos focos de Necrosis .-NULAFibrosis .- Asintomtica y pocas manifestaciones bioqumicas HEPATITIS CRONICAACTIVA .-Infiltrado inflamatorio Periportal con Necrosis en Placas .- Lisis de los Hepatocitos .- Alteracin de los Canalculos Biliares .- Distorsin de la arquitectura del Lobulillo porFIBROSIS 38. HepatitisCr nica En todas las instancias de hepatitis crnica, la etiologa es el indicador Individual ms importante del riesgo de progresin a cirrosisHepatitis Viral Cr nica Constituye un estado de portador, en el que aquellos individuos albergan un virus en replicacin y, por lo tanto, pueden transmitirlo Los portadores de virus hepatotropos incluyen: 1-Aquellos que albergan uno o ms virus pero que sufren pocos o ningn efecto clnico o histolgico. 2-Aquellos que tienen una enfermedad crnica por los hallazgos histolgicos o de laboratorio pero que estn asintomticos desde el punto de vista clnico. 3-Aquellos que tienen una enfermedad crnica clnicamente sintomtica. 39. Hepatitis Viral Cr nica Sntomas: Fatiga,malestar , prdidad de apetito, crisis de ictericia moderada. Hallazgos Fsicos: Aranas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor heptico,esplenomegalia. Estudios de Laboratorio: Persistente elevacin de los niveles sricos delas transaminasas Leve aumento de los niveles de fosfatasas alcalinas Tiempo de protrombina prolongado Hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia 40. Enfermedad Heptica Alcohlica Formas de enfermedad heptica: 1- Esteatosis Heptica 2- Hepatitis Alcohlica 3- Cirrosis Alcohlica Estas 3 entidades se agrupan en el trmino de enfermedad Heptica alcohlica 41. 1- Esteatosis Heptica (hgado graso): Gotas de lpidos en los hepatocitos Enfermedad Heptica Alcohlica Se acumulan Grandes glbulos Tejido fibroso alrededor de la vena heptica terminal Si se suspende la ingesta de alcohol los cambios grasos son completamente reversibles2- Hepatitis Alcohlica: Edema y necrosis de los hepatocitos Inclusiones citoplasmticas eosinoflicas Cuerpos de Mallory Reaccin neutroflica Infiltracin de neutrfilos en los lbulos hepticos Infiltracin de macrfagos y linfocitos Cambios grasos Fibrosis Activacin de clulas estrelladas y fibroblastos Ndulos hiperplsicos 3- Cirrosis Alcohlica: 42. Enfermedad Heptica Alcohlica Hgado Normal Esteatosis Cambios grasos Fibrosis perivenular Cirrosis Fibrosis Ndulos hiperplsicos Hepatitis Alcohlica Necrosis de los hepatocitos Inflamacin Cuerpos de Mallory Cambios grasos Fibrosis Exposicin Abstinencia Exposicin contnua Abstinencia Exposicin grave Crisis repetidas Exposicin grave Abstinencia 43. Enfermedad Heptica Metablica Transtornos adquiridos del metabolismo Transtornos hereditariosEnfermedad de Wilson, hemocromatosisDeficiencia de 1- antitripsina Transtornos adquiridos del metabolismo Hgado graso no alcohlico: Simula la enfermedad heptica inducida por el alcohol pero ocurre en pacientes que no consumen grandes cantidades de alcohol. Se asocia con la obesidad, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a laInsulina y a la presencia manifiesta de diabetes tipo 2. Es un diagnstico de exclusin (especialmente de la ingesta excesiva de alcohol). Es la explicacin ms frecuente de la elevacin de las transaminasas sricas. Es la causa ms comn de cirrosis criptognica 44. Enfermedad Heptica Metablica Transtornos hereditarios del metabolismo: Hemocromatosis:Transtorno hereditario de transmisin homocigota recesiva Se caracteriza por una acumulacin excesiva de hierro en el cuerpo, el cual sedeposita principalmente en rganos parenquimatosos como el hgado o el pncreas. Se produce por una excesiva absorcin de hierro Como consecuenciade la administracin parenteral de hierro Mutacin del gen HFE que regula la absorcin intestinal del hierro de la dieta 45. Enfermedad Heptica Metablica Enfermedad de Wilson: Es una enfermedad autosmica recesiva definida por la acumulacin de niveles txicosde cobre em algunos tejidos y rganos, principalmente hgado, cerebro y retina. Mutacin del gen ATP7B que codifica para una ATPasa transportadora transmembranade cobre, localizada en la membrana canalicular del hepatocito. La alteracin de la excrecin biliar lleva a una acumulacin de cobre en elhgado y ocasiona una lesin toxica por la formacin de formas reactivas de oxgeno. El cobre no unido a la ceruloplasmina pasa desde el hgado a la circulacin,ocasionando hemlisis y cambios patolgicos en otros rganos: cerebro,articulaciones, riones. 46. Enfermedad Heptica Metablica Dficit 1- antitripsina : Es una alteracin autosmica recesiva caracterizada por la disminucin del inhibidor de proteasas (elastasa, catepsina G y proteinasa 3) Retraso en la va de degradacin de protenas Aparato fundamental del control de calidad de la clula destinado a degradar los polipptidos con plegamiento anormales o polipptidos no ensamblados Intensa respuesta autofagoctica que se estimula dentro de los hepatocitos como va de degradacin alternativa 47. Enfermedad Heptica Inducida por Frmacos o Toxinas Principal rgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y desintoxicacin Est sujeto a dao potencial por una enorme cantidad de productos qumicos, tanto farmacuticos como ambientales El dano puede resultar de: 1- Toxicidad directa 2- Conversin heptica de una sustancia xenobitica a una toxina activa 3- Mecanismos inmunitarios, por un frmaco o metabolito activo que acta como hapteno para convertir una protena celular en un agente inmungeno 48. Enfermedad Heptica Inducida por Frmacos o Toxinas Se caracteriza por: 1- La lesin puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse. 2-La lesin puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis oalteracin funcional heptica de comienzo insidioso. 3-Es clnica es histolgicamente indistinguible de la hepatitis viral crnica, losmarcadores serlgicos de infeccin viral son fundamentales para establecer ladistincin. 49. Hepatitis Autoinmune Se caracteriza por: 1- Predominancia del sexo femenino (78%), mujeres jvenes y perimenopusicas 2-Ausencia de marcadores serolgicos virales 3-Niveles sricos elevados de IgG y -globulinas 4- Ttulos elevados de autoanticuerpos en el 80% de los casos, (ANA), antimsculo liso (SMA) y/o antimicrosomas de hgado y rinon. 5-Hasta el 60% de los pacientes presentan simultneamente otras enfermedades autoinmunes. Artritis reumatoide Tiroiditis Sindrome de Sjogren Colitis ulcerosa 50. Hepatitis Autoinmune 51. Cirrosis Heptica Causas: 1-Enf. Heptica alcohlica 2-Hepatitis virales 3-Enfermedades biliares 4-Hemocromatosis primaria 5-Enfermedad de Wilson La cirrosis como estadio terminal de la enfermedad heptica crnica se define por tres caractersticas: 1-Puentes fibrosos septales2-Ndulos parenquimatosos formados por proliferacin hepatocitaria rodeada de Fibrosis (ndulos de regeneracin) 3-Alteraciones de la arquitectura completa del hgado La nodularidad es parte del diagnstico y refleja el equilibrio entre la actividad regenerativa y la cicatrizacin constrictiva 6-Dficit 1- antitripsina7-Cirrosis criptognica 52. Cirrosis Heptica Patogenia: Los procesos patognicos centrales son la fibrosis progresiva y la reorganizacin de la microarquitectura vascular del hgado

  • 1-Activacin de las clulas estrelladaso de Ito, que incluye:
  • Actividad mittica potente en zonas donde se desarrolla nueva fibrosis parenquimatosa.
  • Variacin fenotpica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional demiofibroblasto
  • Aumento en la capacidad de sntesis y secrecin de matriz extracelular
  • La activacin de las clulas estrelladas es por parte de las clulas de Kupffer
  • que secretan citocinas proinflamatorias.

53. 2-Depsito contnuo de colgeno en el espacio de Disse entre el parnquima preservadoy se asocia a la prdida de fenestraciones en las clulas endoteliales sinusoidales. 3- Destruccin de los hepatocitos, y los remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como ndulos esfricos dentro de los lmites impuestos por los tabiques fibrosos. Cirrosis Heptica Patogenia: 54. Cirrosis Heptica

  • Clulas estrelladas:
  • Clula de almacenamiento graso de Vitamina A
  • En la Cirrosis Heptica se activan por la accindelas Clulas de Kupffer mediante la produccin de Factores de Crecimiento =FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE-1 (TGF -1) y se produce:
      • Prdida de almacenamiento de steres de retinil
      • Se transforman en clulas tipo fibroblastos
      • Adquieren propiedades contrctiles= MIOFIBROBLASTOS
      • Favorece Aumento de Fibrognesis y Reticulina
      • Disminuye la capacidad de sntesis de metaloprotenas que degradan colgeno

55. 56. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS 1.- NECROSIS DE LOS HEPATOCITOS 2.- FORMACION DIFUSA DE SEPTOS FIBROSOS Clulas inflamatorias favorecen: Migracin de fibroblastos Proliferacin de linfocitos Mayor produccin de colgeno 3.- REGENERACION NODULAR.Bandas de colgeno, puentes de unin Parnquima sustituido por fibrosis Menor Oxigenacin del parnquima rodeado de fibrosis Capilarizacin de sinusoides SINTESIS Cortocircuitos Arterio-Venosos Hipertrofia de Hepatocitos = Mayor Hipoxia Distorsin de la arquitectura del lobulillo 57. El resultado final es un hgado fibrtico y nodular con una grave limitacin de la distribucin de sangre a los hepatocitos, y la consiguiente disminucin de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma Cirrosis Heptica 58. Cirrosis Heptica La mayora de las muertes relacionadas con cirrosis involucra los siguientesmecanismos: 1-Fallo heptico progresivo 2-Complicaciones relacionadas con la hipertensin portal 3-Desarrollo de carcinoma hepatocelular 59. Distorsin Matrz Extracelular Toxinas, Alcohol, Virus y Otros TRANSFORMACION DE CELULAS ITO AUMENTO DE FIBROGENESIS Y RETICULINA SEPTOS PASIVOS SEPTOS ACTIVOS 1.- PERDIDA ARQUITECTURA HEPATICA 2.- DISTORION VASCULR INTERRUPCION DEL FLUJO SANGUINEO HEPATICO DETERIORO DE LA DISFUSION DE SOLUTOS: HEPATOCITOS Y PLASMA CIRROSIS Insuficencia Hepatocelular Encefalopata heptica Hipertensin portal Ascitis y Esplenomegalia Cortocircuitos Portosistmicos INFLAMACION IL-1 EFECTO CELULAR NODULOS DEREGENERACION 60.